CZ201531A3 - Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu - Google Patents
Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201531A3 CZ201531A3 CZ2015-31A CZ201531A CZ201531A3 CZ 201531 A3 CZ201531 A3 CZ 201531A3 CZ 201531 A CZ201531 A CZ 201531A CZ 201531 A3 CZ201531 A3 CZ 201531A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vortioxetine
- polymer
- amorphous
- hydrobromide salt
- mixture
- Prior art date
Links
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960004030 vortioxetine hydrobromide Drugs 0.000 claims description 51
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 14
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 5
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 17
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 CaCO 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem vyznačující se tím, že polymer je zvolený z derivátů polyakrylátů, (poly)methakrylátů, celulózy nebo z derivátů (poly)vinylu. Dalším řešením je způsob přípravy amorfní směsi, zahrnující rozpuštění vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymethakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hydromelóza acetát sukcinát ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi. Dalším způsobem přípravy je smíchání vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymetakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát a následné zahřátí této směsi za vzniku taveniny a tvorby amorfní směsi.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových amorfních forem 1 -(2-((2,4-dimethylfenyl)thio)fenyl)piperazinu známého jako vortioxetin (vzorec I)
(I) a amorfní formy vortioxetin hydrobromidu. Vynález dále zahrnuje i různé způsoby přípravy amorfních forem a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.
Dosavadní stav techniky
Vortioxetin se ve farmacii používána pro léčbu deprese a úzkostí. Jeho syntéza a použití byly poprvé popsány v přihlášce WO 03029232. V pozdější přihlášce WO 2007/144005 jsou popsány a charakterizovány různé krystalické soli vortioxetinu a jejich použití ve farmaceutické kompozici. Konkrétně jsou porovnávány například rozpustnosti krystalických forem vortioxetin hydrobromidu formy alfa (2 mg/ml) a beta (1,2 mg/ml).
V nové přihlášce WO 2014/177491 jsou popsány amorfní formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované adsorbenty jako jsou AI2O3, CaCOs, MgO, SÍO2, T1O2 a ZnO. Tyto amorfní formy mají vyšší rozpustnost a biodostupnost, než krystalický vortioxetin hydrobromid.
Předkládané řešení, kdy jsou amorfní formy vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu stabilizované pomocí polymeru, je v porovnání s použitím adsorbentů z WO 2014/177491 výhodnější zejména v tom, že rozpustnost polymerů je závislá na pH roztoku a jejich použití tak umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou amorfní směsi vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu s vhodnými polymemími nosiči jako jsou deriváty celulózy, polyakrylátů nebo methakrylátů a póly deriváty vinylu, procesy jejich přípravy a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam báze vortioxetinu s Eudragitem L 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 2: RTG práškový záznam báze vortioxetinu s Eudragitem S 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 3: RTG práškový záznam báze vortioxetinu s HPMCAS LF (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 4: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem L 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 5: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem S 100 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 6: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s HPMCAS LF (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 7: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s PVP K30 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 8: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s Methocelem E5 (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Obrázek 9: DSC záznam vortioxetin hydrobromidu s HPMCAS LF (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
Podrobný popis vynálezu
Vynález se zabývá novými pevnými formami 1-(2-((2,4-dimethylfenyl)thio)fenyl)piperazinu známého jako vortioxetin a vortioxetin hydrobromidu, ve formě stabilní amorfní směsi s polymerem a způsoby jejich přípravy.
Krystalická pevná látka se vyznačuje uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou“ s reologickými vlastnostmi pevné látky.
V tomto vynálezu je používán pojem „tuhá disperze“, což představuje jakoukoliv tuhou kompozici skládající se minimálně ze dvou komponent. V tomto případě tuhá disperze obsahuje farmaceuticky aktivní látku (vortioxetin, nebo jeho sůl), která je dispergovaná v minimálně jedné komponentně například v polymeru.
Pojem „molekulární disperze“ použitý v tomto vynálezu znamená disperzi složky (např. vortioxetinu) s polymemí matricí. V některých případech může být vortioxetin nebo jeho sůl dispergována vpolymerní matrici tak, že jsou v této matrici imobilizovány v jejich amorfní formě. V případě molekulární disperze má výsledná pevná látka pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg) a v tomto vynálezu je označována jako skelný roztok.
V případě, že je složka (vortioxetin, nebo jeho sůl) v polymemí matrici dispergována v podobě amorfních klastrů, je tato tuhá disperze označována jako skelná suspenze. Výsledná skelná suspenze má dva nebo více skelných přechodů, které náleží amorfní aktivní farmaceutické substanci a danému polymeru nebo polymerům.
Jak již bylo zmíněno, amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnosti farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.
Dosáhne-li teplota krystalický materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství zpěvného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury.
Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizaci zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.
Vzhledem k tomu, že i molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování.
Amorfní vortioxetin, který není stabilizován, má nízkou teplotu skelného přechodu (- 8 °C). V případě vortixetin hydrobromidu je teplota skelného přechodu amorfní nestabilizované formy 64 °C. Tyto nestabilizované amorfní formy rekrystalizují během skladování. Z tohoto důvodu je nezbytné amorfní formu vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění rekrystalizace.
Amorfní formy vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu mohou být stabilizovány přídavkem dalších látek. Jako stabilizátory amorfního stavu mohou být použity řady látek. V přihlášce WO 2014/177491 jsou popsány amorfní formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované adsorbenty (AI2O3, CaCO3, MgO, SiO2, TiO2, ZnO).
Další možností stabilizace amorfního stavu vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě solí je použití vhodného polymeru. Tyto polymery mohou být ze skupiny ve vodě rozpustných nebo nerozpustných polymerů. Typické ve vodě rozpustné polymery pro stabilizaci vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu jsou polyvinylpyrrolidon (povidone), kopovidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylmethylceluloža (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykolu, kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™), a podobně.
Typické ve vodě nerozpustné polymery pro stabilizaci vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu jsou methylcelolóza, ethylcelulóza, polymetakryláty, hypromelóza ftalát, hypromelóza sukcinát, hypromelóza acetát sukcinát (HPMCAS), celulóza acetát ftalát, karboxymethylethylcelulóza, a podobně. Výhodou těchto polymerů je skutečnost, že jejich rozpustnost je závislá na pH roztoku a jejich použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu existuje řada způsobů.
Jedním ze způsobů přípravy stabilizovaných amorfních forem vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším kroku je do toho roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprejového sušení, elektrospiningu, vymrazováním rozpouštědla, atd.
Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou způsoby bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (vortioxetin nebo jeho sůl) smíchána se stabilizující látkou (polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C - 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto způsobů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.
Tento vynález je zaměřen na přípravu amorfní směsi vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu s polymerem, která může být použita při farmaceutické formulaci. Pro přípravu polymerem stabilizovaných amorfních pevných forem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu lze s výhodou použít následující polymery: polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylceluloža (Methocel), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100) a hypromelózu acetát sukcinát (HPMCAS).
Nejpoužívanější polymery v tomto vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon (PVP K30) s molekulární hmotností přibližně 50 000 Da (g/mol), Methocel E5 s molekulární hmotností přibližně 22 000 Da (g/mol), Eudragit S100 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol), Eudragit LI00 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol) a hypromelóza acetát sukcinát (HPMCAS-LF).
Pro přípravu amorfních pevných forem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu bylo použito způsobu odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky. Takto připravené produkty jsou uvedeny v tabulce 1 spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.
Výsledky RTG práškové analýzy ukázaly, že volná báze vortioxetinu tvoří stabilní amorfní pevné formy s polymery Eudragit L100, Eudragit S100 a HPMCAS LF. V případě vortioxetin hydrobromidu byly připraveny amorfní pevné formy s polymery Eudragit LI00, Eudragit S100, HPMCAS LF, PVP K30 a Methocel E5.
Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi a molekulární disperzi, kdy amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu. Připravené amorfní pevné látky v hmotnostním poměru 1:2 (APLpolymer) tvořily stabilní tuhé disperze nebo molekulární disperze, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).
Porovnáním hodnot Tg z měření DSC bylo zjištěno, že v nej stabilnější molekulární disperzi tvoří vortioxetin v bazické formě s polymerem Eudragit L100(Tg = 173 °C), v případě vortioxetin hydrobromidu tvořil tento polymer také nej stabilnější molekulární disperzi s teplotou skelného přechodu (Tg - 116 °C).
Připravené vzorky byly podle výsledků RTG práškových analýz stabilní ve všech případech skladování při 50 °C/0 % relativní vlhkosti (RV) po testovanou dobu 3 dnů. V případě podmínek skladování 50 °C/75 % RV po testovanou dobu 3 dnů byla zaznamenána rekrystalizace vortioxetin hydrobromidu v případě použití polymeru HPMCAS, PVP K30 a Methocel E5. Vzorky s polymery Eudragit LI00 a Eudragit S100 byly za všech testovaných podmínek stabilní (viz Tabulka 1).
Tabulka 1: Stability připravených amorfních pevných látek vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu (hmotnostní poměr 1:2, API: polymer)
| VOLNÁ BÁZE VORTIOXETINU | ||||
| Polymer | RTG prášková analýza | DSC Tg (°C) | Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/0 % RV | Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/75 % RV |
| Eudragit LI 00 | AMORFNÍ VZOREK | 173 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | stabilní při expozici nejméně 3 dny |
| Eudragit S100 | AMORFNÍ VZOREK | 146 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | stabilní při expozici nejméně 3 dny |
| HPMCAS LF | AMORFNÍ VZOREK | 84 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | stabilní při expozici nejméně 3 dny |
| VORTIOXETIN H | ÍYDROBROMID | |||
| Polymer | RTG prášková analýza | DSC Tg (°C) | Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/0 % RH | Výsledek po zatížení vzorku při 50 °C/75 % RH |
| Eudragit LI 00 | AMORFNÍ VZOREK | 116 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | stabilní při expozici nejméně 3 dny |
| Eudragit S100 | AMORFNÍ VZOREK | 110 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | stabilní při expozici nejméně 3 dny |
| HPMCAS LF | AMORFNÍ VZOREK | 62 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | po expozici 3 dny náznak rekrystalizace |
| PVP K30 | AMORFNÍ VZOREK | 45 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | po expozici 3 dny náznak rekrystalizace |
| Methocel E5 | AMORFNÍ VZOREK | 52 a 135 | stabilní při expozici nejméně 3 dny | po expozici 3 dny náznak rekrystalizace |
Připravené amorfní pevné látky s obsahem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu stabilizované polymery podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např.
mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových amorfních pevných forem vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Experimentální část
RTG prášková analýza
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě -10°C a poté z ohřevu do 225°C pro volnou bázi vortioxetinu a 250 °C pro vortioxetin hydrobromid s rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda - 0,8 °C a Perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
HPLC analýza
Obsah rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byl analyzován pomocí přístroje UPLC Aquity Waters. Byla použita kolona BECH C8 (1,7 pm, 1 = 0,10 m, □ = 2,1 mm). Gradientová eluce byla provedena smíšením mobilní fáze (A) 10 mmol/1 roztok uhličitanu amonného ve vodě pH 10, (B) methanol. Složení mobilní fáze v čase viz Tabulka. 2:
Tabulka 2: Gradientová eluce
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | %A | %B |
| 0 | 0,3 | 40 | 60 |
| 6 | 0,3 | 20 | 80 |
| 7 | 0,3 | 20 | 80 |
| 8 | 0,3 | 40 | 60 |
Obsah byl detekován spektrofotometricky při 230 nm. Nástřik vzorku 1 μΐ. Teplota nastřikováného vzorku 37 °C.
Rozpouštění vzorků
Rozpouštění vzorků bylo prováděno v plastových zkumavkách Eppendorf o objemu 2 ml za pomoci třepačky (Eppendorf Thermomixer comfort) při 21 Hz a teplotě 37 °C.
Centrifugace
Odstranění nerozpuštěného podílu bylo provedeno pomocí centrifugy (Centrifuge MPW-65R) při 14 000 otáčkách/min. po dobu 5 min a teplotě 37 °C.
Příklady
Příklad 1
Krystalická volná báze vortioxetinu byla připravena podle způsobu uvedeného v přihlášce (WO 2007/144005) příklad 3b.
Příklad 2
Krystalická sůl vortioxetin hydrobromid forma β byla připravena podle způsobu uvedeného v přihlášce (WO 2007/144005) příklad 4c.
Příklad 3
Příprava amorfní pevné formy vortioxetinu s Eudragitem LI00
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 402,9 mg Eudragitu LI00 a 200,5 mg krystalické volné báze vortioxetinu. Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, KE) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 173 °C.
Příklad 4
Příprava amorfní pevné formy vortioxetinu s Eudragitem S100
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 398,5 mg Eudragitu S100 a 200,2 mg krystalické volné báze vortioxetinu. Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, K:P) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 146 °C.
Příklad 5
Příprava amorfní pevné formy vortioxetinu s HPMCAS LF
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 434,3 mg HPMCAS LF a 216,5 mg krystalické volné báze vortioxetinu. Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 84 °C.
Příklad 6
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem LI00
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 420 mg Eudragitu L100 a 210,3 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 116 °C s rekrystalizací vzorku při 140 °C.
Příklad 7
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s Eudragitem S100
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 414 mg Eudragitu S100 a 206 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 116 °C s rekrystalizací vzorku při 140 °C.
Příklad 8
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s HPMCAS LF
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 403 mg HPMCAS LF a 203 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 62 °C s rekrystalizací vzorku při 140 °C (viz obr. 9).
Příklad 9
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s PVP K30
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 403 mg PVP K30 a 203 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, KE) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 7. Teplota skelného přechodu molekulární disperze podle DSC byla 45 °C.
Příklad 10
Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s Methocelem E5
Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 403,4 mg Methocelu E5 a 202 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna ve 15 ml směsi dichlormethan : ethanol (1 :1, V:V) za míchání na magnetické míchačce při 45 °C. Roztok byl míchán20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 8. Teploty skelného přechodu tuhé disperze podle DSC byly 52 °C a 135 °C.
Příklad 11
Porovnání rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu a připravených amorfních forem vortioxetin hydrobromidu stabilizovaných polymery
Kinetika rozpustnosti byla studována ve vodném roztoku 0,1 mol/1 HC1 o pH 1,2 při 37 °C (simulace podmínek v zažívacím traktu). Roztok byl míchán pomocí třepačky. Roztoky byly připraveny tak, aby finální koncentrace odpovídala 1,5 mg/ml. Nerozpuštěný pevný podíl byl po 5, 15, 30 a 1440 min. odstraněn pomocí centrifugace. Supernatant byl analyzován pomocí HPLC s reverzní fází. Koncentrace rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byla stanovena s plochy píku vortioxetin hydrobromidu s použitím kalibrační přímky. Kalibrační řada vortioxetin hydrobromidu byla v připraveném rozmezí 0,02 - 1,5 mg/ml a v tomto intervalu vykazovaly plochy píku lineární závislost na koncentraci. Kinetika rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu a připravených amorfních forem stabilizovaných polymery je znázorněna na obr. 10. Při použití polymerů Eudragit L 100, Eudragit S100 a HPMCAS LF byl v testovaném kyselém prostředí po 24 hod. naměřen nižší obsah vortioxetin hydrobromidu, než v případě rozpustnosti krystalické formy. V případě použití polymerů PVP K30 a Methocel E5 byl po 24 hod. obsah vortioxetin hydrobromidu v supematantu vyšší než v případě rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu (viz Tab. 3). Tento experiment prokázal, že vhodnou volbou polymeru, který stabilizuje amorfní vortioxetin hydrobromid, lze výrazně ovlivnit jeho rozpustnost.
Claims (14)
- Patentové nároky1. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem vyznačující se tím, že polymer je zvolený z derivátů polyakrylátů, (poly)methakrylátů, celulózy nebo z derivátů (poly)vinylu.
- 2. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 1 vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg>40°C.
- 3. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že polymer je vybrán z řady deriváty polymethakrylátu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát.
- 4. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 3, která s použitím rentgenového záření CuKa vykazuje charakteristické amorfní halo.
- 5. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 1-4 vyznačující se tím, že je připravena v hmotnostním poměru 1:2 -aktivní farmaceutická složka .......API: polymer.
- 6. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit derivát polymethakrylátu.
- 7. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit hydroxypropylmethylcelulóza.
- 8. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit polyvinylpyrolidon.
- 9. Amorfní směs vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako polymer je použit hypromelóza acetát sukcinát.
- 10. Způsob přípravy amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem definovaných v nárocích 1 až 9 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymethakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
- 11. Způsob přípravy amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem podle nároku 10 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo je použita směs dichlormethan a ethanol.
- 12. Způsob přípravy podle nároku 11 vyznačující se tím, že vortioxetin hydrobromid je s deriváty polymetakrylátu rozpuštěn ve směsi dichlormethan : ethanol o objemovém poměru 1:1a následně je odstraněno rozpouštědlo za vzniku amorfní směsi.
- 13. Způsob přípravy amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem definovaných v nárocích 1 až 9, který se vyznačuje tím, že zahrnuje smíchání vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě hydrobromidové soli s vhodným polymerem vybraným z řady deriváty polymetakrylátu polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza a hypromelóza acetát sukcinát a následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a tvorby amorfní směsi.
- 14. Použití amorfní směsi vortioxetinu nebo jeho hydrobromidové soli s polymerem definovaných v nárocích 1 až 9 při přípravě farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31A CZ201531A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu |
| PCT/CZ2016/000008 WO2016116077A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-01-15 | Polymer-stabilized amorphous forms of vortioxetine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31A CZ201531A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201531A3 true CZ201531A3 (cs) | 2016-08-03 |
Family
ID=55315250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-31A CZ201531A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201531A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016116077A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170333424A1 (en) * | 2014-10-24 | 2017-11-23 | Hexal Ag | Amorphous Vortioxetine Hydrobromide |
| US20190224192A1 (en) | 2016-08-29 | 2019-07-25 | Cipla Limited | Stable Pharmaceutical Composition of Vortioxetine Hydrobromide |
| US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN113143886A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-07-23 | 苏州康恒研新药物技术有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法 |
| CN115160258B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-11-17 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法 |
| JP2025109162A (ja) * | 2024-01-11 | 2025-07-24 | Cbc株式会社 | ボルチオキセチン臭化水素酸塩の非晶質体からなる固形物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| ES2379200T5 (es) | 2006-06-16 | 2021-10-20 | H Lundbeck As | Bromhidrato de 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina como compuesto con recaptación de serotonina combinada con actividad 5-HT3 y 5-HT1A para el tratamiento del deterioro cognitivo |
| KR101209514B1 (ko) | 2012-07-25 | 2012-12-07 | (주)이미지스테크놀로지 | 자기장의 변화와 정전용량의 변화를 감지하는 터치 입력 장치 |
| WO2014170026A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014177491A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Lek Pharmaceuticals D.D. | New solid form of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine hydrobromide |
| US10414741B2 (en) * | 2013-09-30 | 2019-09-17 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous vortioxetine and salts thereof |
| AU2015254949A1 (en) * | 2014-04-28 | 2016-10-06 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic forms of Vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
-
2015
- 2015-01-21 CZ CZ2015-31A patent/CZ201531A3/cs unknown
-
2016
- 2016-01-15 WO PCT/CZ2016/000008 patent/WO2016116077A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016116077A1 (en) | 2016-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ201531A3 (cs) | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu | |
| US20220257564A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis | |
| US10654829B2 (en) | Crystalline forms and compositions of CFTR modulators | |
| WO2016161995A1 (en) | Solid forms of amorphous dapagliflozin | |
| SI22383A (sl) | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli | |
| CZ2017298A3 (cs) | Amorfní formy obeticholové kyseliny | |
| CZ2015279A3 (cs) | Pevné formy amorfního empagliflozinu | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
| CZ2015633A3 (cs) | Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem | |
| CA3031777A1 (en) | Crystalline form of olaparib | |
| CZ2015250A3 (cs) | Amorfní formy vemurafenibu | |
| EP2832723B1 (en) | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin | |
| WO2017020878A1 (en) | Solid forms of amorphous dolutegravir | |
| CZ2015435A3 (cs) | Pevné formy amorfního canagliflozinu | |
| US10611772B2 (en) | Crystalline form of Ribociclib succinate | |
| RU2822220C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза | |
| RU2822220C9 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза | |
| CZ2017576A3 (cs) | Pevné formy elagolixu | |
| TR2025005327T2 (tr) | Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim. | |
| CZ2016717A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu | |
| WO2023102645A1 (en) | Novel crystalline forms of apalutamide | |
| CZ2019168A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát | |
| WO2024096839A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin | |
| TR2022016500A1 (tr) | Empagliflozin? in katı dispersiyonunu içeren farmasötik bir bileşim. |