CZ2019168A3 - Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát - Google Patents

Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát Download PDF

Info

Publication number
CZ2019168A3
CZ2019168A3 CZ2019-168A CZ2019168A CZ2019168A3 CZ 2019168 A3 CZ2019168 A3 CZ 2019168A3 CZ 2019168 A CZ2019168 A CZ 2019168A CZ 2019168 A3 CZ2019168 A3 CZ 2019168A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
abiraterone acetate
pharmaceutical composition
cellulose
amorphous
crystalline
Prior art date
Application number
CZ2019-168A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Žvátora
Josef BERÁNEK
Igor Čerňa
Tereza Boleslavská
Aleš Vogl
Jan Bosák
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2019-168A priority Critical patent/CZ2019168A3/cs
Priority to PCT/CZ2020/050014 priority patent/WO2020187343A1/en
Priority to EP20714106.0A priority patent/EP4025191A1/en
Publication of CZ2019168A3 publication Critical patent/CZ2019168A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká farmaceutických kompozic pro okamžité uvolňování léčiva, které obsahují amorfní nebo převážně amorfní abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu, s vyšší rozpustností a biodostupností než originální léková forma obsahující krystalický abirateron acetát. Zlepšení rozpustnosti bylo prokázáno v in-vitro experimentu a in-vivo na krysích modelech bylo prokázáno zlepšení biodostupnosti.

Description

Oblast techniky
Vynález se zabývá farmaceutickými kompozicemi pro okamžité uvolňování abirateron acetátu, jehož absorbce je nezávislá na podání po jídle nebo na lačno. Tato vlastnost umožňuje výrazně redukovat terapeutickou dávku tohoto léku.
Dosavadní stav techniky
Abirateron acetát je selektivní inhibitor 17a-hydroxylasy/C17,20-lyasy (CYP17) a byl pod obchodním názvem Zytiga® schválen úřadem pro kontrolu potravin a léčiv FDA (Food and Drug Administration) a Evropskou lékovou agenturou EMA (European Medicines Agency) jako léčivo pro léčbu metastatického karcinomu prostaty.
Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek (API) závisí v první řadě na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá obvykle rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také fyzikálně a chemicky méně stabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou obvykle stabilní, se snadněji získáte lnou čistotou, a pomaleji se rozpouští.
Během přípravy lékových forem obsahujících abirateron acetát s vyšší biodostupností založených na amorfní API, amorfních tuhých roztocích, amorfních tuhých disperzích, nebo výrazně amorfní API, byl pozorován negativní vliv na chemickou stabilitu abirateron acetátu.
Originální lékový přípravek Zytiga®, který obsahuje krystalický abirateron acetát, po podání pacientům vykazuje nízkou absorpci účinné látky a značnou farmakokinetickou variabilitu (Clin Pharmacokinet. 2017; 56(7): 803-813). Biodostupnost toho léčiva při podání na lačno je přibližně 10 %. Při podání po jídle byl zaznamenán výrazný nárůst farmakokinetických parametrů: desetkrát vzrostlo celkové množství v krevní plasmě (AUC), a maximální koncentrace v krevní plasmě (Cmax) vzrostla sedmnáctkrát (Int. J. Pharm. 2017; 532(1):427-434).
Aby po podání originálního přípravku Zytiga® nedošlo k překročení maximální bezpečné koncentrace léčiva v krevní plasmě, musí být podáván výhradně na lačno.
V současné době existuje řada formulačních přístupů a strategií zabývající se zvýšením rovnovážné rozpustnosti abirateronu in-vitro a in-vivo, a odbouráním vlivu podání na lačno nebo po jídle na biodostupnost finální lékové formy. Například WO 2016/128891 popisuje amorfní komplex abirateron acetátu s komplexujícím polymerem. Tento komplex byl připravován rozpuštěním/dispergací složek ve vodě, mrazovým sušením a lyofilizací. Při přípravě se využívají nízké teploty až laboratorní teplota (testovány byly teploty do 40 °C, optimální pro přípravu roztoku byla teplota 30 °C). WO 2013/012959 popisuje pevnou disperzi léčiva, kterým může být abirateron acetát, vpolymemí matrici. V žádném z příkladů WO 2013/012959 však abirateron acetát ve skutečnosti nebyl testován.
V roce 2018 byl úřadem pro kontrolu potravin a léčiv FDA pod obchodním názvem Yonsa® schválen léčivý přípravek obsahující jemné částice abirateron acetátu. Formulace jemných částic byla připravena s použitím technologie SoluMatrix Fine Particle Technology™. Tímto způsobem se podařilo dosáhnou bioekvivalence (stejného terapeutického účinku) s použitím 500 mg jemných částic abirateron acetátu v porovnání s originálním lékovým přípravkem Zytiga® obsahujícím 1000 mg krystalického abirateron acetátu.
- 1 CZ 2019 - 168 A3
V oboru však stále přetrvává potřeba jednoduchého způsobu, který by vyrovnával rozdíly v rozpustnosti API, a to nezávisle na tom, zdaje léčivo pacientovi podáno na lačno nebo po jídle. Rovněž je zapotřebí najít takové farmaceutické formulace, které umožní úpravu rozpustnosti farmaceuticky aktivní látky, zejména zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti, tak, aby bylo možno dosáhnout srovnatelných vlastností s referenčním přípravkem (bioekvivalence) s použitím co nejmenšího množství účinné látky. Tento přístup výrazně snižuje expozici pacientů účinné látce, čímž se snižuje i riziko vzniku nežádoucích účinků, kterými jsou u referenčního přípravku Zytiga® 250 mg a 500 mg často se vyskytující svalová slabost, třes, srdeční palpace, průjem, hromadění tekutin v nohou a chodidlech, nízký obsah draslíku v krvi, infekce močových cest, vysoký krevní tlak, zvýšená lámavost kostí. Dále se mohou objevit nežádoucí účinky jako zvýšení obsahu tuků v krvi, zvýšené hodnoty jatemích ukazatelů v krevním obraze, poruchy trávení, krev v moči, bolest na hrudi, poruchy srdečního rytmu, srdeční selhání, bolest svalů a poruchy nadledvinek (zdroj: SPC přípravku Zytiga® 500 mg potahované tablety).
