CZ201531A3 - Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu - Google Patents

Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu Download PDF

Info

Publication number
CZ201531A3
CZ201531A3 CZ2015-31A CZ201531A CZ201531A3 CZ 201531 A3 CZ201531 A3 CZ 201531A3 CZ 201531 A CZ201531 A CZ 201531A CZ 201531 A3 CZ201531 A3 CZ 201531A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vortioxetine
polymer
amorphous
hydrobromide salt
mixture
Prior art date
Application number
CZ2015-31A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Žvátora
Ondřej Dammer
Michal Beneš
Lukáš Krejčík
Jaroslava Svobodová
Robert Klvańa
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-31A priority Critical patent/CZ201531A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000008 priority patent/WO2016116077A1/en
Publication of CZ201531A3 publication Critical patent/CZ201531A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Předložené řešení se týká amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem vyznačující se tím, že polymer je zvolený z derivátů polyakrylátů, (poly)methakrylátů, celulózy nebo z derivátů (poly)vinylu. Dalším řešením je způsob přípravy amorfní směsi, zahrnující rozpuštění vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymethakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hydromelóza acetát sukcinát ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi. Dalším způsobem přípravy je smíchání vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymetakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát a následné zahřátí této směsi za vzniku taveniny a tvorby amorfní směsi.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových amorfních forem 1 -(2-((2,4-dimethylfenyl)thio)fenyl)piperazinu známého jako vortioxetin (vzorec I)
(I) a amorfní formy vortioxetin hydrobromidu. Vynález dále zahrnuje i různé způsoby přípravy amorfních forem a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.
Dosavadní stav techniky
Vortioxetin se ve farmacii používána pro léčbu deprese a úzkostí. Jeho syntéza a použití byly poprvé popsány v přihlášce WO 03029232. V pozdější přihlášce WO 2007/144005 jsou popsány a charakterizovány různé krystalické soli vortioxetinu a jejich použití ve farmaceutické kompozici. Konkrétně jsou porovnávány například rozpustnosti krystalických forem vortioxetin hydrobromidu formy alfa (2 mg/ml) a beta (1,2 mg/ml).
V nové přihlášce WO 2014/177491 jsou popsány amorfní formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované adsorbenty jako jsou AI2O3, CaCOs, MgO, SÍO2, T1O2 a ZnO. Tyto amorfní formy mají vyšší rozpustnost a biodostupnost, než krystalický vortioxetin hydrobromid.
Předkládané řešení, kdy jsou amorfní formy vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu stabilizované pomocí polymeru, je v porovnání s použitím adsorbentů z WO 2014/177491 výhodnější zejména v tom, že rozpustnost polymerů je závislá na pH roztoku a jejich použití tak umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou amorfní směsi vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu s vhodnými polymemími nosiči jako jsou deriváty celulózy, polyakrylátů nebo methakrylátů a póly deriváty vinylu, procesy jejich přípravy a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam báze vortioxetinu s Eudragitem L 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 2: RTG práškový záznam báze vortioxetinu s Eudragitem S 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 3: RTG práškový záznam báze vortioxetinu s HPMCAS LF (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 4: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem L 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 5: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem S 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 6: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s HPMCAS LF (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 7: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s PVP K30 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 8: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s Methocelem E5 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 9: DSC záznam vortioxetin hydrobromidu s HPMCAS LF (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Podrobný popis vynálezu
Vynález se zabývá novými pevnými formami 1-(2-((2,4-dimethylfenyl)thio)fenyl)piperazinu známého jako vortioxetin a vortioxetin hydrobromidu, ve formě stabilní amorfní směsi s polymerem a způsoby jejich přípravy.
Krystalická pevná látka se vyznačuje uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou“ s reologickými vlastnostmi pevné látky.
V tomto vynálezu je používán pojem „tuhá disperze“, což představuje jakoukoliv tuhou kompozici skládající se minimálně ze dvou komponent. V tomto případě tuhá disperze obsahuje farmaceuticky aktivní látku (vortioxetin, nebo jeho sůl), která je dispergovaná v minimálně jedné komponentně například v polymeru.
Pojem „molekulární disperze“ použitý v tomto vynálezu znamená disperzi složky (např. vortioxetinu) s polymemí matricí. V některých případech může být vortioxetin nebo jeho sůl dispergována vpolymerní matrici tak, že jsou v této matrici imobilizovány v jejich amorfní formě. V případě molekulární disperze má výsledná pevná látka pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg) a v tomto vynálezu je označována jako skelný roztok.
V případě, že je složka (vortioxetin, nebo jeho sůl) v polymemí matrici dispergována v podobě amorfních klastrů, je tato tuhá disperze označována jako skelná suspenze. Výsledná skelná suspenze má dva nebo více skelných přechodů, které náleží amorfní aktivní farmaceutické substanci a danému polymeru nebo polymerům.
Jak již bylo zmíněno, amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnosti farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.
Dosáhne-li teplota krystalický materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství zpěvného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury.
Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizaci zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.
Vzhledem k tomu, že i molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování.
Amorfní vortioxetin, který není stabilizován, má nízkou teplotu skelného přechodu (- 8 °C). V případě vortixetin hydrobromidu je teplota skelného přechodu amorfní nestabilizované formy 64 °C. Tyto nestabilizované amorfní formy rekrystalizují během skladování. Z tohoto důvodu je nezbytné amorfní formu vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění rekrystalizace.
Amorfní formy vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu mohou být stabilizovány přídavkem dalších látek. Jako stabilizátory amorfního stavu mohou být použity řady látek. V přihlášce WO 2014/177491 jsou popsány amorfní formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované adsorbenty (AI2O3, CaCO3, MgO, SiO2, TiO2, ZnO).
Další možností stabilizace amorfního stavu vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě solí je použití vhodného polymeru. Tyto polymery mohou být ze skupiny ve vodě rozpustných nebo nerozpustných polymerů. Typické ve vodě rozpustné polymery pro stabilizaci vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu jsou polyvinylpyrrolidon (povidone), kopovidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylmethylceluloža (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykolu, kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™), a podobně.
Typické ve vodě nerozpustné polymery pro stabilizaci vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu jsou methylcelolóza, ethylcelulóza, polymetakryláty, hypromelóza ftalát, hypromelóza sukcinát, hypromelóza acetát sukcinát (HPMCAS), celulóza acetát ftalát, karboxymethylethylcelulóza, a podobně. Výhodou těchto polymerů je skutečnost, že jejich rozpustnost je závislá na pH roztoku a jejich použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu existuje řada způsobů.
Jedním ze způsobů přípravy stabilizovaných amorfních forem vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším kroku je do toho roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprejového sušení, elektrospiningu, vymrazováním rozpouštědla, atd.
Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou způsoby bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (vortioxetin nebo jeho sůl) smíchána se stabilizující látkou (polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C - 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto způsobů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.
Tento vynález je zaměřen na přípravu amorfní směsi vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu s polymerem, která může být použita při farmaceutické formulaci. Pro přípravu polymerem stabilizovaných amorfních pevných forem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu lze s výhodou použít následující polymery: polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylceluloža (Methocel), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100) a hypromelózu acetát sukcinát (HPMCAS).
Nejpoužívanější polymery v tomto vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon (PVP K30) s molekulární hmotností přibližně 50 000 Da (g/mol), Methocel E5 s molekulární hmotností přibližně 22 000 Da (g/mol), Eudragit S100 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol), Eudragit LI00 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol) a hypromelóza acetát sukcinát (HPMCAS-LF).
Pro přípravu amorfních pevných forem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu bylo použito způsobu odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky. Takto připravené produkty jsou uvedeny v tabulce 1 spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.
Výsledky RTG práškové analýzy ukázaly, že volná báze vortioxetinu tvoří stabilní amorfní pevné formy s polymery Eudragit L100, Eudragit S100 a HPMCAS LF. V případě vortioxetin hydrobromidu byly připraveny amorfní pevné formy s polymery Eudragit LI00, Eudragit S100, HPMCAS LF, PVP K30 a Methocel E5.
Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi a molekulární disperzi, kdy amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu. Připravené amorfní pevné látky v hmotnostním poměru 1:2 (APLpolymer) tvořily stabilní tuhé disperze nebo molekulární disperze, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).
Porovnáním hodnot Tg z měření DSC bylo zjištěno, že v nej stabilnější molekulární disperzi tvoří vortioxetin v bazické formě s polymerem Eudragit L100(Tg = 173 °C), v případě vortioxetin hydrobromidu tvořil tento polymer také nej stabilnější molekulární disperzi s teplotou skelného přechodu (Tg - 116 °C).
Připravené vzorky byly podle výsledků RTG práškových analýz stabilní ve všech případech skladování při 50 °C/0 % relativní vlhkosti (RV) po testovanou dobu 3 dnů. V případě podmínek skladování 50 °C/75 % RV po testovanou dobu 3 dnů byla zaznamenána rekrystalizace vortioxetin hydrobromidu v případě použití polymeru HPMCAS, PVP K30 a Methocel E5. Vzorky s polymery Eudragit LI00 a Eudragit S100 byly za všech testovaných podmínek stabilní (viz Tabulka 1).
Tabulka 1: Stability připravených amorfních pevných látek vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
VOLNÁ BÁZE VORTIOXETINU
Polymer RTG prášková analýza DSC Tg (°C) Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/0 % RV Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/75 % RV
Eudragit LI 00 AMORFNÍ VZOREK 173 stabilní při expozici nejméně 3 dny stabilní při expozici nejméně 3 dny
Eudragit S100 AMORFNÍ VZOREK 146 stabilní při expozici nejméně 3 dny stabilní při expozici nejméně 3 dny
HPMCAS LF AMORFNÍ VZOREK 84 stabilní při expozici nejméně 3 dny stabilní při expozici nejméně 3 dny
VORTIOXETIN H ÍYDROBROMID
Polymer RTG prášková analýza DSC Tg (°C) Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/0 % RH Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/75 % RH
Eudragit LI 00 AMORFNÍ VZOREK 116 stabilní při expozici nejméně 3 dny stabilní při expozici nejméně 3 dny
Eudragit S100 AMORFNÍ VZOREK 110 stabilní při expozici nejméně 3 dny stabilní při expozici nejméně 3 dny
HPMCAS LF AMORFNÍ VZOREK 62 stabilní při expozici nejméně 3 dny po expozici 3 dny náznak rekrystalizace
PVP K30 AMORFNÍ VZOREK 45 stabilní při expozici nejméně 3 dny po expozici 3 dny náznak rekrystalizace
Methocel E5 AMORFNÍ VZOREK 52 a 135 stabilní při expozici nejméně 3 dny po expozici 3 dny náznak rekrystalizace
Připravené amorfní pevné látky s obsahem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu stabilizované polymery podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např.
mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových amorfních pevných forem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Experimentální část
RTG prášková analýza
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě -10°C a poté z ohřevu do 225°C pro volnou bázi vortioxetinu a 250 °C pro vortioxetin hydrobromid s rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda - 0,8 °C a Perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
HPLC analýza
Obsah rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byl analyzován pomocí přístroje UPLC Aquity Waters. Byla použita kolona BECH C8 (1,7 pm, 1 = 0,10 m, □ = 2,1 mm). Gradientová eluce byla provedena smíšením mobilní fáze (A) 10 mmol/1 roztok uhličitanu amonného ve vodě pH 10, (B) methanol. Složení mobilní fáze v čase viz Tabulka. 2:
Tabulka 2: Gradientová eluce
Čas (min) Průtok (ml/min) %A %B
0 0,3 40 60
6 0,3 20 80
7 0,3 20 80
8 0,3 40 60
Obsah byl detekován spektrofotometricky při 230 nm. Nástřik vzorku 1 μΐ. Teplota nastřikováného vzorku 37 °C.
Rozpouštění vzorků
Rozpouštění vzorků bylo prováděno v plastových zkumavkách Eppendorf o objemu 2 ml za pomoci třepačky (Eppendorf Thermomixer comfort) při 21 Hz a teplotě 37 °C.
Centrifugace
Odstranění nerozpuštěného podílu bylo provedeno pomocí centrifugy (Centrifuge MPW-65R) při 14 000 otáčkách/min. po dobu 5 min a teplotě 37 °C.
Příklady
Příklad 1
Krystalická volná báze vortioxetinu byla připravena podle způsobu uvedeného v přihlášce (WO 2007/144005) příklad 3b.
Příklad 2
Krystalická sůl vortioxetin hydrobromid forma β byla připravena podle způsobu uvedeného v přihlášce (WO 2007/144005) příklad 4c.
Příklad 3
Příprava amorfní pevné formy vortioxetinu s Eudragitem LI00
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 402,9 mg Eudragitu LI00 a 200,5 mg krystalické volné báze vortioxetinu. Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, KE) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 173 °C.
Příklad 4
Příprava amorfní pevné formy vortioxetinu s Eudragitem S100
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 398,5 mg Eudragitu S100 a 200,2 mg krystalické volné báze vortioxetinu. Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, K:P) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 146 °C.
Příklad 5
Příprava amorfní pevné formy vortioxetinu s HPMCAS LF
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 434,3 mg HPMCAS LF a 216,5 mg krystalické volné báze vortioxetinu. Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 84 °C.
Příklad 6
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem LI00
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 420 mg Eudragitu L100 a 210,3 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 116 °C s rekrystalizací vzorku při 140 °C.
Příklad 7
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem S100
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 414 mg Eudragitu S100 a 206 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 116 °C s rekrystalizací vzorku při 140 °C.
Příklad 8
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s HPMCAS LF
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 403 mg HPMCAS LF a 203 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 62 °C s rekrystalizací vzorku při 140 °C (viz obr. 9).
Příklad 9
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s PVP K30
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 403 mg PVP K30 a 203 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, KE) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 7. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 45 °C.
Příklad 10
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s Methocelem E5
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 403,4 mg Methocelu E5 a 202 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 8. Teploty skelného přechodu tuhé disperze podle DSC byly 52 °C a 135 °C.
Příklad 11
Porovnání rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu a připravených amorfních forem vortioxetin hydrobromidu stabilizovaných polymery
Kinetika rozpustnosti byla studována ve vodném roztoku 0,1 mol/1 HC1 o pH 1,2 při 37 °C (simulace podmínek v zažívacím traktu). Roztok byl míchán pomocí třepačky. Roztoky byly připraveny tak, aby finální koncentrace odpovídala 1,5 mg/ml. Nerozpuštěný pevný podíl byl po 5, 15, 30 a 1440 min. odstraněn pomocí centrifugace. Supernatant byl analyzován pomocí HPLC s reverzní fází. Koncentrace rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byla stanovena s plochy píku vortioxetin hydrobromidu s použitím kalibrační přímky. Kalibrační řada vortioxetin hydrobromidu byla v připraveném rozmezí 0,02 - 1,5 mg/ml a v tomto intervalu vykazovaly plochy píku lineární závislost na koncentraci. Kinetika rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu a připravených amorfních forem stabilizovaných polymery je znázorněna na obr. 10. Při použití polymerů Eudragit L 100, Eudragit S100 a HPMCAS LF byl v testovaném kyselém prostředí po 24 hod. naměřen nižší obsah vortioxetin hydrobromidu, než v případě rozpustnosti krystalické formy. V případě použití polymerů PVP K30 a Methocel E5 byl po 24 hod. obsah vortioxetin hydrobromidu v supematantu vyšší než v případě rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu (viz Tab. 3). Tento experiment prokázal, že vhodnou volbou polymeru, který stabilizuje amorfní vortioxetin hydrobromid, lze výrazně ovlivnit jeho rozpustnost.

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem vyznačující se tím, že polymer je zvolený z derivátů polyakrylátů, (poly)methakrylátů, celulózy nebo z derivátů (poly)vinylu.
  2. 2. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 1 vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg>40°C.
  3. 3. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že polymer je vybrán z řady deriváty polymethakrylátu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát.
  4. 4. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 3, která s použitím rentgenového záření CuKa vykazuje charakteristické amorfní halo.
  5. 5. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 1-4 vyznačující se tím, že je připravena v hmotnostním poměru 1:2 -aktivní farmaceutická složka .......API: polymer.
  6. 6. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit derivát polymethakrylátu.
  7. 7. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit hydroxypropylmethylcelulóza.
  8. 8. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit polyvinylpyrolidon.
  9. 9. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit hypromelóza acetát sukcinát.
  10. 10. Způsob přípravy amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem definovaných v nárocích 1 až 9 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymethakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
  11. 11. Způsob přípravy amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 10 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo je použita směs dichlormethan a ethanol.
  12. 12. Způsob přípravy podle nároku 11 vyznačující se tím, že vortioxetin hydrobromid je s deriváty polymetakrylátu rozpuštěn ve směsi dichlormethan : ethanol o objemovém poměru 1:1a následně je odstraněno rozpouštědlo za vzniku amorfní směsi.
  13. 13. Způsob přípravy amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem definovaných v nárocích 1 až 9, který se vyznačuje tím, že zahrnuje smíchání vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymetakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát a následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a tvorby amorfní směsi.
  14. 14. Použití amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem definovaných v nárocích 1 až 9 při přípravě farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
CZ2015-31A 2015-01-21 2015-01-21 Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu CZ201531A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-31A CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
PCT/CZ2016/000008 WO2016116077A1 (en) 2015-01-21 2016-01-15 Polymer-stabilized amorphous forms of vortioxetine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-31A CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ201531A3 true CZ201531A3 (cs) 2016-08-03

Family

ID=55315250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-31A CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ201531A3 (cs)
WO (1) WO2016116077A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016062860A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 H E X A L Aktiengesellschaft Amorphous vortioxetine hydrobromide
US20190224192A1 (en) 2016-08-29 2019-07-25 Cipla Limited Stable Pharmaceutical Composition of Vortioxetine Hydrobromide
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN113143886A (zh) * 2021-05-07 2021-07-23 苏州康恒研新药物技术有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法
CN115160258B (zh) * 2022-06-24 2023-11-17 辰欣药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法
JP2025109162A (ja) * 2024-01-11 2025-07-24 Cbc株式会社 ボルチオキセチン臭化水素酸塩の非晶質体からなる固形物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
KR101445514B1 (ko) 2006-06-16 2014-09-29 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인지기능 장애의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, 5-ht3 및 5-ht1a 활성이 조합된 화합물로서의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진
KR101209514B1 (ko) 2012-07-25 2012-12-07 (주)이미지스테크놀로지 자기장의 변화와 정전용량의 변화를 감지하는 터치 입력 장치
WO2014170026A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
WO2014177491A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Lek Pharmaceuticals D.D. New solid form of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine hydrobromide
IN2013MU03121A (cs) * 2013-09-30 2015-07-17 Cadila Healthcare Ltd
AU2015254949A1 (en) * 2014-04-28 2016-10-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic forms of Vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016116077A1 (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ201531A3 (cs) Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
US20220257564A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
US10654829B2 (en) Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
WO2016161995A1 (en) Solid forms of amorphous dapagliflozin
SI22383A (sl) Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
CZ2017298A3 (cs) Amorfní formy obeticholové kyseliny
CZ2015279A3 (cs) Pevné formy amorfního empagliflozinu
US11072620B2 (en) Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride
CZ2015633A3 (cs) Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem
CA3031777A1 (en) Crystalline form of olaparib
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
EP2832723B1 (en) Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2017020878A1 (en) Solid forms of amorphous dolutegravir
CZ2015435A3 (cs) Pevné formy amorfního canagliflozinu
WO2022037663A1 (zh) 苯甲酸衍生物的新晶型及其制备方法
US10611772B2 (en) Crystalline form of Ribociclib succinate
RU2822220C2 (ru) Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза
RU2822220C9 (ru) Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза
CZ2017576A3 (cs) Pevné formy elagolixu
CZ2016717A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu
WO2023102645A1 (en) Novel crystalline forms of apalutamide
TR2025005327T2 (tr) Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim.
TR2022016500A1 (tr) Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim.
CZ2019168A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát
WO2024096839A1 (en) A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin