RU2822220C9 - Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза - Google Patents

Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза Download PDF

Info

Publication number
RU2822220C9
RU2822220C9 RU2020129238A RU2020129238A RU2822220C9 RU 2822220 C9 RU2822220 C9 RU 2822220C9 RU 2020129238 A RU2020129238 A RU 2020129238A RU 2020129238 A RU2020129238 A RU 2020129238A RU 2822220 C9 RU2822220 C9 RU 2822220C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
weight
pharmaceutical composition
solid dispersion
relative
Prior art date
Application number
RU2020129238A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020129238A (ru
RU2822220C2 (ru
Inventor
Кэти ЧУ
Варша ДХАМАНКАР
Элени ДОКОУ
Эрик Л. Хейзелтайн
Сэмюэл Московитц
Сара Робертсон
Дэвид Уолтц
Вэйчао Джордж Чэнь
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority claimed from PCT/US2019/016537 external-priority patent/WO2019152940A1/en
Publication of RU2020129238A publication Critical patent/RU2020129238A/ru
Publication of RU2822220C2 publication Critical patent/RU2822220C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2822220C9 publication Critical patent/RU2822220C9/ru

Links

Images

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает фармацевтическую композицию для лечения муковисцидоза, где фармацевтическая композиция содержит: (a) от 15 до 250 мг соединения I; (b) первую твердую дисперсию, содержащую от 10 до 150 мг соединения II; и от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата; а также (c) вторую твердую дисперсию, содержащую от 25 до 200 мг соединения III; и от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата (варианты). Также группа изобретений относится к таблетке для лечения муковисцидоза (варианты), к способу лечения муковисцидоза у пациента и к способу приготовления таблетки (варианты). Техническим результатом группы изобретений является увеличение активности модуляции CFTR. 10 н. и 48 з.п. ф-лы, 21 табл., 15 ил., 15 пр.

Description

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет по предварительным заявкам США 62/626567, поданным 5 февраля 2018 года, и 62/657522, поданным 13 апреля 2018 года. Раскрытие обеих предварительных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[0002] В одном аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Муковисцидоз (CF) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которым страдают около 70000 детей и взрослых во всем мире. Несмотря на прогресс в лечении CF, лечения нет.
[0003] У пациентов с CF мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемые в респираторном эпителии, приводят к снижению секреции апикального аниона, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. Результирующее снижение транспорта анионов способствует накоплению слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, которые в конечном итоге вызывают смерть у пациентов с CF. В дополнение к респираторным заболеваниям, пациенты с CF обычно страдают желудочно-кишечными проблемами и недостаточностью поджелудочной железы, которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а фертильность снижается у женщин с муковисцидозом.
[0004] Анализ последовательности гена CFTR выявил разнообразные мутации, вызывающие заболевания (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; а также Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сегодняшний день выявлено более 2000 мутаций в гене CF; в настоящее время база данных CFTR2 содержит информацию только по 322 из этих идентифицированных мутаций, при этом имеется достаточно доказательств, чтобы определить 281 мутацию как вызывающую заболевание. Наиболее распространенной вызывающей заболевание мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно называют мутацией F508del. Эта мутация возникает примерно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелым заболеванием.
[0005] Делеция остатка 508 в CFTR препятствует правильному сворачиванию зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из эндоплазматического ретикулума (ER) и перемещаться к плазматической мембране. В результате число каналов CFTR для транспорта анионов, присутствующих в мембране, значительно меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа, т.е. CFTR, не имеющих мутаций. В дополнение к нарушенной миграции, мутация приводит к дефектам воротного механизма ионных каналов. Вместе уменьшенное количество каналов в мембране и дефектный воротный механизм ионных каналов приводят к уменьшению транспорта аниона и жидкости через эпителий. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Дефектные каналы из-за мутации F508del все еще функционируют, хотя и менее функциональны, чем каналы CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В дополнение к F508del, другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектной миграции, синтезу и/или воротный механизм ионных каналов может быть повышен или понижен для изменения секреции анионов и изменения прогрессирования и/или тяжести заболевания.
[0006] CFTR представляет собой опосредуемый ЦАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, в том числе в клетках абсорбционного и секреторного эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролита по всему организму, включая дыхательные и пищеварительные ткани. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, который состоит из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны между собой большим, полярным, регуляторным (R) -доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточную миграцию.
[0007] Транспорт хлоридов осуществляется за счет скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране и Na+-K+-АТФазного насоса и Cl- каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с внутренней стороны приводит к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покинуть клетку через Cl- каналы, что приводит к векторному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+ котранспортера, Na+-K+-АТФазного насоса и K+ каналов базолатеральной поверхности на базолатеральной поверхности и CFTR на внутренней стороне координируют секрецию хлорида через CFTR на внутренней стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда активно не транспортируется сама по себе, ее поток через эпителий зависит от крошечных трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлорида.
[0008] Соответственно, существует необходимость в новых способах лечения заболеваний, опосредованных CFTR.
[0009] Здесь раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение I и/или его фармацевтически приемлемые соли, соединение II и/или его фармацевтически приемлемые соли и соединение III-d или соединение III и/или их фармацевтически приемлемые соли. Соединение I можно изобразить как имеющее следующую структуру:
Химическое название для соединения I-N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты. В заявке PCT № PCT/US2017/065425, включенной в данный документ посредством ссылки, раскрыто соединение I, способ получения соединения I, способ получения формы А соединения I, и что соединение I является модулятором CFTR с EC50, равной 0,07 мкM. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение I является аморфным.
[0010] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение I находится в форме A. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере одном значении два-тета, выбранное из 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета 6,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 18,2 ± 0,2.В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере шести значениях два-тета 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу подобной той, что на Фиг. 4A.В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма A характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу подобной той, что на Фиг. 4В.Было обнаружено, что кристаллическая форма А является наиболее термодинамически стабильной формой и обеспечивает хорошую биодоступность.
[0011] Соединение II можно изобразить как имеющее следующую структуру:
Химическое название соединения II представляет собой (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид;
[0012] Соединение III-d можно изобразить как имеющее следующую структуру:
Химическое название соединения III-d представляет собой N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(2-(метил-d3)пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d6)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид;
[0013] Соединение III можно изобразить как имеющее следующую структуру:
Химическое название соединения III представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
Краткое описание графических материалов
[0014] На Фиг. 1 представлен репрезентативный список генетических мутаций CFTR.
[0015] На Фиг. 2A приведены данные растворения для соединения I.
[0016] На Фиг. 2B приведены данные растворения для соединения II.
[0017] На Фиг. 2C приведены данные растворения для соединения III-d.
[0018] На Фиг. 3A проиллюстрирована биодоступность соединения I для таблетки 1, таблетки 2 и таблетки 3 у собаки.
[0019] На Фиг. 3В проиллюстрирована биодоступность соединения I для таблетки 1, таблетки 2 и таблетки 3 у собаки.
[0020] На Фиг. 3С проиллюстрирована биодоступность соединения III-d для таблетки 1, таблетки 2 и таблетки 3 у собаки.
[0021] На Фиг. 4A представляет собой пРСА формы A соединения 1.
[0022] На Фиг. 4B представляет собой пРСА таблетки с составом таблетки 4.
[0023] На Фиг. 5A приведены данные растворения для соединения I в таблетке 4.
[0024] На Фиг. 5B приведены данные растворения для соединения II в таблетке 4.
[0025] На Фиг. 5C приведены данные растворения для соединения III в таблетке 4.
[0026] На Фиг. 6A приведены данные растворения для соединения I в таблетке 14.
[0027] На Фиг. 6B приведены данные растворения для соединения II в таблетке 14.
[0028] На Фиг. 6C приведены данные растворения для соединения III в таблетке 14.
Определения
[0029] В контексте данного документа термин «CFTR» означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.
[0030] В контексте данного документа «мутации» могут относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. «Мутация гена CFTR» относится к мутации в гене CFTR, а «мутация белка CFTR» относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект или мутация, или изменение нуклеотидов в гене в целом приводит к мутации в белке CFTR, транслируемой с этого гена, или к сдвигу (-ам) рамки.
[0031] Термин «F508del» относится к мутантному белку CFTR, в котором отсутствует аминокислота фенилаланин в положении 508.
[0032] В контексте данного документа пациент, который является «гомозиготным» по мутации определенного гена, имеет одинаковую мутацию на каждом аллеле.
[0033] В контексте данного документа пациент, который является «гетерозиготным» по мутации конкретного гена, имеет эту мутацию на одном аллеле и другую мутацию на другом аллеле.
[0034] В контексте данного документа термин «модулятор» относится к соединению, которое увеличивает активность биологического соединения, такого как белок. Например, модулятор CFTR представляет собой соединение, повышающее активность CFTR. Повышение активности в результате модулятора CFTR включает, но не ограничивается ими, соединения, которые корректируют, усиливают, стабилизируют и/или усиливают CFTR.
[0035] В контексте данного документа термин «корректор CFTR» относится к соединению, которое облегчает процессинг и транспорт CFTR для увеличения количества CFTR на поверхности клетки. Соединение I, соединение II и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые здесь, являются корректорами CFTR.
[0036] В контексте данного документа термин «усилитель CFTR» относится к соединению, которое увеличивает активность канала белка CFTR, расположенного на поверхности клетки, что приводит к усилению транспорта ионов. Соединение III-d и соединение III, раскрытые в настоящем документе, являются усилителями CFTR.
[0037] В контексте данного документа термин «активный фармацевтический ингредиент» («API») относится к биологически активному соединению.
[0038] В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солевой форме соединения данного раскрытия, причем соль нетоксична. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному раскрытию включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge, et al. подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
[0039] Подходящими фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли, раскрытые в S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Например, В Таблице 1 этой статьи предложены следующие фармацевтически приемлемые соли:
Таблица 1:
Ацетат Иодид Бензатин
Бензолсульфонат Изетионат Хлорпрокаин
Бензоат Лактат Холин
Бикарбонат Лактобионат Диэтаноламин
Битартрат Малат Этилендиамин
Бромид Малеат Меглумин
Эдетат кальция Манделат Прокаин
Камзилат Мезилат Алюминий
Карбонат Метилбромид Кальций
Хлорид Метилнитрат Литий
Цитрат Метилсульфат Магний
Дигидрохлорид Мукат Калия
Эдетат Напсилат Натрий
Эдисилат Нитрат Цинк
Эстолат Памоат (Эмбонат)
Эзилат Пантотенат
Фумарат Фосфат/дифосфат
Глюцептат Полигалактуронат
Глюконат Салицилат
Глутамат Стеарат
Гликоллиларсанилат Основный ацетат
Гексилрезорцинат Сукцинат
Гидрабамин Сульфат
Гидробромид Таннат
Гидрохлорид Тартрат
Гидроксинафтоат Теоклат
Триэтиодид
[0040] Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота; соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота; а также соли, образованные с использованием других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, полусульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидроиодидную, 2-гидрокси-этансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную, ундеканоатную и валератную соли. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммониевые и N+(C1-4алкильные)4 соли. Это раскрытие также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых здесь. Подходящие неограничивающие примеры солей щелочных и щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций и магний. Другие неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Другие подходящие неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли безилата и глюкозамина.
[0041] В контексте данного документа термин «пРСА» относится к аналитическому методу определения характеристик порошковой рентгеновской дифракции. Спектры пРСА могут быть записаны в условиях окружающей среды в геометрии пропускания или отражения с помощью дифрактометра.
[0042] В контексте данного документа термины «порошковая рентгеновская дифрактограмма», «спектр порошковаяой рентгеновской дифракции», «пРСА-диаграмма» взаимозаменяемо относятся к экспериментально полученной диаграмме, отображающей положения сигналов (на оси абсцисс) в зависимости от интенсивностей сигналов (на оси ординат). Для аморфного материала порошковая рентгеновская дифрактограмма может включать один или более широких сигналов; а также для кристаллического материала порошковая рентгеновская дифрактограмма может включать один или более сигналов, каждый из которых идентифицируется своим угловым значением, измеренным в градусах 2Ɵ (° 2Ɵ), изображенным на абсциссе порошковой рентгеновской дифрактограммы, которая может быть выражена как «сигнал при… градусах два тета», «сигнал при значении (значениях) два тета…» и/или «сигнал при по меньшей мере… два-тета-значениях, выбранных из… »
[0043] «Сигнал» или «пик», используемый в данном документе, относится к точке на порошковой рентгеновской дифрактограммы, где интенсивность, измеренная в счетчиках, является локальной. Специалист в данной области техники должен понимать, что один или более сигналов (или пиков) в порошковой рентгеновской дифрактограммы могут перекрываться и могут, например, быть невидимыми для невооруженного глаза. Действительно, средний специалист в данной области техники определит, что некоторые признанные в данной области методы способны и подходят для определения того, существует ли сигнал в шаблоне, например, уточнение по Ритвельду.
[0044] В контексте данного документа «сигнал при… два тета-градусах», «сигнал с [а] значением два-тета [] из…» и/или «сигнал при по меньшей мере… два тета-значении (ях) выбран. из ….» относятся к положениям отражения рентгеновских лучей, измеренным и наблюдаемым в экспериментах по дифракции рентгеновских лучей на порошке (º 2θ).
[0045] Повторяемость угловых значений находится в диапазоне ± 0,2 ° 2Ɵ, т. е. угловое значение может быть при заявленном угловом значении+0,2 два-тета градусов, угловое значение - 0,2 два-тета градусов, или любом значении между этими двумя конечными точками (угловое значение +0,2 два-тета градусов и угловое значение -0,2 два-тета градусов).
[0046] Термины «интенсивности сигналов» и «пиковые интенсивности» взаимозаменяемо относятся к относительным интенсивностям сигналов в пределах данной порошковой рентгеновской дифрактограммы. Факторы, которые могут повлиять на относительный сигнал или пиковую интенсивность, включают толщину образца и предпочтительную ориентацию (например, кристаллические частицы не распределены случайным образом).
[0047] Используемый здесь термин «порошковая рентгеновская дифрактограмма, имеющая сигнал при… значениях два-тета» относится к пРСА-диаграмме, которая содержит положения отражения рентгеновских лучей, измеренные и наблюдаемые в экспериментах по дифракции рентгеновских лучей на порошке (º 2θ).
[0048] В контексте данного документа рентгеновская порошковая дифрактограмма «по существу аналогична дифрактограмме [конкретной] фигуры», когда по меньшей мере 90%, например по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% сигналов в двух дифрактограммах перекрываются. При определении «существенного сходства» обычный специалист в данной области поймет, что могут быть различия в интенсивностях и/или положениях сигналов на дифрактограммах пРСА даже для одной и той же кристаллической формы. Таким образом, специалисты в данной области техники поймут, что максимальные значения сигнала на дифрактограммах пРСА (в два-тета градусах (º2Ɵ), упомянутых в данном документе) обычно означают, что указанное значение составляет ± 0,2 градуса 2Ɵ от сообщаемого значения, принятая в данной области дисперсия.
[0049] В контексте данного документа кристаллическая форма является «по существу чистой», если на нее приходится количество по массе, равное или превышающее 90% от суммы всех твердых форм (форм) в образце, как определено способом в соответствии с уровнем техники, например, количественный пРСА. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердая форма является «по существу чистой», когда она составляет количество по массе, равное или превышающее 95% суммы всех твердых форм в образце. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердая форма является «по существу чистой», когда она составляет количество по массе, равное или превышающее 99% суммы всех твердых форм в образце.
[0050] В контексте данного документа термин «аморфный» относится к твердому материалу, не имеющему дальнего порядка в положении его молекул. Аморфные твердые вещества обычно представляют собой переохлажденные жидкости, в которых молекулы расположены случайным образом, так что нет четко определенного расположения, например, упаковки молекул, и отсутствия дальнего порядка. Например, аморфный материал представляет собой твердый материал, не имеющий острого характерного кристаллического пика (ов) на его диаграмме дифракции рентгеновских лучей (пРСА) (т.е. не является кристаллическим, как определено пРСА). Вместо этого на его пРСА-диаграмме появляются один или более широких пиков (например, гало). Широкие пики характерны для аморфного твердого тела. См., например, US 2004/0006237 для сравнения пРСА аморфного материала и кристаллического материала.
[0051] В контексте данного документа термин «по существу аморфный» относится к твердому материалу, имеющему мало или не имеющего дальнего порядка в положении его молекул. Например, в основном аморфные материалы имеют кристалличность менее 15% (например, кристалличность менее 10% или кристалличность менее 5%). Также следует отметить, что термин «практически аморфный» включает идентификатор «аморфный», который относится к материалам, не имеющим (0%) кристалличности.
[0052] В контексте данного документа термин «дисперсия» относится к дисперсной системе, в которой одно вещество, дисперсная фаза распределена дискретными единицами во втором веществе (непрерывной фазе или носителе). Размер дисперсной фазы может значительно варьироваться (например, коллоидные частицы размером от нанометра до нескольких микрон). Как правило, дисперсные фазы могут быть твердыми, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии дисперсная и непрерывная фазы являются твердыми веществами. В применении для фармацевтических целей твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарственное средство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза); или, альтернативно, аморфное лекарственное средство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза). В некоторых вариантах осуществления изобретения твердая дисперсия включает полимер, составляющий дисперсную фазу, и лекарственное средство, составляющее непрерывную фазу. Или твердая дисперсия включает лекарственное средство, составляющее дисперсную фазу, и полимер, составляющий непрерывную фазу.
[0053] Термины «пациент» и «субъект» используются взаимозаменяемо и относятся к животному, включая человека.
[0054] Термины «эффективная доза» и «эффективное количество» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к тому количеству соединения, которое дает желаемый эффект, для которого его вводят (например, улучшение CF или симптома CF или уменьшение тяжести CF или симптома CF). Точное количество эффективной дозы будет зависеть от цели лечения и может быть установлено специалистом в данной области с использованием известных методик (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0055] В контексте данного документа термины «лечение», «лечение» и т. п. обычно означают улучшение CF или его симптомов или уменьшение тяжести CF или его симптомов у субъекта. «Лечение» в контексте данного документа включает, но не ограничивается ими, следующее: усиление роста субъекта, увеличение веса, уменьшение слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, уменьшение инфекций грудной клетки и/или уменьшение кашля или одышки. Улучшение или уменьшение тяжести любого из этих симптомов можно легко оценить стандартными методами и методами, известными в данной области.
[0056] В контексте данного документа термин «в комбинации с», когда относится к двум или более соединениям, агентам или дополнительным активным фармацевтическим ингредиентам, означает введение пациенту двух или более соединений, агентов или активных фармацевтических ингредиентов до, одновременного с или после друг друга.
[0057] Термин «приблизительно», когда он используется в связи с дозами, количествами или массовыми долями ингредиентов композиции или лекарственной формы, включает значение указанной дозы, количества или массовой доли или диапазон дозы, количества, или массовой доли, который, как признается специалистом в данной области, обеспечивает фармакологический эффект, эквивалентный таковому, полученному от указанной дозы, количества или массовой доли.
Фармацевтические композиции
[0058] Здесь раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая первую твердую дисперсию и вторую твердую дисперсию, причем фармацевтическая композиция содержит
(a) от 25 мг до 250 мг соединения I:
;
(b) первой твердой дисперсии, содержащей от 20 мг до 150 мг соединения II:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) второй твердой дисперсии, содержащей от 25 мг до 200 мг соединения III-d:
или
Соединение III:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой одну таблетку
[0059] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждое соединение II и соединение III-d независимо являются по существу аморфными. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждое соединение II и соединение III-d независимо является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждое соединение II и соединение III-d или соединение III независимо представляют собой смесь форм (кристаллических и/или аморфных).
Твердые дисперсии
[0060] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции (например, таблетки), раскрытые здесь, содержат первую твердую дисперсию, содержащую соединение II, и вторую твердую дисперсию, содержащую соединение III-d или соединение III.
[0061] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая из первой и второй твердых дисперсий независимо содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от 5 до 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая из первой и второй твердых дисперсий независимо содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от 15 до 40 мкм. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая из первой и второй твердых дисперсий независимо содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц, равный 15 мкм.
[0062] В некоторых вариантах осуществления изобретения первые твердые дисперсии и первые высушенные распылительной сушкой дисперсии по данному изобретению независимо содержат по существу аморфное соединение II. В некоторых вариантах осуществления изобретения вторые твердые дисперсии и вторые высушенные распылительной сушкой дисперсии по данному изобретению независимо содержат по существу аморфное соединение III-d или соединение III.
[0063] В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые дисперсии и полученные распылительной сушкой дисперсии по данному изобретению могут содержать другие эксципиенты, такие как полимеры и/или поверхностно-активные вещества. В описании можно использовать любые подходящие полимеры и поверхностно-активные вещества, известные в данной области. Определенные иллюстративные полимеры и поверхностно-активные вещества описаны ниже.
[0064] Твердые дисперсии любого из соединений II, III-d или III могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области, например, методами распылительной сушки, лиофилизации, горячего плавления или циклического измельчения/криоизмельчения. Например, см. WO2015/160787. Обычно такие методы распылительной сушки, лиофилизации, горячего плавления или криоизмельчения/криоперемалывание создают аморфную форму API (например, соединения II, III-d или III).
[0065] Распылительная сушка представляет собой процесс преобразования жидкого сырья в форму высушенных частиц. Необязательно, процесс вторичной сушки, такой как сушка в псевдоожиженном слое или вакуумная сушка, может быть использован для снижения остаточных растворителей до фармацевтически приемлемых уровней. Как правило, распылительная сушка включает приведение в контакт высокодисперсной жидкой суспензии или раствора и достаточного объема горячего газа для испарения и сушки капель жидкости. Препарат, подлежащий распылительной сушке, может представлять собой любой раствор, грубую суспензию, суспензию, коллоидную дисперсию или пасту, которые можно распылять с использованием выбранного устройства для распылительной сушки. В одной из процедур препарат распыляют в потоке теплого отфильтрованного газа, который испаряет растворитель и переносит высушенный продукт в коллектор (например, центрифуга). Затем отработанный газ выпускается с растворителем, или, альтернативно, отработанный воздух направляют в конденсатор для улавливания и, возможно, рециркуляции растворителя. Для проведения распылительной сушки можно использовать коммерчески доступные типы аппаратов. Например, коммерческие распылительные сушилки производятся Buchi Ltd. и Niro (например, линейка распылительных сушилок PSD производства Niro) (см. US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0066] Техники и методы распылительной сушки можно найти в Perry Chemical Engineering Handbook, 6-е изд., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); а также Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).
[0067] Удаление растворителя может потребовать последующей стадии сушки, такой как сушка на стеллаже, сушка в кипящем слое, вакуумная сушка, микроволновая сушка, сушка с вращающимся барабаном или биконическая вакуумная сушка.
[0068] В одном варианте осуществления твердые дисперсии и высушенные распылением дисперсии по настоящему описанию сушат в псевдоожиженном слое.
[0069] В одном процессе растворитель включает летучий растворитель, например растворитель, имеющий температуру кипения менее чем 100 °C. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель включает смесь растворителей, например смесь летучих растворителей или смесь летучих и нелетучих растворителей. Когда используют смеси растворителей, смесь может включать один или более нелетучих растворителей, например, когда нелетучий растворитель присутствует в смеси при менее чем 15%, например, менее чем 12%, менее чем 10%, менее чем 8%, менее чем 5%, менее чем 3% или менее чем 2%.
[0070] В некоторых способах растворителями являются те растворители, в которых API (ы) (например, соединение II и/или соединение III-d и/или соединение III) имеет растворимость по меньшей мере 10 мг/мл, (например, по меньшей мере 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл или более). В других процессах растворители включают те растворители, в которых API (например, соединение II и/или соединение III-d, и/или соединение III) имеет растворимость по меньшей мере 20 мг/ мл.
[0071] Примеры растворителей, которые можно протестировать, включают ацетон, циклогексан, дихлорметан или метиленхлорид (ДХМ), N, N-диметилацетамид (DMA), N, N-диметилформамид (ДМФА), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, этилацетат, этиловый эфир, ледяная уксусная кислота (HAc), метилэтилкетон (MEK), N-метил-2-пирролидинон (NMP), метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), тетрагидрофуран (ТГФ), пентан, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропиловый спирт, изопропилацетат и толуол. Примеры сорастворителей включают ДХМ/метанол, ацетон/ДМСО, ацетон/ДМФА, ацетон/вода, MEK/вода, ТГФ/вода, диоксан/вода. В системе с двумя растворителями растворители могут присутствовать от 0,1% до 99,9% масс. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вода представляет собой сорастворитель с ацетоном, где вода присутствует от 0,1% до 15%, например от 9% до 11%, например, 10%. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления MEK представляет собой сорастворитель с ацетоном, где вода присутствует от 0,1% до 15%, например от 9% до 11%, например, 10%. В некоторых вариантах реализации система растворителей включает три растворителя. Определенные иллюстративные растворители включают описанные выше, например, MEK, ДХМ, воду, метанол, ИПС и их смеси.
[0072] Размер частиц и диапазон температур сушки могут быть изменены для получения оптимальной твердой дисперсии. Как должно быть понятно специалистам в данной области, небольшой размер частиц приведет к улучшению удаления растворителя. Однако заявители обнаружили, что более мелкие частицы могут приводить к низкой объемной плотности, что при некоторых обстоятельствах не обеспечивает оптимальных твердых дисперсий для последующей обработки, такой как таблетирование.
[0073] Твердая дисперсия (например, полученная путем распылительной сушки), описанная здесь, может необязательно включать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ обычно снижает межфазное натяжение между твердой дисперсией и водной средой. Подходящее поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ может также увеличивать растворимость в воде и биодоступность API (например, соединения II и/или соединения III-d, и/или соединения III) из твердой дисперсии.. Поверхностно-активные вещества для использования в связи с раскрытием включают в себя, но не ограничиваются ими, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, Spans®), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (Tweens®), лаурилсульфат натрия (SLS), например, додецилбензолсульфонат натрия (SDBS) диоктилсульфосукцинат натрия (докузат натрия), натриевая соль диоксихолевой кислоты (DOSS), сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат, гексадецилтриметиламмоний бромид (HTAB), N-лауроилсаркозин натрия, олеат натрия, миристат натрия, стеарат натрия, пальмитат натрия, Gelucire 44/14, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), витамин E d-альфа-тококолферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), лецитин, моногидрат натрия глутановой кислоты, лабразол, PEG 8 каприловый/каприновый глицериды, транскутол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, Solutol HS-15, полиэтиленгликоль/гидроксистеарат, таурохолевую кислоту, плюроник F68, плюроник F108 и плюроник F127 (или любые другие сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (Pluronics®) или насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucirs®)). Конкретные примеры таких поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в связи с этим раскрытием, включают, но не ограничиваются ими, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, плюроник F108, лаурилсульфат натрия (SLS), витамин E TPGS, плюроники и сополимеры.
[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения SLS используется в качестве поверхностно-активного вещества в твердой дисперсии соединений III-d и/или III.
[0075] Количество поверхностно-активного вещества (например, SLS) относительно общей массы твердой дисперсии может составлять 0,1-15% масс./масс. Например, оно составляет от 0,5% до 10%, например от 0,5 до 5%, например от 0,5 до 4%, от 0,5 до 3%, от 0,5 до 2%, от 0,5 до 1% или 0,5%.
[0076] В определенных вариантах осуществления количество поверхностно-активного вещества относительно общей массы твердой дисперсии составляет по меньшей мере 0,1% или по меньшей мере 0,5%. В этих вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество должно присутствовать в количестве не более 15% или не более 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в количестве 0,5% по массе.
[0077] Подходящие поверхностно-активные вещества (или другие компоненты) могут быть протестированы на пригодность для применения в данном раскрытии таким же образом, как описано для испытания полимеров.
[0078] В одном аспекте данного изобретения предлагается способ получения дисперсии, полученной распылительной сушкой, включающий (i) обеспечение смеси одного или более API и растворителя; а также (ii) нагнетание смеси через форсунку и подвергание смеси условиям распылительной сушки для получения дисперсии, высушенной распылением.
[0079] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ получения дисперсии, полученной распылительной сушкой, включающий: (i) обеспечение смеси, содержащей один или более API и растворитель (растворители); и (ii) нагнетание смеси через форсунку в условиях распылительной сушки с образованием высушенной распылением дисперсии.
[0080] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ получения дисперсии, полученной распылительной сушкой, включающий: (i) распыление смеси через форсунку, причем смесь содержит один или более API и растворитель; и (ii) нагнетание смеси через форсунку в условиях распылительной сушки с образованием частицы, содержащей API.
[0081] В другом аспекте данного изобретения предлагается дисперсия, полученная путем распылительной сушки, содержащая один или более API, причем данная дисперсия по существу не содержит полимера, и причем дисперсию, полученную путем распылительной сушкой, получают путем (i) получения смеси, которая состоит по существу из одного или более API, и растворитель; а также (ii) нагнетание смеси через форсунку в условиях распылительной сушки для получения дисперсии, полученной с помощью распылительной сушки.
[0082] В другом аспекте данного изобретения предлагается дисперсия, полученная путем распылительной сушки, содержащая один или более API, причем дисперсию получают путем (i) получения смеси, которая состоит по существу из одного или более API (ов), полимера (ов) и растворителей; а также (ii) нагнетание смеси через форсунку в условиях распылительной сушки для получения дисперсии, полученной с помощью распылительной сушки.
[0083] В другом аспекте настоящего описания предлагается полученная распылительной сушкой дисперсия, содержащая частицу, при этом частица содержит один или более API и полимер (ы), и в которой высушенная распылением дисперсия создают путем (i) распыления смеси через форсунку, при этом смесь включает один или более API и растворитель; а также (ii) пропускание смеси через форсунку в условиях распылительной сушки для получения полученной распылительной сушкой дисперсии.
[0084] В другом аспекте настоящего описания предлагается полученная распылительной сушкой дисперсия, содержащая частицу, при этом частица содержит один или более API и частица практически не содержит полимера, и причем полимер (ы), и в которой высушенная распылением дисперсия создают путем (i) распыления смеси через форсунку, при этом смесь включает один или более API и растворитель; а также (ii) пропускание смеси через форсунку в условиях распылительной сушки для получения полученной распылительной сушкой дисперсии.
[0085] В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более API выбраны из соединения II, соединения III-d и соединения III.
[0086] Некоторые варианты осуществления дополнительно включают дополнительную сушку высушенной распылением дисперсии. Например, высушенную распылением дисперсию сушат при пониженном давлении. В других примерах высушенная распылением дисперсию сушат при температуре от 50°C до 100 °C.
[0087] В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол или ИПС или любую их комбинацию, такую как, например, ДХМ/метанол. В других примерах растворитель дополнительно содержит воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от 70:30 до 95:5 по объему. В других случаях отношение полярного органического растворителя к воде составляет 90:10 по объему.
[0088] Некоторые варианты осуществления дополнительно включают фильтрование смеси перед ее пропусканием через форсунку. Такое фильтрование может быть осуществлено с использованием любого подходящего фильтрующего материала с подходящим размером пор.
[0089] Некоторые варианты осуществления дополнительно включают подвод тепла к смеси, когда она входит в форсунку. Этот нагрев можно осуществить с помощью любого подходящего нагревательного элемента.
[0090] В некоторых вариантах осуществления изобретения форсунка содержит вход и выход, а вход нагревается до температуры ниже точки кипения растворителя.
[0091] В некоторых вариантах осуществления изобретения смесь нагнетают через форсунку сжатым газом. Примеры подходящих сжатых газов включают те сжатые газы, которые инертны по отношению к первому агенту, второму агенту и растворителю. В одном примере сжатый газ содержит элементарный азот.
[0092] В некоторых вариантах осуществления изобретения сжатый газ имеет положительное давление от 90 до 150 фунтов на квадратный дюйм.
[0093] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемая композиция по данному изобретению, содержащая по существу аморфный API (ы) (например, соединение II, соединение III-d и соединение III), может быть получена с помощью методов без распылительной сушки, таких как, например, методики криоизмельчения/криопомола. Композиция, содержащая по существу аморфный API (ы) (например, соединение II, соединение III-d и соединение III), также может быть получена методами экструзии горячего расплава.
[0094] В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые дисперсии (например, дисперсии, полученные распылительной сушкой) по данному описанию содержат полимер (ы). В описании можно использовать любые подходящие полимеры, известные в данной области. Примеры подходящих полимеров включают в себя полимеры, выбранные из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата.
[0095] Полимеры на основе целлюлозы включают в себя метилцеллюлозу, гидроксипропилметцеллюлозу (HPMC) (гипромеллозу), фталат гипромеллозы (HPMC-P), сукцинат ацетата гипромеллозы и их сополимеры. Полимеры на основе полиоксиэтилена включают в себя полиэтилен-пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полоксамер и их сополимеры. Полимеры на основе винила включают в себя поливинилпирролидин (PVP) и PVP/VA. Полимеры на основе PEO-поливинилкапролактама включают в себя привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама (например, Soluplus®). Полимеры на основе полиметакрилатов представляют собой синтетические катионные и анионные полимеры диметиламиноэтилметакрилатов, метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты в различных соотношениях. Несколько типов коммерчески доступны и могут быть получены в виде сухого порошка, водной дисперсии или органического раствора. Примеры таких полимеров на основе полиметакрилата включают в себя поли(метакриловую кислоту, этилакрилат) (1:1), сополимер диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата и Eudragit®.
[0096] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер на основе целлюлозы представляет собой ацетат сукцинат гипромеллозы (также известный как ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или HMPCAS) и гипромеллозу (также известный как гидроксипропилметилцеллюлоза или HPMC) или комбинацию ацетата сукцината гипромеллозы и гипромеллозы. Доступны разнообразные сорта HPMCAS в зависимости от содержания ацетильных и сукциноильных групп (% масс.) в молекуле HPMCAS и размера частиц. Например, доступны сорта HPMCAS L, M и H. HPMCAS-H представляет собой сорт, содержащий около 10-14% масс. ацетильных групп и около 4-8% масс. сукциноильных групп. Каждый сорт HPMCAS доступен с двумя размерами частиц: F (мелкий) и G (гранулированный). HPMC бывает различных типов (Например, HPMC E, F, J и K-типы). Тип HPMC E означает, что имеется около 28-30% метоксигрупп и около 7-12% гидроксипропокси-групп. Существуют разнообразные сорта E с диапазоном вязкости от низкой до высокой. Например,E3 означает, что вязкость составляет около 2,4-3,6 миллипаскаля секунд (мПа · с) для HPMC, измеренная при 2% в воде при 20 °C; E15 означает, что вязкость HPMC составляет около 12-18 мПа · с, измеренная при 2% в воде при 20 °C; а также E50 означает, что вязкость составляет около 40-60 мПа · с для HPMC, измеренная при 2% в воде при 20°C.
[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер на основе целлюлозы представляет собой ацетат сукцинат гипромеллозы и гипромеллозу или комбинацию ацетата сукцината гипромеллозы и гипромеллозы.
[0098] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер на основе целлюлозы представляет собой гипромеллозу Е15, ацетат сукцинат гипромеллозы L или ацетат сукцинат гипромеллозы H.
[0099] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер на основе полиоксиэтилена или сополимер полиэтилен-пропиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль или плюроник.
[00100] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер на основе полиоксиэтилена или сополимер полиэтилен-пропиленгликоля представляет собой полиэтиленгликоль 3350 или полоксамер 407.
[00101] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер на основе винила представляет собой полимер на основе винилполивинилпирролидина, такой как поливинилпирролидин K30 или поливинилпирролидин VA 64.
[00102] В некоторых вариантах осуществления изобретения полиметакрилатный полимер представляет собой Eudragit L100-55 или Eudragit® E PO.
[00103] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер (ы) выбран из целлюлозных полимеров, таких как HPMC и/или HPMCAS.
[00104] В одном варианте полимер способен растворяться в водной среде. Растворимость полимеров может быть независимой от pH или зависеть от pH.. Последние включают один или более энтеросолюбильных полимеров. Термин «энтеросолюбильный полимер» относится к полимеру, который предпочтительно растворим в менее кислой среде кишечника по сравнению с более кислой средой желудка. например, полимер, который нерастворим в кислой водной среде, но растворим при рН выше 5-6. Подходящий полимер химически и биологически инертен. Чтобы улучшить физическую стабильность твердых дисперсий, температура стеклования (Tg) полимера должна быть как можно более высокой. Например, полимеры, которые имеют температуру стеклования по меньшей мере равную или превышающую температуру стеклования API. Другие полимеры имеют температуру стеклования, которая находится в пределах от 10 до 15°C от API.
[00105] Кроме того, гигроскопичность полимеров очень низкая, например, менее чем 10%. Для сравнения в данной заявке гигроскопичность полимера или композиции характеризуется при относительной влажности 60%. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления полимер имеет водопоглощение менее чем 10%, например менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3% или менее чем 2% водопоглощения. Гигроскопичность также может влиять на физическую стабильность твердых дисперсий. Как правило, влага, адсорбированная в полимерах, может значительно снизить Tg полимеров, а также образующиеся твердые дисперсии, что будет дополнительно снижать физическую стабильность твердых дисперсий, как описано выше.
[00106] В одном варианте осуществления полимер представляет собой один или более водорастворимых полимеров или частично водорастворимых полимеров. Водорастворимые или частично водорастворимые полимеры включают в себя, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC)) или этилцеллюлозу; поливинилпирролидоны (PVP); полиэтиленгликоли (ПЭГ); поливиниловые спирты (PVA); акрилаты, такие как полиметакрилат (например, Eudragit® E); циклодекстрины (например, β-циклодекстин) и сополимеры и их производные, включая, например, PVP-VA (поливинилпирролидон-винилацетат).
[00107] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), такую как HPMC E50, HPMC E15 или HPMC E3.
[00108] Как обсуждается в данном документе, полимер может быть рН-зависимым энтеросолюбильным полимером. Такие рН-зависимые энтеросолюбильные полимеры включают в себя, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы (например, фталат ацетата целлюлозы (CAP)), фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или ее соль (например, натриевая соль, такая как (CMC-Na)); ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), ацетатфталат гидроксипропилцеллюлозы (HPCAP), ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAP) и ацетатфталат метилцеллюлозы (MCAP) или полиметакрилаты (например, Eudragit® S). В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы сорта HG (HPMCAS).
[00109] В еще одном варианте осуществления полимер представляет собой сополимер поливинилпирролидона, например сополимер винилпирролидона/винилацетата (PVP/VA).
[00110] В вариантах осуществления, где соединение II, соединение III-d или соединение III образует твердую дисперсию с полимером, например, с полимером HPMC, HPMCAS или PVP/VA, количество полимера относительно общей массы твердой дисперсии находится в пределах от 0,1% до 99% по массе. Если не указано иное, процентное содержание лекарственного средства, полимера и других эксципиентов, описанных в дисперсии, дано в массовых долях. Количество полимера обычно составляет по меньшей мере 20%, и предпочтительно по меньшей мере 30%, например, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45% или 50% (например, 49,5%). Количество обычно составляет 99% или менее, а предпочтительно, например, 80% или менее 75% или менее, 70% или менее, 65% или менее, 60% или менее, или 55% или менее. В одном варианте осуществления полимер находится в количестве до 50% от общей массы дисперсии (и даже более конкретно, от 40% до 50%, например 49%, 49,5% или 50%).
[00111] В некоторых вариантах осуществления изобретения API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III) и полимер присутствуют в приблизительно равных количествах по массе, например, каждое из полимера и лекарственного средства составляет половину процентного веса дисперсии. Например, полимер присутствует в 49,5% масс., а соединение II, соединение III-d или соединение III присутствует в 50% масс. В другом варианте осуществления соединение II, соединение III-d или соединение III присутствует в количестве, превышающем половину массовой доли дисперсий. Например, полимер присутствует в 20% масс., а соединение II, соединение III-d или соединение III присутствует в 80% масс. В других вариантах реализации полимер присутствует в количестве 19,5% масс. и соединение II, соединение III-d или соединение III присутствует в 80% масс.
[00112] В некоторых вариантах осуществления изобретения API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III) и объединенный полимер составляют от 1% до 20% масс./масс. общего содержания твердого раствора в распылительной сушке перед распылительной сушкой. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение II, соединение III-d или соединение III и объединенный полимер составляют от 5% до 15% масс./масс. общего содержания твердого раствора в распылительной сушке перед распылительной сушкой. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение II, соединение III-d или соединение III и объединенный полимер составляют 11% масс./масс. общего содержания твердого раствора в распылительной сушке перед распылительной сушкой.
[00113] В некоторых вариантах осуществления изобретения дисперсия дополнительно содержит другие второстепенные ингредиенты, такие как поверхностно-активное вещество (например, SLS). В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество присутствует в количестве менее чем 10% дисперсии, например менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, 1% или 0,5%.
[00114] В вариантах осуществления изобретения, включающих полимер, полимер присутствует в количестве, эффективном для стабилизации твердой дисперсии. Стабилизация включает ингибирование или предотвращение кристаллизации API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III). Такая стабилизация будет препятствовать превращению API из аморфной в кристаллическую форму. Например, полимер будет препятствовать по меньшей мере порции (например, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или более) API от превращения из аморфной в кристаллическую форму. Стабилизация может быть измерена, например, путем измерения температуры стеклования твердой дисперсии, измерения количества кристаллического материала, измерения скорости релаксации аморфного материала или путем измерения растворимости или биодоступности API.
[00115] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для использования в описании имеют температуру стеклования не менее чем на 10-15°C ниже, чем температура стеклования API. В некоторых случаях температура стеклования полимера выше, чем температура стеклования API, и в целом по меньшей мере на 50oC выше, чем желаемая температура хранения лекарственного препарата. Например, по меньшей мере 100 °C, по меньшей мере 105 °C, по меньшей мере 105 °C, по меньшей мере 110 °C, по меньшей мере 120 °C, по меньшей мере 130 °C, по меньшей мере 140 °C, по меньшей мере 150 °C, по меньшей мере 160 °C, по меньшей мере 160°C или более.
[00116] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в раскрытии имеют сходную или лучшую растворимость в растворителях, подходящих для процессов распылительной сушки, по сравнению с API (например, соединение II, соединение III-d, или соединение III). В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер будет растворяться в одном или более таких же растворителях или системах растворителей, что и API.
[00117] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в данном раскрытии могут повышать растворимость API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III) в водных и физиологически относительных средах, либо относительно растворимости API в отсутствие полимера, либо относительно растворимости API в сочетании с полимером сравнения. Например, полимеры могут увеличивать растворимость соединения II, соединения III-d или соединения III путем уменьшения количества аморфного соединения II, соединения III-d или соединения III, которое превращается в кристаллическую форму (формы) либо из твердой аморфной дисперсии или из жидкой суспензии.
[00118] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в данном раскрытии могут снижать скорость релаксации аморфного вещества.
[00119] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в данном раскрытии могут повысить физическую и/или химическую стабильность API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III).
[00120] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в данном раскрытии могут улучшить технологичность API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III).
[00121] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в данном раскрытии могут улучшить одно или более свойств обработки, введения или хранения API (например, соединение II, соединение III-d или соединение III).
[00122] В некоторых вариантах осуществления изобретения полимеры для применения в данном раскрытии имеют слабое взаимодействие или совсем не имеют неблагоприятного взаимодействия с другими фармацевтическими компонентами, например эксципиентами.
[00123] Пригодность полимера-кандидата (или другого компонента) может быть протестирована с использованием способов распылительной сушки (или других методов), описанных в данном документе, для образования аморфной композиции. Композиция-кандидат может сравниваться по стабильности, устойчивости к образованию кристаллов или другим свойствам и сравниваться с препаратом сравнения, например препаратом чистого аморфного соединения I, соединения II, соединения III-d или соединения III. Например, композиция-кандидат может быть испытана для определения того, ингибирует ли она время начала кристаллизации, опосредованной растворителем, или процент превращения в данное время в контролируемых условиях, по меньшей мере на 50%, 75% или 100%, а также в качестве препарата сравнения, или подходящую композицию можно протестировать, чтобы определить, имеет ли она улучшенную биодоступность или растворимость по сравнению с кристаллическим соединением I, соединением II, соединением III-d или Соединение III.
[00124] В некоторых вариантах осуществления изобретения первая твердая дисперсия содержит целлюлозный полимер. Например, первая твердая дисперсия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC). В некоторых вариантах осуществления изобретения первая твердая дисперсия содержит массовое соотношение HPMC к соединению II в диапазоне от 1:10 до 1:1. В некоторых случаях весовое соотношение HPMC к соединению II составляет от 1:3 до 1:5.
[00125] В некоторых вариантах осуществления изобретения вторая твердая дисперсия содержит целлюлозный полимер. Например, вторая твердая дисперсия содержит ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
[00126] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая из первой и второй твердых дисперсий содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от 5 до 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы имеют средний диаметр от 5 до 30 мкм. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы имеют средний диаметр частиц 15 мкм.
[00127] В некоторых вариантах осуществления изобретения первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. (например, от 75% масс. до 85% масс.) соединения II.
[00128] В некоторых вариантах осуществления изобретения вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. (например, от 75% масс. до 85% масс.) соединения III-d или III.
[00129] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая из первой и второй твердых дисперсий представляет собой дисперсию, высушенную распылением.
[00130] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как фармацевтически приемлемые несущие среды, адъюванты или носители.
[00131] Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки, раскрывает разнообразные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методики их приготовления. За исключением того, что любая среда со стандартным носителем может быть несовместима с веществами по данному изобретению, например, вызывая любой нежелательный биологический эффект или иным вредным образом взаимодействуя с любым другим компонентом(ами) фармацевтической приемлемой композиции, ее использование также рассматривается в рамках настоящего изобретения.
[00132] В одном варианте фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит один или более наполнителей, дезинтегрант и смазывающее вещество.
[00133] Наполнители, подходящие для фармацевтических композиций, раскрытых в данном описании, совместимы с другими ингредиентами фармацевтических композиций, то есть они существенно не снижают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтических композиций. Иллюстративные примеры наполнителей включают: целлюлозы, модифицированные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), ацетат целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, фосфаты кальция, двухосновный фосфат кальция, крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), сахара (например, маннит, лактоза, сахароза или тому подобное) или любую их комбинацию. В одном варианте осуществления изобретения наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
[00134] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат один или более наполнителей в количестве, равном по меньшей мере 5% масс. (например, по меньшей мере 20% масс., по меньшей мере 30% масс. или по меньшей мере 40% масс.) по массе фармацевтической композиции. Например, фармацевтические композиции содержат от 10% масс. до 60% масс. (например, от 20% масс. до 55% масс., от 25% масс. до 50% масс. или от 27% масс. до 45% масс.) наполнителя по массе фармацевтической композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 20% масс. (например, по меньшей мере 30% масс. или по меньшей мере 40% масс.) микрокристаллической целлюлозы, например MCC Avicel PH102 или Avicel PH101 по массе фармацевтической композиции. В еще одном примере фармацевтические композиции содержат от 10% масс. до 60% масс. (например, от 20% масс. до 55% масс. или от 25% масс. до 45% масс.) микроцеллюлозы по массе фармацевтической композиции.
[00135] Дезинтегранты, подходящие для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, могут усиливать диспергирование фармацевтических композиций и являются совместимыми с другими ингредиентами фармацевтических композиций, то есть они существенно не снижают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтических композиций. Примеры дезинтегрантов включают в себя кроскармеллозу натрия, гликолят крахмал натрия, кросповидон или их комбинацию. В одном варианте осуществления дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия.
[00136] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, описанные здесь, содержат дезинтегрант в количестве 10% масс. или менее (например, 7% масс. или менее, 6% масс. или менее, или 5% масс. или менее) по массе фармацевтической композиции. Например, фармацевтические композиции содержат от 1% масс. до 10% масс. (например, от 1,5% масс. до 7,5% масс. или от 2,5% масс. до 6% масс.) дезинтегранта по массе фармацевтической композиции. В другом примере фармацевтические композиции содержат 10% масс. или менее (например, 7% масс. или менее, 6% масс. или менее, или 5% масс. или менее) кроскармеллозы натрия по массе фармацевтической композиции. В еще одном примере фармацевтические композиции содержат от 1% масс. до 10% масс. (например, от 1,5% масс. до 7,5% масс. или от 2,5% масс. до 6% масс.) кроскармеллозы натрия по массе фармацевтической композиции. В некоторых примерах фармацевтические композиции содержат от 0,1% до 10% масс. (например, от 0,5% масс. до 7,5% масс. или от 1,5% масс. до 6% масс.) дезинтегранта по массе фармацевтической композиции. В еще одних вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат от 0,5% до 10% масс. (например, от 1,5% масс. до 7,5% масс. или от 2,5% масс. до 6% масс.) дезинтегранта по массе фармацевтической композиции.
[00137] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат смазывающее вещество. Смазывающее вещество может предотвращать адгезию компонента смеси к поверхности (например, поверхности смесительной чаши, грануляционного валка, пресс-формы и/или пуансона). Смазывающее вещество может также уменьшить трение между частицами внутри гранулята и улучшить сжатие и выталкивание сжатых фармацевтических композиций из гранулятора и/или пресс-формы. Подходящий лубрикант для фармацевтических композиций, раскрытых в данном описании, совместим с другими ингредиентами фармацевтических композиций, то есть они существенно не снижают растворимость, твердость или биологическую активность фармацевтических композиций. Смазывающее вещество может также уменьшить трение между частицами внутри гранулята и улучшить сжатие и выталкивание сжатых фармацевтических композиций из гранулятора и/или пресс-формы. В варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
[00138] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции содержат смазывающее вещество в количестве, равном 5% масс. или менее (например, 4,75% масс., 4,0% масс. или менее, или 3,00% масс. или менее, или 2,0% масс. или менее) по массе фармацевтической композиции. Например, фармацевтические композиции содержат от 5% масс. до 0,10% масс. (например, от 4,5% масс. до 0,5% масс. или от 3% масс. до 1% масс.) смазывающего вещества по массе фармацевтической композиции. В другом примере фармацевтические композиции содержат 5% масс. или менее (например, 4,0% масс. или менее, 3,0% масс. или менее, или 2,0% масс. или менее, или 1,0% масс. или менее) стеарата магния по массе фармацевтической композиции. В еще одном примере фармацевтические композиции содержат от 5% масс. до 0,10% масс. (например, от 4,5% масс. до 0,15% масс. или от 3,0% масс. до 0,50% масс.) стеарата магния по массе фармацевтической композиции.
[00139] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые здесь фармацевтические композиции представляют собой таблетки.
[00140] Любые подходящие дисперсии, высушенные распылительной сушкой соединения II, соединения III-d и соединения III могут быть использованы для фармацевтических композиций, раскрытых здесь. Некоторые примеры для соединения II и его фармацевтически приемлемых солей можно найти в WO 2011/119984 и WO 2014/015841, все из которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки. Некоторые примеры для соединения III и его фармацевтически приемлемых солей можно найти в WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731 и WO 2013/130669, все из которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
[00141] Фармацевтические композиции, содержащие соединение III и соединение II, раскрыты в публикации РСТ № WO 2015/160787, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный пример варианта осуществления проиллюстрирован в Таблице 2 далее:
Таблица 2. Иллюстративный пример таблетки, содержащей 100 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение II SDD (дисперсия, полученная распылительной сушкой)
(80% масс. соединение II; 20% масс. HPMC)		 125
Соединение III SDD
(80% масс. соединения III; 19,5% масс. HPMCAS-HG; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия)		 187,5
Микрокристаллическая целлюлоза 131,4
Кроскармеллоза натрия 29,6
Общее 473,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 112,5
Стеарат магния 5,9
Общее 118,4
Общая непокрытая таблетка 591,9
Пленочное покрытие Опадрай 17,7
Общая масса покрытой таблетки 609,6
[00142] Фармацевтические композиции, содержащие соединение III, раскрыты в публикации РСТ № WO 2010/019239, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный пример варианта осуществления проиллюстрирован в Таблице 3 далее:
Таблица 3: Ингредиенты для иллюстративных примеров таблеток соединения III.
Состав таблетки Процентное содержание дозы Доза № партии
% масс./масс. (мг) (г)
Соединение III SDD
(80% масс. соединения III; 19,5% масс. HPMCAS-HG; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия)		 34,1% 187,5 23,9
Микрокристаллическая целлюлоза 30,5% 167,8 21,4
Лактоза 30,4% 167,2 21,3
Кроскармеллоза натрия 3% 16,5 2,1
SLS 0,5% 2,8 0,4
Коллоидный диоксид кремния 0,5% 2,8 0,4
Стеарат магния 1% 5,5 0,7
Общее 100% 550 70
[00143] Дополнительные фармацевтические композиции, содержащие соединение III, раскрыты в публикации РСТ № WO 2013/130669, включенной в данный документ посредством ссылки. Типичные мини-таблетки (диаметр ~ 2 мм, толщина ~ 2 мм, каждая мини-таблетка массой 6,9 мг) были составлены таким образом, чтобы содержать 50 мг соединения III на 26 мини-таблеток и 75 мг соединения III на 39 мини-таблеток с использованием количества ингредиентов указаны в Таблице 4 ниже.
Таблица 4: Ингредиенты для мини-таблеток по 50 и 75 мг
Состав таблетки Процентное содержание дозы
% масс./масс. 		Доза (мг)
содержание действующего вещества 50 мг 		Доза (мг)
содержание действующего вещества 75 мг 		№ партии
(г)
Соединение III SDD
(80% масс. соединения III; 19,5% масс. HPMCAS-HG; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия)		 35 62,5 93,8 1753,4
Маннит 13,5 24,1 36,2 675,2
Лактоза 41 73,2 109,8 2050,2
Сукралоза 2,0 3,6 5,4 100,1
Кроскармеллоза натрия 6,0 10,7 16,1 300,1
Коллоидный диоксид кремния 1,0 1,8 2,7 50,0
Стеарат магния 1,5 2,7 4,0 74,2
Общее 100 178,6 268 5003,2
[00144] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 75 до 85 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
внегранулярный:
микрокристаллическая целлюлоза от 115 до 120 мг
cтеарат магния от 3 до 7 мг
[00145] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
внегранулярный:
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 95 мг
cтеарат магния от 2 до 6 мг
[00146] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 200 мг
cтеарат магния от 3 до 7 мг
[00147] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 95 мг
cтеарат магния от 2 до 6 мг
[00148] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 30 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 135 до 145 мг
cтеарат магния от 2 до 6 мг
[00149] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 35 до 40 мг
моногидрат лактозы от 105 до 115 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 220 до 230 мг
коллоидный диоксид кремния от 1 до 5 мг
cтеарат магния от 4 до 7 мг
[00150] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 30 мг
моногидрат лактозы
микрокристаллическая целлюлоза от 90 до 100 мг
коллоидный диоксид кремния от 1 до 5 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00151] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 30 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 135 до 145 мг
коллоидный диоксид кремния от 1 до 5 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00152] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 30 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 135 до 145 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00153] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 75 до 85 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
внегранулярный:
микрокристаллическая целлюлоза от 115 до 120 мг
cтеарат магния от 3 до 7 мг
[00154] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 90 мг
внегранулярный:
микрокристаллическая целлюлоза от 115 до 120 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00155] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
внегранулярный:
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 95 мг
cтеарат магния от 2 до 6 мг
[00156] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
внегранулярный:
микрокристаллическая целлюлоза от 270 до 275 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00157] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 90 мг
внегранулярный:
кроскармеллоза натрия (CCS) от 5 до 10 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 105 до 115 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00158] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 105 до 115 мг
внегранулярный:
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 90 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00159] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 200 мг
внегранулярный:
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00160] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 12 до 17 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 60 до 70 мг
внегранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 95 до 105 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00161] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
внутригранулярный:
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 10 до 20 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 60 до 70 мг
внегранулярный:
Соединение I от 90 до 110 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 205 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00162] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 205 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00163] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 200 до 210 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00164] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 85 до 95 мг
cтеарат магния от 2 до 6 мг
[00165] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 20 до 25 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 270 до 275 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00166] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 205 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00167] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 205 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00168] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 25 до 35 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 195 до 200 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00169] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 12 до 17 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 160 до 170 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00170] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент мг на фармацевтическую композицию
Соединение I от 90 до 110 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения II, 20% масс. гипромеллозы от 60 до 65 мг
твердая дисперсия, содержащая 80% масс. соединения III, 19,5% масс. гипромеллозы ацетата сукцината и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия от 90 до 95 мг
кроскармеллоза натрия (CCS) от 10 до 20 мг
микрокристаллическая целлюлоза от 260 до 270 мг
cтеарат магния от 2 до 7 мг
[00171] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 12% масс. до 30% масс.
Соединение (II) от 5% масс. до 15% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 10% масс. до 25% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс. - 8% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 20% масс. до 45% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 2% масс.
[00172] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая здесь, содержит:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 18% до 23% масс.
Соединение (II) от 8% масс. до 12% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 13% масс. до 18% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс.-7% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 35% масс. до 45% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 1,5% масс.
[00173] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 15% до 25% масс.
Соединение (II) от 5% масс. до 10% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 7% масс. до 15% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс.-7% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 30% масс. до 50% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 1,5% масс.
[00174] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 20% до 25% масс.
Соединение (II) от 7% масс. до 15% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 15% масс. до 20% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс.-7% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 15% масс. до 25% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 1,5% масс.
[00175] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 20% до 25% масс.
Соединение (II) от 7% масс. до 15% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 15% масс. до 20% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс.-7% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 25% масс. до 35% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 1,5% масс.
[00176] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 22% до 28% масс.
Соединение (II) от 10% масс. до 15% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 15% масс. до 25% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс.-7% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 15% масс. до 25% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 1,5% масс.
[00177] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) от 15% до 20% масс.
Соединение (II) от 7% масс. до 15% масс.
Соединение III-d или соединение (III) от 10% масс. до 15% масс.
Кроскармеллоза натрия 3% масс. - 5% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза от 45% масс. до 55% масс.
Стеарат магния от 0,5% масс. до 1,5% масс.
[00178] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,2±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 40,5±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00179] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG (внутригранулярный) Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,2±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 16,5±0,5
EG (Внегранулярный) Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00180] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 26,9±0,5
Соединение (II) 16,8±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 25,3±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00181] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 26,9±0,5
Соединение (II) 16,8±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 25,3±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
EG Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00182] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 23,4±0,5
Соединение (II) 11,7±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 33,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00183] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 23,42±0,5
Соединение (II) 11,7±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,6±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 33,0±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
EG Стеарат магния 1,0±0,5
[00184] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 40,5±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00185] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 16,5±0,5
EG Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00186] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 12,8±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 19,2±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 40,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00187] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 12,8±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 19,2±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 18,0±0,5
EG Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00188] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 26,9±0,5
Соединение (II) 13,5±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 20,2±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00189] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 26,9±0,5
Соединение (II) 13,5±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 20,2±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,00±0,5
EG Микрокристаллическая целлюлоза 24,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00190] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 18,0±0,5
Соединение (II) 9,0±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 13,5±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 49,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00191] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 18,0±0,5
Соединение (II) 9,0±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 13,5±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,0±0,5
EG Микрокристаллическая целлюлоза 49,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00192] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 40,5±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00193] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 18,0±0,5
EG Кроскармеллоза натрия 1,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5±0,5
Стеарат магния 1,00±0,5
[00194] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 12,8±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 19,2±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5±0,5
EG Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 18,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00195] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 18±0,5
EG Кроскармеллоза натрия 1,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5±0,5
Стеарат магния 1±0,5
[00196] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу таблетки)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Кроскармеллоза натрия 4,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 18,0±0,5
EG Кроскармеллоза натрия 1,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5±0,5
Стеарат магния 1,00±0,5
[00197] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (I) 20,5±0,5
Соединение (II) 10,2±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 15,4±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 40,5±0,5
EG Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00198] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 22,7±0,5
Соединение (II) 11,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,0±0,5
Кроскармеллоза натрия 3,4±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 37,6±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00199] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (II) 11,3±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,0±0,5
Кроскармеллоза натрия 3,4±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 14,9±0,5
EG Соединение (I) 22,7±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 22,7±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00200] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 18,4±0,5
Соединение (II) 9,2±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 13,8±0,5
Кроскармеллоза натрия 2,7±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 49,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00201] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
IG Соединение (II) 9,2±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 13,8±0,5
Кроскармеллоза натрия 2,7±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 12,1±0,5
EG Соединение (I) 18,4±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 36,9±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00202] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 15,6±0,5
Соединение (II) 9,8±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 14,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Моногидрат лактозы 17,5±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0±0,5
Коллоидный диоксид кремния 0,5±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00203] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 23,4±0,5
Соединение (II) 11,7±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Моногидрат лактозы 10,8±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 21,7±0,5
Коллоидный диоксид кремния 0,5±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00204] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 23,4±0,5
Соединение (II) 11,7±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 32,5±0,5
Коллоидный диоксид кремния 0,5±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00205] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Компонент Состав (% масс./масс.) (в расчете на общую массу фармацевтической композиции)
Соединение (I) 23,4±0,5
Соединение (II) 11,7±0,5
Соединение III-d или соединение (III) 17,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 6,0±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 33,0±0,5
Стеарат магния 1,0±0,5
[00206] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(a) от 10 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 25 мг до 70 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(C) от 85 мг до 195 мг, второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также
(е) от 40 мг до 115 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) от 55 мг до 165 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00207] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(а) от 95 мг до 105 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 185 мг до 190 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 35 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия;
(е) от 105 мг до 115 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) от 155 мг до 165 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00208] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(а) от 45 мг до 55 мг соединения I;
(b) от 25 мг до 55 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 90 мг до 100 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 15 мг до 25 мг кроскармеллозы натрия;
(е) от 50 мг до 60 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) от 75 мг до 85 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00209] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(а) от 45 мг до 55 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 185 мг до 190 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 30 мг до 40 мг кроскармеллозы натрия;
(е) от 90 мг до 100 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) от 130 мг до 145 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00210] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(а) от 20 мг до 30 мг соединения I;
(b) от 30 мг до 35 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 90 мг до 100 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 15 мг до 25 мг кроскармеллозы натрия;
(e) 45 мг до 50 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) от 65 мг до 70 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00211] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(а) от 20 мг до 30 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 185 мг до 190 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 35 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия;
(e) 80 мг до 90 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) 120 мг до 130 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00212] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
(A) внутригранулярную часть, которая содержит:
(а) от 10 мг до 15 мг соединения I;
(b) от 25 мг до 35 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 90 мг до 100 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; а также 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) 10 мг до 20 мг кроскармеллозы натрия;
(e) 40 мг до 50 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) внегранулярная часть, которая содержит:
(f) 60 мг до 65 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
[00213] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Название материала мг в таблетке
внутригранулярный Соединение I 100,0±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,8±0,5
Кроскармеллоза натрия 29,3±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 80,5±0,5
внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 117,1±0,5
Стеарат магния 4,9±0,5
Покрытие 14,6±0,5
[00214] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100,0±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 29,3±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 80,5±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 117,1±0,5
Стеарат магния 4,9±0,5
[00215] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100,0±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,4±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,6±0,5
Кроскармеллоза натрия 22,3±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 89,1±0,5
Стеарат магния 3,7±0,5
[00216] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Соединение I 100±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,6±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 140,9±0,5
Кроскармеллоза натрия 25,6±0,5
Стеарат магния 4,3±0,5
[00217] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5±0,5
Кроскармеллоза натрия 40±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 110±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 160±0,5
Стеарат магния 6,7±0,5
Пленочное покрытие 20±0,5
[00218] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 50±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 31,2±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,7±0,5
Кроскармеллоза натрия 20±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 55±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 80±0,5
Стеарат магния 3,3±0,5
Пленочное покрытие 10±0,5
[00219] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 50±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5±0,5
Кроскармеллоза натрия 34,3±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 94,3±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 137,1±0,5
Стеарат магния 5,7±0,5
Пленочное покрытие 17,1±0,5
[00220] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 25±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 31,2±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,7±0,5
Кроскармеллоза натрия 17,1±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 47,1±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 68,6±0,5
Стеарат магния 2,9±0,5
Пленочное покрытие 8,6±0,5
[00221] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 25±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5±0,5
Кроскармеллоза натрия 31,4±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 86,4±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 125,7±0,5
Стеарат магния 5,2±0,5
Пленочное покрытие 15,7±0,5
[00222] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат:
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 12,5±0,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 31,2±0,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,7±0,5
Кроскармеллоза натрия 15,7±0,5
Микрокристаллическая целлюлоза 43,2±0,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 62,9±0,5
Стеарат магния 2,6±0,5
Пленочное покрытие 7,9±0,5
[00223] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые здесь фармацевтические композиции представляют собой таблетки.
Способы получения таблеток
[00224] Таблетки по данному изобретению могут быть изготовлены прессованием или сжатием смеси или композиции, например порошка или гранул, под давлением для образования стабильной трехмерной формы (например, таблетки). В контексте данного документа термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические стандартные лекарственные формы всех форм и размеров, с покрытием или без покрытия. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы получения раскрытых здесь таблеток включают: (а) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси; и (b) прессование таблеточной смеси, содержащей первую смесь, в таблетку. В контексте данного документа термин «смешивание» включает смешивание, перемешивание и комбинирование. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблеточная смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и способы дополнительно включают смешивание первой смеси с указанным одним или более эксципиентами для образования таблеточной смеси. Смешивание первой смеси с одним или более эксципиентами может быть выполнено в один или более этапов. В одном варианте осуществления один или более эксципиентов смешивают с образованием второй смеси; а также первую и вторую смеси смешивают вместе для образования таблеточной смеси перед стадией прессования. В одном варианте осуществления один или более эксципиентов могут быть смешаны с первой смесью более чем в одной части. Например, сначала некоторые эксципиенты смешивают с первой смесью, а после - другие. В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые в данном описании таблетки внутригранулярной части и внегранулярной части, как описано выше, и один или несколько эксципиентов, включенных во внутригранулярную часть, смешивают с образованием второй смеси, и один или более эксципиентов, включенных во внегранулярную часть смешивают с образованием третьей смеси, и первую смесь объединяют со второй смесью, и объединенные первую и вторую смеси объединяют с третьей смесью с образованием таблеточной смеси.
[00225] В некоторых вариантах осуществления изобретения способы получения раскрытых здесь таблеток включают: (а) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси; (b) смешивание первой смеси с одним или более из микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозы натрия и стеарата магния с образованием таблеточной смеси; а также (с) прессование таблеточной смеси в таблетку.
[00226] В некоторых вариантах осуществления изобретения способы получения таблеток, раскрытых в настоящем документе, включают:
(а) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий, описанных выше, с образованием первой смеси; (b) смешивание одного или более из микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия и стеарата магния во внутригранулярной части с образованием второй смеси; (c) смешивание одной или более из микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллоза натрия и стеарата магния во внегранулярной части с образованием третьей смеси; (d) смешивание первой, второй и третьей смесей с образованием таблеточной смеси; а также (e) прессование таблеточной смеси, содержащей первую, вторую и третью смеси, в таблетку. Следует отметить, что этапы (a), (b) и (c) могут происходить в любом порядке.
[00227] В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, раскрытые в данном документе, дополнительно включают нанесение покрытия на таблетку.
[00228] В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, раскрытые в данном документе, дополнительно включают гранулирование первой, второй и/или третьей смесей перед прессованием таблеточной смеси. Могут быть использованы любые подходящие способы, известные в данной области, для гранулирования и прессования фармацевтических композиций. Следует отметить, что этап (а) может происходить до этапа (b), или этап (b) может происходить до этапа (а).
Гранулирование и прессование
[00229] В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые формы, включая порошки, содержащие один или более API (например, соединение I, соединение II, соединение III-d и/или соединение III) и включенные фармацевтически приемлемые эксципиенты (например, наполнитель, разбавитель, дезинтегрант, поверхностно-активное вещество, глидант, связующее, смазывающее вещество или любая их комбинация) могут быть подвергнуты процессу сухого гранулирования. Процесс сухого гранулирования заставляет порошок агломерировать в более крупные частицы, имеющие размер, подходящий для дальнейшей обработки. Сухое гранулирования может улучшить сыпучесть смеси для производства таблеток, которые соответствуют требованиям изменения массы или однородности содержимого.
[00230] В некоторых вариантах осуществления изобретения составы могут быть получены с использованием одного или более этапов смешивания и сухого гранулирования. Порядок и количество перемешивания гранулированием. по меньшей мере один из эксципиентов и API (ы) может быть подвергнут сухой грануляции или влажной грануляции с высоким сдвигом, или двухшнековой влажной грануляции перед прессованием в таблетки. Сухое гранулирование может осуществляться механическим способом, который передает энергию смеси без использования каких-либо жидких веществ (ни в форме водных растворов, ни растворов на основе органических растворов, ни их смесей) в отличие от процессов влажного гранулирования, также рассматривается в данном документе. Как правило, механический процесс требует уплотнения, такого как тот, который обеспечивается с помощью вальцевания. Примером альтернативного метода сухой грануляции является комкование. В некоторых вариантах осуществления изобретения можно использовать влажное гранулирование вместо сухого гранулирования.
[00231] В некоторых вариантах осуществления изобретения вальцевание представляет собой процесс грануляции, включающий механическое уплотнение одного или более веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическую композицию, содержащую смесь порошков, спрессовывают, вальцуют, между двумя вращающимися роликами, чтобы получить твердый лист, который впоследствии измельчают в сите для образования твердых частиц. В этом твердом веществе может быть достигнут тесный механический контакт между ингредиентами. Примером вальцовочного уплотнительного оборудования является Minipactor® a Gerteis 3W-Polygran от Gerteis Maschinen+Processengineering AG.
[00232] В некоторых вариантах осуществления изобретения прессование таблеток в соответствии с данным изобретением может происходить без использования каких-либо жидких веществ (ни в форме водных растворов, ни растворов на основе органических растворов, ни их смесей), то есть процесса сухого гранулирования. В типичном варианте осуществления изобретения полученное ядро или таблетка имеет предел прочности на разрыв в диапазоне от 0,5 МПа до 3,0 МПа; например, от 1,0 до 2,5 МПа, например, в диапазоне от 1,5 до 2,0 МПа.
[00233] В некоторых вариантах осуществления изобретения ингредиенты взвешивают в соответствии с приведенной здесь формулой. Далее все внутригранулярные ингредиенты просеивают и хорошо перемешивают. Ингредиенты можно смазывать подходящей смазкой, например, стеаратом магния. Следующий этап может включать уплотнение/комкование порошковой смеси и ингредиентов по размеру. Затем уплотненные или комкованные смеси измельчаются в гранулы и при необходимости могут быть просеяны для получения желаемого размера. Затем гранулы можно дополнительно перемешать или смазать, например, стеаратом магния. Затем гранулированная композиция по данному изобретению может быть спрессована подходящими пуансонами в различные фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением. Необязательно таблетки могут быть покрыты пленочной оболочкой.
[00234] В другом аспекте данного изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание композиции, содержащей один или более API (например, соединение I, соединение II, соединение III-d и/или соединение III); а также один или более эксципиентов, выбранных из: одного или более наполнителей, разбавителей, связующего вещества, глиданта, поверхностно-активного вещества, смазки, дезинтегранта, и прессование композиции в таблетку.
Покрытие
[00235] В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки, раскрытые в данном документе, могут быть покрыты пленочным покрытием и, возможно, помечены логотипом, другим изображением и/или текстом с использованием подходящих чернил. В еще одних вариантах осуществления изобретения таблетки, раскрытые в данном документе, могут быть покрыты восковым пленочным покрытием и, возможно, помечены логотипом, другим изображением и/или текстом с использованием подходящих чернил. Подходящие пленочные покрытия и краски совместимы с другими ингредиентами таблеток, например, они существенно не снижают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность таблеток. Подходящие красители и чернила могут быть любого цвета на водной основе или на основе растворителя. В одном варианте осуществления таблетки, описанные здесь, покрыты красителем, а затем помечены логотипом, другим изображением и/или текстом с использованием подходящих чернил.
[00236] В некоторых вариантах осуществления таблетки, раскрытые в данном документе, покрыты пленкой, которая содержит 2-6% масс. по массе таблетки без покрытия. В некоторых вариантах осуществления изобретения пленка содержит один или более красителей и/или пигментов. В некоторых вариантах осуществления таблетки, раскрытые в данном документе, покрыты пленкой, которая содержит один или более красителей и/или пигментов, и причем пленка составляет 2-5% масс. по массе таблетки без покрытия. В некоторых вариантах осуществления таблетки, раскрытые в данном документе, покрыты пленкой, которая содержит один или более красителей и/или пигментов, и причем пленка составляет 2-4% масс. по массе таблетки без покрытия. Окрашенные таблетки могут быть помечены логотипом и текстом, указывающим на силу активного ингредиента в таблетке, с использованием подходящих чернил.
Способы лечения
[00237] Таблетки, раскрытые здесь, могут вводить один раз в день, два раза в день или три раза в день.В некоторых вариантах осуществления изобретения одну или более таблеток вводят за дозировку. В некоторых вариантах осуществления изобретения вводят две таблетки за дозировку. В некоторых вариантах осуществления изобретения вводят две таблетки за дозировку один раз в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения вводят две таблетки за дозировку два раза в день. Эффективное количество API (например, соединение (I)) вводят пациенту с использованием одной или более таблеток, описанных в данном документе.
[00238] Описанные здесь таблетки пригодны для лечения муковисцидоза.
[00239] В некоторых аспектах таблетки, описанные здесь, можно использовать в комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки, раскрытые в данном документе, могут вводить одновременно, до или после, по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента или медицинских процедур.
[00240] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции представляют собой таблетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки подходят для перорального применения.
[00241] Раскрытые здесь таблетки, необязательно с дополнительными активными фармацевтическими ингредиентами или медицинскими процедурами, пригодны для лечения муковисцидоза у пациента.
[00242] Соединения I, II, III-d и III являются такими, как изображено выше. Соединение IV изображено как имеющее следующую структуру:
.
[00243] Химическое название соединения IV представляет собой 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту.
[00244] Мутация CFTR может повлиять на количество CFTR, то есть на количество каналов CFTR на поверхности клетки, или она может повлиять на функцию CFTR, то есть на функциональную способность каждого канала открывать и транспортировать ионы. Мутации, влияющие на количество CFTR, включают в себя мутации, вызывающие дефектный синтез (дефект класса I), мутации, вызывающие дефектный процессинг и трафик (дефект класса II), мутации, вызывающие снижение синтеза CFTR (дефект класса V), и мутации, снижающие поверхностную стабильность CFTR (дефект класса VI). Мутации, влияющие на функцию CFTR, включают мутации, вызывающие дефект воротного механизма ионных каналов (дефект класса III), и мутации, вызывающие дефект проводимости (дефект класса IV). Некоторые мутации CFTR обладают характеристиками нескольких классов.
[00245] В некоторых вариантах осуществления изобретения здесь раскрыты способы лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающие введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного аналога любого из вышеперечисленного; или фармацевтической композиции, описанной в данном описании, пациенту, такому как человек, причем указанный пациент имеет муковисцидоз. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет генотип F508del/минимальной функции (MF), генотип F508del/F508del (гомозиготный по мутации F508del), генотип F508del/воротный механизм или генотип F508del/остаточная функция (RF). В некоторых вариантах реализации пациент является гетерозиготным и имеет одну мутацию F508del.
[00246] В данном контексте «мутации с минимальной функцией (MF)» относятся к мутациям гена CFTR, связанным с минимальной функцией CFTR (практически не функционирующий белок CFTR), и включают, например, мутации, связанные с серьезными нарушениями способности канала CFTR открываться и закрываться, известные как дефектный воротный механизм ионных каналов или «мутации воротного механизма воротного канала»; мутации, связанные с серьезными дефектами клеточного процессинга CFTR и его доставки на поверхность клетки; мутации, связанные с отсутствием (или минимальным) синтезом CFTR; а также мутации, связанные с серьезными дефектами проводимости каналов. Таблица C ниже включает неисключительный список мутаций минимальной функции CFTR, которые можно обнаружить с помощью анализа генотипирования, одобренного FDA (Управление по контролю качества продуктов и лекарств США). В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация считается мутацией MF, если она соответствует по меньшей мере 1 из следующих 2 критериев:
(1) биологическая достоверность отсутствия транслируемого белка (генетическая последовательность предсказывает полное отсутствие белка CFTR) или
(2) тестирование in vitro, которое подтверждает отсутствие ответа на соединение II, соединение III или комбинацию соединения II и соединения III, а также доказательства клинической тяжести на популяционной основе (как сообщается в больших регистрах пациентов).
[00247] В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальные функциональные мутации представляют собой те, которые приводят к тому, что белок CFTR практически не функционирует и не отвечает in vitro на соединение II, соединение III или комбинацию. соединения II и соединения III.
[00248] В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальные функциональные мутации представляют собой те, которые не отвечают in vitro на соединение II, соединение III или комбинацию. соединения II и соединения III. В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальные функциональные мутации представляют собой мутации, основанные на тестировании in vitro, отвечающие следующим критериям в экспериментах in vitro:
исходный транспорт хлоридов, который составлял <10% от CFTR дикого типа, и
увеличение транспорта хлоридов <10% по сравнению с исходным уровнем после добавления TEZ, IVA или TEZ/IVA в данном анализе.
[00249] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты с по меньшей мере одной минимальной функциональной мутацией демонстрируют доказательства клинической тяжести, определяемой как:
среднее содержание хлорида в поте > 86 ммоль/л, и
распространенность панкреатической недостаточности (PI) >50%.
[00250] Пациенты с генотипом F508del/минимальная функция определяются как пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, содержащим минимальную функциональную мутацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты с генотипом F508del/минимальная функция представляют собой пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, содержащим мутацию, которая приводит к белку CFTR с минимальной функцией CFTR (практически не функционирующий белок CFTR) и который не отвечает in vitro на соединение II, соединение III или на комбинацию соединения II и соединения III.
[00251] В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальные функциональные мутации могут быть определены с использованием 3 основных источников:
биологическая вероятность ответа на мутацию (т. е. класс мутации)
доказательства клинической тяжести на популяционной основе (согласно регистру пациентов CFTR2; по состоянию на 15 февраля 2016 г.)
среднее содержание хлорида в поте > 86 ммоль/л, и
распространенность панкреатической недостаточности (PI) >50%.
in vitro тестирование
мутации, приводящие к исходному транспорту хлорида <10% CFTR дикого типа, считались минимальной функцией
мутации, приводящие к транспорту хлоридов <10% CFTR дикого типа после добавления соединения II и/или соединения III, считались нечувствительными.
[00252] В контексте данного документа «мутации остаточной функции» относятся к мутациям класса II-V, которые имеют некоторый остаточный транспорт хлоридов и приводят к менее тяжелому клиническому фенотипу. Мутации остаточной функции представляют собой мутации в гене CFTR, которые приводят к снижению количества или функции белка на поверхности клетки, что может вызывать частичную активность CFTR.
[00253] Неограничивающие примеры мутаций гена CFTR, о которых известно, что они приводят к фенотипу остаточной функции, включают в себя мутацию остаточной функции CFTR, выбранную из 2789+5G→A, 3849+1 OkbC→T, 3272-26A→G, 711+3A→G, E56K, P67L, R74W, DllOE, Dl lOH, Rl17C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, Dl 152H, D1270N, El93K и Kl060T. Например, мутации CFTR, которые вызывают дефектный сплайсинг мРНК, такой как 2789+507 A, приводят к снижению синтеза белка, но доставляют некоторый функциональный CFTR на поверхность клетки для обеспечения остаточной функции. Другие мутации CFTR, которые уменьшают проводимость и/или нарушают воротный механизм, такие как R117H, приводят к нормальному количеству каналов CFTR на поверхности клетки, но функциональный уровень является низким, что приводит к остаточной функции. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутацию остаточной функции CFTR выбирают из R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K, и K1060T. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутацию остаточной функции CFTR выбирают из R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K и A1067T.
[00254] Остаточная функция CFTR может быть охарактеризована на клеточном (in vitro) уровне с использованием клеточных анализов, таких как анализ FRT (Van Goar, F. et al. (2009) PNAS Vol. 106, No. 44, 18825-18830; а также Van Goor, F. et al. (2011) PNAS Vol. 108, No. 46, 18843-18846), для измерения количества транспорта хлорида через мутировавшие каналы CFTR. Мутации остаточной функции приводят к снижению, но не к полному устранению CFTR-зависимого ионного транспорта. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутации остаточной функции приводят к около 10% снижению активности CFTR в анализе FRT. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутации остаточной функции приводят до около 90% снижению активности CFTR в анализе FRT.
[00255] Пациенты с генотипом F508del/остаточной функции определяются как пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, который содержит мутацию, которая приводит к снижению количества или функции белка на поверхности клетки, что может вызывать частичную активность CFTR.
[00256] Пациенты с генотипом мутации F508del/воротного механизма определяются как пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, который содержит мутацию, связанную с дефектом воротного механизма, и клинически продемонстрировал свою чувствительность к соединению III. Примеры таких мутаций включают: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.
[00257] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые в данном документе способы лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза независимо друг от друга приводят к увеличению транспорта хлоридов выше исходного уровня транспорта хлоридов у пациента.
[00258] В некоторых вариантах осуществления изобретения в описанных здесь способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую вызывающую CF мутацию и, как ожидается, представляет собой и/или будет отвечать на любое из раскрытых здесь новых соединений, таких как соединение I, соединение II, соединение III и/или соединение IV генотипов на основе данных in vitro и/или клинических данных. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую вызывающую CF мутацию и, как ожидается, представляет собой и/или будет реагировать на любые комбинации (i) из раскрытых здесь новых соединений, таких как соединение I и (ii) соединение II и/или соединение III, и/или соединение IV генотипов на основе данных in vitro и/или клинических данных.
[00259] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, раскрытых в данном документе, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из любой из мутаций, перечисленных в Таблице A.
Таблица A. Мутации CF
078delT
1078delT
11234V
1154insTC
1161delC
1213delT
1248+1G→A
1249-1G→A
124del23bp
1259insA
1288insTA
1341+1G->A
1342-2A->C
1461ins4
1471delA
1497delGG
1507del
1525-1G→A
1525-2A→G
1548delG
1577delTA
1609del CA
1677delTA
1716G/A
1717-1G→A
1717-8G→A
1782delA
1811+1.6kbA->G 1811+1G->C
1811+1.6kbA→G
1811+1G→C
1812-1G->A 1898+1G->A
1812-1G→A
1824delA
182delT 1119delA
185+1G→T
1898+1G->T
1898+1G→A
1898+1G→C
1898+3A->G
1898+5G->T
1924del7
1949del84
2043delG
2055del9→A
2105-2117del13insAGAAA
2118del14
2143delT
2183AA->G+
2183AA→G
2183AA→Ga
2183delAA->G#
2183delAA→G
2184delA
2184insA
2307insA
2347delG
2556insAT
2585delT
2594delGT
2622+1G->A
2622+lG->A
2659delC
2711delT
271delT
2721del11
2732insA
2789+2insA
2789+5G→A
2790-1G→C
2790-lG->C
2869insG
2896insAG
2942insT
2957delT
296+1G→A
2991del32
3007delG
3028delA
3040G→C
306insA
306insA 1138insG
3120G→A
3121-1G→A
3121-2A→G
3121-977_3499+248 del2515
3132delTG
3141del9
3171delC
3195del6
3199del6
3272-26A->G
3500-2A→G
3600+2insT
365-366insT
3659delC
3667ins4
3737delA
3791delC
3821delT
3849+10kbC→T
3849+lOkbC->T
3850-1G→A
3850-3T->G
3850-lG->A
3876delA
3878delG
3905InsT
3905insT
394delTT
4005+1G->A 4005+2T->C
4005+1G→A
4005+lG->A
4010del4
4015delA
4016insT
4021dupT
4040delA
405+1G→A
405+3A→C
405+lG->A
406-1G→A
406-lG->A
4209TGTT->A
4209TGTT→AA
4279insA
4326delTC
4374+1G→T
4374+lG->T
4382delA
4428insGA
442delA
457TAT→G
541delC
574delA
5T
621+1G→T
621+3A->G
663delT
663delT 1548delG
675del4
711+1G->T 711+3A->G
711+1G→T
711+3A→G
711+5G→A
712-1G->T
7T
852del22
935delA
991del5
A1006E
A120T
A234D
A349V
A455E
A613T
A46D
A46Db
A559T
A559Tb
A561E
C276X
C524R
C524X
CFTRdel2,3
CFTRdele22-23
D110E
D110H
D1152H
D1270N
D192G
D443Y
D513G
D579G
D614G
D836Y
D924N
D979V
E1104X
E116K
E1371X
E193K
E193X
E403D
E474K
E56K
E585X
E588V
E60K
E822K
E822X
E831X
E92K
E92X
F1016S
F1052V
F1074L
F1099L
F191V
F311del
F311L
F508C
F508del
F575Y
G1061R
G1069R
G1244E
G1249R
G126D
G1349D
G149R
G178R
G194R
G194V
G27R
G27X
G314E
G330X
G458V
G463V
G480C
G542X
G550X
G551D
G551S
G576A
G622D
G628R
G628R(G->A) G970D
G673X
G85E
G91R
G970R
G970R
H1054D
H1085P
H1085R
H1375P
H139R
H199R
H199Y
H609R
H939R
I1005R
I1027T
I1234V
I1269N
I1366N
I148T
I175V
I3336K
I502T
I506S
I506T
I507del
I507del
I601F
I618T
I807M
I980K
IVS14b+5G->A
K710X
K710X
K710X
L102R
L1065P
L1077P
L1077Pb
L1254X
L1324P
L1335P
L138ins
L1480P
L15P
L165S
L206W
L218X
L227R
L320V
L346P
L453S
L467P
L467Pb
L558S
L571S
L732X
L927P
L967S
L997F
M1101K
M1101R
M152V
M1T M1V
M265R
M470V
M952I
M952T
N1303K
P205S
P574H
P5L
P67L
P750L
P99L
Q1100P
Q1291H
Q1291R
Q1313X
Q1382X
Q1411X
Q1412X
Q220X
Q237E
Q237H Q452P
Q290X
Q359K/T360K
Q39X
Q414
Q414X
E585X
Q493X
Q525X
Q552X
Q685X
Q890X
Q890X
Q98R
Q98X
R1066C R1066H
R1066M
R1070Q
R1070W
R1102X
R1158X
R1162L
R1162X
R117C
R117G
R117H
R117L
R117P
R1283M
R1283S
R170H
R258G
R31C
R31L
R334L
R334Q
R334W
R347H
R347L
R347P
R352Q
R352W
R516G
R553Q
R553X
R560K
R560S
R560T
R668C
R709X
R74W
R751L
R75Q
R75X
R764X
R792G
R792X
R851X
R933G
S1118F
S1159F
S1159P
S1196X
S1235R
S1251N
S1255P
S1255X
S13F
S341P
S434X
S466X
S489X
S492F
S4X
S549N
S549R
S549R(A->C)
S549R(T->G)
S589N
S737F
S912L
S912X
S945L
S977F
T1036N
T1053I
T1246I
T338I
T604I
V1153E V1240G
V1293G
V201M
V232D V456A
V456F
V520F
V562I
V754M
W1089X
W1098C
W1098R
W1098X
W1204X
W1282R
W1282X
W361R
W401X
W496X
W57G
W57R
W57X
W846X
Y1014C
Y1032C
Y1092X
Y109N
Y122X
Y161D
Y161S
Y563D
Y563N
Y569C
Y569D
Y569Db
Y849X
Y913C
Y913X
[00260] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C и Y913C.
[00261] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет по меньшей мере одну комбинацию мутаций, выбранную из: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G.
[00262] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет по меньшей мере одну комбинацию мутаций, выбранную из: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C и Y913C.
[00263] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает CFTR генетической мутацией G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гомозиготен по генетической мутации G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен по генетической мутации G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, имея мутацию G551D на одном аллеле и любую другую мутацию, вызывающую CF, на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D на одном аллеле, а другая CF-вызывающая генетическая мутация на другом аллеле является любой одной из F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->T. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой F508del. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен по генетической мутации G551D, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой R117H.
[00264] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает CFTR генетической мутацией F508del. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гомозиготен по генетической мутации F508del. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации F508del, где у пациента есть генетическая мутация F508del на одном аллеле и любая вызывающая CF генетическая мутация на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую CF-вызывающую мутацию, включая, но не ограничиваясь ими, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->T. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой R117H.
[00265] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациента имеет по меньшей мере одну комбинацию мутации, выбранную из:
D443Y;G576A;R668C,
F508C;S1251N,
G576A; R668C,
G970R; M470V,
R74W;D1270N,
R74W;V201M, и
R74W;V201M;D1270N.
[00266] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ приводит к увеличению транспорта хлорида по сравнению с исходным уровнем транспорта хлорида пациента.
[00267] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H.
[00268] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G.
[00269] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутациями человеческого CFTR, выбранными из F508del, R117H и G551D.
[00270] В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацией CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D; и мутациями CFTR, выбранными из F508del, R117H и G551D.
[00271] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из E193K, F1052V и G1069R, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D.
[00272] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D.
[00273] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H.
[00274] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным и имеет мутацию, вызывающую CF на одном аллеле, и мутацию, вызывающую CF, на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, включая, помимо прочего, F508del на одном аллеле CFTR и мутацию CFTR на втором аллеле CFTR, которая связана с минимальной функцией CFTR, остаточной функцией CFTR или дефектом активности воротного механизма ионного канала CFTR.
[00275] В некоторых вариантах осуществления изобретения CF-вызывающую мутацию выбирают из Таблицы A. В некоторых вариантах осуществления изобретения CF-вызывающую мутацию выбирают из Таблицы B. В некоторых вариантах осуществления изобретения CF-вызывающую мутацию выбирают из Таблицы C. В некоторых вариантах осуществления изобретения CF-вызывающую мутацию выбирают из Фиг. 3. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным, имеющим CF-вызывающую мутацию на одном аллеле CFTR, выбранном из мутаций, перечисленных в таблице на Фиг. 3 и CF-вызывающая мутация на другом аллеле CFTR выбирают из мутаций CFTR, перечисленных в Таблице B:
Таблица B: Мутации CFTR
Q39X
W57X
E60X
R75X
E92X
Q98X
Y122X
L218X
Q220X
C276X
Q290X
G330X
W401X
Q414X
S434X
S466X
S489X
Q493X
W496X
Q525X
G542X
Q552X
R553X
E585X
G673X
R709X
K710X
L732X
R764X
R785X
R792X
E822X
W846X
R851X
Q890X
S912X
W1089X
Y1092X
E1104X
R1158X
R1162X
S1196X
W1204X
S1255X
W1282X
Q1313X
621+1G→T
711+1G→T
711+5G→A
712-1G→T
405+1G→A
405+3A→C
406-1G→A
621+1G→T
1248+1G→A
1341+1G→A
1717-1G→A
1811+1.6kbA→G
1811+1G→C
1812-1G→A
1898+1G→A
2622+1G→A
3120+1G→A
3120G→A
3850-1G→A
4005+1G→A
4374+1G→T
663delT
2183AA→G
CFTRdel2,3
3659delC
394delTT
2184insA
3905insT
2184delA
1078delT
1154insTC
2183delAA→G
2143delT
1677delTA
3876delA
2307insA
4382delA
4016insT
2347delG
3007delG
574delA
2711delT
3791delC
CFTRdele22-23
457TAT→G
2043delG
2869insG
3600+2insT
3737delA
4040delA
541delC
A46D
T338I
R347P
L927P
G85E
S341P
L467P
I507del
V520F
A559T
R560T
R560S
A561E
Y569D
L1065P
R1066C
R1066M
L1077P
H1085R
M1101K
N1303K
3849+10kbC→T
3272-26A→G
711+3A→G
E56K
P67L
R74W
D110E
D110H
R117C
L206W
R347H
R352Q
A455E
D579G
E831X
S945L
S977F
F1052V
R1070W
F1074L
D1152H
D1270N
G178R
S549N
S549R
G551D
G551S
G1244E
S1251N
S1255P
G1349D
Таблица С: Мутации CFTR
Критерии Мутация
Мутации с усечением или нонсенс-мутации
%PI >50% и/или SwCl- >86 ммоль/л
нет полноразмерного белка 		S4X C276X G542X R792X E1104X
G27X Q290X G550X E822X R1158X
Q39X G330X Q552X W846X R1162X
W57X W401X R553X Y849X S1196X
E60X Q414X E585X R851X W1204X
R75X S434X G673X Q890X L1254X
E92X S466X Q685X S912X S1255X
Q98X S489X R709X Y913X W1282X
Y122X Q493X K710X W1089X Q1313X
E193X W496X L732X Y1092X E1371X
L218X C524X R764X W1098X Q1382X
Q220X Q525X R785X R1102X Q1411X
Сплайс-мутации или канонические сплайс-мутации
%PI >50% и/или SwCl- >86 ммоль/л
нет или мало зрелой мРНК 		185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A
296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G
405+1G→A 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C (G970R) 3600+2insT
405+3A→C 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G 3850-1G→A
406-1G→A 1341+1G→A 1812-1G→A 3120G→A 4005+1G→A
621+1G→T 1525-2A→G 1898+1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T
711+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→C 3121-2A→G
Небольшие (≤3 нуклеотидов) вставки/делеции (ins/del) мутации сдвига рамки считывания
%PI >50% и/или SwCl- >86 ммоль/л
искаженный и/или усеченный белок		 182delT 1119delA 1782delA 2732insA 3876delA
306insA 1138insG 1824delA 2869insG 3878delG
365-366insT 1154insTC 2043delG 2896insAG 3905insT
394delTT 1161delC 2143delT 2942insT 4016insT
442delA 1213delT 2183AA→G a 2957delT 4021dupT
444delA 1259insA 2184delA 3007delG 4040delA
457TAT→G 1288insTA 2184insA 3028delA 4279insA
541delC 1471delA 2307insA 3171delC 4326delTC
574delA 1497delGG 2347delG 3659delC
663delT 1548delG 2585delT 3737delA
935delA 1609del CA 2594delGT 3791delC
1078delT 1677delTA 2711delT 3821delT
Немалые мутации (>3 нуклеотидов) вставки/делеции (ins/del) сдвига рамки считывания
%PI >50% и/или SwCl- >86 ммоль/л
искаженный и/или усеченный белок		 CFTRdele2,3 1461ins4 2991del32
CFTRdele22,23 1924del7 3667ins4
124del23bp 2055del9→A 4010del4
852del22 2105-2117del13insAGAAA 4209TGTT→AA
991del5 2721del11
Мутации класса II, III, IV, не отвечающие только на соединение III или в комбинации с соединением II или соединением IV/или миссенс-мутации, которые:
%PI >50% и/или SwCl >86 ммоль/л
и
Не отвечает in vitro на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV		 A46Db V520F Y569Db N1303K
G85E A559Tb L1065P
R347P R560T R1066C
L467Pb R560S L1077Pb
I507del A561E M1101K
Примечание.% PI: процент гетерозиготных по F508del-CFTR пациентов в реестре пациентов с CFTR2, у которых есть панкреатическая недостаточность; SwCl-: средний хлорид в поте гетерозиготных пациентов по F508del-CFTR в регистре пациентов CFTR2
a Также известная как 2183delAA→G.
b Неопубликованные данные.
[00276] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент: с генотипами F508del/MF (F/MF) (гетерозиготный по F508del и мутация MF, не отвечающая на модуляторы CFTR, такие как соединение III); с генотипом F508del/F508del (F/F) (гомозиготный по F508del); и/или с генотипами F508del/воротный механизм ионных каналов (F/G) (гетерозиготными по F508del и мутацией воротного механизма ионных каналов, которая, как известно, чувствительна к модуляторам CFTR (например, соединение III-чувствительно)). В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациента с генотипами F508del/MF (F/MF) имеется мутация MF, которая, как ожидается, не будет отвечать на соединение II, соединение III и на оба соединения II и соединение III. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент с генотипом F508del/MF (F/MF) имеет любую из мутаций MF в Таблице C.
[00277] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, включая мутации с усечением, сплайс-мутации, небольшие (≤3 нуклеотидов) вставки или делеции (ins/del) мутации сдвига рамки считывания; немалые (> 3 нуклеотидов) инсерционные или делеционные (ins/del) мутации сдвига рамки считывания; а также мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV.
[00278] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой мутацию с усечением. В некоторых конкретных вариантах осуществления мутация с усечением представляет собой мутацию с усечением, указанную в Таблице С.
[00279] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой сплайс-мутацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления сплайс-мутация представляет собой сплайс-мутацию, указанную в Таблице С.
[00280] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR является небольшой (≤3 нуклеотида) вставкой или делецией (ins/del) мутации сдвига рамки. В некоторых конкретных вариантах осуществления небольшая (≤3 нуклеотида) вставка или делеция (ins/del) мутации сдвига рамки считывания представляет собой небольшую (≤3 нуклеотидную) вставку или делецию (ins/del) мутации сдвига рамки считывания, указанную в Таблице C.
[00281] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, которая, как ожидается, представляет собой и/или реагирует, на основании данных in vitro и/или клинических данных, на любую комбинацию (i) нового соединения, выбранного из раскрытых здесь (например, соединения формул (I), (II), (III), (IV) или (V) и их фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных) и (ii) соединения II и/или соединения III и/или соединение IV.
[00282] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую вызывающую CF мутацию, которая, как ожидается, представляет собой и/или отвечает на основании in vitro и/или клинических данных, к тройной комбинации нового соединения, выбранного из раскрытых в данном документе (например, соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) и их фармацевтически приемлемые соли и их дейтерированные производные) и соединения II и соединения III.
[00283] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR является немалой (> 3 нуклеотида) вставкой или делецией (ins/del) мутации сдвига рамки. В некоторых конкретных вариантах осуществления немалая (>3 нуклеотида) вставка или делеция (ins/del) мутации сдвига рамки считывания представляет собой немалую (>3 нуклеотидную) вставку или делецию (ins/del) мутации сдвига рамки считывания, указанную в Таблице 5В.
[00284] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV. В некоторых конкретных вариантах реализации мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III, отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV, представляют собой мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV, указанных в Таблице C.
[00285] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другой генетической мутацией CFTR является любая мутация, указанная в Таблице C.
[00286] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другой генетической мутацией CFTR является любая мутация, но кроме F508del, перечисленного в Таблицах A, B, C и Фиг. 3.
[00287] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другой генетической мутацией CFTR является любая мутация, указанная в Таблице A. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другой генетической мутацией CFTR является любая мутация, указанная в Таблице B. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другой генетической мутацией CFTR является любая мутация, указанная в Таблице C. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную на Фиг. 3.
[00288] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гомозиготен по F508del.
[00289] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным и имеет одну вызывающую CF мутацию на одном аллеле CFTR, выбранную из мутаций, перечисленных в таблице на Фиг. 3, а другая вызывающая CF мутация на другом аллеле CFTR выбрана из мутаций CFTR, перечисленных в Таблице C.
[00290] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция, раскрытая здесь, пригодна для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR в апикальной мембране респираторного и не респираторного эпителия. Присутствие остаточной активности CFTR на эпителиальной поверхности можно легко обнаружить с помощью методов, известных в данной области, например, стандартных электрофизиологических, биохимических или гистохимических методов. Такие методы идентифицируют активность CFTR с помощью in vivo или ex vivo электрофизиологических методов, измерение концентраций Cl- в поте или слюне, или ex vivo биохимических или гистохимических методов для мониторинга поверхностной плотности клеток. Используя такие методы, остаточная активность CFTR может быть легко обнаружена для пациентов, которые являются гетерозиготными или гомозиготными по множеству различных мутаций, включая пациентов, гетерозиготных по наиболее распространенной мутации, F508del, а также другим мутациям, таким как мутация G551D или мутация R117H. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, раскрытые здесь, пригодны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют небольшую остаточную активность CFTR или не проявляют остаточной активности CFTR. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, раскрытые здесь, пригодны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют небольшую остаточную активность CFTR или не проявляют остаточной активности CFTR в апикальной мембране респираторного эпителия.
[00291] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые здесь композиции пригодны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR, с использованием фармакологических методов. Такие методы увеличивают количество CFTR, присутствующего на поверхности клетки, тем самым вызывая у пациента ранее отсутствовавшую активность CFTR или увеличивая существующий уровень остаточной активности CFTR у пациента.
[00292] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые здесь композиции пригодны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов с определенными генотипами, проявляющими остаточную активность CFTR.
[00293] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, раскрытые здесь, пригодны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов с определенными клиническими фенотипами, например, с клиническим фенотипом от легкого до умеренного, который обычно коррелирует с количеством остаточной активности CFTR в апикальной мембране эпителия. К таким фенотипам относятся пациенты с панкреатической недостаточностью.
[00294] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, раскрытые здесь, пригодны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения пациентов, у которых диагностирована недостаточность поджелудочной железы, идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока или легкое заболевание легких, при котором у пациента проявляется остаточная активность CFTR.
[00295] В некоторых вариантах осуществления изобретения это раскрытие относится к способу увеличения или индукции активности анионного канала in vitro или in vivo, включающему приведение в контакт канала с композицией, раскрытой в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения анионный канал представляет собой хлоридный канал или гидрокарбонатный канал. В некоторых вариантах осуществления изобретения анионный канал представляет собой хлоридный канал.
[00296] В некоторых вариантах осуществления способов лечения муковисцидоза, раскрытых в данном документе, абсолютное изменение в процентах прогнозируемого объема форсированного выдоха пациента за одну секунду (ppFEV1) пациента через 15 дней после приема по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III или III-d и его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от 3% до 40% относительно ppFEV1 пациента до указанного введения.
[00297] В некоторых вариантах осуществления способов лечения муковисцидоза, раскрытых в данном документе, абсолютное изменение в процентах прогнозируемого объема форсированного выдоха пациента за одну секунду (ppFEV1) пациента через 29 дней после приема по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от 3% до 40% относительно ppFEV1 пациента до указанного введения.
[00298] В некоторых вариантах осуществления способов лечения муковисцидоза, раскрытых в данном документе, абсолютное изменение в содержании хлорида в поте пациента через 15 дней после приема по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III или III-d и его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от -2% до -65 ммоль/л относительно содержания хлорида в поте пациента до указанного введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение содержания хлора в поте у указанного пациента находится в диапазоне от -5 до -65 ммоль/л. В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение содержания хлора в поте у указанного пациента находится в диапазоне от -10 до -65 ммоль/л. В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение содержания хлора в поте у указанного пациента находится в диапазоне от -2 до -65 ммоль/л.
[00299] В некоторых вариантах осуществления способов лечения муковисцидоза, раскрытых в данном документе, абсолютное изменение в содержании хлорида в поте пациента через 29 дней после приема по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III-d и его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от -2% до -65 ммоль/л относительно содержания хлорида в поте пациента до указанного введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение содержания хлора в поте у указанного пациента находится в диапазоне от -5 до -65 ммоль/л. В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение содержания хлора в поте у указанного пациента находится в диапазоне от -10 до -65 ммоль/л. В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение содержания хлора в поте у указанного пациента находится в диапазоне от -2 до -65 ммоль/л.
[00300] В некоторых вариантах осуществления изобретения тройные комбинации вводят пациенту, у которого есть одна мутация F508del и одна минимальная функциональная мутация и который не принимал ни одного из указанных по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединение II и его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III или III-d, и его фармацевтически приемлемых солей.
[00301] В некоторых вариантах осуществления изобретения тройные комбинации вводят пациенту, который имеет две копии мутации F508del, причем пациент принял по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III или III-d и его фармацевтически приемлемых солей, но не любое из указанного ниже одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей.
[00302] В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение в ppFEV1 пациента через 15 дней после приема по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III или III-d и его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от 3% до 35% относительно ppFEV1 пациента до указанного введения.
[00303] В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение в ppFEV1 пациента через 29 дней после приема по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения I и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей в диапазоне от 3% до 35% относительно ppFEV1 пациента до указанного введения.
[00304] В некоторых вариантах осуществления изобретения абсолютное изменение ppFEV1 пациента относительно ppFEV1 пациента до такого введения тройных комбинаций можно рассчитать как (значение после исходного уровня - значение исходного уровня). Базовое значение определяется как последнее не пропущенное измерение, полученное перед первой дозой исследуемого препарата в период лечения (день 1).
[00305] Точное количество API (ов) и таблеток, содержащих такой необходимый API, будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания, конкретного агента, его режима. введения и тому подобного. Соединения по данному изобретению могут быть составлены в единичной лекарственной форме для простоты введения и единообразия дозировки. Выражение «стандартная лекарственная форма», используемое здесь, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование API (ов) и таблеток, содержащих такой API (ы) по данному раскрытию, будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение расстройства и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного API; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин «пациент», в контексте данного документа, означает животное, такое как млекопитающее, и даже более того, такое как человек.
[00306] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытие также направлено на способы лечения с применением меченых изотопами соединений вышеупомянутых соединений, которые имеют такие же структуры, как раскрытые в данном документе, за исключением того, что один или более атомов в нем были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массу число, которое отличается от атомной массы или массового числа атома, которое обычно встречается в природе (изотопная метка). Примеры изотопов, которые являются коммерчески доступными и пригодными для данного раскрытия, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.
[00307] Меченые изотопами соединения и соли можно применять множеством благоприятных способов. Они могут подходить для медикаментов и/или различных типов анализов, таких как анализы распределения субстрата в тканях. Например, соединения, меченые тритием (3H)- и/или углеродом-14 (14C) особенно пригодны для различных типов анализов, таких как анализы распределения субстрата в тканях, благодаря относительно простому приготовлению и превосходной детектируемости. Например, меченые дейтерием (2H) соединения являются терапевтически пригодными, имеющими потенциальные терапевтическими преимуществами по сравнению с соединениями, не меченными 2H. В общем соединения и соли, меченые дейтерием (2H) могут иметь более высокую метаболическую стабильность по сравнению с теми, которые не мечены изотопами, из-за кинетического изотопного эффекта, описанного ниже. Более высокая метаболическая стабильность напрямую выражается в увеличении периода полужизни in vivo или в более низких дозах, что может быть желательно.. Изотопно-меченные соединения и соли обычно можно получить, выполнив методики, раскрытые в схемах синтеза и соответствующем описании, в части примера и в части получения в настоящем тексте, заменив неизотопно-меченный реагент легкодоступным изотопно-меченным реагентом.
[00308] В некоторых вариантах осуществления изобретения меченые изотопами соединения и соли представляют собой меченые дейтерием (2H) соединения. В некоторых конкретных вариантах осуществления меченые изотопами соединения и соли являются мечеными дейтерием (2H), причем один или более атомов водорода в нем были заменены дейтерием. В химических структурах дейтерий представлен как «2H» или «D».
[00309] Меченые дейтерием (2H) соединения и соли могут управлять окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которая возникает в результате обмена изотопными ядрами, что, в свою очередь, вызвано изменением энергии основного состояния, необходимой для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния химической связи и, таким образом, вызывает уменьшение разрыва связи, ограничивающего скорость. Если разрыв связи происходит в или поблизости от седловой области вдоль координаты многопродуктовой реакции, коэффициенты распределения продукта могут быть существенно изменены. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в необмениваемом положении, разница в скорости kM/kD=2-7 является типичной. Для дальнейшего обсуждения см. S. L. Harbeson и R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; а также T.G. Gant “Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug” J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, соответствующие части которых независимо включены в данный документ посредством ссылки.
[00310] Концентрация изотопа (ов) (например, дейтерия), включенного в соединения, меченные изотопами, и соль по данному раскрытию, может определяться коэффициентом изотопного обогащения. Термин «коэффициент изотопного обогащения» в контексте данного документа означает соотношение между изотопным содержанием и естественным содержанием определенного изотопа. В некоторых вариантах осуществления изобретения если заместитель в соединении по данному раскрытию обозначен как дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия не менее 3500 (52,5% включение дейтерия в каждый обозначенный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия ), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия ), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).
[00311] При открытии и разработке терапевтических агентов специалист в данной области пытается оптимизировать фармакокинетические параметры при сохранении желаемых свойств in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями подвержены окислительному метаболизму.
[00312] Обычный специалист в данной области поймет, что дейтерирование одного или более метаболически лабильных положений в соединении или активном метаболите может привести к улучшению одного или более превосходных свойств DMPK при сохранении биологической активности по сравнению с соответствующими аналогами водорода. Превосходное свойство или свойства DMPK могут влиять на экспозицию, время полужизни, клиренс, метаболизм и/или даже потребности в пище для оптимального всасывания лекарственного препарата. Дейтерирование может также изменить метаболизм в других недейтерированных положениях дейтерированного соединения.
[00313] Соединение III-d в контексте данного документа включает дейтерированное соединение, раскрытое в патенте США № 8865902 (который включен в данный документ посредством ссылки), и CTP-656.
[00314] Как указано выше, соединение III-d представляет собой:
[00315] Иллюстративные варианты осуществления данного изобретения включают:
1. Одна таблетка, содержащая
(a) от 25 мг до 150 мг соединения I:
;
(b) первой твердой дисперсии, содержащей от 20 мг до 150 мг соединения II:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) второй твердой дисперсии, содержащей от 25 мг до 200 мг соединения III-d:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
2. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
3. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
4. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения1, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
5. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
6. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы HG.
6a. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что соединение I представляет собой кристаллическую форму A.
6b. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6а, отличающиеся тем, что кристаллическая форма А соединения I находится в по существу чистой форме.
6c. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6a, отличающиеся тем, что кристаллическая форма A соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2.
6d. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6a, отличающиеся тем, что кристаллическая форма A соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 12,4 ± 0,2 и 16,4 ± 0,2.
6e. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6a, отличающаяся тем, что кристаллическая форма соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 15,2 ± 0,2.
6f. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6a, отличающиеся тем, что кристаллическая форма A соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере шести значениях два-тета 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 12,4 ± 0,2 и 16,4 ± 0,2.
6g. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6a, отличающаяся тем, что кристаллическая форма А соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу аналогичной показанной на Фиг. 4A.
6h. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 6a, отличающаяся тем, что кристаллическая форма А соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу аналогичной показанной на Фиг. 4В.
7. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6g, содержащая от 80 мг до 120 мг соединения I.
8. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6g, содержащая от 80 мг до 120 мг, от 85 мг до 115 мг, от 90 мг до 110 мг или от 95 мг до 105 мг соединения I.
9. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6g, содержащая 100 мг соединения I.
10. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6g, содержащая от 75 мг до 125 мг соединения I.
11. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-10, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II.
12. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-10, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II.
13. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-12, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 50 мг, от 25 мг до 75 мг, от 50 мг до 100 мг или от 75 мг до 125 мг соединения III-d.
14. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-12, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III-d.
15. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая
от 50 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 75 мг до 125 мг соединения III-d.
16. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая
75 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а также
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III-d.
17. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая
100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III-d.
18. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-17, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия дополнительно содержит 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии.
19. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-18, дополнительно содержащий один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
20. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 19, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
21. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 19, отличающаяся тем, что дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы.
22. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 19, отличающаяся тем, что смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
23. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 19, отличающаяся тем, что глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
24. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-23, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) 10% масс. до 30% масс. соединения I:
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) 10% масс. до 30% масс. первой твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) 10% масс. до 30% масс. второй твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии:
от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
26. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
27. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
28. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
29. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
30. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
31. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-30, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
32. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-31, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
33. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-32, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии.
34. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-33, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
35. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-34, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
36. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 35, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
37. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 35, отличающаяся тем, что дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы.
38. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 35, отличающаяся тем, что смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
39. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 35, отличающаяся тем, что глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
40. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-39, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III-d независимо является по существу аморфным.
41. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-40, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
42. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-40, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме гранул.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) Соединение I:
;
(b) первую твердую дисперсию,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера; а также
(c) вторую твердую дисперсию;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера; при этом
массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) находится в диапазоне от 1-4:2:3.
43a. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) составляет 2:2:3.
43b. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) составляет 1:2:3.
43c. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) составляет 4:2:3.
44. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
45. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
46. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
47. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
48. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
49. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-48, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
50. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-49, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
51. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-50, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии.
52. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-51, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
53. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-42, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
54. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 53, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
55. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 53, отличающаяся тем, что дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы.
56. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 53, отличающаяся тем, что смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
57. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 53, отличающаяся тем, что глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
58. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-57, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III-d независимо является по существу аморфным.
59. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-58, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
60. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-58, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме гранул.
61. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 25 мг до 125 мг соединения I:
;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 90 мг до 95 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии:
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массе второй твердой дисперсии
(d) от 75 мг до 230 мг микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 20 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
62. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 75 мг до 85 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия; и
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(а) от115 мг до 120 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(b) от 3 мг до 7 мг стеарата магния.
63. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(а) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(b) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
64. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 195 мг до 200 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 3 мг до 7 мг стеарата магния.
65. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
66. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 135 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
67. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 35 мг до 40 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 105 мг до 115 мг моногидрата лактозы;
(f) от 220 мг до 230 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(g) от 1 мг до 5 мг коллоидного диоксида кремния; а также
(h) от 4 мг до 7 мг стеарата магния.
68. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 40 мг до 50 мг моногидрата лактозы;
(f) от 90 мг до 100 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(g) от 1 мг до 5 мг коллоидного диоксида кремния; а также
(h) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
69. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 135 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(f) от 1 мг до 5 мг коллоидного диоксида кремния; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
70. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 135 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
71. Одна таблетка, содержащая
(a) от 25 мг до 150 мг соединения I:
;
(b) первой твердой дисперсии, содержащей от 20 мг до 150 мг соединения II:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) вторую твердую дисперсию, содержащую от 25 мг до 200 мг соединения III:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
72. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
73. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
74. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
75. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
76. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы HG.
77. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая от 80 мг до 120 мг соединения I.
78. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая от 80 мг до 120 мг, от 85 мг до 115 мг, от 90 мг до 110 мг или от 95 мг до 105 мг соединения I.
79. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая 100 мг соединения I.
80. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая 75 мг до 125 мг соединения I.
81. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-80, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II.
82. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-80, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II.
83. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-82, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 50 мг, от 25 мг до 75 мг, от 50 мг до 100 мг или от 75 мг до 125 мг соединения III.
84. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-82, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III.
85. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая
от 50 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг до 125 мг соединения III.
86. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-82, содержащая
75 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III.
87. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-82, содержащая
100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III.
88. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-87, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия дополнительно содержит 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии.
89. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-88, дополнительно содержащий один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
90. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 89, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
91. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 89, отличающаяся тем, что дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы.
92. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 89, отличающаяся тем, что смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
93. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 89, отличающаяся тем, что глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
94. Одна таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-93, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
95. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) 10% масс. до 30% масс. соединения I:
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8% масс. до 30% масс. первой твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) 10% масс. до 30% масс. второй твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
96. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
97. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
98. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
99. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
100. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
101. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-100, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
102. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-100, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
103. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-102, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии.
104. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-103, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
105. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-104, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ.
106. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 105, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
107. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 105, отличающаяся тем, что дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы.
108. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 105, отличающаяся тем, что смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
109. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-108, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
110. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-109, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
111. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-109, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме гранул.
112. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) Соединение I:
;
(b) первую твердую дисперсию, содержащую от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(с) вторую твердую дисперсию, содержащую от 70% масс. до 90% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, причем
массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) находится в диапазоне от 2:4:5 до 6:1:1.
113. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
114. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
115. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
116. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
117. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
118. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-117, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
119. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-117, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
120. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-119, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии.
121. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-120, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
122. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-121, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ.
123. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 122, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
124. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 122, отличающаяся тем, что дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы.
125. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 122, отличающаяся тем, что смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
126. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-125, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
127. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-126, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
128. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-126, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме гранул.
129. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 25 мг до 125 мг соединения I:
;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(с) от 90 мг до 95 мг, второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массе второй твердой дисперсии
(d) от 85 мг до 275 мг микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 10 мг до 35 мг кроскармеллозы натрия; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
130. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 75 мг до 85 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(а) от115 мг до 120 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(b) от 3 мг до 7 мг стеарата магния.
131. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 85 мг до 90 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(a) от 115 мг до 120 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(b) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
132. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(а) от 85 мг до 95 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(b) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
133. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(а) от 270 мг до 275 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(b) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
134. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 85 мг до 90 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(a) от 5 мг до 10 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(b) от 105 мг до 115 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(c) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
135. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 105 мг до 115 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(a) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(b) от 85 мг до 90 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(c) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
136. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 195 мг до 200 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(а) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия; а также
(b) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
137. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(b) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(c) от 12 мг до 17 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(d) от 60 мг до 70 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 95 мг до 105 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(c) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
138. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, отличающаяся тем, что таблетка содержит внутригранулярную часть и внегранулярную часть, и
(A) причем внутригранулярная часть содержит:
(a) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(b) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(c) от 10 мг до 20 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(d) от 60 мг до 70 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(B) при этом внегранулярная часть содержит:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 195 мг до 205 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(c) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
139. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
140. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 200 мг до 210 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
141. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
142. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 270 мг до 275 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
143. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
144. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
145. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 195 мг до 200 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
146. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 12 мг до 17 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 160 мг до 170 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
147. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 10 мг до 20 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 260 мг до 270 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
148. Фармацевтическая композиция, содержащая
(a) от 10% масс. до 30% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(b) от 5% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(c) от 10% масс. до 25% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции:
(III) или (III-d);
(d) от 20% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 8% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 2% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
149. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 148, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 18% до 23% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8% масс. до 12% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 13% масс. до 18% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 35% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
150. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 148, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 5% масс. до 10% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 7% масс. до 15% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 30% масс. до 50% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
151. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 148, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 20% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15% масс. до 25% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
152. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 148, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 20% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 25% масс. до 35% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
153. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 148, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 22% до 28% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 10% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 25% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15% масс. до 25% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
154. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 148, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15% до 20% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 10% масс. до 15% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 45% масс. до 55% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 5% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
155. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 148-154, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
156. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий пероральное введение пациенту одной или более таблеток или фармацевтической композиции по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-155.
157. Способ по варианту осуществления изобретения 156, отличающийся тем, что одну или более таблеток или фармацевтических композиций вводят один раз в день.
158. Способ по варианту осуществления изобретения 156, отличающийся тем, что одну или более таблеток или фармацевтических композиций вводят дважды в день.
159. Способ по варианту осуществления изобретения 156, отличающийся тем, что две таблетки вводят один раз в день.
160. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 156-159, отличающийся тем, что указанный пациент с муковисцидозом выбран из пациентов с генотипами F508del/минимальной функции, пациентов с генотипами F508del/F508del, пациентов с генотипами F508del/воротный механизм ионных каналов и пациентов с генотипами F508del/остаточная функция.
161. Способ по варианту осуществления изобретения 160, отличающийся тем, что у пациента с генотипом F508del/минимальной функцией имеется минимальная функциональная мутация, выбранная из:
162. Способ по варианту осуществления изобретения 160, отличающийся тем, что пациент с генотипом F508del/воротный механизм имеет мутацию воротного механизма, выбранную из G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.
163. Способ по варианту осуществления изобретения 160, отличающийся тем, что пациент с генотипом F508del/остаточной функции генотипа имеет мутацию остаточной функции, выбранную из 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+3A→G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, K1060T, R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K и K1060T.
164. Способ приготовления одной таблетки по любому из вариантов осуществления изобретения 1, 41, 59, 61, 71, 110, 127, 129 или 155, включающий
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси; и
(b) прессование таблеточной смеси, содержащей первую смесь, в таблетку.
165. Способ по варианту осуществления изобретения 164, отличающийся тем, что таблеточная смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и причем способ дополнительно включает смешивание первой смеси с указанным одним или более эксципиентами для образования таблеточной смеси.
166. Способ по варианту осуществления изобретения 164 или 165, дополнительно включающий покрытие таблетки.
167. Способ получения единичной таблетки по варианту осуществления изобретения 61 или 129, включающий
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси;
(b) смешивание первой смеси с указанной микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния с образованием таблеточной смеси; а также (с) прессование таблеточной смеси в таблетку.
168. Способ по варианту осуществления изобретения 167, дополнительно включающий покрытие таблетки.
[00316] Дополнительные иллюстративные примеры вариантов осуществления данного раскрытия включают в себя:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая
(a) от 25 мг до 250 мг соединения I:
;
(b) первой твердой дисперсии, содержащей от 20 мг до 150 мг соединения II:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) второй твердой дисперсии, содержащей от 25 мг до 200 мг соединения III-d:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
2. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
3. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
4. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
5. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
6. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 1, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы HG.
7. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая от 25 мг до 75 мг или от 80 мг до 120 мг соединения I.
8. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая от 80 мг до 120 мг, от 85 мг до 115 мг, от 90 мг до 110 мг или от 95 мг до 105 мг соединения I.
9. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая 25 мг, 50 мг или 100 мг соединения I.
10. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая от 75 мг до 125 мг соединения I.
11. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-10, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II.
12. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-10, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II.
13. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-12, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 50 мг, от 25 мг до 75 мг, от 50 мг до 100 мг, от 75 мг до 125 мг или от 125 мг до 175 мг соединения III-d.
14. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-12, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 75 мг или 150 мг соединения III-d.
15. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая
от 50 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 75 мг до 125 мг соединения III-d.
16. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-6, содержащая
(a) от 75 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III-d; или (b) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III-d.
17. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-17, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия дополнительно содержит 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии.
18. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-18, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
19. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 19, отличающаяся тем, что:
наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы;
смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька; а также
глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
20. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-19, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III-d независимо является по существу аморфным.
21. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-20, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
22. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 1, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
23. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 22, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 50 мг до 250 мг микрокристаллической целлюлозы; от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также необязательно 1 мг до 10 мг стеарата магния.
24. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-23, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) составляет 4:2:3, 2:2:3 или 1:2:3.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) 10% масс. до 30% масс. соединения I:
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) 10% масс. до 30% масс. первой твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) 10% масс. до 30% масс. второй твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
26. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
27. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
28. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
29. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
30. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 25, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
31. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-30, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
32. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-31, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
33. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-32, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии.
34. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-33, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
35. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-34, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
36. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 35, отличающаяся тем, что:
наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы;
смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька; а также
глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
37. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-36, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III-d независимо является по существу аморфным.
38. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-37, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
39. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 35, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и стеарат магния.
40. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 39, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 50 мг до 250 мг микрокристаллической целлюлозы; от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также необязательно 1 мг до 10 мг стеарата магния.
41. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 39, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции; от 1% масс. до 10% масс. кроскармеллозы натрия; и необязательно от 0,5% масс. до 3% масс. мг стеарата магния.
42. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 25-41, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) составляет 4:2:3, 2:2:3 или 1:2:3.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) Соединение I:
;
(b) первую твердую дисперсию,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера; а также
(c) вторую твердую дисперсию;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера; при этом
массовое соотношение соединения I в (a): соединение II в (b): соединение III-d в (c) находится в диапазоне от 1-4:2:3.
44. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
45. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
46. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
47. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
48. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
49. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-48, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
50. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-49, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
51. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-50, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии.
52. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-51, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
53. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-52, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
54. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 53, отличающаяся тем, что:
наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы;
смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька; а также
глиданты представляют собой коллоидный диоксид кремния.
55. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-54, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III-d независимо является по существу аморфным.
56. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-55, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
57. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 43-56, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III-d в (c) составляет 4:2:3, 2:2:3 или 1:2:3.
58. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 43, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и стеарат магния.
59. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 58, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 50 мг до 250 мг микрокристаллической целлюлозы; от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также необязательно 1 мг до 10 мг стеарата магния.
60. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 58, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции; от 1% масс. до 10% масс. кроскармеллозы натрия; и необязательно от 0,5% масс. до 3% масс. мг стеарата магния.
61. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 25 мг до 125 мг соединения I:
;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 90 мг до 95 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III-d относительно общей массы второй твердой дисперсии:
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массе второй твердой дисперсии
(d) от 75 мг до 230 мг микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 20 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
62. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(а) от 90 мг до 110 мг или 35 мг до 75 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 190 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия; и
(f) от 3 мг до 7 мг стеарата магния.
63. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
64. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 195 мг до 200 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 3 мг до 7 мг стеарата магния.
65. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
66. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 135 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
67. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 35 мг до 40 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 105 мг до 115 мг моногидрата лактозы;
(f) от 220 мг до 230 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(g) от 1 мг до 5 мг коллоидного диоксида кремния; а также
(h) от 4 мг до 7 мг стеарата магния.
68. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 40 мг до 50 мг моногидрата лактозы;
(f) от 90 мг до 100 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(g) от 1 мг до 5 мг коллоидного диоксида кремния; а также
(h) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
69. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 135 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы;
(f) от 1 мг до 5 мг коллоидного диоксида кремния; а также
(g) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
70. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 61, содержащая:
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 30 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 135 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
71. Фармацевтическая композиция, содержащая
(a) от 15 мг до 250 мг соединения I:
;
(b) первой твердой дисперсии, содержащей от 10 мг до 150 мг соединения II:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) вторую твердую дисперсию, содержащую от 25 мг до 200 мг соединения III:
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
72. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
73. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
74. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
75. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
76. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 71, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой HPMC E15; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы HG.
77. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая от 25 мг до 75 мг или от 80 мг до 120 мг соединения I.
78. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая от 80 мг до 120 мг, от 85 мг до 115 мг, от 90 мг до 110 мг или от 95 мг до 105 мг соединения I.
79. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая 25 мг, 50 мг или 100 мг соединения I.
80. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая от 75 мг до 125 мг соединения I.
81. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-80, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II.
82. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-80, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II.
83. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-82, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 25 мг до 50 мг, 25 мг до 75 мг, 50 мг до 100 мг, 75 мг до 125 мг или 125 мг до 175 мг соединения III.
84. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-82, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III.
85. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая
(а) от50 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 75 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 175 мг соединения III; или
(b) от 70 мг до 240 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 30 мг до 120 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 170 мг соединения III; или
(с) от 30 мг до 120 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 мг до 60 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 90 мг соединения III; или
(d) от 30 мг до 120 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 мг до 60 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 170 мг соединения III; или
(e) от 15 мг до 55 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 10 мг до 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 90 мг соединения III.
86. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-76, содержащая
(а) от 75 мг до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(b) 100 мг соединения I; и при этом
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(c) 200 мг соединения I; и при том, что
первая твердая дисперсия содержит 100 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(d) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(e) 50 мг соединения I; и при этом
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(f) 100 мг соединения I; и при том, что
первая твердая дисперсия содержит 100 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(g) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(h) 50 мг соединения I; и при этом
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(i) 25 мг соединения I; и при том, что
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(j) 25 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(k) 12,5 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(l) от 30 мг до 70 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 мг до 40 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 55 мг соединения III; или
(m) от 70 мг до 130 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 30 мг до 70 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 мг до 100 мг соединения III.
87. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-86, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия дополнительно содержит 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии.
88. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-87, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
89. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 88, отличающаяся тем, что:
указанные наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
указанные дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы;
указанные смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька; а также
указанные глиданты выбраны из коллоидных диоксидов кремния.
90. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-89, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
91. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 71, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
92. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 91, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 50 мг до 250 мг микрокристаллической целлюлозы; от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также необязательно 1 мг до 10 мг стеарата магния.
93. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 71-92, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 25 мг до 250 мг соединения I в (a): указанная первая твердая дисперсия содержит от 20 мг до 150 мг соединения II в (b): и указанная вторая твердая дисперсия содержит от 25 мг до 200 мг соединения III.
94. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-23, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III в (c) составляет 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 или 1:2:6.
95. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) 10% масс. до 30% масс. соединения I:
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8% масс. до 30% масс. первой твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 10% масс. до 45% масс. второй твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 90% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии.
96. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
97. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
98. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
99. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
100. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
101. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-100, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
102. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-100, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
103. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-102, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии.
104. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-103, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
105. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-104, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ.
106. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 105, отличающаяся тем, что:
указанные наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
указанные дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы; и
указанные смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
107. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-107, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
108. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 95, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
109. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 108, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции; от 1% масс. до 10% масс. кроскармеллозы натрия; и необязательно от 0,5% масс. до 3% масс. мг стеарата магния.
110. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-109, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 10% масс. до 30% масс. соединения I в (a): от 8% масс. до 30% масс. указанной первой твердой дисперсии в (b): и от 10% масс. до 30% масс. указанной второй твердой дисперсии в (c).
111. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 95-110, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III в (c) составляет 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 или 1:2:6.
112. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) Соединение I:
;
(b) первую твердую дисперсию, содержащую от 70% масс. до 90% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(с) вторую твердую дисперсию, содержащую от 70% масс. до 90% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
и от 10% масс. до 30% масс. полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, причем
массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III в (c) находится в диапазоне 4: 2: 3-6.
113. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из второй или третьей твердой дисперсии представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
114. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
115. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
116. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что указанный полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); а указанный полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
117. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15% масс. до 30% масс. относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5% масс. до 29,5% масс. относительно общей массы второй твердой дисперсии.
118. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-117, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
119. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-117, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
120. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-119, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75% масс. до 85% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии.
121. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-120, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5% масс. ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
122. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-121, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ.
123. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 122, отличающаяся тем, что:
указанные наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
указанные дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы; и
указанные смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
124. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-123, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
125. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 112-124, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
126. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 112, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и стеарат магния.
127. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 58, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции; от 1% масс. до 10% масс. кроскармеллозы натрия; и от 0,5% масс. до 3% масс. мг стеарата магния.
128. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 58, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a): соединения II в (b): соединения III в (c) составляет 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 или 1:2:6.
129. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 25 мг до 125 мг соединения I:
;
(b) от 60 мг до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 90 мг до 95 мг или от 180 мг до 190 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массе второй твердой дисперсии
(d) от 85 мг до 275 мг микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 10 мг до 35 мг кроскармеллозы натрия; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
130. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
131. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
132. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 200 мг до 210 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
133. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
134. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 270 мг до 275 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
135. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
136. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
137. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 12 мг до 17 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 160 мг до 170 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
138. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 180 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 10 мг до 20 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 260 мг до 270 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
139. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
140. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 200 мг до 210 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
141. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 85 мг до 95 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 6 мг стеарата магния.
142. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 20 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 270 мг до 275 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
143. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
144. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 мг до 205 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
145. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 25 мг до 35 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 195 мг до 200 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
146. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 12 мг до 17 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 160 мг до 170 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
147. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 129, содержащая
(a) от 90 мг до 110 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 95 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 10 мг до 20 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 260 мг до 270 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
148. Одна таблетка, содержащая:
(а) от 10 мг до 110 мг соединения I:
;
(b) от 25 мг до 70 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии:
;
и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(с) от 85 мг до 195 мг, второй твердой дисперсии, содержащей 80% масс. соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии:
;
0,5% масс. лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массе второй твердой дисперсии
(d) от 10 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также
(е) от 95 мг до 280 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
149. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 148, содержащая
(а) от 95 мг до 105 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 185 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 35 мг до 45 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 260 мг до 280 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
150. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 148, содержащая
(а) от 45 мг до 55 мг соединения I;
(b) от 25 мг до 55 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 100 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 15 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 125 мг до 145 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
151. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 148, содержащая
(а) от 45 мг до 55 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 185 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 30 мг до 40 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 220 мг до 245 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
152. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 148, содержащая
(а) от 20 мг до 30 мг соединения I;
(b) от 30 мг до 35 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 100 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 15 мг до 25 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 110 мг до 120 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
153. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 148, содержащая
(а) от 20 мг до 30 мг соединения I;
(b) от 60 мг до 65 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 185 мг до 190 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 35 мг до 45 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(e) от 200 мг до 220 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
154. Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 148, содержащая
(а) от 10 мг до 15 мг соединения I;
(b) от 25 мг до 35 мг указанной первой твердой дисперсии;
(c) от 90 мг до 100 мг указанной второй твердой дисперсии;
(d) от 10 мг до 20 мг указанной кроскармеллозы натрия;
(е) от 100 мг до 115 мг указанной микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 мг до 7 мг стеарата магния.
155. Фармацевтическая композиция, содержащая
(а) от 12% масс. до 30% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(b) от 5% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(c) от 10% масс. до 25% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции:
(III) или (III-d);
(d) от 20% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 8% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 2% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
156. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 155, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 18% до 23% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8% масс. до 12% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 13% масс. до 18% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 35% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
157. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 155, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 5% масс. до 10% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 7% масс. до 15% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 30% масс. до 50% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
158. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 155, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 20% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15% масс. до 25% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
159. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 155, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20% до 25% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 20% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 25% масс. до 35% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
160. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 155, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 22% до 28% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 10% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15% масс. до 25% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15% масс. до 25% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 7% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
161. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления изобретения 155, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15% до 20% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 10% масс. до 15% масс. соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 45% масс. до 55% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 3% масс. - 5% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 1,5% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
162. Фармацевтическая композиция, содержащая
(а) от 12% масс. до 30% масс. соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(b) от 5% масс. до 15% масс. соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции:
;
(c) от 15% масс. до 35% масс. соединения III относительно общей массы фармацевтической композиции:
(III);
(d) от 15% масс. до 45% масс. микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) 1% масс. - 10% масс. кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5% масс. до 3% масс. стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
163. Фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления изобретения 155-162, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
164. Фармацевтическая композиция или таблетка по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-163, отличающаяся тем, что соединение I представляет собой кристаллическую форму A.
165. Фармацевтическая композиция или Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 164, отличающиеся тем, что кристаллическая форма А соединения I находится в по существу чистой форме.
166. Фармацевтическая композиция или Одна таблетка по варианту осуществления изобретения 164, отличающиеся тем, что кристаллическая форма A соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2.
167. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий пероральное введение пациенту одной или более таблеток или фармацевтической композиции по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-163.
168. Способ по варианту осуществления изобретения 167, отличающийся тем, что одну или более таблеток или фармацевтических композиций вводят один раз или дважды в день.
169. Способ по варианту осуществления изобретения 168, отличающийся тем, что две таблетки вводят один раз в день.
170. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 167-168, отличающийся тем, что указанный пациент с муковисцидозом выбран из пациентов с генотипами F508del/минимальной функции, пациентов с генотипами F508del/F508del, пациентов с генотипами F508del/воротный механизм ионных каналов и пациентов с генотипами F508del/остаточная функция.
171. Способ по варианту осуществления изобретения 170, отличающийся тем, что у пациента с генотипом F508del/минимальной функцией имеется минимальная функциональная мутация, выбранная из:
Мутация
Q2X L218X Q525X R792X E1104X
S4X Q220X G542X E822X W1145X
W19X Y275X G550X W882X R1158X
G27X C276X Q552X W846X R1162X
Q39X Q290X R553X Y849X S1196X
W57X G330X E585X R851X W1204X
E60X W401X G673X Q890X L1254X
R75X Q414X Q685X S912X S1255X
L88X S434X R709X Y913X W1282X
E92X S466X K710X Q1042X Q1313X
Q98X S489X Q715X W1089X Q1330X
Y122X Q493X L732X Y1092X E1371X
E193X W496X R764X W1098X Q1382X
W216X C524X R785X R1102X Q1411X
185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A
296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G
296+1G→T 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C (G970R) 3600+2insT
405+1G→A 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G 3850-1G→A
405+3A→C 1341+1G→A 1811+1643G→T 3120G→A 4005+1G→A
406-1G→A 1525-2A→G 1812-1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T
621+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→A 3121-2A→G
711+1G→T 1898+1G→C
182delT 1078delT 1677delTA 2711delT 3737delA
306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC
306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT
365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA
394delTT 1161delC 2043delG 2942insT 3878delG
442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT
444delA 1259insA 2183AA→G a 3007delG 4016insT
457TAT→G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT
541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT
574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA
663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA
849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC
935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC
CFTRdele1 CFTRdele16-17b 1461ins4
CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7
CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055del9→A
CFTRdele2-4 CFTRdele19 2105-2117del13insAGAAA
CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele19-21 2372del8
CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721del11
CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32
CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3121-977_3499+248del2515
CFTRdup6b-10 124del23bp 3667ins4
CFTRdele11 602del14 4010del4
CFTRdele13,14a 852del22 4209TGTT→AA
CFTRdele14b-17b 991del5
A46Db V520F Y569Db N1303K
G85E A559Tb L1065P
R347P R560T R1066C
L467Pb R560S L1077Pb
I507del A561E M1101K
a Также известная как 2183delAA→G.
172. Способ по варианту осуществления изобретения 170, отличающийся тем, что пациент с генотипом F508del/воротный механизм имеет мутацию воротного механизма, выбранную из G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.
173. Способ по варианту осуществления изобретения 170, отличающийся тем, что пациент с генотипом F508del/остаточной функции генотипа имеет мутацию остаточной функции, выбранную из 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+3A→G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, K1060T, R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K и K1060T.
174. Способ приготовления одной таблетки по любому из вариантов осуществления изобретения 1, 41, 59, 61, 71, 110, 127, 129, 148, или 163, включающий
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси; и
(b) прессование таблеточной смеси, содержащей первую смесь, в таблетку.
175. Способ по варианту осуществления изобретения 174, отличающийся тем, что таблеточная смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и причем способ дополнительно включает смешивание первой смеси с указанным одним или более эксципиентами для образования таблеточной смеси.
176. Способ по варианту осуществления изобретения 173 или 174, дополнительно включающий покрытие таблетки.
177. Способ получения единичной таблетки по варианту осуществления изобретения 61 или 129, включающий
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси;
(b) смешивание первой смеси с указанной микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния с образованием таблеточной смеси; а также (с) прессование таблеточной смеси в таблетку.
178. Способ по варианту осуществления изобретения 177, дополнительно включающий покрытие таблетки.
179. Фармацевтическая композиция, имеющая следующий состав:
Компонент мг в таблетке
Внутригранулярный Соединение I 50
твердая дисперсия, содержащая:
80% масс. по существу аморфного соединения II, и
20% масс. HPMC		 31
твердая дисперсия, содержащая:
80% масс. по существу аморфного соединения III,
19,5% масс. HPMCAS, и
0,5% масс. лаурилсульфата натрия		 47
Кроскармеллоза натрия 15
Микрокристаллическая целлюлоза 40
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 59
Стеарат магния 2
Общая масса ядра таблетки 244
Пленочное покрытие 7
Общее 251
.
180. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления изобретения 1-60, 71-128, 155-168 или 179, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
Способы получения соединений и таблеток
Общие экспериментальные методики
[00317] Реагенты и исходные материалы были получены из коммерческих источников, если не указано иное, и использовались без очистки. Спектры ЯМР протонов и углерода регистрировали либо на спектрометре Bruker Biospin DRX 400 MГц ЯМР с Фурье-преобразованием, работающем на резонансной частоте 1H и 13C, равной 400 и 100 МГц соответственно, либо на спектрометре ЯМР 300 МГц. Одномерные протонные и углеродные спектры были получены с использованием широкополосного зонда для наблюдения (BBFO) с частотой вращения образца 20 Гц и цифровым разрешением 0,1834 и 0,9083 Гц/Pt, соответственно. Все протонные и углеродные спектры были получены с контролем температуры при 30°C с использованием стандартных, ранее опубликованных последовательностей импульсов и стандартных параметров обработки.
[00318] Конечную чистоту соединений определяли методом UPLC с обращенной фазой с использованием колонки Acquity UPLC BEH C18 (50 × 2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм) производства Waters (номер по каталогу: 186002350) и двойного градиента от 1 до 99% подвижной фазы B более 3,0 минут. Подвижная фаза A=H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B=CH3CN (0,035% CF3CO2H). Скорость потока=1,2 мл/мин, впрыскиваемый объем=1,5 мкл и температура колонки=60 °C. Конечная чистота рассчитывалась путем усреднения площади под кривой (AUC) двух УФ-следов (220 нм, 254 нм). Масс-спектры низкого разрешения представлены в виде частиц [M+H]+, полученные с использованием одноквадрупольный масс-спектрометр, оборудованного источником ионизации электрораспылением (ИЭР), способным обеспечить точность измерения массы 0,1 Да и минимальное разрешение 1000 (нет единиц по разрешению) в диапазоне обнаружения. Оптическую чистоту метил- (2S)-2,4-диметил-4-нитропентаноата определяли с помощью анализа хиральной газовой хроматографии (ГХ) на приборе Agilent 7890A/MSD 5975C, используя колонку Restek Rt-βDEXcst (30 м x 0,25 мм x 0,25 мкм_df) со скоростью потока 2,0 мл/мин (H2 газ-носитель), при температуре впрыска 220°C и температуре печи 120 °C, 15 минут.
[00319] Измерения дифракции рентгеновских лучей на порошке проводили с использованием дифрактометра X-pert Pro компании PANalytical при комнатной температуре с использованием излучения меди (1,54060 Å). Система коллимации падающего пучка состояла из щели с регулируемой расходимостью для обеспечения постоянной освещенной длины на образце и на стороне дифрагированного луча; использовали быстрый линейный твердотельный детектор с активной длиной 2,12 градуса 2 тета, измеренной в режиме сканирования. Образец порошка упаковали в углубленную область кремниевого держателя с нулевым фоном, и было выполнено вращение для достижения лучшей статистики. Симметричное сканирование измеряли от 3 до 40 градусов 2 тета с размером шага 0,017 градусов и временем шага сканирования 15,5 с.
[00320] Данные твердотельного ЯМР 13C и 19F были получены с использованием широкополосного спектрометра Bruker-Biospin 400 MГц, оборудованного зондом Bruker-Biospin 4 мм HFX. Образцы упаковывали в роторы диаметром 4 мм и вращали в условиях вращения под магическим углом (MAS) с типичной скоростью вращения 12,5 кГц. Время релаксации протонов было оценено из эксперимента по релаксации восстановления насыщения 1H MAS T1 и использовалось для установки надлежащей задержки рециркуляции в эксперименте MAS с кросс-поляризацией (CP) 13C. Время релаксации фтора было оценено из эксперимента по релаксации восстановления насыщения 19F MAS T1 и использовалось для установки надлежащей задержки рециркуляции в эксперименте 19F MAS. Время контакта CP в экспериментах с CPMAS было установлено равным 2 мс. Использовали импульс протонов CP с линейным нарастанием (от 50% до 100%). Все спектры были привязаны к внешним источникам путем регулировки магнитного поля для установки углеродного резонанса адамантана на 29,5 м.д. Последовательность развязки протонов TPPM15 использовалась с напряженностью поля приблизительно 100 кГц для регистрации 13C и 19F.
[00321] Конечную чистоту соединений определяли методом UPLC с обращенной фазой с использованием колонки Acquity UPLC BEH C18 (50 × 2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм) производства Waters (номер по каталогу: 186002350) и двойного градиента от 1 до 99% подвижной фазы B более 3,0 минут. Подвижная фаза A=H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B=CH3CN (0,035% CF3CO2H). Скорость потока=1,2 мл/мин, впрыскиваемый объем=1,5 мкл и температура колонки=60 °C. Конечная чистота рассчитывалась путем усреднения площади под кривой (AUC) двух УФ-следов (220 нм, 254 нм). Масс-спектры низкого разрешения представлены в виде частиц [M+H]+, полученные с использованием одноквадрупольный масс-спектрометр, оборудованного источником ионизации электрораспылением (ИЭР), способным обеспечить точность измерения массы 0,1 Да и минимальное разрешение 1000 (нет единиц по разрешению) в диапазоне обнаружения. Оптическую чистоту метил- (2S)-2,4-диметил-4-нитропентаноата определяли с помощью анализа хиральной газовой хроматографии (ГХ) на приборе Agilent 7890A/MSD 5975C, используя колонку Restek Rt-βDEXcst (30 м x 0,25 мм x 0,25 мкм_df) со скоростью потока 2,0 мл/мин (H2 газ-носитель), при температуре впрыска 220°C и температуре печи 120 °C, 15 минут.
Пример 1. Синтез соединения I: N -(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[( 4S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (Соединение I):
Часть A: Синтез ( 4S )-2,2,4-триметилпирролидина гидрохлорида
Стадия 1: метил-2,4-диметил-4-нитропентаноата
[00322] Тетрагидрофуран (TГФ, 4,5 л) добавляли в стеклянный реактор на 20 л и перемешивали при N2 при комнатной температуре. Затем загружали 2-нитропропан (1,5 кг, 16,83 моль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (1,282 кг, 8,42 моль) в реактор, и температуру рубашки поднимали до 50 °C. Когда содержимое реактора приблизилось к 50 °C, медленно в течение 100 минут добавляли метилметакрилат (1,854 кг, 18,52 моль). Температуру реакции поддерживали равной или близкой к 50 °С в течение 21 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем переносили обратно в реактор и разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (14 л). Добавляли 2 M HCl (7,5 л), и эту смесь перемешивали в течение 5 минут, затем давали отстояться.. Были видны два прозрачных слоя - нижняя желтая водная фаза и верхняя зеленая органическая фаза. Водный слой удаляли, и органический слой снова перемешивали с 2 M HCl (3 л). После разделения смывы HCl объединяли и перемешивали с MTBE (3 л) в течение 5 минут. Водный слой удаляли, и все органические слои объединяли в реакторе и перемешивали с водой (3 л) в течение 5 минут. После разделения органические слои концентрировали в вакууме с получением мутного зеленого масла. Неочищенный продукт обрабатывали MgSO4 и фильтровали с получением метил-2,4-диметил-4-нитропентаноата в виде прозрачного зеленого масла (3,16 кг, выход 99%).
[00323] 1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 3,68 (с, 3H), 2,56-2,35 (м, 2H), 2,11-2,00 (м, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: Синтез метил-( 2S )-2,4-диметил-4-нитропентаноата
[00324] В реактор загружали очищенную воду (2090 л; 10 об.), а затем одноосновный фосфат калия (27 кг, 198,4 моль; 13 г/л для загрузки воды). рH содержимого реактора доводили до pH 6,5 (± 0,2) с помощью 20% (мас. /об.) раствора карбоната калия. В реактор загружали рацемический метил-2,4-диметил-4-нитропентаноатом (209 кг; 1104,6 моль) и липазу Palatase 20000L (13 л, 15,8 кг; 0,06 об.).
[00325] Реакционную смесь доводили до 32 ± 2°C и перемешивали в течение 15-21 часов, при этом pH 6,5 поддерживали с помощью pH-стата с автоматическим добавлением 20% раствора карбоната калия. Когда рацемический исходный материал превращался с > 98% ее в S-энантиомер, как было определено с помощью хиральной ГХ, внешний нагрев отключали. Реактор затем загружали MTBE (35 л; 5 об.), и водный слой экстрагировали MTBE (3 раза, 400-1000 л). Объединенные органические экстракты промывали водным Na2CO3 (4 раза, 522 л, 18% масс./масс. 2,5 об.), водой (523 л; 2,5 об.) и 10% водным раствором NaCl (314 л, 1,5 об.). Органический слой концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-2,4-диметил-4-нитро-пентаноата в виде подвижного желтого масла (>98% ee, 94,4 кг; выход 45%).
Стадия 3: Синтез ( 3S )-3,5,5-триметилпирролидин-2-она
[00326] Реактор на 20 л продували N2. В сосуд последовательно загружали промытый деионизированной водой (DI), влажный Raney® Ni (сорт 2800, 250 г), метил-(2S) -2,4-диметил-4-нитропентаноат (1741 г, 9,2 моль) и этанол (13,9 л, 8 об.). Реакционную смесь перемешивали при 900 об./мин, и реактор продували H2 и поддерживали при ~2,5 бар. Реакционную смесь затем нагревали до 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления никеля Ренея, и твердый осадок промывали этанолом (3,5 л, 2 об.). Этанольный раствор продукта объединяли со второй партией равного размера и концентрировали в вакууме для снижения объема этанола (~1,5 объема). Добавляли гептан (2,5 л), и суспензию снова концентрировали до ~ 1,5 объемов. Это повторили 3 раза; полученную суспензию охлаждали до 0-5 °C, фильтровали под вакуумом и промывали гептаном (2,5 л). Продукт сушили в вакууме в течение 20 минут, затем переносили в сушильные лотки и сушили в вакуумной печи при 40 °С в течение ночи с получением (3S)-3,5,5-триметилпирролидин-2-он в виде белого кристаллического твердого вещества (2,042 кг, 16,1 моль, 87%). 1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 6,39 (с, 1H), 2,62 (ддк, J=9,9, 8,6, 7,1 Гц, 1H), 2,17 (дд, J=12,4, 8,6 Гц, 1H), 1,56 (дд, J=12,5, 9,9 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,20 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 4: Синтез ( 4S )-2,2,4-триметилпирролидин гидрохлорида
[00327] В стеклянный реактор на 120 л загружали гранулы литийалюминийгидрида (2,5 кг, 66 моль) и сухой ТГФ (60 л) и нагревали до 30 °C. Полученную суспензию загружали с (S)-3,5,5-триметилпирролидин-2-оном (7,0 кг, 54 моль) в ТГФ (25 л), в течение 2 часов поддерживая температуру реакции при 30-40 °C. После завершения добавления температуру реакции повышали до 60-63°C и поддерживали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 22 °C, затем осторожно погасили прибавлением этилацетата (EtOAc) (1,0 л, 10 моль) с последующим добавлением смеси ТГФ (3,4 л) и воды (2,5 кг, 2,0 экв.), а затем смесь воды (1,75 кг) с 50% -ным водным гидроксидом натрия (750 г, 2 экв. вода с 1,4 экв. гидроксида натрия по отношению к алюминию) с последующим добавлением 7,5 л воды. После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали ТГФ (3 × 25 л). Фильтрат и промывки объединяли и обрабатывали 5,0 л (58 моль) водной 37% HCl (1,05 экв.), поддерживая температуру ниже 30 °C. Полученный раствор концентрировали вакуумной перегонкой до суспензии. Добавляли изопропанол (8 л), и раствор концентрировали почти досуха с помощью вакуумной перегонки. Добавляли изопропанол (4 л), и продукт суспендировали путем нагревания около до 50 °C. Добавляли MTBE (6 л), и суспензию охлаждали до 2-5 °C. Продукт собирали фильтрованием, промывали 12 л MTBE и сушили в вакуумной печи (55 °C/300 торр/N2 выпускали) с получением (4S)-2,2,4-триметилпирролидина•HCl в виде белого кристаллического твердого вещества (6,21 кг, выход 75%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (шир. д, 2H), 3,33 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=11,4, 8,6 Гц, 1H), 2,50-2,39 (м, 1H), 1,97 (дд, J=12,7, 7,7 Гц, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,38 (дд, J=12,8, 10,1 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Часть B: Получение N -(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[( 4S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (Соединение I):
Получение исходных материалов:
3,3,3-Трифтор-2,2-диметилпропан-1-ол
[00328] Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой и датчиком температуры J-Kem. В сосуд загружали гранулы литийалюминийгидрида (LAH) (6,3 г, 0,1665 моль) в атмосфере азота. Затем в сосуд загружали тетрагидрофуран (200 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, чтобы дать гранулам раствориться. Затем в охлаждающую баню загружали колотый лед в воде и температуру реакции снижали до 0 oC. В капельную воронку загружали раствор 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановой кислоты (20 г, 0,1281 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) и по каплям добавляли прозрачный бледно-желтый раствор в течение 1 часа. После завершения добавления смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Суспензию охлаждали до 0°C измельченный лед-вода в охлаждающей бане, а затем гасили очень медленным добавлением воды по каплям (6,3 мл) с последующим прибавлением раствора гидроксида натрия (15% масс.; 6,3 мл) и, наконец, водой (18,9 мл). Температура реакции полученной белой суспензии составляла 5 oC. Суспензию перемешивали при ~ 5°C в течение 30 минут, а затем отфильтровали через 20 мм слой целита. Фильтр-прессную лепешку промывали тетрагидрофураном (2×100 мл). Фильтрат сушили над сульфатом натрия (150 г), а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного бесцветного масла (15 г), содержащего смесь продукта 3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропан-1-ола в ТГФ (73% массы продукта ~10,95 г и 27% масс. ТГФ как определено 1H-ЯМР). Дистиллят из роторного испарителя перегоняли при атмосферном давлении с использованием 30-сантиметровой колонны Vigreux, чтобы получить 8,75 г остатка, содержащего 60% массы ТГФ и 40% массы продукта (~ 3,5 г). Расчетное общее количество продукта составляет 14,45 г (выход 79%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 4,99 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,38 (дд, J=5,8, 0,9 Гц, 2H), 1,04 (д, J=0,9 Гц, 6H).
трет -Бутил 3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-1-карбоксилат
[00329] Запустили с управляемый реактор Syrris на 50 л, установили рубашку на 20 °C, скорость перемешивания 150 об./мин, дефлегматор (10 °C) и продувку азотом. Добавляли MeOH (2,860 л) и метил-(E)-3-метоксипроп-2-еноат (2,643 кг, 22,76 моль), и реактор закрывали крышкой. Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 40°C и в системе устанавливали температуру рубашки 40 °C. Порциями через капельную воронку добавляли гидразингидрат (1300 г, 55% масс., 22,31 моль) в течение 30 мин. Реакцию нагревали до 60 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20 °C, и порциями добавляли триэтиламин (2483 кг, 3420 л, 24,54 моль) (экзотермическая), поддерживая температуру реакции <30 °C. Порциями добавляли раствор Boc-ангидрида (ди-трет-бутилдикарбонат) (4967 кг, 5228 л, 22,76 моль) в MeOH (2860 л), поддерживая температуру <45 °C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционный раствор частично концентрировали для удаления МеОН, в результате чего получали прозрачное масло светло-янтарного цвета. Полученное масло переносили в реактор на 50 л, перемешивали и добавляли воду (7,150 л) и гептан (7,150 л). Добавки вызывали выпадение небольшого количества продукта в осадок. Водный слой слили в чистый контейнер, и поверхность раздела и слой гептана отфильтровали для отделения твердого вещества (продукт). Водный слой переносили обратно в реактор, и собранное твердое вещество помещали обратно в реактор и смешивали с водным слоем. В реактор добавляли капельную воронку и загружали уксусную кислоту (1,474 кг, 1,396 л, 24,54 моль), затем начинали добавление кислоты по каплям. Рубашку устанавливали на 0°C для поглощения тепла от экзотермической реакции гашения. После добавления (pH=5) реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (7,150 л), промывали второй раз водой (3,575 л) и сушили. Кристаллическое твердое вещество вынимали из фильтра в 20-литровую колбу с роторным клапаном и добавляли гептан (7,150 л). Смесь суспендировали при 45 °С в течение 30 мин, затем отгоняли 1-2 объема растворителя. Суспензию в колбе с роторным испарителем фильтровали, твердые вещества промывали гептаном (3,575 л) и сушили. Твердое вещество дополнительно сушили в вакууме (50 °C, 15 мбар) с получением трет-бутил-5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилата (2921 г, 71%) в виде грубого кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,9 Гц, 1H), 5,90 (д, J=2,9 Гц, 1H), 1,54 (с, 9H).
Стадия A: трет -Бутил 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилат
[00330] Смесь 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола (10 г, 70,36 ммоль) и трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилата (12,96 г, 70,36 ммоль) в толуоле (130 мл) обрабатывали трифенилфосфином (20,30 г, 77,40 ммоль) с последующей обработкой изопропил-N-изопропоксикарбонилиминокарбаматом (14,99 мл, 77,40 ммоль), и смесь перемешивали при 110 °С в течение 16 часов. Желтый раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли гептаном (100 мл), и выпавший в осадок оксида трифенилфосфина удаляли фильтрованием и промывали смесью гептан/толуол 4:1 (100 мл). Желтый фильтрат выпарили, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с линейным градиентом этилацетата в гексане (0-40%) с получением трет-бутил-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1-карбоксилата (12,3 г, 57%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. ИЭР-МС m/z рассчит. 308,13477, найдено 309,0 (M+1) +; Время удерживания: 1,84 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,15 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,18 (с, 2H), 1,55 (с, 9H), 1,21 (с, 6H).
Стадия B: 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол
[00331] трет-Бутил 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилат (13,5 г, 43,79 ммоль) обрабатывали 4 M хлористым водородом в диоксане (54,75 мл, 219,0 ммоль), и смесь перемешивали при 45 °С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпарили досуха, и остаток экстрагировали 1 M водным NaOH (100 мл) м метил трет-бутиловым эфиром (100 мл), промывали соляным раствором (50 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и выпарили с получением 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)-1H-пиразола (9,0 г, 96%) в виде белого воскообразного твердого вещества с металлическим оттенком. ИЭР-МС m/z рассчит. 208,08235, найдено 209,0 (M+1) +; Время удерживания: 1,22 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,91 (с, 1H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,69 (т, J=2,3 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 1,19 (с, 6H).
Стадия C: трет -Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат
[00332] Раствор 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (10 г, 52,08 ммоль) в ТГФ (210 мл) последовательно обработали ди-трет-бутилдикарбонатом (17 г, 77,89 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (3,2 г, 26,19 ммоль) и оставили перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. В этот момент добавляли 1N HCl (400 мл), и смесь интенсивно перемешивали в течение около 10 минут. Продукт экстрагировали этилацетатом (2×300 мл), и объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и соляным раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,94 г (выход 96%) трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата в виде бесцветного масла. ИЭР-МС m/z рассчит. 247,01668, найдено 248,1 (M+1) +; Время удерживания: 2,27 минут. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) м.д. 1,60 (с, 9H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H).
Стадия D: трет -Бутил 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00333] К раствору трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (10,4 г, 41,9 ммоль) и 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразола (9,0 г, 41,93 ммоль) в ДМФА (110 мл) добавляли карбонат калия (7,53 г, 54,5 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (706 мг, 6,29 ммоль), и смесь нагревали при комнатной температуре в течение 16 часов. Кремовую суспензию охлаждали на бане с холодной водой, и медленно добавляли холодную воду (130 мл). Густую суспензию нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали и промывали большим количеством воды с получением трет-бутил 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (17,6 г, 99%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. ИЭР-МС m/z рассчит. 419,12234, найдено 420,0 (M+1) +; Время удерживания: 2,36 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,26 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 1,57 (с, 9H), 1,24 (с, 6H).
Стадия E: 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
[00334] трет-Бутил 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (17,6 г, 40,25 ммоль) суспендировали в изопропаноле (85 мл), обрабатывали соляной кислотой (34 мл 6 M, 201 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов (почти полностью перешли в раствор при кипячении и снова начали выпадать осадок). Суспензию разбавляли водой (51 мл) при кипячении, и оставили остывать до комнатной температуры при перемешивании на 2,5 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью изопропанол/вода 1: 1 (50 мл), большим количеством воды и сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 45-50°C с продувкой азота в течение ночи с получением 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (13,7 г, 91%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. ИЭР-МС m/z рассчит. 363,05975, найдено 364,0 (M+1) +; Время удерживания: 1,79 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 13,61 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,25 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 1,24 (с, 6H).
Стадия F: 2-хлор- N -(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
[00335] 2-Хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,2667 ммоль) и CDI (512 мг, 3,158 ммоль) объединяли в ТГФ (582,0 мкл), и данную смесь нагревали при комнатной температуре. Между тем, 1,3-диметилпиразол-4-сульфонилхлорид (62 мг, 0,3185 ммоль) объединяли с аммиаком (в метаноле) в отдельном сосуде с мгновенным образованием белого твердого вещества. После перемешивания в течение дополнительных 20 мин летучие вещества удаляли упариванием, и к твердому остатку добавляли 1 мл дихлорметана, а также упаривали. Затем добавляли DBU (100 мкл, 0,6687 ммоль), и смесь перемешивали при 60 °С в течение 5 минут с последующим добавлением ТГФ (1 мл), который затем упаривали. Затем содержимое флакона, содержащего карбоновую кислоту, активированную CDI, в ТГФ, добавляли в сосуд, содержащий вновь образованный сульфонамид и DBU, и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и промывали 10 мл раствора лимонной кислоты (1 M). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x 10 мл), и объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества (137 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ИЭР-МС m/z рассчит. 520,09076, найдено 521,1 (M+1) +; Время удерживания: 0,68 минут.
Стадия G: N -(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[( 4S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
[00336] 2-Хлор-N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (137 мг, 0,2630 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридная соль) (118 мг, 0,7884 ммоль) и карбонат калия (219 мг, 1,585 ммоль) объединяли в ДМСО (685,0 мкл), и данную смесь нагревали при 130 °С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и прибавляли 1 мл воды. После перемешивания в течение 15 минут содержимому флакона давали отстояться, жидкую часть удаляли пипеткой, а оставшиеся твердые вещества растворяли 20 мл этилацетата и промывали 1 М лимонной кислотой (15 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали два раза 15 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (0-10%) с получением N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (72 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчит. 597,2345, найдено 598,3 (M+1) +; Время удерживания: 2,1 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО) δ 12,36 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,56 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,41 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,18 (дд, J=12,4, 6,1 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,7, 5,5 Гц, 1H), 1,55 (д, J=11,2 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,23 (с, 6H), 0,81 (д, J=6,2 Гц, 3H).
Альтернативные стадии F и G:
Альтернативная стадия F: 2-хлор- N -((1,3-диметил-1 H -пиразол-4-ил)сульфонил)-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1 H -пиразол-1-ил)никотинамид
[00337] К суспензии 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (20,0 г, 53,89 ммоль) в ТГФ (78,40 мл) порциями добавляли твердый карбонилдиимидазол (приблизительно 10,49 г, 64,67 ммоль), и полученный раствор нагревали при комнатной температуре (наблюдали небольшую экзотерму от 18-21 °C). Через 1 час добавляли твердый 1,3-диметилпиразол-4-сульфонамид (приблизительно 11,33 г, 64,67 ммоль) с последующим прибавлением DBU (приблизительно 9,845 г, 9,671 мл, 64,67 ммоль) двумя равными порциями на 1 мин (экзотермическая, от 19 до 35 °C). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (118 мл), а затем HCl (приблизительно 107,8 мл 2 M, 215,6 ммоль). Фазы отделили, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (78 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (39,2 мл), затем соляным раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученную пену закристаллизовали из смеси 1:1 изопропанол:гептан (80 мл) с получением 2-хлор-N-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1-ил)никотинамида (26,1 г, 93%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчит. 520,0, найдено 520,9 (M+1) +; Время удерживания: 1,83 минут.
Альтернативная стадия G: N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
[00338] 2-хлор-N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (20,0 г, 38,39 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридная соль) (приблизительно 14,36 г, 95,98 ммоль) и K2CO3 (приблизительно 26,54 г, 192,0 ммоль) объединяли в ДМСО (80,00 мл) и 1,2-диэтоксиэтане (20,00 мл) в 500 мл колбе, оснащенной обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (200,0 мл) и HCl (приблизительно 172,8 мл 2 M, 345,5 ммоль); водный pH ~1. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ (100,0 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100,0 мл) (3 x) и сушили (Na2SO4) с получением янтарного раствора. Раствор отфильтровали через слой ДХМ-набитый силикагель (80 г; 4 г/г) и промывали 20% EtOAc/ДХМ (5×200 мл). Объединенный фильтрат/промывки концентрировали с получением 22,2 г белого порошка с металлическим оттенком. Порошок суспендировали в MTBE (140 мл) в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием (бумага/спеченное стекло) с получением 24 г после сушки на воздухе. Твердое вещество переносили в сушильную посуду и сушили в вакууме (40 °C/200 торр/N2, выпуск) в течение ночи с получением 20,70 г (90%) белого порошка. ИЭР-МС m/z рассчит. 597,2345, найдено 598,0 (M+1)+; Время удерживания: 2,18 минут.
[00339] 1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 13,85 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,98 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,44 (дд, J=10,3, 8,4 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=10,3, 7,8 Гц, 1H), 2,67-2,52 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,12 (дд, J=12,3, 7,8 Гц, 1H), 1,70 (дд, J=12,4, 9,6 Гц, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,27 (с, 6H), 1,20 (д, 3H).
Альтернативный синтез 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразола
Стадия 1: Получение 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола
[00340] В реактор загружали толуол (300 мл) и 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (30 г, 192,2 ммоль), закрывали крышкой и продували азотом. Устанавливали контроль внутренней температуры реакции до 40 °C. Раствор Vitride (65% в толуоле.приблизительно 119,6 г 65% масс. / масс., 115,4 мл 65% масс. / масс., 384,4 ммоль) добавляли через шприц, и добавление начинали при 40°C с целевой температурой добавления от 40 до 50 °C. Реакционную смесь перемешивали при 40 °С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до 10 °C, затем оставшийся Vitride гасили медленным добавлением воды (6 мл). Порциями прибавляли раствор 15% водн. NaOH (30 мл), и твердые частицы выпали в осадок на полпути после добавления основания. Добавляли воду (60,00 мл). Смесь нагревали до 30°C и выдерживали в течение по меньшей мере 15 мин. Смесь затем охлаждали до 20 °C. Водный слой удаляли. Органический слой промывали водой (60 мл x 3), а затем промывали соляным раствором (60 мл). Промытый органический слой сушили над Na2SO4 последующей сушкой MgSO4. Смесь фильтровали через целит, осадок промывали толуолом (60,00 мл) и сушили. Продукт 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола (22,5 г, 82%) получали в виде прозрачного бесцветного раствора.
Стадия 2: Получение 1-(трет-бутил)-4-этил-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилата
[00341] В реактор загружали раствор 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола (17,48 г, 123,0 ммоль) в толуоле (250 г), 1-(трет-бутил)-4-этил-3-гидрокси-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилат (30,0 г, 117,1 ммоль) и PPh3 (35,33 г, 134,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40 °C. DIAD (26,09 мл, 134,7 ммоль) взвешивали, помещали в шприц и добавляли в течение 10 минут, поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне от 40 до 50 °C. Затем реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 30 минут. После выдержки при 100 °С в течение 30 минут реакция была завершена, и смесь остыла до 70°C в течение 15 минут. Добавляли гептан (180,0 мл), и рубашку охлаждали до 15°C в течение 1 часа. (TPPO начинал кристаллизоваться при ~35 °C). Смесь, перемешиваемую при 15 °C, отфильтровали (быстро), и фильтр-прессную лепешку промывали предварительно смешанным раствором толуола (60 мл) и гептана (60 мл), а затем высушивали. Прозрачный раствор концентрировали до воскообразного твердого вещества (45 °C, вакуум, роторный испаритель). Неочищенный 1-(трет-бутил)-4-этил-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилат (53,49 г) получали в виде воскообразного твердого вещества, (извлекли ~120% от теоретической массы).
Стадия 3: Получение 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
[00342] Раствор 1-(трет-бутил)-4-этил-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1,4-дикарбоксилата (50,0 г, 131 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (500 мл) получали в реакторе и перемешивали при 40 °C. Затем прибавляли порции KOt-Bu (80,85 г, 720,5 ммоль) в течение 30 минут. Прибавление было экзотермичным. Спустя 20 минут 53,49 г UPLC-MS показала полное удаление Boc-группы, поэтому воду (3,53 г, 3,53 мл, 196 ммоль) добавляли по каплям через шприц в течение 20 минут, чтобы поддерживать температуру реакции между 40 -50 °С. Смесь затем перемешивали в течение 17 часов для завершения реакции. Смесь затем охлаждали до 20°C и добавляли воду (400 мл). Перемешивание прекращали и слои разделяли. Желаемый продукт в водном слое возвращали в реактор, а органический слой отбрасывали. Водный слой промывали 2-Me-ТГФ (200 мл). Добавляли изопропанол (50 мл) с последующим добавлением по каплям водной HCl (131 мл, 6,0 M, 786,0 ммоль) для доведения pH до <3 при поддержании температуры ниже 30 °C. Полученное твердое вещество затем выделяли фильтрованием, и фильтр-прессную лепешку промывали водой (100 мл), затем вытащив сушили, пока не получили липкую фильтр-прессную лепешку. Твердые вещества затем сушили в вакууме при 55°C с получением 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (23,25 г) в виде тонкодисперсного белого твердого вещества с металлическим оттенком.
Стадия 4: Получение 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразола
[00343] 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,0 экв.) прибавляли в реактор с последующим прибавлением ДМФА (6,0 об., 2,6 масс. экв.). Смесь перемешивали при 18-22 °C. Загружали DBU (0,2 экв.) в реакционную смесь со скоростью приблизительно 45 мл/мин. Затем температуру реакции повышали до 98-102°C в течение 45 минут. Реакционную смесь перемешивали при 98-102 °С в течение не менее, чем 10 ч. Реакционную смесь затем охлаждали от -2°C до 2°C за приблизительно 1 час и использовали без выделения для получения этил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1-ил)никотината.
Альтернативная методика получения 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Этил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1-ил)никотинат
[00344] Раствор этил-2,6-дихлорникотината (256 г, 1,16 моль) и 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)-1H-пиразол (242 г, 1,16 моль) в ДМФА (1,53 л) обрабатывали карбонатом калия (209 г, 1,51 моль) и DABCO (19,6 г, 174 ммоль). Полученную суспензию перемешивали, давая ей нагреться до температуры от 14 до 25 °C, а затем выдерживали при 20-25°C с внешним охлаждением в течение 3 дней. Суспензию охлаждали до ниже 10°C при добавлении воды (2,0 л) тонкой струйкой, при поддержании температуры ниже 25 °C. После завершения добавления суспензию перемешивали дополнительный 1 час. Твердое вещество собирали фильтрованием (стекло/полипропилен), осадок на фильтре промывали водой (2 х 500 мл) и сушили отсасыванием в течение 2 ч с получением влажного содержащего воду этил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1-ил)никотината (512 г; выход 113%) в виде белого порошка, который использовали без дополнительных стадий в последующей реакции.
Стадия 2. 2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1h-пиразол-1-ил)никотиновая кислота
[00345] Влажный содержащий воду этил-2-хлор-6- (3- (3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол-1-ил)никотинат (455 г, 1,16 моль; предполагаемый 100% выход с предыдущей стадии) в EtOH (1,14 л) и ТГФ (455 мл) перемешивали при температуре окружающей среды (17 °C) при добавлении 1 М NaOH (1,16 л, 1,16 моль). Реакционную смесь разогреваемую до 30°C дополнительно нагревали до 40 °С в течение 2 ч. Раствор гасили 1 М HCl (1,39 л, 1,39 моль), что приводило к немедленному выпадению осадка, который становился более густым при добавлении кислоты. Кремовой суспензии давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием (спеченное стекло/полиэтилен). Фильтр-прессную лепешку промывали водой (2×500-мл). Фильтр-прессную лепешку сушили отсасыванием в течение 1 ч, но влага оставалась. Влажное твердое вещество переносили в колбу Buchi на 10 л для дальнейшей сушки (50 °C/20 торр), но это не было эффективным. Дальнейшие попытки высушить ее с помощью i-PrOH также оказались неэффективными. Успешная сушка была выполнена после того, как влажное твердое вещество было засыпано i-PrOAc (3 л), суспензию нагревали при 60 °C (гомогенизация) и повторно концентрировалась досуха (50 °C/20 торр) с получением сухой 2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1h-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (408 г; выход 97% за две стадии) в виде тонкодисперсного белого порошка. Продукт дополнительно сушили в вакуумной печи (50 °C/10 торр/N2) в течение 2 ч, но наблюдали незначительная потеря веса. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 13,64 (с, 1H), 8,49-8,36 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,26 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 1,24 (с, 6H). 19F ЯМР (376 MГц, ДМСО-d6) δ -75,2. Титрование по Карлу Фишеру: 0,04% воды.
Получение формы A соединения I
[00346] Кристаллическая Форма А соединения I была получена в результате следующего синтеза. Объединенный 2-хлор-N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (108 г, 207,3 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридная соль) (77,55 г, 518,2 ммоль) объединяли с K2CO3 (143,2 г, 1,036 моль) в ДМСО (432,0 мл) и 1,2-диэтоксиэтане (108,0 мл) в 1 л круглодонной колбе, оснащенной обратным холодильником. Полученную суспензию нагревали при 120°C и перемешивали при данной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (1,080 л) и медленно добавляли HCl (933,0 мл 2 M, 1,866 моль). Жидкие фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ (540,0 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (540,0 мл) (3 раза), затем сушили (Na2SO4) с получением янтарного раствора. Добавляли силикагель (25 г), а затем осушающий агент/силикагель отфильтровывали. Слой на фильтре промывали ДХМ (3×50-мл). Органические фазы объединяли и концентрировали (40 °C/40 торр) с получением неочищенного N-(1,3-диметилпиразол-4-ил)сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (198,6 г, 160% теоретический) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Твердое вещество разбавляли MTBE (750 мл), нагревали до 60 °C (внешняя температура) и перемешивали до гомогенной суспензии. Суспензию охлаждали до 30°C при перемешивании, и твердое вещество собирали фильтрованием, сушили на воздухе и вакуумной сушкой с получением соединения I (111,1 г; 90%) в виде тонкодисперсного белого порошка.
[00347] Кристаллическую форму A соединения I также получали с помощью следующей методики. Суспензию соединения I (150,0 г, 228,1 ммоль) в iPrOH (480 мл) и воде (120 мл) нагревали при 82°C с получением раствора. Раствор охлаждали с помощью контроллера J-Kem со скоростью охлаждения 10 ° C/ч. Как только температура достигала 74 °C, в раствор вносили затравку с образцом соединения I в кристаллической форме A. Кристаллизация происходила немедленно. Образец охлаждали до ~ 5 °C, давали перемешиваться в течение 1 часа, а затем твердое вещество собирали фильтрованием (спеченное стекло/бумага). Фильтр-прессную лепешку промывали i-PrOH (75 мл) (2 x), сушили на воздухе с отсасыванием, сушили на воздухе в сушильном шкафу (120,6 г основная сушка), сушили в вакууме (55 °C/300 торр/выпуск N2) в течение 4 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Сушка в течение ночи дала 118,3 г (выход 87%) белого порошка
[00348] Суспензию соединения I (116 г, 176,3 ммоль) в iPrOH (371 мл) и воде (93 мл) нагревали при 82°C для получения раствора. Раствор охлаждали до 20°C с помощью контроллера J-Kem со скоростью охлаждения 10 °C/ч. Как только температура достигала 74 °C, в раствор вносили затравку с образцом соединения I в кристаллической форме A. Кристаллизация происходила немедленно. Охлаждение прекращали при 20 °C, и смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали i-PrOH (2×75 мл), сушили на воздухе с отсасыванием и сушили в вакууме (55 °C/300 торр/выпуск N2) с получением соединения I, формы A (103,3 г) в виде белого порошка.
Пример 2: Синтез соединения II: (R)-1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1: (R)-Бензил-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропаноат и ((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-2-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропаноат
[00349] Карбонат цезия (8,23 г, 25,3 ммоль) прибавляли к смеси бензил-2-(6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропаноату (3,0 г, 8,4 ммоль) и (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонату (7,23 г, 25,3 ммоль) в ДМФА (N, N-диметилформамид) (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 46 часов в атмосфере азота. Смесь затем разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт, вязкое коричневое масло, содержащее оба указанных выше продукта, без дополнительной очистки непосредственно брали на следующую стадию. (R)-Бензил 2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропаноат, ИЭР-МС m/z рассчит. 470,2, найдено 471,5 (M+1)+. Время удерживания 2,20 минут. ((S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 2-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропаноат, ИЭР-МС m/z рассчит. 494,5, найдено 495,7 (M+1)+. Время удерживания 2,01 минут.
Стадия 2: (R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ол
[00350] Неочищенную реакционную смесь, полученную на стадии (A), растворяли в ТГФ (тетрагидрофуран) (42 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. По каплям добавляли LiAlH4 (16,8 мл 1 M раствор, 16,8 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали дополнительные 5 минут. Реакцию погасили добавлением воды (1 мл), 15% раствора NaOH (1 мл), а затем воды (3 мл). Смесь фильтровали через целит, и твердые вещества промывали ТГФ и этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (30-60% этилацетат-гексаны) с получением (R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола в виде коричневого масла (2,68 г, 87% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z рассчит. 366,4, найдено 367,3 (M+1)+. Время удерживания 1,68 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=13,4 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,94 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,64-4,60 (м, 1H), 4,52-4,42 (м, 2H), 4,16-4,14 (м, 1H), 3,76-3,74 (м, 1H), 3,63-3,53 (м, 2H), 1,42 (с, 3H), 1,38-1,36 (м, 6H) и 1,19 (с, 3H) м.д. (ДМСО представляет собой диметилсульфоксид).
Стадия 3: (R)-2-(5-амино-1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ол
[00351] (R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ол (2,5 г, 6,82 ммоль) растворили в этаноле (70 мл), и реакционную смесь продували N2. Затем прибавляли Pd-C (250 мг, 5% масс.). Реакционную смесь снова продували азотом, а затем перемешивали при H2 (атм.). Через 2,5 часа с помощью ЖХМС наблюдали только частичное превращение в продукт. Реакцию фильтровали через целит и концентрировали. Остаток повторно подвергали указанным выше условиям. Через 2 часа ЖХМС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением продукта (1,82 г, 79%). ИЭР-МС m/z рассчит. 336,2, найдено 337,5 (M+1)+. Время удерживания 0,86 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,17 (д, J=12,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,79-4,76 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,37-4,31 (м, 3H),4,06 (дд, J=6,1, 8,3 Гц, 1H), 3,70-3,67 (м, 1H), 3,55-3,52 (м, 2H), 1,41 (с, 3H), 1,32 (с, 6H) и 1,21 (с, 3H) м.д.
Стадия 4: (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид
[00352] Добавляли ДМФА (3 капли) к перемешиваемой смеси 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,87 г, 7,7 ммоль) и тионилхлорида (1,30 мл, 17,9 ммоль). Через 1 час образовался прозрачный раствор. Раствор концентрировали под вакуумом, затем добавляли толуол (3 мл), и смесь снова концентрировали. Стадию с толуолом повторяли еще раз, и остаток помещали в высокий вакуум на 10 минут. Хлорангидрид затем растворили в дихлорметане (10 мл) и прибавляли к смеси (R)-2-(5-амино-1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (1,8 г, 5,4 ммоль) и триметиламина (2,24 мл, 16,1 ммоль) в дихлорметане (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали раствором 1N HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением продукта (3 г, 100%). ИЭР-МС m/z рассчит. 560,6, найдено 561,7 (M+1)+. Время удерживания 2,05 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,42-7,40 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 3H), 6,24 (с, 1H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,39-4,34 (м,2H), 4,08 (дд, J=6,0, 8,3 Гц, 1H), 3,69 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,58-3,51 (м, 2H), 1,48-1,45 (м, 2H), 1,39 (с, 3H), 1,34-1,33 (м, 6H), 1,18 (с, 3H) и 1,14-1,12 (м, 2H) м.д.
Стадия 5: (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид
[00353] (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (3,0 г, 5,4 ммоль) растворили в метаноле (52 мл). Добавляли воду (5,2 мл), а затем р-TsOH.H2O (гидрат п-толуолсульфоновой кислоты) (204 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 45 минут. Раствор концентрировали, а затем разделили между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Слой этилацетата сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50-100% этилацетат-гексаны) с получением продукта (1,3 г, 47%, ee> 98% по SFC). ИЭР-МС m/z рассчит. 520,5, найдено 521,7 (M+1)+. Время удерживания 1,69 минут. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,33-7,30 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 5,01 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,90 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,75 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,40 (дд, J=2,6, 15,1 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=8,7, 15,1 Гц, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,65-3,54 (м, 2H), 3,48-3,33 (м, 2H), 1,48-1,45 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 1,32 (с, 3H) и 1,14-1,11 (м, 2H) м.д.
Пример 3: Синтез соединения III: N-(2,4-ди- трет -бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида
Часть A: Синтез 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1: Диэтиловый эфир 2-фениламинометилен-малоновой кислоты
[00354] Смесь анилина (25,6 г, 0,275 моль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (62,4 г, 0,288 моль) нагревали при 140-150 °С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и сушили при пониженном давлении с получением диэтилового эфира 2-фениламинометилен-малоновой кислоты в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 11,00 (д, 1H), 8,54 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 3H), 4,17-4,33 (м, 4H), 1,18-1,40 (м, 6H).
Стадия 2: Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты
[00355] В трехгорлую колбу объемом 1 л с механической мешалкой загружали диэтиловый эфир 2-фениламинометиленмалоновой кислоты (26,3 г, 0,100 моль), полифосфорную кислоту (270 г) и фосфорилхлорид (750 г). Смесь нагревали до 70 °C и перемешивали в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток обрабатывали водным раствором Na2CO3, отфильтровали, промывали водой и сушили. Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (15,2 г, 70%). Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
[00356] Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (15 г, 69 ммоль) суспендировали в растворе гидроксида натрия (2N, 150 мл) и перемешивали в течение 2 ч при кипячении. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат подкисляли до pH 4 с помощью 2N HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в виде бледно-белого твердого вещества (10,5 г, 92%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 15,34 (с, 1 H), 13,42 (с, 1 H), 8,89 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H).
Часть B: Синтез N-(2,4-ди- трет -бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида
Стадия 1: Карбоновая кислота 2,4-ди -трет- бутилфениловый эфир метиловый эфир
[00357] Метилхлорформиат (58 мл, 750 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2,4-ди-трет-бутилфенола (103,2 г, 500 ммоль), Et3N (139 мл, 1000 ммоль) и DMAP (3,05 г, 25 ммоль) в дихлорметане (400 мл), охлажденном на ледяной бане до 0 °C. Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем фильтровали через силикагель (приблизительно 1 л), используя 10% этилацетат-гексаны (~ 4 л) в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрировали с выходом карбоновой кислоты 2,4-ди-трет-бутил-фенилового эфира метилового эфира в виде желтого масла (132 г, колич.). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,30 (с, 9H), 1,29 (с, 9H).
Стадия 2: Карбоновой кислоты 2,4-ди -трет- бутил-5-нитро-фениловый эфир метиловый эфир и карбоновой кислоты 2,4-ди -трет- бутил-6-нитрофениловый эфир метиловый эфир
[00358] К перемешиваемой смеси карбоновой кислоты 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира метилового эфира (4,76 г, 180 ммоль) в конц. серной кислоте (2 мл), охлажденной на водно-ледяной бане, добавляли охлажденную смесь серной кислоты (2 мл) и азотную кислоту (2 мл). Добавление производили медленно, чтобы температура реакции не превышала 50 °C. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 часов при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь затем добавляли к ледяной воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили (MgSO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-10% этилацетат-гексаны) с получением смеси карбоновой кислоты 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира метилового эфира и карбоновой кислоты 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира метилового эфира в виде бледно-желтого твердого вещества (4,28 г), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3: 2,4-Ди -трет- бутил-5-нитрофенол 2,4-ди -трет- бутил-6-нитрофенол
[00359] Смесь карбоновой кислоты 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира метилового эфира и карбоновой кислоты 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира метилового эфира (4,2 г, 14,0 ммоль) растворили в MeOH (65 мл) до того, как прибавляли KOH (2,0 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем подкисляли (pH 2-3) добавлением конц. HCl и разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили (MgSO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-5% этилацетат-гексаны) с получением 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенола (1,31 г, 29% за 2 стадии) и 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенола. 2,4-Ди-трет-бутил-5-нитрофенол: 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 10,14 (с, 1H, OH), 7,34 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 1,36 (с, 9H), 1,30 (с, 9H). 2,4-Ди-трет-бутил-6-нитрофенол: 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 11,48 (с, 1H), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,34 (с, 9H).
Стадия 4: 5-Амино-2,4-ди -трет- бутилфенол
[00360] К перемешиваемому раствору 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенола (1,86 г, 7,40 ммоль) и формиата аммония (1,86 г) в этаноле (75 мл) добавляли Pd-5% масс. на активированном угле (900 мг). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Целит промывали метанолом, и объединенные фильтраты концентрировали, получая 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенол в виде серого твердого вещества (1,66 г, колич.). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 8,64 (с, 1H, OH), 6,84 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,39 (с, 2H, NH2), 1,27 (м, 18H); время удерживания ВЭЖХ 2,72 мин, 10-99% CH3CN, 5 мин прогона; ИЭР-МС 222,4 m/z [M+H]+.
Стадия 5: N-(5-гидрокси-2,4-ди- трет -бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
[00361] К суспензии 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (35,5 г, 188 ммоль) и HBTU (85,7 г, 226 ммоль) в ДМФА (280 мл) добавляли Et3N (63,0 мл, 451 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь становилась гомогенной, и ей давали перемешиваться в течение 10 мин, прежде чем маленькими порциями добавляли 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенол (50,0 г, 226 ммоль). Смесь оставили перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь становилась гетерогенной в ходе реакции. После того, как вся кислота была израсходована (анализ ЖХ-МС, MH+190, 1,71 мин), растворитель удаляли в вакууме.. К оранжевому твердому материалу добавляли EtOH (этиловый спирт) для получения суспензии. Смесь перемешивали на роторном испарителе (температура бани 65 °C) в течение 15 мин, не помещая систему в вакуум. Смесь фильтровали, и захваченное твердое вещество промывали гексаном, получая белое твердое вещество, которое представляло собой кристаллический аддукт EtOH. Et2O (диэтиловый эфир) добавляли к твердому веществу, полученному выше, до образования суспензии.. Смесь перемешивали на роторном испарителе (температура бани 25 °C) в течение 15 мин, не помещая систему в вакуум. Смесь отфильтровали и собрали твердое вещество. Эта процедура была проведена всего пять раз. Твердое вещество, полученное после пятого осаждения, помещали в вакуум на ночь с получением N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида (38 г, 52%). Время удерживания ВЭЖХ 3,45 мин, 10-99% CH3CN, 5 мин прогона; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ 12,88 (с, 1H), 11,83 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 7,83-7,79 (м, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 1,38 (с, 9H), 1,37 (с, 9H); ИЭР-МС m/z рассчит. 392,21; найдено 393,3 [M+H]+.
Пример 4: Получение таблеточного состава 1 («Таблетка 1»)
[00362] Внутригранулярные компоненты в Таблице 5: Соединение I, твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения II и 20% масс. HPMC (см. Публикацию РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки), твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения III-d, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия и эксципиенты пропускали через сито и перемешивали.. SDD, содержащий 80% масс. практически аморфное соединение III-d, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, получали таким же образом, как и для SDD с 80% масс. практически аморфного соединения III, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, как описано в публикации РСТ № WO 2015/160787. Смесь гранулировали с использованием роликового уплотнителя, а затем измельчали. Измельченный материал добавляли в бункерный смеситель вместе с просеянными внегранулярными компонентами (микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния) и дополнительно перемешивали. Конечную смесь прессовали в таблетки, содержащие количества, указанные в Таблице 5.
Таблица 5. «Таблетка 1», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 75 мг соединения III-d.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100,0
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III-d SDD (80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,7
Кроскармеллоза натрия 29,3
Микрокристаллическая целлюлоза 80,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 117,1
Стеарат магния 4,9
Общее 488,0
Пример 5: Получение таблеточного состава 2 («Таблетка 2»)
[00363] Внутригранулярные компоненты в Таблице 6: Соединение I, твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения II и 20% масс. HPMC (см. Публикацию РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки), твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения III-d, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия и кроскармеллозу натрия пропускали через сито и перемешивали.. SDD, содержащий 80% масс. практически аморфное соединение III-d, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, получали таким же образом, как и для SDD с 80% масс. практически аморфного соединения III, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, как описано в публикации РСТ № WO 2015/160787. Смесь гранулировали с использованием роликового уплотнителя, а затем измельчали. Измельченный материал добавляли в бункерный смеситель вместе с просеянными внегранулярными компонентами (микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния) и дополнительно перемешивали. Конечную смесь прессовали в таблетки, содержащие количества, указанные в Таблице 6.
Таблица 6. «Таблетка 2», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 75 мг соединения III-d.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100,0
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,4
Соединение III-d SDD (80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,8
Кроскармеллоза натрия 22,3
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 89,1
Стеарат магния 3,7
Общее 371,3
Пример 6: Получение таблеточного состава 3 («Таблетка 3»)
[00364] Компоненты в Таблице 7: Соединение I, твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения II и 20% масс. HPMC (см. Публикацию РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки), твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения III-d, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия пропускали через сито и перемешивали.. SDD, содержащий 80% масс. практически аморфное соединение III-d, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, получали таким же образом, как и для SDD с 80% масс. практически аморфного соединения III, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия, как описано в публикации РСТ № WO 2015/160787. Добавляли просеянный стеарат магния, и смесь дополнительно перемешивали. Конечную смесь прессовали в таблетки, содержащие количества, указанные в Таблице 7.
Таблица 7. Таблетка «3», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 75 мг соединения III-d.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Соединение I 100
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III-d SDD (80% масс. соединения III-d, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,7
Микрокристаллическая целлюлоза 140,9
Кроскармеллоза натрия 25,6
Стеарат магния 4,3
Общее 427,0
Пример 7. Тестирование на растворение
[00365] Тестирование на растворения проводили с использованием аппарата USP II (лопастной) в 0,5% CTAB в 50 мМ ацетатном буфере, среде растворения pH 4,5, в соответствии с USP <711>. Образцы собирали с использованием автоматического пробоотборника и фильтровали через фильтры PVDF 10 мкм в сосуды для ВЭЖХ для анализа ВЭЖХ с обращенной фазой. Результаты растворения проиллюстрированы на Фиг. 2A, 2B и 2C.
Пример 8. Фармакокинетическое исследование in vivo на собаках.
[00366] Самцам собак породы бигль, которые голодали в течение ночи по меньшей мере 8 часов, предлагали корм за 2 часа до дозировки. Таблетки вводили перорально, и образцы крови собирали до введения дозы и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 34, 48, 72 и 96 часов после введения дозы. Соединение I, соединение II и соединение III-d в плазме были определены количественно. Биодоступность оценивали с помощью нормализованной по дозе AUC. Данные проиллюстрированы на Фиг. 3A, 3B и 3C.
Пример 9: Получение таблеточного состава 4 («Таблетка 4»)
[00367] Внутригранулярные компоненты в Таблице 8: Соединение I, твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения II и 20% масс. HPMC (см. Публикацию РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки), твердую дисперсию, содержащую 80% масс. практически аморфного соединения III, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия и вспомогательные вещества пропускали через сито и смешивали (см. Публикацию РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки). Смесь гранулировали с использованием роликового уплотнителя, а затем измельчали. Измельченный материал смешивали с просеянными внегранулярными компонентами (микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния). Конечную смесь прессовали в таблетки и покрывали пленкой с получением конечных таблеток, содержащих количества, указанные в Таблице 8.
Таблица 8. «Таблетка 4», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 75 мг соединения III.
Название материала мг в таблетке
внутригранулярный Соединение I 100
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,8
Кроскармеллоза натрия 29,3
Микрокристаллическая целлюлоза 80,5
внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 117,1
Стеарат магния 4,9
Общая масса ядра таблетки 488
Пленочное покрытие 14,6
Общая масса покрытой таблетки 502,6
Пример 10. Тестирование на растворение
[00368] Тестирование на растворения проводили с использованием аппарата USP II (лопастной) в 0,5% CTAB в 50 мМ ацетатном буфере, среде растворения pH 4,5, в соответствии с USP <711>. Образцы собирали с использованием автоматического пробоотборника и фильтровали через фильтры PVDF 10 мкм в сосуды для ВЭЖХ для анализа ВЭЖХ с обращенной фазой. Результаты растворения для таблетки 4 проиллюстрированы на Фиг. 5A, 5B и 5C.
Пример 11: Получение таблеточных составов 5-13 («Таблетки 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13»)
[00369] Таблетки 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13, содержащие соединения I, II и III и эксципиенты, как проиллюстрировано в Таблицах 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, и 17, соответственно, могут быть получены, как показано выше для таблеток 1, 2, 3 и 4. Твердая дисперсия, содержащая 80% масс. по существу аморфного соединения II и 20% масс. HPMC и твердая дисперсия, составляющая 80% масс. по существу аморфного соединения III, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия могут быть получены, как показано в публикации РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки).
Таблица 9. «Таблетка 5», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100,0
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5
Кроскармеллоза натрия 29,3
Микрокристаллическая целлюлоза 80,5
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 117,1
Стеарат магния 4,9
Общее 581,8
Таблица 10. «Таблетка 6», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100,0
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5
Кроскармеллоза натрия 22,3
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 89,1
Стеарат магния 3,7
Общее 465,1
Таблица 11. «Таблетка 7», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Соединение I 100
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5
Микрокристаллическая целлюлоза 140,9
Кроскармеллоза натрия 25,6
Стеарат магния 4,3
Общее 520,8
Таблица 12. «Таблетка 8», содержащая 100 мг соединения I, 50 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 100
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5
Кроскармеллоза натрия 40
Микрокристаллическая целлюлоза 110
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 160
Стеарат магния 6,7
Общая масса ядра таблетки 666,7
Пленочное покрытие 20
Общая масса покрытой таблетки 686,7
Таблица 13. «Таблетка 9», содержащая 50 мг соединения I, 25 мг соединения II и 75 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 50
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 31,3
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,8
Кроскармеллоза натрия 20
Микрокристаллическая целлюлоза 55
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 80
Стеарат магния 3,3
Общая масса ядра таблетки 333,3
Пленочное покрытие 10
Общая масса покрытой таблетки 343,3
Таблица 14. «Таблетка 10», содержащая 50 мг соединения I, 50 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 50
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5
Кроскармеллоза натрия 34,3
Микрокристаллическая целлюлоза 94,3
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 137,1
Стеарат магния 5,7
Общая масса ядра таблетки 571,4
Пленочное покрытие 17,1
Общая масса покрытой таблетки 588,6
Таблица 15. «Таблетка 11», содержащая 25 мг соединения I, 25 мг соединения II и 75 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 25
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 31,3
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,8
Кроскармеллоза натрия 17,1
Микрокристаллическая целлюлоза 47,1
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 68,6
Стеарат магния 2,9
Общая масса ядра таблетки 285,7
Пленочное покрытие 8,6
Общая масса покрытой таблетки 294,3
Таблица 16. «Таблетка 12», содержащая 25 мг соединения I, 50 мг соединения II и 150 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 25
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 62,5
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 187,5
Кроскармеллоза натрия 31,4
Микрокристаллическая целлюлоза 86,4
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 125,7
Стеарат магния 5,2
Общая масса ядра таблетки 523,8
Пленочное покрытие 15,7
Общая масса покрытой таблетки 539,5
Таблица 17. «Таблетка 13», содержащая 12,5 мг соединения I, 25 мг соединения II и 75 мг соединения III.
Ингредиент Количество на таблетку (мг)
Внутригранулярный Соединение I 12,5
Соединение II SDD (80% масс. соединения II и 20% масс. HPMC) 31,3
Соединение III SDD (80% масс. соединения III, 19,5% масс. HPMCAS, и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия) 93,8
Кроскармеллоза натрия 15,7
Микрокристаллическая целлюлоза 43,2
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 62,9
Стеарат магния 2,6
Общая масса ядра таблетки 261,9
Пленочное покрытие 7,9
Общая масса покрытой таблетки 269,8
Пример 12: Получение таблеточного состава 14 («Таблетка 14»)
[00370] Таблетка 14, содержащая соединения I, II и III и эксципиенты, как проиллюстрировано в Таблице 18, была приготовлена, как проиллюстрировано выше для Таблицы 4. Твердая дисперсия, содержащая 80% масс. по существу аморфного соединения II и 20% масс. HPMC, и твердая дисперсия, составляющая 80% масс. по существу аморфного соединения III, 19,5% масс. HPMCAS и 0,5% масс. лаурилсульфата натрия получали, как проиллюстрировано в публикации РСТ № WO 2015/160787, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки).
Таблица 18. «Таблетка 14», содержащая 50 мг соединения I, 25 мг соединения II и 37,5 мг соединения III.
Компонент мг в таблетке
Внутригранулярный Соединение I 50,0
твердая дисперсия, содержащая:
80% масс. по существу аморфного соединения II, и
20% масс. HPMC		 31,3
твердая дисперсия, содержащая:
80% масс. по существу аморфного соединения III,
19,5% масс. HPMCAS, и
0,5% масс. лаурилсульфата натрия		 46,9
Кроскармеллоза натрия 14,6
Микрокристаллическая целлюлоза 40,2
Внегранулярный Микрокристаллическая целлюлоза 58,6
Стеарат магния 2,4
Общая масса ядра таблетки 244,0
Пленочное покрытие 7,3
Общее 251,3
Пример 13. Тестирование на растворение таблетки 14
[00371] Тестирование растворения соединения I в таблетке 14 проводили с использованием аппарата USP II в 1,8% Tween20 в 50 мМ натрий-фосфатном буфере. Образцы собирали и фильтровали через фильтры PVDF 10 мкм для анализа ВЭЖХ.
[00372] Тестирование растворения соединения II в таблетке 14 проводили с использованием аппарата USP II в 0,2% SDS в 50 мМ натрий-фосфатном буфере. Образцы собирали и фильтровали через фильтры PVDF 10 мкм для анализа ВЭЖХ.
[00373] Тестирование растворения соединения III в таблетке 14 проводили с использованием аппарата USP II в 0,4% SLS в 50 мМ натрий-фосфатном буфере. Образцы собирали и фильтровали через фильтры PVDF 10 мкм для анализа ВЭЖХ.
[00374] Результаты растворения для таблетки 14 проиллюстрированы на Фиг. 6A, 6B и 6C.
Пример 14: Анализы для обнаружения и измерения свойств модулятора F508del-CFTR соединений
Оптические методы мембранного потенциала для определения свойств модуляторов F508del-CFTR
[00375] Оптический анализ использовали для измерения изменений мембранного потенциала для определения свойств соединений как модуляторов CFTR. В анализе использовались флуоресцентные красители, чувствительные к напряжению, для измерения изменений мембранного потенциала с использованием флуоресцентного планшет-ридера (например, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) в качестве средства для считывания увеличения функционального F508del в клетках NIH 3T3.Движущей силой для ответа было создание градиента хлорид-иона в сочетании с активацией канала и одновременно с обработкой соединением путем однократного добавления жидкости после того, как клетки были предварительно загружены красителем, чувствительным к напряжению.
Аналитические методы
[00376] Фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del, использовали для оптических измерений мембранного потенциала. Клетки поддерживали при 37 ºC в 5% CO2 и влажности 90% в модифицированной Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1 X NEAA, β-ME, 1 X пенициллин/стрептавидин, и 25 мМ HEPES в 175 см2 колбах для культур.Для всех оптических анализов клетки высевали из расчета 12000 клеток/лунку в 384-луночные планшеты, покрытые матригелем.Для корректирующего анализа клетки культивировали при 37 °C в течение 18-24 часов и загружали красителем, чувствительным к напряжению. Затем клетки активировали и обрабатывали соединением I. Через 18-24 часов измеряли флуоресценцию красителя, чувствительного к напряжению, в клетках, чтобы оценить изменения мембранного потенциала в качестве показателя увеличения функционального F508del CFTR в клетках NIH3T3.
[00377] Используя данный метод, соединение I имело EC50, равную менее чем 3 мкM и % эффективности ≥ 100% относительно соединения II.
Анализ камеры Уссинга
[00378] Эксперименты в камере Уссинга проводили на поляризованных эпителиальных клетках дыхательных путей, экспрессирующих F508del, для дальнейшей характеристики модуляторов F508del, идентифицированных в оптическом анализе выше. Эпителий дыхательных путей, не относящийся к CF и относящийся к CF, выделяли из ткани бронхов, культивировали с использованием методов, хорошо известных в данной области, и высевали на фильтры Costar® SnapwellTM фильтры, предварительно покрытые средой, кондиционированной NIH3T3. Через четыре дня апикальную среду удаляли, и перед использованием клетки выращивали на границе раздела воздух-жидкость в течение > 14 дней. Это привело к образованию монослоя полностью дифференцированных цилиндрических клеток, которые были реснитчатыми, что характерно для эпителия дыхательных путей. Клетки бронхиального эпителия человека (HBE), не относящиеся к CF, были выделены от некурящих, у которых не было известных заболеваний легких. Клетки CF-HBE были выделены от пациентов, гомозиготных по F508del (F508del/F508del-HBE) или гетерозиготных по F508del с другой мутацией, вызывающей заболевание, на другом аллеле.
[00379] Клетки HBE, выращенные на вкладышах для клеточных культур Costar® Snapwell ™, помещали в камеру Уссинга (Physiologic Instruments, Inc., Сан-Диего, Калифорния) и определяли трансэпителиальное сопротивление и ток короткого замыкания в присутствии базолатерального к апикальному градиенту Cl- (ISC) с помощью системы фиксации напряжения (Департамент биоинженерии, Университет Айовы, Айова.). Вкратце, клетки HBE исследовали в условиях записи с фиксацией напряжения (Vhold=0 мВ) при 37 oC. Базолатеральный раствор содержал (в мМ) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 глюкозы, 10 HEPES (pH довели до 7,35 с помощью NaOH) и апикальный раствор содержал (в мМ) 145 глюконата натрия, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 глюкозы, 10 HEPES (pH довели до 7,35 с помощью NaOH).
Методика анализа камеры Уссинга
[00380] Градиент концентрации Cl- от базолатеральной к апикальной мембране устанавливали следующим образом. На базолатеральной мембране использовали нормальный раствор Рингера, тогда как апикальный NaCl был заменен эквимолярным глюконатом натрия (титрованный до pH 7,4 с помощью NaOH), чтобы получить больший градиент концентрации Cl- через эпителий. Соединение I добавляли либо к базолатеральной стороне за 18-24 ч до анализа, либо к апикальной стороне во время анализа. Форсколин (10 мкМ) добавляли к апикальной стороне во время анализа для стимуляции транспорта Cl-, опосредованного CFTR. Ток хлоридов измеряли для оценки увеличения функционального CFTR в клеточной мембране.
[00381] В Таблице 20 применяются следующие значения: EC50: «+++» означает <2 мкМ; «++» означает от 2 мкМ до 5 мкМ; «+» означает от 5 мкМ до 25 мкМ. % эффективности: «+» означает <25%; «++» означает от 25% до 100%; «+++» означает > 100%.
Таблица 20
Соединение HBE EC 50 ( M) HBE Max Eff (%)
Соединение I +++ +++
Пример 15
[00382] Соединение I представляет собой мощный, эффективный и селективный корректор CFTR следующего поколения, который работает, облегчая процессинг и доставку белка F508del-CFTR на поверхность клетки, что приводит к усилению транспорта хлоридов.
[00383] Комбинация соединения I и соединения II привела к более чем аддитивному улучшению процессинга и транспортировки CFTR по сравнению с одним из корректоров CFTR, что позволяет предположить, что два корректора CFTR действуют посредством различных механизмов действия, которые действуют синергетически, увеличивая количество F508del-CFTR, доставленного на поверхность клетки.
[00384] Кроме того, более чем аддитивный эффект комбинации соединения I и соединения II на процессинг и транспорт CFTR предполагает, что два корректора CFTR действуют через разные механизмы, приводя к доставке большего количества белка CFTR на поверхность клетки по сравнению с каждым корректором CFTR отдельно.
[00385] Тройная комбинация соединения I, соединения II и соединения III усиливала транспорт хлоридов больше, чем двойные комбинации при большинстве концентраций соединения I Соединение 1 вводили самцам крыс Спрег Доули в виде разовой номинальной внутривенной (IV) дозы 3,0 мг/кг в растворе в 10% NMP, 15% EtOH, 35% PEG400, 10% солютола и 30% D5W. Соединение 1 также вводили самцам крыс Спрег-Доули в однократной номинальной пероральной дозе (PO) 3 мг/кг в виде раствора в 5% NMP, 30% PEG400, 10% TPGS, 5% PVP-K30 при 5 мл/кг объема дозы.
[00386] План исследования, отслеживание образцов, данные плана проведения и концентрации отдельных образцов плазмы сохраняли с использованием программного обеспечения Watson LIMS, версия 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Уолтем, Массачусетс). Профили «концентрация в плазме - время» соединения 1 у крыс Спрег-Доули при запланированном (номинальном) времени отбора проб анализировали некомпартментными фармакокинетическими методами с использованием ФК-функции в программном обеспечении Watson LIMS, версии 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Уолтем, Массачусетс). Были определены ключевые фармакокинетические параметры, такие как «площадь под кривой» (AUC), с момента введения лекарственного средства, нулевой момент времени, экстраполированный на бесконечность, клиренс (CL) и процент пероральной биодоступности (% F). Значения AUC рассчитывали с использованием линейного правила трапеций.
[00387] В Таблице 21 ниже проиллюстрировано, что соединение I имеет преимущества при пероральном воздействии на крыс (AUC) пероральной биодоступности.
Таблица 21
Соединение Крыса iv CL (мл/мин/кг) Крыса PO AUC (мкг.ч/мл) Крыса PO AUC/доза (мкг.ч/мл/
мг/кг) 		Крыса %F
Соединение I 1.6 23,5 ± 1,7 9,4 ± 0,7 84%
Другие варианты осуществления
[00388] Вышеизложенное обсуждение раскрывает и описывает просто иллюстративные примеры вариантов осуществления этого раскрытия. Специалист в данной области техники легко поймет из такого обсуждения и из сопроводительных графических материалов и формулы изобретения, что в них могут быть сделаны различные изменения, модификации и вариации без отступления от сущности и объема этого раскрытия, как определено в следующей формуле изобретения.

Claims (257)

1. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, где фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15 до 250 мг соединения I
;
(b) первую твердую дисперсию, содержащую от 10 до 150 мг соединения II
и от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата; а также
(c) вторую твердую дисперсию, содержащую от 25 до 200 мг соединения III
и от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 25 до 75 мг или от 80 до 120 мг соединения I.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 80 до 120 мг, от 85 до 115 мг, от 90 до 110 мг или от 95 до 105 мг соединения I.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, содержащая 25 мг, 50 мг или 100 мг соединения I.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая от 75 до 125 мг соединения I.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 25 до 75 мг соединения II.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 25 до 50 мг, от 25 до 75 мг, от 50 до 100 мг, от 75 до 125 мг или от 125 до 175 мг соединения III.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
(а) от 50 до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 25 до 75 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 до 175 мг соединения III; или
(b) от 70 до 240 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 30 до 120 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 до 170 мг соединения III; или
(с) от 30 до 120 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 до 60 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 25 до 90 мг соединения III; или
(d) от 30 до 120 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 до 60 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 до 170 мг соединения III; или
(e) от 15 до 55 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 10 до 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 25 до 90 мг соединения III.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
(а) от 75 до 125 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(b) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(c) 200 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 100 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(d) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(e) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(f) 100 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 100 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(g) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III; или
(h) 50 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(i) 25 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(j) 25 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 50 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 150 мг соединения III; или
(k) 15 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит 25 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит 75 мг соединения III;
(l) от 30 до 70 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 15 до 40 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 25 до 55 мг соединения III; или
(m) от 70 до 130 мг соединения I; и причем
первая твердая дисперсия содержит от 30 до 70 мг соединения II; а
вторая твердая дисперсия содержит от 50 до 100 мг соединения III.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия дополнительно содержит 0,5 мас.% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ и глидантов.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что:
наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди;
дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы;
смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька; и
глиданты выбраны из коллоидных диоксидов кремния.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 50 до 250 мг микрокристаллической целлюлозы; от 10 до 45 мг кроскармеллозы натрия; а также необязательно от 1 до 10 мг стеарата магния.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 25 до 250 мг соединения I в (a); первая твердая дисперсия содержит от 20 до 150 мг соединения II в (b); и вторая твердая дисперсия содержит от 25 до 200 мг соединения III.
18. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, где фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 10 до 30 мас.% соединения I
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8 до 30 мас.% первой твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции,
причем первая твердая дисперсия содержит от 70 до 90 мас.% соединения II
относительно общей массы первой твердой дисперсии;
и от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата; а также
(c) от 10 до 45 мас.% второй твердой дисперсии относительно общей массы фармацевтической композиции;
при этом вторая твердая дисперсия содержит от 70 до 90 мас.% соединения III
относительно общей массы второй твердой дисперсии; и
от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 10 до 30 мас.% соединения I в (a); от 8 до 30 мас.% первой твердой дисперсии в (b); и от 10 до 30 мас.% второй твердой дисперсии в (c).
20. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, где фармацевтическая композиция содержит:
(a) соединение I
;
(b) первую твердую дисперсию, содержащую от 70 до 90 мас.% соединения II
относительно общей массы первой твердой дисперсии;
и
от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы первой твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата; а также
(с) вторую твердую дисперсию, содержащую от 70 до 90 мас.% соединения III
относительно общей массы второй твердой дисперсии; и
от 10 до 30 мас.% полимера относительно общей массы второй твердой дисперсии, где указанный полимер выбирают из полимеров на основе целлюлозы, полимеров на основе полиоксиэтилена, сополимеров полиэтилена-пропиленгликоля, полимеров на основе винила, полимеров на основе полиэтиленоксида (РЕО) и поливинилкапролактама и полимеров на основе полиметакрилата, и причем
массовое соотношение соединения I в (a) : соединения II в (b) : соединения III в (c) находится в диапазоне 4:2:3-6.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из первой или второй твердой дисперсий представляет собой дисперсию, полученную распылительной сушкой.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что обе из первой и второй твердых дисперсий представляют собой дисперсии, полученные распылительной сушкой.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; и полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 18 или 20, отличающаяся тем, что полимер в первой твердой дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC E15); и полимер во второй твердой дисперсии представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы H.
25. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 20, отличающаяся тем, что:
первая твердая дисперсия содержит от 70 до 85 мас.% соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии, и полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 15 до 30 мас.% относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
вторая твердая дисперсия содержит от 70 до 85 мас.% соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии, 0,5 мас.% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии, а полимер представляет собой ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 14,5 до 29,5 мас.% относительно общей массы второй твердой дисперсии.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-25, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит от 75 до 85 мас.% соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-25, отличающаяся тем, что первая твердая дисперсия содержит 80 мас.% соединения II относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-27, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит от 75 до 85 мас.% соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-28, отличающаяся тем, что вторая твердая дисперсия содержит 80 мас.% соединения III относительно общей массы второй твердой дисперсии; 0,5 мас.% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии и 19,5 мас.% ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы второй твердой дисперсии.
30. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 18-29, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из одного или более наполнителей, дезинтегрантов, смазывающих веществ.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, отличающаяся тем, что:
наполнители выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дикальцийфосфата, маннита, коповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, крахмала, мальтодекстрина, агара и гуаровой камеди.
дезинтегранты выбирают из кроскармеллозы натрия, гликолята крахмала натрия, кросповидона, кукурузного или предварительно желатинизированного крахмала, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и микрокристаллической целлюлозы; и
смазывающие вещества выбирают из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция, стеарата натрия, стеариновой кислоты и талька.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-31, отличающаяся тем, что соединение I является по существу кристаллическим, и причем каждое из соединений II и III независимо является по существу аморфным.
33. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-31, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или находится в форме гранул.
34. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 20, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу; кроскармеллозу натрия; и необязательно стеарат магния.
35. Фармацевтическая композиция по п. 18 или 20, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 15 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции; от 1 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; и необязательно от 0,5 до 3 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-19, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения I в (a); соединения II в (b); соединения III в (c) составляет 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 или 1:2:6.
37. Одна таблетка для лечения муковисцидоза, где одна таблетка содержит:
(а) от 25 до 125 мг соединения I
;
(b) от 60 до 65 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80 мас.% соединения II
относительно общей массы первой твердой дисперсии;
и 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии; а также
(c) от 90 до 95 мг или от 180 до 190 мг второй твердой дисперсии, содержащей 80 мас.% соединения III
относительно общей массы второй твердой дисперсии;
0,5 мас.% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 85 до 275 мг микрокристаллической целлюлозы;
(е) от 10 до 35 мг кроскармеллозы натрия; а также
(f) от 2 до 7 мг стеарата магния.
38. Одна таблетка по п. 37, содержащая:
(a) от 90 до 110 мг соединения I;
(b) от 60 до 65 мг первой твердой дисперсии;
(c) от 90 до 95 мг второй твердой дисперсии;
(d) от 25 до 35 мг кроскармеллозы натрия;
(e) от 195 до 205 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 до 7 мг стеарата магния.
39. Одна таблетка по п. 37, содержащая:
(a) от 90 до 110 мг соединения I;
(b) от 60 до 65 мг первой твердой дисперсии;
(c) от 90 до 95 мг второй твердой дисперсии;
(d) от 25 до 35 мг кроскармеллозы натрия;
(е) от 195 до 200 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 до 7 мг стеарата магния.
40. Одна таблетка для лечения муковисцидоза, где одна таблетка содержит:
(а) от 10 до 110 мг соединения I
;
(b) от 25 до 70 мг первой твердой дисперсии, содержащей 80 мас.% соединения II
относительно общей массы первой твердой дисперсии;
и 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно общей массы первой твердой дисперсии;
(с) от 85 до 195 мг, второй твердой дисперсии, содержащей 80 мас.% соединения III
относительно общей массы второй твердой дисперсии;
0,5 мас.% лаурилсульфата натрия относительно общей массы второй твердой дисперсии; и 19,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината относительно общей массы второй твердой дисперсии;
(d) от 10 до 45 мг кроскармеллозы натрия;
(е) от 95 до 280 мг микрокристаллической целлюлозы; а также
(f) от 2 до 7 мг стеарата магния.
41. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, где фармацевтическая композиция содержит:
(а) от 12 до 30 мас.% соединения I
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 5 до 15 мас.% соединения II
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 10 до 25 мас.% соединения III или соединения III-d:
(III) или (III-d)
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 20 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 8 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 2 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 18 до 23 мас.% соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 8 до 12 мас.% соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 13 до 18 мас.% соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 35 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 7 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 1,5 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
43. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15 до 25 мас.% соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 5 до 10 мас.% соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 7 до 15 мас.% соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 30 до 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 7 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 1,5 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
44. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20 до 25 мас.% соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7 до 15 мас.% соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15 до 20 мас.% соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15 до 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 7 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 1,5 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
45. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 20 до 25 мас.% соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7 до 15 мас.% соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15 до 20 мас.% соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 25 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 7 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 1,5 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
46. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 22 до 28 мас.% соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 10 до 15 мас.% соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15 до 25 мас.% соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15 до 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 7 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 1,5 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
47. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит:
(a) от 15 до 20 мас.% соединения I относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 7 до 15 мас.% соединения II относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 10 до 15 мас.% соединения III или соединения III-d относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 45 до 55 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 3 до 5 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 1,5 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
48. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, где фармацевтическая композиция содержит:
(а) от 12 до 30 мас.% соединения I
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(b) от 5 до 15 мас.% соединения II
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(c) от 15 до 35 мас.% соединения III
относительно общей массы фармацевтической композиции;
(d) от 15 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы относительно общей массы фармацевтической композиции;
(e) от 1 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия относительно общей массы фармацевтической композиции; а также
(f) от 0,5 до 3 мас.% стеарата магния относительно общей массы фармацевтической композиции.
49. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 41-48, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
50. Фармацевтическая композиция или одна таблетка по любому из пп. 1-49, отличающаяся тем, что соединение I представляет собой кристаллическую форму A, характеризующуюся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей сигнал при по меньшей мере трех значениях два-тета, выбранных из 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 и 18,6 ± 0,2.
51. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий пероральное введение один раз или два раза в сутки пациенту одной или более таблеток или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-50.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что две таблетки вводят один раз в сутки.
53. Способ по п. 51 или 52, отличающийся тем, что пациент с муковисцидозом выбран из пациентов с генотипами F508del/минимальной функции, пациентов с генотипами F508del/F508del, пациентов с генотипами F508del/воротный механизм ионных каналов и пациентов с генотипами F508del/остаточная функция.
54. Способ приготовления одной таблетки по любому из пп. 37-40, включающий:
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси; и
(b) прессование таблеточной смеси, содержащей первую смесь, в таблетку.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что таблеточная смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и причем способ дополнительно включает смешивание первой смеси с одним или более эксципиентами для образования таблеточной смеси.
56. Способ по п. 54 или 55, дополнительно включающий покрытие таблетки.
57. Способ получения одной таблетки по п. 37, включающий:
(a) смешивание соединения I и первой и второй твердых дисперсий с образованием первой смеси;
(b) смешивание первой смеси с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния с образованием таблеточной смеси; а также
(с) прессование таблеточной смеси в таблетку.
58. Способ по п. 57, дополнительно включающий покрытие таблетки.
RU2020129238A 2018-02-05 2019-02-04 Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза RU2822220C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862626567P 2018-02-05 2018-02-05
US62/626,567 2018-02-05
US201862657522P 2018-04-13 2018-04-13
US62/657,522 2018-04-13
PCT/US2019/016537 WO2019152940A1 (en) 2018-02-05 2019-02-04 Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2024117917A Division RU2024117917A (ru) 2018-02-05 2019-02-04 Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020129238A RU2020129238A (ru) 2022-03-10
RU2822220C2 RU2822220C2 (ru) 2024-07-03
RU2822220C9 true RU2822220C9 (ru) 2024-09-19

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463303C2 (ru) * 2005-11-08 2012-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
WO2015160787A1 (en) * 2014-04-15 2015-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US20160095858A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463303C2 (ru) * 2005-11-08 2012-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2608610C2 (ru) * 2005-11-08 2017-01-23 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
WO2015160787A1 (en) * 2014-04-15 2015-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US20160095858A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
WO2016057572A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Mark Thomas Miller Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Vertex Announces Positive Phase 1 & Phase 2 Data from Three Different Triple Combination Regimens in People with Cystic Fibrosis Who Have One F508deI Mutation and One Minimal Function Mutation (F508deI/Min) | Vertex Pharmaceuticals", 18 July 2017, XP055574958. NOVEMBER: "Vertex Announces Presentations of Data at North American Cystic Fibrosis Conference that Demonstrate Important Progress Toward Goal of Helping All People with CF", Health and medicine week, vol. 3, 24 November 2017, page 196, XP055575225, US ISSN: 1531-6459. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11179367B2 (en) Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
US11155533B2 (en) Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US20210228489A1 (en) Compositions for treating cystic fibrosis
JP7003085B2 (ja) Ｃｆｔｒが媒介する疾患の処置のための医薬組成物
US20210069174A1 (en) Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2020242935A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
US20200138798A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
JP2021165300A (ja) Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
AU2014283231B2 (en) Amorphous Letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
AU2017256184A1 (en) Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of ivacaftor and lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
RU2822220C9 (ru) Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза
RU2822220C2 (ru) Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза
KR101823405B1 (ko) 신규한 실로스타졸 염 화합물 및 이의 용도
EA043692B1 (ru) Аморфный летермовир и содержащие его твердые фармацевтические препараты, предназначенные для перорального введения