Podstata vynálezu
V rámci předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že uvedené technické problémy spojené s nízkou biodostupnosti abirateronu a zvýšenou oxidativní degradací lze vyřešit poskytnutím farmaceutické kompozice pro okamžité uvolňování léčiva, která jako plnivo nebo jedno z plniv obsahuje derivát celulózy, kterým zejména může být hydroxypropyl celulóza (HPC), hydroxypropylmethyl celulóza acetát sukcinát (HPMCAS) nebo hydroxypropyl methylcelulóza (HPMC), acetát butyrát celulózy, a dále jako smáčedlo obsahuje poloxamer.
„Abirateron“ zde znamená abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu, jako například hydrochlorid. Jsou použity ve formě amorfních částic, které obsahují kromě účinné látky alespoň jeden derivát celulózy, a případně dále alespoň jeden poloxamer. Částice mohou dále obsahovat další excipienty.
Deriváty celulózy jsou vybrány ze skupiny zahrnující celulózu, hydroxypropyl celulózu, hydroxypropylmethyl celulózu a jejich estery.
Farmaceutická kompozice může s výhodou obsahovat derivát celulózy v hmotnostním poměru k abirateron acetátu nebo jeho soli, např. abirateron acetát hydrochloridu, 0,9:1 až 4:1 hmota., vztaženo na hmotnost účinné látky, a poloxamer v hmotnostním poměru k abirateron acetátu nebo jeho soli, např. abirateron acetát hydrochloridu, 0,05:1 až 0,2:1.
Překvapivě bylo zjištěno, že pro dosažení požadovaného disolučního efektu je vhodné použít směs amorfního nebo převážně amorfního abirateronu a polymeru s výslednou velikostí částic pod 250 pm.
S výhodou lze pro přípravu takovýchto částic použít sprejové sušení, které poskytuje uniformní distribuci velikosti částic, je vhodné pro tepelně a oxidačně citlivé složky a v neposlední řadě zajišťuje dostatečnou homogenitu připraveného vzorku.
Předmětem vynálezu je tedy také způsob přípravy farmaceutické kompozice abirateronu, kdy se abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu rozpustí, přidá se alespoň jeden derivát celulózy, směs se vysuší, s výhodou sprejovým sušením, a následně se směs granuluje s přídavkem alespoň jednoho dalšího excipientu, přičemž uvedený alespoň jeden další excipient zahrnuje poloxamer.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy farmaceutické kompozice abirateronu, kdy se abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu rozpustí, přidá se alespoň jeden derivát celulózy a poloxamer, a směs se vysuší, s výhodou sprejovým sušením.
Vhodným rozpouštědlem mohou být například alkoholy, chlorovaná rozpouštědla, a jejich směsi.
-2 CZ 2019 - 168 A3
Některé excipienty, jakou jsou například antioxidanty, mohou být v lékové formě obsaženy pouze v nízké koncentraci. Použití antioxidantů v potravinářském, farmaceutickém a kosmetickém průmyslu je regulováno příslušnými autoritami. Příklady excipientů používaných jako antioxidanty: vitamín E, askorbová kyselina, citrónová kyselina, butylovaný hydroxytoluen, fůmarová kyselina, butylovaný hydroxytoluen a butylovaný hydroxyanizol. Antioxidanty se používají pro ochranu řady farmaceutických, kosmetických a potravinářských přípravků například v koncentracích 0,0009 až 0,9 % hmota., vztaženo na celkovou hmotnost formulace. Pro dosažení optimálního účinku těchto látek je výhodné, aby jejich nízká koncentrace byla v přípravku homogenně distribuována. Tohoto lze s výhodou rovněž dosáhnout pomocí sprej ového sušení, kdy j e účinná látka náchylná k oxidaci rozpuštěna spolu s antioxidantem a tak j e zaručeno homogenní promísení obou složek v kapalné fázi.
Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje směs amorfního nebo převážně amorfního abirateronu v množství 1 až 20 % hmota., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, s alespoň jedním deriváty celulózy, s výhodou vybraný ze skupiny hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza acetát sukcinát, hydroxypropyl methylcelulóza, v množství 10 až 75 % hmota., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutická kompozice derivát celulózy v množství 15 až 45 % hmota., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Termín „převážně amorfní“ označuje látku, která je převážně v amorfním stavu, ale obsahuje krystalickou příměs, která se projeví reflexemi ve spektru XRPD. Podíl krystalické příměsi v celkovém množství této látky jev takovém případě například méně než 20 %, nebo méně než 10 %, nebo méně než 2 %.
Výhodně obsahuje kompozice alespoň jeden další farmaceuticky akceptovatelný excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří plniva, pojivá, disintegranty, lubrikanty a materiály pro zlepšení tokovosti. Výhodnými plnivy jsou uhličitan draselný, fosforečnan draselný, celulóza a její deriváty, laktóza, mannitol, škrob, sacharóza a talek. Výhodnými pojivý jsou uhličitan draselný, kopovidon, dextróza, ethylcelulóza, želatina, glukóza, deriváty celulózy, laktóza, povidon, polyethylenoxid, polymethakryláty, povidon, škrob a jeho deriváty. Výhodnými disintegranty jsou alginová kyselina, chitosan, koloidní oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropyl škrob, předželatinovaný škrob, povidon, maltóza. Výhodnými lubrikanty jsou stearát draselný, stearát hořečnatý, minerální oleje, kyselina palmitová, poloxamer, polyethylenglykol, benzoát sodný, lauryl sulfát sodný, stearát sodný, talek a hydrogenovaný rostlinný olej. Výhodnými materiály pro zlepšení tokovosti jsou oxid hlinitý, hypromelóza, poloxamer, fosforečnan draselný, křemičitan draselný, koloidní oxid křemičitý, oxid hořečnatý, křemičitan hořečnatý, maltodextrin a talek.
Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutická kompozice podle vynálezu 15 až 50 % hmota, amorfního nebo převážně amorfního abirateronu, 15 až 45 % hmota, plniva, 5 až 20 % hmota, disintegrantu, 0 až 15 % hmota, pojivá, a 0 až 2 % hmota, lubrikantu, a 3 až 10 % hmota smáčedla a 0 až 2 % hmota antioxidantů.
Farmaceutickou kompozicí je v kontextu tohoto vynálezu pevná léková forma pro perorální podávání. Příklady takových lékových forem zahrnují tablety, kapsle, prášky, pelety nebo granule. Výhodnou lékovou formou je kapsle nebo tableta.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny v oboru známými způsoby, např. mícháním, kompaktací, suchou nebo vlhkou granulací, fluidní granulací nebo sprejovým sušením. Granuláty mohou být plněny do kapslí nebo tabletovány do podoby tablet s okamžitým uvolněním účinné látky. Formulační proces může zahrnovat mletí, míchaní, sítování, kompaktací, suchou nebo vlhkou granulací, tabletování nebo plnění kapslí.
-3 CZ 2019 - 168 A3
Tablety mohou být s výhodou potaženy funkčním potahem chránícím aktivní látku před světlem. Funkční potah může obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny polymerů (např. hypromelóza, hydroxypropyl celulóza, polyvinyl alkohol, methylcelulóza, ethylcelulóza), plastifikátorů (např. polyethylenglykol, triacetin, triethyl citrát nebo minerální olej) a dalších aditiv jako jsou plniva a klouzadla (např. talek, kaolin, lecithin), surfaktanty (např. laurylsíran sodný, polysorbáty), dispergující látky (např. xantanová guma). Pro přípravu potahu chránícího účinnou látku před světlem mohou být s výhodou použity běžné farmaceuticky akceptovatelné pigmenty (např. oxidy železa, talek, sloučeniny na bázi hliníku, oxid titaničitý) nebo jiná vhodná přírodní a syntetická barviva, mořidla a pigmenty. Jádra tablet mohou být s výhodou potažena fúnkčním potahem s 2 až 6% hmotnostním přírůstkem.
Filmový potah může obsahovat pojivo, výhodně v množství 50 až 70 % hmota., změkčovadlo výhodně v množství 3 až 14 % hmota., barvivo, výhodně v množství 15 až 25 % hmota., pigment, výhodně v množství 0,1 až 1,0 % hmota., a klouzadlo, výhodně v množství 8,5 až 10 % hmota.
Finální produkt ve formě kapslí nebo tablet může být dále zabalen do ochranného obalu, jako je blistr nebo lahvička. Chránící obal může být v případě potřeby vybaven desikantem, absorbentem kyslíku, nebo ochranou inertní atmosférou (např. dusíkem).
Předkládaný vynález představuje nový typ farmaceutické kompozice s okamžitým uvolněním abirateron acetátu nezávisle na tom, zda je přípravek podán na lačno nebo po jídle, ve které je jako plnivo použit derivát celulózy a jako smáčedlo poloxamer, obě tyto složky ovlivňují disoluční chování farmaceuticky aktivní látky. Jako zvláště výhodný derivát celulózy se jeví HPMCAS.
Původci vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že pro dosažení žádaného disolučního efektu je ve farmaceutické kompozici obsahující amorfní nebo převážně amorfní abirateon acetát nebo jeho sůl spolu s polymery hydroxypropyl celulóza, hydroxypropyl methylcellulose, hypromelósa acetát sukcinát vhodné použít velikost částic d(0.9) < 250 μιη. ,,d(0.9)“ znamená, že 90 % částic jev uvedeném velikostním rozmezí. Dále bylo zjištěno, že proces sprej ového sušení představuje ideální industriálně použitelnou metodu, kterou lze takovéto částice připravit spolu s možností homogenní distribuce excipientů s nízkým obsahem ve finální farmaceutické kompozici. Takto připravenými kompozicemi lze dosáhnout až úplného odstranění rozdílu v rychlosti rozpouštění abirateron acetátu nebo jeho soli při podání na lačno a pojidle.
Objasnění výkresů
Obrázek 1: Precipitační experiment.
Obrázek 2: RTG práškový záznam amorfního abirateron acetátu se Soluplusem.
Obrázek 3: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu a amorfního abirateron acetátu se soluplusem a deoxycholátem sodným.
Obrázek 4: RTG práškový záznam amorfního abirateron acetátu HC1 s HPMCAS připraveného in-situ.
Obrázek 5: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu a amorfního abirateron acetátu HC1 s HPMCAS.
Obrázek 6: RTG práškový záznam krystalického abirateron acetátu (forma I).
Obrázek 7: RTG práškový záznam krystalického abirateron acetátu (forma II).
-4 CZ 2019 - 168 A3
Obrázek 8: RTG práškový záznam farmaceutické kompozice obsahující krystalický abirateron acetát HC1 (forma I) - nahoře. RTG práškový záznam krystalického abirateron acetátu HC1 (forma I) - dole.
Obrázek 9: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu HC1 (reference) a krystalického abirateron acetátu HC1 ve farmaceutické kompozici s HPMC.
Obrázek 10: RTG práškový záznam farmaceutické kompozice obsahující amorfní abirateron acetát HC1.
Obrázek 11: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu HC1 (reference) a amorfního abirateron acetátu HC1 ve farmaceutické kompozici s HPMC.
Obrázek 12: RTG práškový záznam farmaceutické kompozice obsahující převážně amorfní abirateron acetát stabilizovaný hydroxypropyl methyl celulózou (nahoře). RTG práškový záznam krystalického mannitolu (dole).
Obrázek 13: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a převážně amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMC.
Obrázek 14: RTG práškový záznam farmaceutické kompozice obsahující amorfní abirateron acetát stabilizovaný hydroxypropyl methylcelulózou s antioxidantem.
Obrázek 15: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a převážně amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMC.
Obrázek 16: RTG práškový záznam farmaceutické kompozice obsahující převážně amorfní abirateron acetát stabilizovaný HPMCAS. RTG práškový záznam krystalického mannitolu (dole).
Obrázek 17: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a převážně amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMCAS.
Obrázek 18: RTG práškový záznam farmaceutické kompozice obsahující amorfní abirateron acetát stabilizovaný HPMCAS s antioxidantem. RTG práškový záznam krystalického mannitolu (dole).
Obrázek 19: Porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMCAS.
Obrázek 20: Krabicové grafy pro parametry Cmax a AUCo-4hpro jednotlivé testované přípravky. Mediány jsou vyznačeny přerušovanou čarou uvnitř jednotlivých krabicových částí, jejichž spodní a horní okraj vyznačuje 25. a 75. percentil. Úsečky pak znázorňují l,5násobek interkvartilních rozptylů. Datové body mimo tyto hodnoty jsou vyznačeny symboly trojúhelníku, čtverce nebo kolečka.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1
- 5 CZ 2019 - 168 A3
Výběr polymeru pro stabilizaci abirateron acetátu
Abirateron acetát je nehygroskopická slabě bazická sloučenina, která jev biofarmaceutickém klasifikačním systému (BCS) klasifikovaná jako látka ze skupiny IV (látka s nízkou rozpustností a nízkou prostupností přes biologické membrány). Termodynamicky nej stabilnější pevnou nesolvatovanou formou volné abirateron acetátu je krystalická forma I. Rozpustnost této látky, a tedy i její biodostupnost, je navíc závislá na pH prostředí, což představuje výzvu při její formulaci z hlediska účinnosti a také bezpečnosti pacientů.
V případě originálního lékového přípravku Zytiga®, který obsahuje krystalický abirateron acetát, bylo prokázáno, že tento lék po podání pacientům vykazuje nízkou absorpci účinné látky a značnou farmakokinetickou variabilitu (Clin Pharmacokinet. 2017; 56(7): 803-813).
Původci vynálezu tak stáli před problémem, jak připravit tablety s okamžitým uvolňováním léčiva s vyšší rozpustností a biodostupností abirateron acetátu, která by vykazovala shodné farmakokinetické parametry a to jak při podání na lačno, tak po jídle.
Byl proveden experiment s cílem identifikace polymeru, které by byly potencionálně vhodné pro zpomalení krystalizace a precipitace rozpuštěného abirateron acetátu v důsledku měnícího se prostředí (pH) v zažívacím traktu.
Kinetika precipitace abirateron acetátu byla sledována pomocí precipitačního experimentu,kdy byly sledovány rychlost precipitace a indukční čas v přítomnosti polymerů. Abirateron acetát byl rozpuštěn v DMSO a nastříknut do 40 mL FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid) obsahující polymer (v případě kontrolního vzorku žádný polymer přítomen nebyl). Počáteční koncentrace vzorku v roztoku byla přibližně 80 mg/L, což je koncentrace 4-krát vyšší než rovnovážná rozpustnost krystalického abirateron acetáýtu ve FaSSIF. Srážení, respektive množství rozpuštěného abirateron acetátu bylo monitorováno v čase pomocí UV/Vis sondy.
Na obrázku 1 je uveden záznam precipitačního experimentu s polymery hydroxypropyl celulóza (HPC), hypromelósa acetát sukcinát (HPMCAS), hypromelósa ftalát (HPMCP) a Soluplus. Ve všech případech kromě hypromelósy ftalátu (HPMCP) došlo k prodloužení indukčního času (času kdy abirateron acetát začne krystalizovat). Jednotlivé polymery se pak dále liší kinetikou precipitace abirateron acetátu přičemž nej lepších výsledků bylo dosaženo s použitím polymerů soluplus, hypromelósa acetát sukcinát a hydroxypropyl celulózy.
Příklad 2
Příprava amorfního abirateron acetátu se soluplusem (srovnávací příklad)
Amorfní forma abirateron acetátu byla provedena reprodukcí postupu uvedeného WO 2016/128891.
Na obrázku 2 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce materiálu připraveného reprodukci výše uvedeného postupu. Popsaným postupem byl připraven plně amorfní tuhý roztok abirateron acetátu, soluplusu a deoxycholátu sodného.
Kompozice připravená podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2016/128891, byla použita jako pozitivní reference ve Farmakokinetické studii na krysách (viz příklad 13). Vzorek označen jako Test 1. Zlepšení rozpustnosti, biodostupností a odstranění efektu podání pojidle a na lačno bylo u tohoto přístupu prokázáno ve studii (International Journal of Pharmaceutics 532 (2017) 427-434).
-6CZ 2019 - 168 A3
Na obrázku 3 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu a amorfního abirateron acetátu se soluplusem a deoxycholátem sodným, kdy v tomto případě došlo ke zvýšení rozpustnosti abirateron acetátu více než 2,5 krát.
Příklad 3
In-situ příprava abirateron acetátu HC1 (referenční příklad)
Pomocí sprejového sušení byl připraven tuhý roztok obsahující abirateron acetát HC1. 3,8 g volné báze abirateron acetátu bylo rozpuštěno ve 145 ml směsi dichloromethan/tetrahydrofuran (5:1). K tomuto roztoku bylo za stálého míchaní přidáno 2 ml kyseliny chlorovodíkové v isopropyl alkoholu (c = 6 mol/1). Tento roztok byl ponechán 30 min. míchat za laboratorní teploty. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 3,8 g HPMCAS a po rozpuštění polymeru byl roztok za laboratorní teploty ponechán míchat 30 min.
Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí sprejové sušárny Btichi B-290 s nastavením parametrů výkon peristaltického čerpadla 20 %; vstupní teplota 84 %; výstupní teplota 62 °C; výkon aspirátoru 100 %; teplota chladicí smyčky -20 °C.
Na obrázku 4 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce amorfního abirateron acetátu HC1 získaného výše uvedeným postupem. Byl připraven plně amorfní tuhý roztok abirateron acetátu HC1 s HPMCAS.
Na obrázku 5 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu a amorfního abirateron acetátu HC1 s HPMCAS, kdy v tomto případě došlo ke zvýšení rozpustnosti abirateron acetátu cca 2 krát.
Příklad 4
Příprava hydrochloridu abirateronu acetátu formy 1 (referenční příklad)
Abirateron acetát (65 g) byl rozpuštěn při teplotě místnosti v 300 ml dichloromethanu. Do míchajícího se roztoku bylo přilito 33 ml 5-6M roztoku HC1 v isopropanolu a následně byla reakční směs zahřáta k refluxu. Do refluxijícího roztoku bylo přikapáno 80 ml acetonu. Krátce po přidání acetonu došlo postupně ke krystalizaci produktu. Vzniklá suspenze byla míchána při teplotě blízké varu po dobu 25 min a do míchající se směsi bylo přikapáno ještě 170 ml acetonu. Suspenze byla míchána při teplotě blízké varu ještě 15 min a následně byla ochlazena na 20°C během Ih. Produkt byl izolován filtrací, promyt acetonem. Bylo získáno 60g hydrochloridu abirateronu acetátu ve formě bílých krystalků ve výtěžku 85%. Tento produkt byl dále sušen při teplotě 50°C a tlaku 15 mbar po dobu minimálně 20 hodin. Na obrázku 6 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce krystalické formy 1. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 1 hydrochloridu abirateronu acetátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7.9; 12.5; 16.2; 18.5; 23.5 ± 0.2° 2-theta, další charakteristické píky jsou: 15.1; 17.3; 19.8; 22.3 ± 0.2° 2-theta. Tato krystalická forma se vyznačovala teplotou tání 191.3 °C.
Příklad 5
Příprava hydrochloridu abirateronu acetátu formy 2 (referenční příklad)
Abirateron acetát (400 g, čistota 99.68%) byl rozpuštěn v ethyl(methyl)ketonu (4000 ml) při teplotě 39 °C a míchán po dobu 30 minut. Následně byl do roztoku při teplotě 40-44°C přikapán během Ih roztok chlorovodíku v izopropylalkoholu (204 ml, 5-6 M). Do vzniklé suspenze bylo přidáno ještě 400 ml ethyl(methyl)ketonu a dále mícháno při teplotě 39 °C po dobu 2.5 h. Suspenze byla zfiltrována přes fritu a produkt promyt ethyl(methyl)ketonu (4000 ml). Po sušení (45°C, vakuum, 20 h) bylo získáno 352 g produktu ve výtěžku 80 % a čistotě 99.93%. Na
-7CZ 2019 - 168 A3 obrázku 7 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce krystalické formy 2. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 2 hydrochloridu abirateronu acetátu podle předloženého vynálezu s použitím záření záření CuKa jsou: 7.8; 13.8; 15.7; 18.9; 24.5 ± 0.2° 2theta, další charakteristické píky jsou: 6.2; 16.2; 18.1; 20.9 ± 0.2° 2-theta. Tato krystalická forma se vyznačovala teplotou tání 193.9 °C.
Příklad 6
Farmaceutická kompozice obsahující krystalický abirateron acetát HC1 (referenční příklad)
Krystalický abirateron acetát HC1 (forma I) byl smíchán s HPMC, sodnou solí kroskarmelósy, laktózy monohydrátem a sodnou solí laurylsulfátu. Briketací a sítováním přes 1 mm síto byl připraven granulát. K tomuto granulátu byl přimíchán magnesium stearát.
Tabulka I: Farmaceutická kompozice obsahující krystalický abirateron acetát HC1
složení hmotnost (g)
Abirateron acetát HC1 47,18% 12,50
HPMC 47,18% 12,50
kroskarmelóza sodná 3,02% 0,80
laktóza monohydrát 1,59% 0,42
laurylsulfát sodný 0,53% 0,14
magnesium stearát 0,50% 0,13
Připravená kompozice byla charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Na obrázku 8 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce farmaceutické kompozice obsahující krystalický abirateron acetát HC1.
Na obrázku 9 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu HC1 (reference) a krystalického abirateron acetátu HC1 ve farmaceutické kompozici s HPMC, kdy v tomto případě došlo ke zvýšení rozpustnosti abirateronu o 60 %.
Příklad 7
Farmaceutická kompozice obsahující amorfní abirateron acetát HC1 (srovnávací příklad)
Krystalický abirateron acetát HC1 (forma I) byl rozpuštěn v 300 ml směsi methanol : dichlormethan (2:1). K tomuto roztoku byla přidána navážka hydroxypropyl methylcelulózy a mannitolu. Ze vzniklé suspense bylo pomocí sprejového sušení odstraněno rozpouštědlo. Parametry sprejového sušení: výkon peristaltického čerpadla 20 %; vstupní teplota 80 °C; výstupní teplota 60 °C; výkon aspirátoru 100 %; teplota chladicí smyčky -20 °C. Tímto způsobem byly získány částice s velikostní distribucí částic podle Malvem: d(0.1) = 3,442 pm; d(0.5) = 12,679 pm; d(0.9) = 130,225 pm. Tento vzorek byl použit ve Farmakokinetické studii na krysách (viz příklad 13). Vzorek označen jako Test 2.
složení hmotnost (g)
Abirateron acetát HC1 33,33% 5,50
hydroxypropyl methylcelulóza 33,33% 5,50
mannitol 33,33% 5,50
Připravená kompozice byla charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Na obrázku 10 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce farmaceutické kompozice obsahující amorfní abirateron acetát HC1.
- 8 CZ 2019 - 168 A3
Na obrázku 11 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu HC1 (reference) a amorfního abirateron acetátu HC1 ve farmaceutické kompozici s HPMC.
Příklad 8
Farmaceutická kompozice převážně amorfní abirateron acetát a methocel
Krystalický abirateron acetát (forma I) byl rozpuštěn v 1000 ml směsi methanol:dichloromethan (2:1). K tomuto roztoku byla přidána navážka hydroxypropyl methylcelulózy a poloxameru. Ze vzniklého roztoku bylo pomocí sprejového sušení odstraněno rozpouštědlo. Parametry sprejového sušení: výkon peristaltického čerpadla 20 %; vstupní teplota 80 °C; výstupní teplota 60 °C; výkon aspirátoru 100 %; teplota chladicí smyčky -20 °C.
složení (%) hmotnost (g)
Abirateron acetát 25,30% 12,65
hydroxypropyl methylcelulóza 28,10% 14,05
poloxamer 2,80% 1,40
kroskarmelóza sodná 4,70% 2,35
aerosil 2,30% 1,15
laktóza monohydrát 5,20% 2,60
prosolve 9,40% 4,70
mannitol 10,50% 5,25
hydroxypropyl celulóza 11,70% 5,85
K připravenému prášku ze sprejového sušení byla přidána navážka kroskarmelósy sodné, aerosilu, laktózy monohydrátu a prosolvu a tato směs byla homogenizována. Briketací a sítováním přes 1 mm síto byl připraven granulát. K tomuto granulátu byl přimíchán mannitol a hydroxypropyl celulóza.
Připravená kompozice byla charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Na obrázku 12 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce farmaceutické kompozice obsahující převážně amorfní abirateron acetát (nahoře) a záznam z práškové rentgenové difrakce krystalického abirateron acetátu (dole).
Na obrázku 13 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a převážně amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMC, kdy v tomto případě došle ke zvýšení rozpustnosti 2 krát.
Příklad 9
Farmaceutická kompozice obsahující amorfní abirateron acetát s hydroxypropyl methylcelulózou a antioxidantem
Krystalický abirateron acetát (forma I) byl rozpuštěn v 1000 ml směsi methanol : dichlormethan (2:1). K tomuto roztoku byla přidána navážka hydroxypropyl methylcelulózy a butylovaného hydroxyanisolu. Rozpuštění API společně s butylovaným hydroxyanisolem v organickém rozpouštědle zajišťuje jeho kontakt a homogenní distribuci na molekulární úrovni. Ze vzniklého roztoku bylo pomocí sprejového sušení odstraněno rozpouštědlo. Parametry sprejového sušení: výkon peristaltického čerpadla 20 %; vstupní teplota 80 °C; výstupní teplota 60 °C; výkon aspirátoru 100 %; teplota chladicí smyčky -20 °C.
-9CZ 2019 - 168 A3
složení (%) hmotnost (g)
Abirateron acetát báze 39,99% 5,000
hydroxypropyl methylcelulóza 60,00% 7,500
butylovaný hydroxyanisol 0,01% 0,013
poloxamer 2,80% 0,356
kroskarmelóza sodná 4,70% 0,598
aerosil 2,30% 0,293
laktóza monohydrát 5,20% 0,661
prosolve 9,40% 1,195
mannitol 10,50% 1,335
hydroxypropyl celulóza 11,70% 1,488
K připravenému prášku ze sprej ového sušení byla přidána navážka poloxameru, kroskarmelósy sodné, aerosilu, laktózy monohydrátu a prosolvu a tato směs byla homogenizována. Briketací a sítováním přes 1 mm síto byl připraven granulát. K tomuto granulátu byl přimíchán mannitol a hydroxypropyl celulóza.
Připravená kompozice byla charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Na obrázku 14 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce farmaceutické kompozice obsahující amorfní abirateron acetát.
Na obrázku 15 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a převážně amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMC, kdy v tomto případě došle ke zvýšení rozpustnosti 2 krát.
Příklad 10
Farmaceutická kompozice obsahující převážně amorfní abirateron acetát a HPMCAS
Krystalický abirateron acetát (forma I) byl rozpuštěn v 600 ml směsi methanol : dichlormethan (5:1). K tomuto roztoku byla přidána navážka HPMCAS, poloxameru, kroskarmelózy sodné, laktózy monohydrátu a hydroxypropyl celulóza. Ze vzniklé suspense bylo pomocí sprej ového sušení odstraněno rozpouštědlo. Parametry sprejového sušení: výkon peristaltického čerpadla 20 %; vstupní teplota 80 °C; výstupní teplota 60 °C; výkon aspirátoru 100 %; teplota chladicí smyčky -20 °C. Tímto způsobem byly získány částice s velikostní distribucí částic podle Malvem: d(0.1) = 5,909 pm; d(0.5) = 30.327 pm; d(0.9) = 113,643 pm. Tento vzorek byl použit ve Farmakokinetické studii na krysách (viz příklad 13). Vzorek označen jako Test 3.
složení hmonost (g)
Abirateron acetát 27,14% 3,75
HPMCAS 27,14% 3,75
poloxamer 2,50% 0,35
kroskarmelóza sodná 2,50% 0,35
laktóza monohydrát 27,14% 3,75
hydroxypropyl celulóza 13,57% 1,88
Připravená kompozice byla charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Na obrázku 16 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce farmaceutické kompozice obsahující převážně amorfní abirateron acetát (nahoře) a záznam z práškové rentgenové difrakce krystalického abirateron acetátu (dole).
- 10CZ 2019 - 168 A3
Na obrázku 17 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a převážně amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMCAS, kdy v tomto případě došle ke zvýšení rozpustnosti 2 krát.
Příklad 11
Farmaceutická kompozice obsahující amorfní abirateron acetát s HPMCAS a antioxidantem
Krystalický abirateron acetát (forma I) byl rozpuštěn v 600 ml směsi methanol : dichloromethan (5:1). K tomuto roztoku byla přidána navážka HPMCAS a butylovaný hydroxyanisol. Rozpuštění API společně s butylovaným hydroxyanisolem v organickém rozpouštědle zajišťuje jeho kontakt a homogenní distribuci na molekulární úrovni. Ze vzniklé suspense bylo pomocí sprejového sušení odstraněno rozpouštědlo. Parametry sprejového sušení: výkon peristaltického čerpadla 20 %; vstupní teplota 80 °C; výstupní teplota 60 °C; výkon aspirátoru 100 %; teplota chladicí smyčky -20 °C.
složení hmonost (g)
Abirateron acetát báze 26,99% 50,0
HPMCAS 33,00% 61,1
butylovaný hydroxyanisol 0,01% 0,02
poloxamer 3,00% 5,56
kroskarmelóza sodná 3,00% 5,56
prosolve 10,00% 18,52
mannitol 11,00% 20,38
hydroxypropyl celulóza 13,00% 24,08
K připravenému prášku ze sprejového sušení byla přidána navážka, kroskarmelósy sodné, poloxameru prosolvu a tato směs byla homogenizována. Briketací a sítováním přes 1 mm síto byl připraven granulát. K tomuto granulátu byl přimíchán mannitol a hydroxypropyl celulóza. Připravená kompozice byla charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí. Na obrázku 18 je uveden záznam z práškové rentgenové difrakce farmaceutické kompozice obsahující převážně amorfní abirateron acetát (nahoře) a záznam z práškové rentgenové difrakce pro krystalický manitol (dole).
Na obrázku 19 je porovnání rozpustností krystalického abirateron acetátu (reference) a amorfního abirateron acetátu ve farmaceutické kompozici s HPMCAS, kdy v tomto případě došle ke zvýšení rozpustnosti 2,5 krát.
Příklad 12
Farmakokinetická studie na krysách posuzující formulace abirateronu acetátu různé formulace obsahující abirateron acetát nebo jeho sůl byly testovány v preklinické studii na wistárských krysích samcích ve stavu na lačno za účelem posouzení relativní biodostupnosti. V této studii bylo použito zkřížené uspořádání s jednorázovým podáním 4 testovaných přípravky ve 4 sekvencích, 4 skupinách a 3 periodách. Sekvence byly navrženy za pomocí principu vyváženého nekompletního bloku (tzv. „balanced incomplete block design“, viz tabulka I). Tato studie byla explorativní a nebyla provedena v režimu správné laboratorní praxe. V každé skupině zvířat bylo plánováno použití minimálně 6 jedinců. Kanylace zvířat proběhla minimálně 3 dny před prvním podáním testovaných přípravků. Zvířata neměla přístup k potravě alespoň 2 hodiny před podáním a 4 hodiny po podání testovaných přípravků, přístup k vodě nebyl omezen. Testované přípravky byly podávány orální gaváží ve formě suspenze, která byla připravena přímo před podáním. Doba mezi podáním 2 přípravků byla minimálně 48 hodin.
- 11 CZ 2019 - 168 A3
Tabulka I: Sekvence podávaných přípravků pro jednotlivé skupiny krys. R = reference, TI = Test 1 (Příklad 2), T2 = Test 2 (Příklad 7), T3 = Test 3 (Příklad 10).
Číslo skupiny Sekvence v periodách 1 -3
1 R-Tl -T2
2 T3 - R- TI
3 T2 - T3 - R
4 TI - T2 - T3
Vzorky krve byly odebírány kanylovaným zvířatům před podáním testovaného přípravku (0 hodin) a dále 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 a 4 hodiny po podání. Vzorky byly zpracovány a následně byla stanovena koncentrace abirateronu v plazmě pomocí LC-MS/MS metody. Koncentrační data byla vztažena na váhu konkrétního zvířete na začátku každé periody. Primární farmakokinetické parametry maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou od 0 do 4 hodin (AUC0-4h) byly propočteny nekompartmentovou analýzou za užití softwaru Phoenix® WinNonlin® verze 8.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, Kalifornie,USA). Odhad AUC0-4h byl proveden pomocí lichoběžníkového pravidla. Výpočet bioekvivalence byl proveden pomocí stejného programu za použití dat ze zvířat, od kterých se podařilo získat všechny vzorky z minimálně 2 period. Z exponenciálu rozdílu primárního parametru (Cmax nebo AUC0-4h) po transformaci přirozeným logaritmem mezi jednotlivými Testy a Reference byl vypočten rozdíl geometrických průměrů nejmenších čtverců (bodový odhad) a korespondující 90% konfidenční interval pro každý Test.
Hodnoty farmakokinetických parametrů a výsledky posouzení bioekvivalence jsou prezentovány v Obr. 20 a v Tabulce II. Mediány pro parametry Cmax a AUC0-4h dokládají zvyšující se hodnoty pro přípravky v pořadí Reference < Test 1 < Test 2 < Test 3. Výpočet bioekvivalence dokládá vyšší biodostupnost všech testovaných přípravků v porovnání s Referencí (100%), konkrétně navýšení biodostupnosti na 129,90% pro Test 1, 196,45% pro Test 2 a 248,23% pro Test 3.
Tabulka II: výsledky bioekvivalence pro jednotlivé testy v porovnání s referencí, konkrétně bodové odhady a konfidenční intervaly pro parametry Cmax a AUC0-4h
Testovaný přípravek Cmax AUC0-4h
Bodový odhad (%) 90% konfidenční interval (%) Bodový odhad (%) 90% konfidenční interval (%)
Test 1 127,21 90,13 - 179,54 129,90 92,35 - 182,73
Test 2 173,48 119,94-250,90 196,45 136,22-283,32
Test 3 245,58 168,52- 357,87 248,23 171,01 -360,33
Popis použitých metod
Disoluce abirateron acetátu v disolučním mediu pH = 2 metodou disoluce ze suspenze
Testované vzorky byly naváženy, tak aby množství odpovídalo 20 mg aktivní látky. Prášek byl suspendován v 5 mL demineralizované vody a poté převeden do disoluční nádoby. Rychlost rozpouštění všech testovaných forem byla změřena na disolučním přístroji Sotax AT-7 s použitím mini-pádel. Disoluce byla provedena v 200 ml roztoku o pH 2,0 (10 mM HC1), při konstantní rychlosti 125 RPM do 45 minuty pokusu a při zvýšených otáčkách 250 RPM do 60 minuty. Vzorky byly odebrányv 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného abiraterone acetátu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 270 nm v 5 mm kyvětách.
- 12CZ 2019 - 168 A3
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získán na práškovém difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20 při setrvání na reflexi 300 s. Měření probíhalo na plochém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku jelO mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy krystalických forem abirateron acetátu HC1 byly měřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Malvem - měření velikosti částic
Měření velikosti částic bylo provedeno na přístroji Malvem Mastersizer 2000 s použitím jednotky Hydro 2000S. Navážka vzorku odpovídající 75 mg API byla suspendována ve 30 ml vody s mícháním a následnou sonikací po dobu 1 min za účelem dosažení homogenity. Disperze byla naplněna do zásobníku, dokud nebylo dosaženo (5 % - 10 %) odezvy detektoru. Po dobu měření bylo udržováno konstantní míchaní 1 500 otáček/min. a data byla snímána každých 30 vteřin. Všechny kompozice podle vynálezu připravené sprejovým sušením měly velikost částic vyhovující podmínce d(0.9) < 250 pm.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice pro okamžité uvolňování léčiva, vyznačující se tím, že obsahuje částice obsahující amorfní nebo převážně amorfní abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu, a alespoň jeden polymer vybraný ze skupiny derivátů celulózy, a kompozice dále obsahuje poloxamer.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde deriváty celulózy jsou vybrány ze skupiny zahrnující hydroxypropyl celulózu, hydroxypropylmethyl celulózu a jejich estery.
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, kde deriváty celulózy jsou vybrány ze skupiny zahrnující acetát sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy, hydroxypropylmethyl celulózu, hydroxypropyl celulózu, acetát butyrát celulózy.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde částice obsahují amorfní nebo převážně amorfní abirateron acetát nebo abirateron acetát hydrochlorid, alespoň jeden derivát celulózy a poloxamer.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která obsahuje derivát celulózy v hmotnostním poměru k abirateron acetátu nebo soli abirateron acetátu 0,9:1 až 4:1, a poloxamer v hmotnostním poměru k abirateron acetátu nebo soli abirateron acetátu 0,05:1 až 0,2:1.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde částice jsou připravitelné sprejovým sušením, s výhodou s velikostí částic d(0.9) < 250 pm.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku kteréhokoliv z nároků 1 až 6, obsahující antioxidant v množství v rozmezí 0,0009 až 0,9 % hmota., vztaženo na celkovou hmotnost formulace.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety nebo granule.
  9. 9. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu rozpustí, přidá se alespoň jeden derivát celulózy, směs se vysuší, s výhodou sprejovým sušením, a následně se směs granuluje s přídavkem alespoň jednoho dalšího excipientu, přičemž uvedený alespoň jeden další excipient zahrnuje poloxamer.
  10. 10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se abirateron acetát nebo sůl abirateron acetátu rozpustí, přidá se alespoň jeden derivát celulózy a poloxamer, a směs se vysuší, s výhodou sprejovým sušením.
CZ2019-168A 2019-03-20 2019-03-20 Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát CZ2019168A3 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-168A CZ2019168A3 (cs) 2019-03-20 2019-03-20 Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát
PCT/CZ2020/050014 WO2020187343A1 (en) 2019-03-20 2020-03-17 Pharmaceutical compositions of abiraterone acetate
EP20714106.0A EP4025191A1 (en) 2019-03-20 2020-03-17 Pharmaceutical compositions of abiraterone acetate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-168A CZ2019168A3 (cs) 2019-03-20 2019-03-20 Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2019168A3 true CZ2019168A3 (cs) 2020-09-30

Family

ID=70005561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2019-168A CZ2019168A3 (cs) 2019-03-20 2019-03-20 Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4025191A1 (cs)
CZ (1) CZ2019168A3 (cs)
WO (1) WO2020187343A1 (cs)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014523445A (ja) 2011-07-18 2014-09-11 トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． 前立腺癌を処置するための新規な組成物及び方法
WO2014009436A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Sandoz Ag Nanosuspension of abiraterone acetate
WO2014009437A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Sandoz Ag Oxidation stability of abiraterone acetate
CN105596303A (zh) * 2014-11-03 2016-05-25 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种稳定的醋酸阿比特龙片剂及其制备方法
HUP1500055A1 (hu) 2015-02-09 2016-08-29 Druggability Technologies Ip Holdco Ltd Abirateron acetát komplexei, eljárás elõállításukra, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
CN108785256B (zh) * 2017-04-28 2021-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种固体分散体及其制备方法
AU2018316248A1 (en) * 2017-08-09 2020-01-30 Nangenex Nanotechnology Incorporated Pharmaceutical composition comprising Abiraterone acetate and Darulotamide

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020187343A1 (en) 2020-09-24
EP4025191A1 (en) 2022-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6666254B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物
JP3696087B2 (ja) イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）経口用製剤及びその製造方法
KR101849808B1 (ko) 난용성 약물의 용해성 개선 제제
AU2014226292B2 (en) Solid compositions comprising a glucokinase activator and methods of making and using the same
EP1238662B1 (en) Method for manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules
US20150209432A1 (en) Pharmaceutical compositions of proton pump inhibitor
JP6215940B2 (ja) ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物
US20170202819A1 (en) Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US10918630B2 (en) Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for formulation thereof
US20100183710A1 (en) Omeprazole form b
EP2345408A2 (en) Acid labile drug formulations
CZ2019168A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující abirateron acetát
US20240173310A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoromethyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
US20230119355A1 (en) Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor
TR2022009480A1 (tr) Palbosiklib içeren bir farmasötik bileşim.
TR2022009483A2 (tr) Palbosiklib içeren bir farmasötik bileşim.
TR2022009484A2 (tr) Palbosiklib içeren oral uygulama için bir tablet.
JP2022039996A (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤処方物
CA3237792A1 (en) Pharmaceutical composition having excellent dissolution properties
CA3048036A1 (en) Novel crystalline form of ribociclib succinate
CZ2016717A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu