SI22383A - Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli - Google Patents

Abstract

Predlozeni izum se nanasa na nov postopek za pripravo klopidogrela in nove polimorfne oblike klopidogrelijevih soli, postopke za njihovo pripravo terfarmacevtsko formulacijo, ki vsebuje nove oblike.

Description

Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli

Tehnično področje, v katero spada izum

Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na nov postopek sinteze klopidogrela in pripravo njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Klopidogrel, prednostno njegove farmacevtsko sprejemljive soli, se uporablja za zmanjšanje agregacije trombocitov oz. zmanjšanje pogostosti aterosklerotičnih dogodkov (možganske ali srčne kapi, smrti zaradi žilne bolezni) pri bolnikih s simptomatsko obliko aterosklerotične bolezni, kot so prebolela možganska kap, miokardni infarkt in periferna arterijska okluzivna bolezen.

Tehnični problem

Obstaja potreba po novem ekonomičnem postopku sinteze klopidogrela, ter novih stabilnih oblikah njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli, ki se lahko uporabljajo pri pripravi farmacevtskih oblik. Obstaja potreba po učinkovini z ustreznimi lastnostmi, kot so pretočnost, velikost delcev, porazdelitev delcev, saj te lastnosti vplivajo na procesibilnost, vsebnost, stabilnost in kvaliteto farmacevtskih formulacij.

Stanje tehnike

Klopidogrel, s kemijskim imenom metilni ester (S)-(+)-(2-klorofenil)-6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]piridin-5-il ocetne kisline, je opisan v US 4847265.

WO 99/65915 opisuje polimorfi in II klopidogrel hidrogensulfata, WO 03/51362 polimorfe III, IV, V in VI ter amorfno obliko ter proces priprave polimorfa I in II.

Amorfni klopidogrel hidrogensulfat in njegova priprava sta opisana v WO 00/010534, WO 04/26879, WO 04/81015,WO 04/81016, WO 04/98593 in WO 05/16931.

WO 03/66637 opisuje polimorf I in II klopidogrel hidroklorida, WO 05/117866 amorfno obliko klopidogrel hidroklorida.

Kristalizacija polimorfov soli klopidogrela je predmet številnih patentnih prijav, ki opisujejo tudi sintezo klopidogrela: WO 04/20443, WO 04/48385, WO 04/52966, WO 04/106344, WO 05/012300, WO 05/16931, WO 05/26174, WO 05/63708, WO 05/68471, WO 05/80890, WO 05/97804, WO 05/100364, WO 05/103059, WO 05/104663, WO 06/23676, WO 06/34451, WO 06/87226 in WO 06/87729.

Formulacije klopidogrela in njegovih soli, kot tudi postopki za njihovo pripravo, so opisane v WO 04/74215, WO 04/72085, WO 04/72084, WO 05/48992, WO 05/70464, WO 06/44548, WO 06/74066, WO 06/91847.

Postopki za čiščenje s kamforsulfonsko kislino in različni sintezni pristopi so opisani tudi v EP 99802, EP 281459, EP 420706, EP 465358, EP 466659, EP 499544, WO 98/51689, WO 98/51682, WO 98/51681, WO 99/65915, WO 99/18110, WO 02/18357, WO 02/59128, WO 03/4502, WO 03/93276, WO 04/74215, WO 04/13147, WO 04/94374, WO 04/108665, WO 05/77958, WO 05/12300, WO 05/77958, WO 05/87779, WO 05/113559, WO 06/86921, WO 06/94468, US 2005059696, CN 1775782 in IP.com .Journal (2006) 6(5A) 5 (No. IPCOM000135479D), 18 April 2006.

Opis izuma

Predmet predloženega izuma je nov postopek za pripravo klopidogrela s formulo I, ki obsega postopek prikazan v Shemi 1:

VI 'COOH v

ΝΉ2

COOH

racemat ali dstaali obogatena (+)-oblika sp. IV

VIII

Shema 1

I

Postopek za pripravo klopidogrela s formulo I, ki obsega:

a) pretvorbo spojine II, (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetna kislina, do spojine s formulo spojino I, klopidogrel, po kateremkoli od postopkov izbranem izmed

i) alkiliranje z alkilhalogenidi ali alkil sulfati ii) esterifikacija z metanolom v prisotnosti kislin iii) esterifikacija z mešanimi anhidridi iv) esterifikacija preko kislinskih halidov

b) opcijsko pretvorbo klopidogrela v farmacevtsko sprejemljivo sol.

Spojino s formulo II lahko pripravimo iz spojine IV, racemni ali optično čisti ali delno obogaten (+)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin, preko spojine III, racemna ali optično čista ali delno obogatena (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetna kislina, pri čemer lahko izvedemo optično resolucijo v katerikoli stopnji. Optično resolucijo izvajamo prednostno z optično čisto (+)- ali(-)-kafra-10-sulfonsko kislino ((+)-CSA ali (-)CSA)

Alternativno lahko spojino s formulo II pripravimo z reakcijo spojine s formulo XIII, optično čiste desnosučne oblike 2-klorofenil glicina in spojine s formulo VI, 2-(2tienil)etilbenzensulfonata.

Spojino s formulo IV, (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin, lahko pripravimo na več možnih načinov, kjer kot izhodne spojine uporabimo racemen 2-klorofenilglicin, ali alkil ester racemnega 2-klorofenilglicina oz. a-(2-klorofenil)-a-keto-ocetno kislino.

Metoda A: Spojino IV lahko pripravimo s selektivnim N-alkiliranjem, kot je opisano v J. March, Adv. Org. Chem., 4th Ed. str. 411, racemnega 2-klorofenilglicina z alkilimimi sredstvi kot so halogenski analogi (2-(2-tienil)etil klorid, 2-(2-tienil)etil bromid, 2-(2-tienil)etil jodid) ali 2-(2-tienil)etil benzensulfonat ali podobni reaktivni sulfonati v organskem topilu, kot so nižji alkoholi, nitrili, ketoni, estri, halogenirani ogljikovodiki, amidi, sulfoksidi ali njihove zmesi, ob prisotnosti organskih (amini kot trietilamin in analogne) ali anorganskih baz (natrijev hidrogenkarbonat, natrijev karbonat, natrijev hidroksid in analogne) pri temperaturah od 0°C do temperature refluksa zmesi, pri običajnem tlaku ali v avtoklavu.

Metoda B: Spojino IV lahko pripravimo s selektivnim reduktivnim aminoalkiliranjem, kot je opisano v J. March, Adv. Org. Chem., 4th Ed. str. 898. Pri tem lahko uporabimo kot reaktanta 2-(2-tienil)etilamin in a-(2-klorofenil)-a-keto-ocetno kislino, kot reducente pa lahko uporabimo:

i) plinasti vodik v prisotnosti ustreznega heterogenega ali homogenega kovinskega katalizatorja; Lahko uporabimo katalizatorje na osnovi paladija, platine, nikelj a, kobalta, bakra ali zlitine (CuCr). Prednostno uporabimo paladij ali platino na aktivnem oglju. Kot reakcijski medij uporabimo ustrezno nereaktivno topilo kot so nižji alkoholi, nitrili, halogenirani ogljikovodiki, voda ali njihove zmesi.

ii) reducente kot so cink v prisotnosti HCI, natrijev cianoborohidrid, natrijev triacetoxyborohidrid, natrijev borohidrid, železov pentakarbonil, KOH v alkoholu, BH3 v piridinu, mravljična kislina ali njene soli z amini ali kovinami, formamid, formalin v mravljični kislini. Reakcijo z mravljično kislino ali njenimi solmi lahko izvedemo brez ali s katalizatorjem kot sta paladij ali platina na aktivnem oglju.

V nekaterih primerih lahko namesto 2-(2-tienil)etilamina uporabimo prekurzorje le-tega kot so nitro, nitrozo, azo ali druge, ki se med procesom in-situ pretvorijo v 2-(2-tienil)etilamin.

Alternativno lahko kot katalizator za reduktivno aminoalkiliranje uporabimo paladij eve katalizatorje ali katalizatorje z drugimi žlahtnimi kovinami (npr. Pt, Ru, Rh, Ir) kompleksirane s kiralnimi difosfmskimi ligandi kot so (R,R)-norphos, (S,S)-chiraphos, (R,R)-deguphos, (R)prophos, (R)-Phos4-03 ali podobni (kot so npr. opisani v J. Org. Chem., Vol. 68, št. 10, str. 1067 iz leta 2003). Na ta način lahko pripravimo optično čisto desnosučno spojino IV ali pa vsaj z desnosučno izomero obogateno racemno zmes IV. Tako si olajšamo izolacijo prave oblike za nadaljevanju postopka priprave končne spojine I.

Tako pripravljeno spojino IV lahko izoliramo kot tako ali v obliki soli s kislinami (hidroklorid in podobne) ali v obliki soli z anorganskimi (natrijeva soli in podobne) oz. organskimi bazami (amini).

Spojino s formulo IV, (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin, kot tako ali v obliki soli v nadaljevanju pretvorimo v spojino s formulo III, (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]pirid-5-il)ocetno kislino s ciklizacijo analogno Pictet-Spenglerjevi sintezi s pomočjo ustreznih Cl sintonov oz. formilimih reagentov.

Kot Cl sinton lahko uporabimo:

i) formaldehid v obliki raztopin v vodi ali organskem topilu ali mešanici topil kot je formalin in spojine, ki sproščajo formaledhid pri njihovi degradaciji oz. razklopu, kot so različni polimeri formaldehida (paraformaldehid) ali hidrati.

ii) spojine s splošno strukturo XCH₂Y, pri čemer X predstavlja atom halogena, alkoksi skupino s Cl do C4, alkiltio skupino Cl do C4 ali aminsko skupino, Y pa predstavlja alkoksi skupino s Cl do C4, alkiltio skupino Cl do C4, aminsko skupino, alkoksikarbonilno skupino s C2 do C5 ali fenoksikarbonil.

iii) šestčlensko heterociklično spojino, v kateri se izmenjujejo CH₂ in Z skupina, pri čemer je Z lahko atom O, NH ali S, kot je s-trioksan, iv) l,3-dioksolan, 1,3-dioksan ali njuna S analoga.

Pretvorbo (ciklizacijo) lahko izvedemo v inertnem organskem topilu, v vodi ali v zmeseh kot je reakcija s formalinom ali raztopino paraformaledhida v mravljični kislini. Osnoven substrat t.j. spojino s formulo IV, (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin, lahko uporabimo kot tako ali v obliki topne soli npr. hidroklorida. Reakcijska temperatura je odvisna od sistema, ki ga uporabimo. Običajno jev območju med sobno temperaturo in temperature refluksa reakcijske zmesi. V primeru zelo reaktivnih reagentov, kot je formaldehid v mravljični kislini, pa je potrebno izvajati reakcijo med hlajenjem.

Alternativno lahko pripravimo spojino s formulo III, (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino, še z N-alkiliranjem 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina z alkilimim sredstvom kot so a-halo-2-klorofenilocetne kisline kot je a-bromo-2klorofenilocetna kislina, α-sulfonirani derivati 2-klorofenilocetne kisline kot je abenzensulfonil-2-klorofenilocetna kislina, v organskem topilu, kot so nižji alkoholi, nitriti, ketoni, estri, halogenirani ogljikovodiki, amidi, sulfoksidi, voda ali njihove zmesi ob prisotnosti organskih baz, kot so amini prednostno trietilamin, ali anorganskih baz kot so natrijev hidrogenkarbonat, natrijev karbonat, natrijev hidroksid in analogne, pri temperaturah od 0°C do temperature refluksa zmesi, pri običajnem tlaku ali v avtoklavu.

Spojina s formulo III je karakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom prikazanim na Sliki 5 ter z FTIR spektrom na Sliki 6.

Tako dobljeno spojino s formulo III, (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5iljocetno kislino, lahko izoliramo kot tako ali pa jo pretvorimo v sol kot je hidroklorid ali acetat.

Hidroklorid spojine III je karakteriziran z rentgenskim praškovnim difraktogramom prikazanim na Sliki 7.

Acetat spojine s formulo III je karakteriziran z rentgenskim praškovnim difraktogramom prikazanim na sliki 8.

(±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino lahko v nadaljevanju ločimo na obe stereoizomeri po postopkih splošno znanih povprečnemu strokovnjaku. Splošni napotki za stereoizomemo resolucijo so opisani v literaturi kot npr. v J. March, Adv. Org. Chem., 4th Ed. str. 120. V konkretnem primeru izvedemo stereoizomemo separacijo tako, da (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino pretvorimo v sol z močno kiralno kislino kot je (lR)-(-)- ali (lS)-(+)-kafra-10-sulfonska kislina iz primernega topila. Pri tem prednostno kristalizira le ena od obeh diastereoizomer soli. Ob večkratni prekristalizaciji se čistota soli povečuje in končno dobimo sol s formulo II. (-)-CSA ,(+)-(2klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline z (lR)-(-)-kafra-10-sulfonsko kislino, če uporabimo (lR)-(-)-kafra-10-sulfonsko kislino ali spojino s formulo II.(+)-CSA, ki je sol (-)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline z (lS)-(+)-kafra10-sulfonske kisline v obratnem primeru. Kot topilo lahko uporabimo nižje ketone, alkohole, estre, nitrile, njihove zmesi ali zmesi z vodo. Namesto (lR)-(-)- ali (lS)-(+)-kaffa-10sulfonske kisline lahko uporabimo (+)- ali (-)-vinsko kislino in tvorimo ustrezne tartrate. Uporabne kisline za separacijo so lahko tudi L-(-)-O,O'-dibenzoil vinska kislina, L-(+)askorbinska kislina, L-(+)-aspartanska kislina, L-(+)-N-acetilaspartanska kislina, L-(+)glutaminska kislina, L-(+)-N-acetilglutaminska kislina ali (S)-(-)-2[(fenilamino)karboniloksi]propionska kislina.

(±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetna kislina ima poleg alkalnega značaja zaradi prisotne aminske skupine, tudi kisel značaj. To pa lahko izkoristimo za separacijo z uporabo kiralnih baz kot so brucin, efedrin, strihnin, kinhonin in morfin.

Dobljene soli s formulo II.(-)-CSA ali II.(+)-CSA nato pretvorimo v spojino II,_(+)-(2klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetna kislino, s hidrolizo po običajnih postopkih poznanimi povprečnemu strokovnjaku. Spojino s formulo II lahko pripravimo na primer z učinkovanjem natrijevega hidrogenkarbonata v etil acetatu soli s formulo II.(-)-CSA ali II.(+)-CSA.

Alternativno lahko pripravimo spojino s formulo II z reakcijo spojine s formulo XIII, optično čiste desnosučne oblike 2-klorofenilglicina, in spojine s formulo VI, 2-(2-tienil)etil benzensulfonata, analogno postopku za pripravo spojine s formulo IV po metodi A, ter nadaljnja pretvorba kije analogna pretvorbi spojine s formulo IV do spojine s formulo III.

Alternativno je mogoče izpeljati proces priprave spojine II tako, da izvedemo stereoizomemo resolucijo, v katerikoli stopnji sinteze, ob pogoju, da ne pride do poškodbe kiralnega centra, to je do racemizacije. To pomeni tudi, da lahko izločimo primemo izomero tudi iz racemne zmesi IV, enantiomemo čisto spojino (desnosučno obliko) pa nato cikliziramo po enem od že omenjenih metod do spojine II.

Pretvorba spojine II do spojine s formulo I, klopidogrela, lahko poteče na več načinov kot so:

i) alkiliranje z alkil halogenidi ali alkil sulfati

Alkiliranje lahko izvedemo po metodah opisanih v J. March, Adv. Org. Chem., 4th Ed. str. 398. Tako lahko uporabimo natrijevo sol spojine II, ki jo z metil jodidom ali bromidom pretvorimo v spojino I. Kot topilo lahko uporabimo katerokoli inertno organsko topilo, najprimernejša pa so dipolarna aprotična topila kot sta HMPA, DMSO in DMF, pri temperaturah od 0°C pa do refluksa topila, prednostno pri temperaturah okrog sobne. Namesto natrijeve soli spojine I lahko uporabimo katero drugo sol z anorganskim ionom kot so kalijeva, srebrova ali cezijeva sol ali pa sol z organskim ionom kot so soli z amini. Alternativno lahko uporabimo aromatsko topilo kot sta benzen in toluen v prisotnosti organske baze kot je DBU. Namesto metil jodida lahko uporabimo druga alkilima sredstva kot so metil klorosulfit in metilni estri žveplove, sulfonske ali drugi anorganskih kislin. Takšna uporabna reagenta za metiliranje sta dimetil sulfat ali trimetil fosfat. Uporabna reagenta za takšen tip metiliranja sta tudi trimetil ortoformat (TMOF) in Ν,Ν-dimetilformamid dimetilacetal (DMFDMA).

Druga alternativa je uporaba katalizatorjev faznega prenosa (»phase transfer catalyst«) v protičnih topilih in uporaba metilimih sredstev kot je dimetil sulfat in večina drugih opisanih zgoraj.

Prednostno kot reagent za metiliranje po tem postopku uporabimo trimetil ortoformat in Ν,Ν-dimetilformamid dimetilacetal.

ii) estrifikacija z metanolom v prisotnosti kislin

Esterifikacijo lahko izvedemo po metodah opisanih npr. v J. March, Adv. Org. Chem., 4th Ed. str. 393. V tem primeru izvedemo reakcijo spojine II z metanolom kot alkoholno komponento. Reakcijo običajno izvajamo z velikim pribitkom metanola in jo kataliziramo z močnimi kislinami kot so žveplova, /?ara-toluensulfonska kislina ali klorovodikova kislina pri temperaturah od sobne pa do temperature refluksa zmesi, pri običajnem ali povišanem tlaku z uporabo avtoklava. Kot močno kislino lahko uporabimo tudi polimerne sulfonske kisline, kar olajšuje izolacijo. Kislino pa lahko nadomestimo tudi z dehidracijskim reagentom, kot je DCC in analogni reagenti, ali molekularnimi siti.

iii) esterifikacija z mešanimi anhidridi

Esterifikacijo lahko izvedemo tako, da predhodno pripravljen mešan anhidridi spojine II z neko drugo kislino pretvorimo z metanolom v metilni ester pod reakcijskimi pogoji kot so opisani v J. March, Adv. Org. Chem., 4th Ed. str. 393. Za uspešno pretvorbo je pomembno, da je tvorba metilnega estre spojine II favorizirana pred tvorbo estra z drugo kislino, reakcijo pa lahko pospešimo z uporabo katalizatorjev kot je piridin ali DMAP. Ustrezen mešani anhidrid lahko pripravimo z reakcijo kislinskih anhidridov ali kloridov s spojino II. Pri reakciji s kislinskimi kloridi je zaželjena uporaba organskih ali anorganskih baz, ki vežejo sproščeni kloridni ion. Primer take pretvorbe je tvorba mešanega estra z metil kloroformiatom v prisotnosti trietilamina kot organske baze v inertnem topilu kot so metilen klorid ali etil acetat, ob hlajenju reakcijske zmesi. Po končani pretvorbi do mešanega anhidrida, dodamo metanol in zmes pogrejemo, da pospešimo reakcijo, ker so stranski produkti lahko hlapni ali vodotopni, je izolacija spojine I enostavna.

iv) esterifikacija preko kislinskih halidov

Pretvorbo v tem primeru peljemo preko kislinskih halidov spojine II, torej klorida, lahko pa tudi bromida ali jodida. Kislinske halogenide lahko tvorimo s tionil kloridom, ki omogoča enostavno izolacijo, lahko pa uporabimo fosforjeve reagente strukture PCI3 ali PCI5 ali bromove analoge. Zanimivi so tudi oksi fosforjevi analogi kot je POCI3 ali PO2CI. Alternativno lahko uporabimo tudi metodo z zmesjo CCI4 in PhP. V večini primerov so dostopni tudi bromovi ali jodovi analogi naštetih reagentov.

Tako pripravljen halogenski derivat spojine II nato obdelamo z metanolom, pri čemer pride do alkoholize kislinskega halogenida. Opcijsko lahko v reakcijsko zmes dodamo anorgansko ali organsko bazo, ki vežeta sproščene halogenidne ione. Ker obstaja v prisotnosti močno alkalnega medija možnost neželene racemizacije spojine II oz. produkta I, izvajamo reakcijo tako, da spojini nista izpostavljeni močno alkalnim pogojem. Kot topilo lahko uporabimo metanol, opcijsko lahko dodamo tudi inertno topilo, kot je metilen klorid, ki v nadaljevanju omogoča tudi izolacijo z ekstrakcijo. Prednostno uporabimo za pretvorbo spojine II v spojino I postopek esterifikacije z mešanimi anhidridi.

Nadalje je predmet predloženega izuma pretvorba klopidogrela v farmacevtsko sprejemljive soli, kot so hidrogensulfat, hidroklorid, (lR)-(-)-kafra-10-sulfonat ali (lS)-(+)-kaffa-10sulfonat.

Predmet predloženega izuma je nadalje nova polimorfna oblika klopidogrelijevega (lR)-(-)kafra-10-sulfonata, postopek za njeno pripravo in farmacevtska formulacija, ki vsebuje novo obliko.

Nova polimorfna oblika klopidogrelijevega (lR)-(-)-kafra-10-sulfonata je okarakterizirana z rentgensko praškovno difrakcijo, in ima uklonske kote, kot so prikazani v Tabeli 1.

Tabela 1

No. Pos. [°2Th.] d-spacing [Α] Rel. Int. [%]

1	8,1	10,93	49
2	8,6	10,31	51
O 3	9,5	9,28	22
4	11,0	8,04	100
5	11,8	7,52	15
6	12,1	7,31	12
7	14,4	6,13	7
8	15,5	5,72	8
9	16,3	5,45	58
10	16,8	5,27	70
11	17,0	5,21	47
12	17,7	5,02	23
13	18,4	4,82	70
14	19,0	4,68	59
15	20,5	4,34	66
16	20,8	4,27	19

17	22,1	4,03	17
18	22,5	3,95	74
19	23,8	3,74	25
20	24,1	3,69	32
21	25,4	3,51	8
22	25,7	3,46	13
23	26,0	3,42	28
24	27,2	3,28	26
25	27,4	3,25	19
26	27,8	3,21	10
2Ί	28,2	3,17	10
28	28,5	3,13	14
29	29,2	3,06	10
30	29,8	3,00	13

Karakteristični uklonski koti za novo polimorfno obliko so prikazani v Tabeli 2.

Tabela 2

No. Pos. [°2Th.] d-spacing [Α] Rel. Int. [%]

1	8,1	10,93	49
2	8,6	10,31	51
3	11,0	8,04	100
4	16,3	5,45	58
5	16,8	5,27	70
6	18,4	4,82	70
7	19,0	4,68	59
8	20,5	4,34	66
9	22,5	3,95	74
10	24,1	3,69	32
11	26,0	3,42	28
12	27,2	3,28	26

Nova oblika je karakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom prikazanim na

Sliki 1 ter s FTIR spektrom na Sliki 2.

Predmet predloženega izuma je nadalje nova polimorfna oblika klopidogrelijevega (+)-kafra sulfonata, postopek za njeno pripravo in farmacevtska formulacija, ki vsebuje novo obliko.

Nova polimorfna oblika klopidogrelijevega (lS)-(+)-kafra-10-sulfonata je karakterizirana z rentgensko praškovno difrakcijo, in ima uklonske kote, kot so prikazani v Tabeli 3.

Tabela 3

No. Pos. [°2Th.] d-spacing [Α] Rel. Int. [%]

1	8,2	10,74	100
2	9,5	9,31	25
3	11,1	7,97	21
4	11,5	7,72	25
5	11,9	7,44	21
6	12,9	6,85	33
7	13,2	6,70	76
8	14,0	6,31	41
9	14,9	5,95	60
10	15,2	5,84	22
11	17,1	5,20	43
12	18,2	4,88	55
13	18,8	4,72	100
14	19,7	4,50	53
15	20,3	4,38	25
16	21,3	4,17	30
17	22,3	3,98	47
18	23,4	3,80	18

19	24,0	3,71	12
20	25,0	3,56	48
21	25,9	3,44	28
22	26,1	3,41	27
23	26,6	3,35	13
24	27,1	3,29	14
25	27,7	3,22	9
26	28,2	3,16	16
27	29,0	3,08	14
28	29,2	3,06	12
29	30,6	2,92	14

Karakteristični uklonski koti za novo polimorfno obliko so prikazani v Tabeli 4.

Tabela 4

No. Pos. [°2Th.] d-spacing [Α] Rel. Int. [%]

1	8,2	10,74	100
2	13,2	6,70	76
3	14,0	6,31	41
4	14,9	5,95	60
5	17,1	5,20	43
6	18,2	4,88	55
7	18,8	4,72	100
8	19,7	4,50	53
9	22,3	3,98	47
10	25,0	3,56	48

Nova oblika je karakterizirana z rentgenskim praško vnim difraktogramom prikazanim na Sliki 3 ter s FTIR spektrom na Sliki 4.

Novi polimorfni obliki klopidogrelij evega (-)-kafra sulfonata in klopidogrelij evega (+)-kafra sulfonata lahko pripravimo s kristalizacijo iz organskih topil kot so ketoni, estri, alkoholi, etri in nitrili, njihovih zmesi ali zmesi z vodo. Prednostno pa iz ketonov, kot so aceton, metil etil keton in metil izo-butil keton, estrov, kot so metil acetat, etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, izo-butil acetat, alkoholov, kot so etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, ali etrov, kot je t-butil metil eter.

Kristalizacijo novih oblik izvajamo tako, da k raztopini klopidogrela v obliki baze v ustreznem topilu ob mešanju pazljivo dolijemo raztopino (lR)-(-)-kafra-10-sulfonske kisline oz. (lS)-(+)-kafra-10-sulfonske kisline. Po določenem času kristalizira ustrezna sol, to je klopidogrelij ev (lR)-(-)-kaffa-10-sulfonat oz. klopidogrelij ev (lS)-(+)-kafra-10-sulfonat. Z izolacijo počakamo, da se ustvari ustrezno topnostno ravnovesje in izkristalizira ustrezna količina soli (t.i. »agening time«). Izolacijo izvedemo s filtracijo zmesi ob pomoči vakuuma, nadtlaka ali s centrifugiranjem preko ustrezno izvedenih filtrimih naprav. Pogačo nato iz filtra prenesemo v sušilnik, ki je lahko vakuumski ali zračni in sušimo do konstantne mase oz. do potrebne izgube topila. Temperatura med sušenjem je lahko sobna ali povišana na temperaturo do približno 70°C, lahko pa jo med sušenjem spreminjamo, kar je za kvaliteto običajno ugodno.

Opcijsko substanco med sušenjem ali po njem še ustrezno meljemo, da razbijemo skupke oz. popravimo velikost delcev.

Molamo razmerje med klopidogrelij evo bazo in ustrezno sulfonsko kislino je lahko od 0,5 : 1 do 1 : 0,5, vendar je za stabilnost soli in izkoristek najbolj zaželeno razmerje blizu 1:1. Temperatura izolacije in koncentracija topila oz. obeh reagentov je odvisna od uporabljenega topila, v splošnem pa je potrebna dobra mešljivost in filtrabilnost zmesi pred izolacijo, pri čemer upoštevamo tudi izkoristek. Predmet izuma je nadalje tudi postopek, označen kot Postopek A, za pripravo klopidogrelij evega hidrogensulfata polimorfne oblike I z ustreznimi lastnostmi z vidika priprave farmacevtske formulacije. Presenetljivo smo ugotovili, da temperatura raztopine žveplene kisline v organskem topilu, ki jo dodamo raztopini klopidogrela v istem organskem topilu odločilno vpliva na velikost delcev dobljenega klopidogrelij evega sulfata. Za pripravo ustrezno stabilne in tehnološko obvladljive farmacevtske formulacije glede na izbrano tehnologijo so potrebni delci ustreznih morfoloških značilnosti. Morfološke značilnosti lahko karakteriziramo s porazdelitvijo velikosti delcev, ki je lahko na primer bimodalna ali unimodalna, ali povprečno velikostjo delcev celotne populacije izmerjeno z lasersko difrakcijo. S postopkom po predloženem izumu lahko s kontrolo pogojev kristalizacije dobimo delce z želeno porazdelitvijo.

Postopek A za pripravo klopidogrelijevega hidrogensulfata polimorfne oblike I obsega:

i) dodajanje raztopine žveplove kisline v organskem topilu pri T2 k raztopini klopidogrela v organskem topilu pri Tl.

ii) mešanje suspenzije po končanem dodajanju določen čas pri T3 iii) kontrolirano segrevanje suspenzije do T4 z določeno hitrostjo segrevanja in mešanje pri tej temperaturi določen čas iv) izolacija izpadlega produkta.

Temperature Tl do T3 so lahko enake ali različne in izbrane v okviru temperatur od -20 do 40°C, prednostno od -10° do 10°C. Temperatura T4 je lahko od 0°C do 40°C, prednostno 15°Cdo25°C.

Organska topila so lahko C3-C10 alifatski alkoholi, C₃-Cg estri, C4-C15 ketoni, prednostno višji ketoni, najbolj prednostno metil izobutil keton.

Molarno razmerje med dodano kislino in klopidogrel bazo je lahko med 0,8 in 1,2, prednostno 0,95 in 1,05.

Ugotovili smo, da temperatura, pri kateri raztopina žveplove kisline v organskem topilu reagira z raztopino klopidogrela v enakem organskem topilu, odločilno definira kinetiko nukleacije in aglomeracije oborine, kar neposredno v povezavi z načinom in turbolentnostjo mešanja definira velikost delcev klopidogrelijevega hidrogensulfata. Na primer dodatek hladne raztopine žveplove kisline v organskem topilu k hladni raztopini klopidogrela v organskem topilu daje večje delce in aglomerate, medtem ko dodatek raztopine žveplove kisline ogrete na sobno temperaturo pred dodatkom v raztopino klopidogrela v organskem topilu daje načeloma manjše delce, vendar navedeni primer ni omejujoč. Z izkušnjami in natančnim poznavanjem obnašanja sistema lahko tako kontrolirano pripravimo delce s povprečno velikostjo večjo kot 20 pm, prednostno večje kot 50pm in najbolj prednostno večje kot 70 pm.

Alternativno lahko polimorfno obliko I klopidogrelijevega sulfata z želenimi lastnostmi pripravimo z maceracijo v organskih topilih, ki so blago nakisana z žvepleno kislino po naslednjem splošnem postopku označenim kot Postopek B:

i) suspendiranje klopidogrelijevega hidrogensulfata v organskem topilu, ki vsebuje raztopljeno žveplovo kislino, pri temperaturi Tl.

ii) mešanje suspenzije določen čas pri temperaturi T2 iii) kontrolirano segrevanje suspenzije do T3 z določeno hitrostjo segrevanja in mešanje pri tej temperaturi določen čas.

iv) izolacija izpadlega produkta.

Temperaturi Tl in T2 sta lahko enaki ali različni izbrani v okviru temperatur od -20 do 40°C, prednostno od -10° do 10°C. Temperatura T3 je lahko od 0°C do 40°C, prednostno 15°C do 25°C.

Organska topila so lahko razvejani, nerazvejani in/ali ciklični ogljikovodiki, prednostno C3-C8 estri, C4-C15 ketoni, prednostno višji ketoni, najbolj prednostno etilacetat in izobutil metil keton. Koncetracija žveplove kisline je lahko med 0-4 mg/ml, prednostno 0-2 mg/mL.

Z alternativnim postopkom B pridobimo delce z izrednimi pretočnimi lastnostmi, pri katerih je bistveno zmanjšana nagnjenost klopidogrelijevega hidrogensulfata k prijemanju na površine, in znižamo nagnjenost klopidogrelijevega hidrogensulfatasulfata k elektrostatski nabojlivosti zaradi tribolelektričnih efektov. Navedeno lastnost lahko ovrednotimo z nasipnim volumnom substance, ki je ključen za stabilno in tehnološko obvladljivost materiala v procesu tabletiranja.

Z alternativnim postopkom B lahko zmanjšamo nasipne volumne iz več kot 4 mL/g na manj kot 3 mL/g, prednostno na manj kot 2,5 mL/g.

Nadalje je predmet izuma nova oblika klopidogrelijevega hidrogensulfata, ki je karakterizirana s FTIR spektrom posnetim s KBr tehniko prikazanim na Sliki 9 in karakterističnimi absorbcijskimi vrhovi pri približno 590, 721, 761, 884, 1043, 1079, 1189,

1223, 1321, 1436, 1479, 1652, 1750, 2560 in 2924 cm’¹.

Novo obliko pripravimo po postopku, ki obsega:

i) raztapljanje klopidogrel hidrogen sulfata v polarnem protičnem topilu, ii) dodatek manj polarnega aprotičnega topila iii) uparevanje raztopine do suhega pod zmanjšanim tlakom pri temperaturi od 30° do 60°C, prednostno pri 40-50°C.

Kot polarno protično topilo izberemo topila kot so alkoholi kot npr. metanol, etanol, prednostno metanol. Kot aprotično topilo lahko uporabimo ketone, kot so aceton, dietil keton, etil metil keton; estre, kot je npr. etil acetat; etre kot je izobutil metil eter.

Presenetljivo smo odkrili, da lahko novo obliko klopidogrelijevega hidrogensulfata, ki je predmet predloženega izuma, uporabimo kot vhodno substanco po postopku B in jo pretvorimo v obliko I klopidogrelijevega hidrogensulfata z izboljšanimi lastnostmi za direktno tabletiranje, z nasipnimi volumni manjšimi kot 2,5 mL/g.

Nadalje je predmet predloženega izuma tudi nova polimorfna oblika klopidogrelijevega hidroklorida, ki je karakterizirana z z rentgensko praškovno difrakcijo in ima karakteristične uklonske kote (°2Theta) 9,5; 10,3; 14,,3; 15,8 in 18,6 oziroma d-spacing (A) 9,36; 8,57; 6,19; 5,62 in 4,76.

Novo obliko klopidogrelijevega hidroklorida s primernimi lastnostmi z vidika uporabe pripravljenega klopidogrelijevega hidrogenklorida v farmacevtski formulaciji po predloženem izumu pripravimo po postopku, kije identičen Postopku A iz tega izuma, z razliko da namesto žveplove kisline uporabimo klorovodikovo kislino.

Nove polimorfne oblike soli klopidogrela, ki so predmet predloženega izuma lahko uporabimo kot terapevtsko učinkovino, ki jo skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem lahko uporabimo kot zdravilo.

Predmet predloženega izuma je nadalje farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove polimorfne oblike. Kot farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi lahko uporabimo snovi, ki so v splošnem poznane povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije.

Formulacije soli klopidogrela lahko pripravimo po znanih tehnoloških postopkih, kot je direktno tabletiranje, vlažna granulacija (z organskimi topili, npr. MeOH, EtOH, aceton, izopropilni alkohol ali njihovimi zmesmi),termoplastična granulacija, suha granulacija ali liofilizacija.

Za pripravo formulacij, ki vsebujejo klopidogrel hidrogensulfat prednostno uporabimo postopek direktnega komprimiranja. Za pripravo formulacij, ki vsebujejo klopidogrel kafra10-sulfonat ali klopidogrel hidroklorid prednostno uporabimo postopek vlažne granulacije ali postopek termoplastične granulacije.

Postopek direktnega komprimiranja lahko izvedemo na ta način, da (a) zmesi ekscipientov dodamo učinkovino in komprimiramo ali (b) učinkovino pomešamo skupaj z ekscipienti in komprimiramo.

Postopek vlažne granulacije lahko izvedemo na način

a) da vezivo raztopimo ali suspendiramo v topilu. Lahko uporabimo tudi čisto topilo in dodamo vezivo na suho zmesi prahov. Opcijsko lahko v organskem topilu tudi raztopimo učinkovino, lahko skupaj z vsaj eno pomožno snovjo kot so drsljivci, veziva, polnila

b) granulimo tekočino, kije lahko čisto topilo ali pa vsebuje raztopljeno/suspendirano vezivo oziroma opcijsko učinkovino in eno ali več pomožnih snovi, razpršujemo na zmes prahov v postopku vlažne granulacije.

c) Vlažna granulacija je lahko izvedena v hitrem (high-sheer) mešalniku oz. granulatorju, opcijsko v t.i. low-sheer mešalniku, ali pa v vrtinčnoslojnem granulatorju/sušilniku (fluid-bed granulator).

d) Granulat posušimo v vrtinčnoslojnem sušilniku, opcijsko v sušilniku na pladnje, ali sušilniku na principu vakuuma ali mikrovalov. Suhi granulat presejemo, opcijsko presejemo lahko tudi vlažen granulat. Prednostno dodamo še eno ali več pomožnih snovi kot so različna farmacevtsko sprejemljiva polnila, razgrajevala, drsljivci, lubrikanti, in stiskamo v tablete.

Postopek termoplastične granulacije lahko izvedemo na način da:

(a) zmešamo učinkovino, polietilen glikol in opcijsko še eno ali več pomožnih snovi kot so polnila, drsljivci, razgrajevala.

(b) segrevamo vsaj do temperature tališča polietilen glikola, oziroma okvirno od 55 - 70°C, prvenstveno od 58 - 68 °C (c) material ohladimo, presejemo, granulatu dodamo še eno ali več pomožnih snovi kot so različna farmacevtsko sprejemljiva polnila, razgrajevala, drsljivci, lubrikanti, in stiskamo v tablete

Pri vseh uporabljenih tehnoloških postopkih izdelave tablet, še zlasti v primeru klopidogrelijevega klorida in klopidogrelijevega hidrogensulfata, je zaradi neprijetnih organoleptičnih lastnosti, pa tudi boljšega videza tablet, lažjega požiranja tablet in lažjega pakiranja tablet prednostno vključen proces filmskega oblaganja.

Oblaganje je mogoče s filmsko oblogo na osnovi hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), opcijsko HPMC + polietilenglikol, opcijsko PVA (npr. Opadry® II HP). Oblaganje je lahko vodno ali z uporabo organskih topil (npr. Eudragit E , raztopljen v acetonu/izopropilnem alkoholu).

Oblaganje je zaželjeno tudi pri klopidogrelijevem kafra-10-sulfonatu, čeprav ima manj ostre organoleptične lastnosti in ga je mogoče vgraditi v tablete tudi brez filmskega oblaganja.

Po želji so lahko v trdno farmacevtsko formulacijo vključeni surfaktanti. Surfaktante lahko izberemo iz skupine neionskih ali ionskih surfaktantov ali njihovih zmesi.

Primerne neionske surfaktante izberemo iz skupine alkilglukozidi, alkilmaltozidi, alkiltioglukozidi, lavril makrogolgliceridi, polioksietilen alkilfenoli, polioksietilen alkiletri, polietilen glikol estri maščobnih kislin, polietilen glikol glicerol estri maščobnih kislin, polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, polioksietilen- polioksipropilen blok kopolimeri, poligliceril estri maščobnih kislin, polioksietilen gliceridi, polioksietilenska rastlinska olja, polioksietilenska hidrogenirana rastlinska olja, steroli in njihove zmesi. Prednostni neionski surfaktanti so polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, ki se prodajajo pod trgovskima imenoma Polysorbate ali Tween.

Primerne ionske surfaktante izberemo iz skupine soli maščobnih kislin, žolčne soli, fosfolipidi, estri fosforjeve kisline, karboksilati, sulfati, sulfonati in njihove zmesi. Prednosten ionski surfaktant je natrijev lavril sulfat.

Farmacevtski sestavek v smislu izuma obsega 0,1 do 10 mas.%, prednostno 0,1 do 5 mas.% surfaktanta.

Primerna mešalna naprava pri direktnem komprimiranju ali po želji mokri granulaciji, kot je opisano zgoraj, je običajna oprema, uporabljena za mešanje učinkovin, ekscipientov ali kombinacije učinkovine (učinkovin) in ekscipientov. Običajna oprema so negibni (pasivni) mešalniki, fluidizirane blazine, difuzij ski, dvokonični difuzij ski, dvokonični, turbula, kubični, planetni, Υ-, V-oblikovan mešalnik ali mešalnik z visokim strigom, boben itd. V primeru mokre granulacije, kot je opisano zgoraj, opremo izberemo izmed standardne opreme za sušenje, t.j. vrtinčnoslojni sušilnik, pladnje, vakuumski sušilnik, sušilnik na principu mikrovalov itd. V primeru termoplastične granulacije uporabimo hitri mešalnik (high sheer mixer) z dvojno steno, kjer je v vmesnem prostoru ogrevalni medij (prednostno voda). Ogrevalni medij med procesom termoplastičnega granuliranja segrejemo toliko, da dosežemo želeno temperaturo zmesi prahov oz. granulata znotraj mešalnika. Opcijsko lahko termoplastično granuliramo tudi v vrtinčnoslojnem granulatorju/sušilniku (»fluid-bed granulator«).

Trdna dozirna oblika je lahko npr. dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem, hitra talilna dozirna oblika, dozirna oblika s kontroliranim sproščanjem, liofilizirana dozirna oblika, dozirna oblika z zadrževanim sproščanjem, dozirna oblika z podaljšanim sproščanjem, dozirna oblika s pulznim sproščanjem, zmesna dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem in kontroliranim sproščanjem ali njihova kombinacija.

Trdna dozirna oblika je prednostno tabletna formulacija, kije lahko po želji obložena. Trdna dozirna oblika je prednostno dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem, ki nudi prednosti glede na biorazpoložljivost aktivne spojine.

Če izberemo dozirno obliko s takojšnjim sproščanjem, bo strokovnjaku jasno, da bo količina sredstva ali sredstev za kontroliranje sproščanja, bodisi posameznih ali njihove zmesi, ki naj bi jih uporabili pri tvorbi zunanjega dela, določena na osnovi različnih parametrov, kot so želene lastnosti oddajanja, vključno količina učinkovine ali snovi, ki jo je treba oddati, želena hitrost sproščanja učinkovine ali snovi in velikost delcev mikromatriksa.

Farmacevtski sestavek obstoji iz:

do 99 mas.%, prednostno 5-50 mas.%, bolj prednostno 5-15 mas.% soli klopidogrela do 99 mas.%, prednostno 20-99 mas. %, bolj prednostno 50-99 mas.% razredčila/polnila, do 90 mas.%, prednostno 1-50 mas.% veziva, do 50 mas.%, prednostno 2^40 mas.% dezintegranta ali superdezintegranta,

0,01 do 20 % drsila 0,1 do 10 % maziva,

0,1-10 mas.%, prednostno 0,1-5 mas.% surfaktanta, in po želji 0,1 do 10 % filmskega obložnega sloja.

Ekscipienti, prisotni v sestavku v smislu izuma, so lahko razredčila/polnila, kot mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza (brezvodna ali monohidrat), sladkor, ki se da komprimirati, fruktoza, dekstrati, drugi sladkorji, kot manitol, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev laktat ali kombinirana razredčila. Prednostno vključujejo ekscipienti vsaj eno razredčilo, izbrano izmed mikrokristalne celuloze in monohidrata laktoze.

Sestavek v smislu izuma lahko tudi obsega veziva, kot povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo (ki obsega od 5 do 16 mas.% hidroksipropilnih skupin), hidroksipropilmetil celulozo ali drug celulozni eter, škrob, predgelirani škrob ali polimetakrilat ali zmes veziv. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno sredstvo z vezivnimi lastnostmi, izbrano izmed mikrokristalne celuloze, hidroksipropilceluloze, nizko substituirane hidroksipropil celuloze, povidona ali etilceluloze..

Nadalje so lahko tudi prisotni dezintegranti in/ali superdezintegranti, kot škrobi (npr. koruzni škrob, krompirjev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. premrežena natrijeva karboksimetilceluloza), premrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, gvar gumi, gellan gumi, Xanthan SM®. Če se uporablja kot dezintegrant, mikrokristalno celulozo prednostno uporabimo v količini 0,5 do 15 mas.%. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj en dezintegrant ali superdezintegrant, izbran izmed prednostno krospovidona, kroskarmeloze in mikrokristalne celuloze.

Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna tudi maziva, kot stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavril sulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli.

Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed prednostno natrijevega stearil fumarata, stearinske kisline, hidrogeniranih rastlinskih olj oz hidrogeniranega ricinovega olja, in makrogolov.

Ekscipienti imajo lahko večkratne funkcije, t.j. en ekscipient je lahko razredčilo in dodatno vezivo, vezivo in dezintegrant itd.

Vse naštete primere (tako s klopidogrelijevim kloridom, klopidogrelijevim kafra-10sulfonatom kot klopidogrelijevim hidrogensulfatom) lahko še filmsko oblagamo z običajnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje. Filmske obložne formulacije običajno vsebujejo naslednje komponente: polimer (polimere), mehčalo (mehčala), barvilo (barvila)/pomotnitveno sredstvo (pomotnitvena sredstva), vehikel (vehikle). V filmski obložni suspenziji lahko uporabimo manjše količine arom, surfaktantov in voskov. Ogromna večina polimerov, uporabljenih v filmski oblogi, so bodisi celulozni derivati, kot celulozni etri ali akrilni polimeri in kopolimeri. Občasno srečamo polietilenglikole z visoko molekulsko maso polivinil pirolidon, polivinil alkohol in voskaste materiale.

Tipični celulozni etri so hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza. Akrilni polimeri obsegajo skupino sintetičnih polimerov z različnimi funkcionalnostmi. Nekatere od njih lahko nadalje modificiramo, da povečamo nabrekanje in permeabilnost z vdelavo materialov, kot so vodotopni celulozni etri in škrobi, da zagotovimo popolno dezintegracijo/raztapljanje filma.

Običajno uporabljena mehčala lahko kategoriziramo v tri skupine: polioli (glicerol, propilen glikol, makrogoli), organski estri (ftalatni estri, dibutil sebacetat, citratni estri, triacetin) in olja/gliceridi (ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje).

Barvila/pomotnitvena sredstva klasificiramo v več skupin: organske barve in njihovi laki, anorganska barvila, naravna barvila.

Opis slik

Slika 1: XRPD klopidogrelijevega (lR)-(-)-kafra-10-sulfonata

Slika 2: FT-IR spekter (KBr) klopidogrelijevega (lR)-(-)-kafra-10-sulfonata

Slika 3: XRPD klopidogrelijevega (lS)-(+)-kafra-10-sulfonata

Slika 4: FTIR spekter (KBr) klopidogrelijevega (lS)-(+)-kafra-10-sulfonata

Slika 5: XRPD (±) - (2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline Slika 6: FTIR spekter (±) - (2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline Slika 7: XRPD (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline hidroklorida

Slika 8: XRPD (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline acetata Slika 9: FTIR spekter (KBr) nove oblike klopidogrelijevega hidrogensulfata Slika 10: Mikroskopska slika delcev dobljenih po primeru 8A

Slika 11: Mikroskopske slike delcev pripravljene po primeru 8B

Rentgenske praškovne difraktograme smo posneli z difraktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO z uporabo CuKa-sevanja 1,541874, FTIR spektre pa z aparatom Perkin-Elmer Spectrum 1000 z metodo KBr.

Mikroskopske slike smo posneli z mikroskopom Olympus BX 50 opremljenim s kamero Olympus DP70. Povprečne velikosti delcev so bile izmerjena na napravi Malvem, Mastersizer 2000 v olju kot disperzijskem mediju. Meritve nasipnih volumnov so opravljene v skladu Evropsko farmakopejo, Poglavje 2.9.15., Nasipni volumni.

Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi izvedbenimi primeri, ne da bi bil omejen z njimi.

Primeri (±)-N-i2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin

Eksperiment IA

Zmes (±)-2-klorofenilglicina (0,1 mol, 18,56 g), propionitrila (200 ml), natrijevega hidrogenkarbonata in 2-(2-tienil)etil benzensulfonata (0,12 mol, 32,20 g) refluktiramo med mešanjem 6 ur, odparimo hlapne komponente, ohladimo in ekstrahiramo z etil acetatom pri pH približno 6. Organsko fazo ločimo in odparimo topilo. Dobimo 25,1 g surove naslovne spojine (85% izkoristek).

Eksperiment IB

Zmes 2-(2-tienil)etilamina (12,7 g, 100 mmol), 200 ml etanola, α-(2-klorofenil) -a-ketoocetne kisline (18,4 g, 100 mmol) in 5% paladija na aktivnem oglju (2 g) hidrogeniramo pri tlaku 3 bar 20 ur. Dobljeno reakcijsko zmes filtriramo in iz filtrata odparimo lahko hlapne komponente. Dobimo 30 g (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicina.

Eksperiment IC

Po postopku 1A pripravimo surovi (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin, ga raztopimo v etil acetatu in kristaliziramo kot hidroklorid tako, da v hlajeno raztopino uvedemo približno ekvivalentno količino raztopine klorovodika v etil acetatu. Oborino mešamo v hladnem 2 uri, jo odfiltriramo in posušimo v vakuumu.

Dobimo 23,2 g bele kristalinične oborine, ki je (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin v obliki hidroklorida (70% izkoristek).

(±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tienol3,2-clpirid-5-il)ocetna kislina

Eksperiment 2A

Zmes surovega (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicina (50 mmol, 14,79 g) pripravljenega v eksperimentu 1A, raztopimo v mravljični kislini (100 ml), dodamo paraformaldehid (1 g) in zmes med mešanjem segrejemo na 70°C za 0,5 ure nato pustimo, da se v 2 urah ohladi na sobno temperaturo. Zmes zlijemo na led in ekstrahiramo z metilen kloridom ob uravnavanju pH na okrog 6 z natrijevim hidroksidom. Organski sloj ločimo, dobro speremo z vodo in odparimo topilo. Preostanek (13,8 g, 90% izkoristek) je naslovna spojina.

Eksperiment 2B (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin hidroklorid (50 mmol, 16,6 g) pripravljen kot v eksperimentu IB, zmešamo s formalinom (100 ml) in segrejemo na 40°C za 6 ur. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in ekstrahiramo z metilen kloridom ob uravnavanju pH na okrog 6 z natrijevim hidroksidom. Organski sloj ločimo, dobro speremo z vodo in odparimo topilo. Preostanek (12,9 g, 84% izkoristek) je naslovna spojina.

Eksperiment 2C

K raztopini a-bromo-2-klorofenilocetne kisline (25,0 g, 100 mmol) v metilen kloridu (200 ml) dokapamo med mešanjem raztopino 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (13,9 g, 100 mmol) in trietilamina (22,2 g, 220 mmol) v metilen kloridu (100 ml). Zmes nato počasi segrejemo na temperaturo refluksa za 5 ur. Ohladimo na sobno temperaturo in ekstrahiramo z vodo ob nakisanju na pH okrog 6 s solno kislino. Organski sloj speremo z vodo in odparimo topilo. Dobimo 24,1 g produkta (78% izkoristek).

Eksperiment 2D

K raztopini metil a-bromo-2-klorofenilacetata (2,64 g , 10 mmol) v metanolu (20 ml) dodamo 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (1,39 g, 10 mmol) in natrijev hidrogenkarbonat (1,2 g, 14 mmol). Zmes segrejemo na temperaturo refluksa in refluktiramo 6 ur. Odparimo lahko hlapne komponente, ohladimo na sobno temperaturo in ekstrahiramo z mešanico etil acetata in vode. Organski sloj speremo z vodo in odparimo topilo.

Oljni preostanek (predvsem (±)-metil N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicinat) nato cikliziramo po postopku analognemu eksperimentu 2A. K raztopini paraformaldehida (0,2 g) v mravljični kislini (20 ml), dodamo oljni preostanek prejšnje stopnje in zmes med mešanjem počasi segrejemo na 40°C za 3 ure. Zmes zlijemo na led in ekstrahiramo z metilen kloridom ob uravnavanju pEl na okrog 7 z natrijevim hidroksidom. Organski sloj ločimo, dobro speremo z vodo in odparimo topilo. Dobimo predvsem (±)-metil (2-klorofenil)(6,7-dihidro4H-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetat.

K tako pridobljenemu olju, dodamo 2 M raztopino natrijevega hidroksida (20 ml), segrejemo in refluktiramo 5 ur. Nato zmes ohladimo in nakisamo na pH okrog 6 s solno kislino. Mešamo še približno 2 uri in odfiltriramo produkt. Dobimo 1,91 g (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline (62% izkoristek). Tališče (mikroskop po Koflerju, nekorigirano): 108-112°C, XRPD spekter (Slika 5), IR spekter (Slika 6), 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS); δ (ppm) = 2,7 - 2,9 (m, 4 H, 2x CH₂), 3,62 (dd, 2 H, CH₂, Ji=18Hz, J₂=15Hz), 3,95 ( razš.s, 1 H, NH⁺), 4,65 (s, 1 H, CH), 6,76 (d, J = 5,2 Hz, IH, tiofen), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, IH, tiofen), 7,28 - 7,40 (m, 2 H, Ph), 7,44 - 7,48 (m, 1 H, Ph), 7,63 - 7,68 (m, 1 H, Ph),.

(±)-(2-klorofenir)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-clpirid-5-il)ocetna kislina hidroklorid

Eksperiment 2E

Po postopku kot v eksp. 2A pripravimo (±) - (2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid5-il)ocetno kislino (13 g, cca. 3,2 mmol) , ki jo raztopimo v etil acetatu in kristaliziramo kot hidroklorid tako, da v hlajeno raztopino uvedemo približno ekvivalentno količino plinastega klorovodika. Oborino mešamo v hladnem nekaj ur, jo odfiltriramo in posušimo v vakuumu. Dobimo 9,0 g bele kristalinične oborine (82% izkoristek). HPLC krom. čistota: 99,1%, tališče (mikroskop po Koflerju, nekorigirano): 184-187°C, XRPD spekter (Slika 7), IR spekter (cm' ‘): 2935, 2464, 1726, 1476, 1438, 1381, 1181, 1055, 925, 844, 755, 711,’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS); δ (ppm) = 3,12 (s, 2 H, CH₂), 3,52 (s, 2 H, CH₂), 4,27 (s, 2 H, CH₂), 5,52 (s, 1 H, CH), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, IH, tiofen), 7,45 (d, J = 5,1 Hz, IH, tiofen), 7,49 - 7,59 (m, 2 H, Ph), 7,63 - 7,69 (m, 1 H, Ph), 7,84 - 7,90 (m, 1 H, Ph), MS/MS (ES+): m/e = 308 (MH+), 198, 152.

(±)-(2-kloroienil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c|pirid-5-iI)ocetna kislina acetat

Eksperiment 2F

Po postopku 2A pripravimo (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino, ki jo raztopimo v etil acetatu in kristaliziramo kot acetat tako, da v hlajeno raztopino uvedemo ocetno kislino v pribitku. Oborino mešamo v hladnem nekaj ur, jo odfiltriramo in posušimo v vakuumu.

Dobimo 16,0 g bele kristalinične oborine (87% izkoristek). HPLC krom. čistota: 99,9%, tališče (mikroskop po Koflerju, nekorigirano): 118-123°C, XRPD spekter (Slika 8), IR spekter (eni¹): 2492, 1692, 1623, 1385, 1351, 1438, 1351, 1036, 891, 757, 748, ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS): δ (ppm) = 1,91 (s, 3 H, CH₃ - ocetna kislina), 2,90 - 2,79 (m, 4 H, 2x CH₂), 3,65 (s, 2 H, CH₂), 4,73 (s, 1 H, CH), 6,78 (d, J = 5,1 Hz, IH, tiofen), 7,27 (d, J =

5,1 Hz, IH, tiofen), 7,42 - 7,35 (m, 2 H, Ph), 7,46 - 7,53 (m, 1 H, Ph), 7,60 - 7,68 (m, 1 H, Ph), 12,5 (m, 1 H, NH⁺).

(lR)-(-)-kafra-10-suIfonat (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c1pirid-5-il)ocetne kisline

Eksperiment 3 A (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino (9,23 g, 30 mmol) raztopimo v 20 ml acetona. K raztopini dolijemo raztopino (lR)-(-)-kafra-10-sulfonske kisline (4,65 g, 20 mmol) v 20 ml acetona in zmes ohladimo na 0-5°C ter cepimo z nekaj kristali soli (lR)-(-)-kafra-10-sulfonske kisline z (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5iljocetno kislino. Po nekaj urah mešanja odnučamo nastalo sol (lR)-(-)-kafra-10-sulfonat (+)(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline. Po sušenju v vakuumu dobimo 7,12 g produkta (88% izkoristek).

Po večkratni kristalizaciji iz acetona dobimo 6,1 g produkta z >99,5% vsebnostjo (+) oblike (2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline.

Eksperiment 3B

Na identičen način kot opisano v prejšnjem eksperimentu, izvedemo kristalizacijo iz etilacetata. Izkoristek surovega produkta j e 72%.

(lS)-(+)-kafra-10-sulfonat (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-clpirid-5-il)ocetne kisline

Eksperiment 3 A (±)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino (9,23 g, 30 mmol) raztopimo v 20 ml acetona. K raztopini dolijemo raztopino (lR)-(-)-kafra-10-sulfonske kisline (2,32 g, 10 mmol) v 20 ml acetona in zmes ohladimo na 0-5°C ter cepimo z nekaj kristali soli (lS)-(+)-kafra-10-sulfonske kisline z (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5il)ocetno kislino. Po nekaj urah mešanja odfiltriramo nastalo sol. Po sušenju v vakuumu dobimo 7,12 g produkta (84% izkoristek).

Po večkratni kristalizaciji iz acetona dobimo 6,1 g produkta z >99,5% vsebnostjo (+) oblike (2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline.

Eksperiment 3B

Na identičen način kot opisano v prejšnjem eksperimentu, izvedemo kristalizacijo iz etilacetata. Izkoristek surovega produkta je 69%.

(+)-(2-klorofeniI)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-clpirid-5-il)ocetna kislina

Eksperiment 4A

Snov pripravimo z ekstrakcijo (lS)-(+)-kafia-10-sulfonata (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetne kisline iz zmesi etil acetat/voda ob vzdrževanju pH na okrog 6 z uporabo raztopine natrijevega hidrogenkarbonata. Z ekstrakcijo 10 g zmesi dobimo 5,1 g produkta.

Eksperiment 4B

Zmes (+)-2-klorofenilglicina (1,86 g, 10 mmol), propionitrila (20 ml), natrijevega hidrogenkarbonata in 2-(2-tienil)etil benzensulfonata (3,22 g, 12 mmol) segrevamo med mešanjem. Reakcijski čas določimo na podlagi analize reakcijske zmesi. Ko vsebnost izhodne spojine pade pod 1%, zmes ohladimo in ekstrahiramo z etil acetatom pri pH približno 6. Organsko fazo ločimo in odparimo topilo. Dobimo 2.51 g surovega (±)-N-(2-(2-tienil)etil)-2klorofenilglicina (85% izkoristek).

Tega nato cikliziramo po postopku analognemu eksperimentu 2 A. K raztopini paraformaldehida (0,2 g) v mravljični kislini (20 ml), dodamo produkt prejšnje stopnje in zmes med mešanjem počasi segrejemo na 40°C za 3 ure. Zmes zlijemo na led in ekstrahiramo z metilen kloridom ob uravnavanju pH na okrog 6 z natrijevim hidroksidom. Organski sloj ločimo, dobro speremo z vodo in odparimo topilo. Preostalo olje (2,37 g, 77% izkoristek) je naslovna spojina.

(+)-metil (2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tienoi3,2-clpirid-5-il)acetat ali klopidogrel

Eksperiment 5A

K zmesi (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino (3,07 g, 10 mmol), N,N-dimetilformamida (10 ml) in trietilamina (3,03 g, 30 mmol) počasi med mešanjem dokapamo metil jodid (1,72 g, 12 mmol). Mešamo še 5 ur, nato zmes ekstrahiramo s 50 ml vode in 10 ml etil acetata. Organski sloj speremo z vodo in odparimo hlapne komponente. Dobimo 2,8 g pričakovanega produkta v obliki olja (88% izkoristek).

Eksperiment 5B

K raztopini acetil klorida(2 ml) v metanolu (50 ml) dodamo (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino (3,07 g, 10 mmol), Zmes segrevamo na refluksu, dokler s HPLC ne ugotovimo, da je reakcija končana. Odparimo hlapne komponente in preostanek ekstrahiramo z zmesjo etil acetata in vode ob nastavitvi pH na 7-8 z raztopino natrijevega hidroksida. Organski sloj speremo z vodo in odparimo hlapne komponente. Dobimo 2,9 g pričakovanega produkta v obliki olja (91% izkoristek).

Eksperiment 5 C (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino (3,07 g, 10 mmol), raztopimo v metilen kloridu (60 ml) in med mešanjem dodamo metil kloroformiat (1,13 g, 12 mmol). Nato med mešanjem in hlajenjem do 30°C dokapamo zmes trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) in metilen klorida (40 ml). Mešamo še 1 uro pri sobni temperaturi, nato k zmesi počasi dolijemo 10 ml metanola, mešamo še 2 uri pri sobni temperaturi in ekstrahiramo s 30 ml vode ob nastavitvi pH na 7-8 z raztopino HCI. Organski sloj speremo z vodo in odparimo hlapne komponente. Dobimo 2,8 g pričakovanega produkta v obliki olja (86% izkoristek).

Eksperiment 5 D (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetno kislino (3,07 g, 10 mmol), raztopimo v metilen kloridu (60 ml). Zmes ohladimo na 0-5°C in dodamo 2% raztopino NaOH (25 ml) ter tetra-butilamonijev bromid (160 mg, 0,5 mmol). Temperaturo reakcijske zmesi vzdržujemo pod 20°C in med mešanjem po kapljicah dodamo dimetil sulfat (1,64 g, 13 mol). Mešamo še 12 ur pri tej temperaturi, nato zmes ekstrahiramo s 30 ml vode. Organski sloj še enkrat speremo z vodo in odparimo hlapne komponente. Dobimo 2,9 g pričakovanega produkta v obliki olja (89% izkoristek).

Klopidogrelijev (lR)-(-)-kafra-10-sulfonat

Eksperiment 6A

Klopidogrel (3,21 g, 10 mmol) raztopimo v 15 ml acetona. Raztopini dolijemo raztopino (lR)-(-)-kafra-10-sulfonata (2,32 g, 10 mmol) v acetonu (15 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Oborino odfiltriramo in speremo s svežim topilom in posušimo v vakuumu. Dobimo 4,55 g naslovne spojine. HPLC krom. čistota: >99,0%, tališče (mikroskop po Koflerju, nekorigirano): 163-166°C, XRPD: Slika 1, IR spekter (cm'¹): Slika 2, 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS): δ (ppm) = 0,74 (s, 3 H, CH₃), 1,04 (s, 3 H, CH₃), 1,27 (m, 2 H, CH₂), 1,76 - 1,98 (m, 3 H), 2,24 (m, IH), 2,39 (d, 1 H, J = 15 Hz), 2,66 (m, 1 H), 2,89 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3,05 (s, 2 H, CH₂), 3,2 - 4,4 (m, 4 H, 2x CH₂), 3,75 (s, 3 H, COOCH₃), 5,54 (s, 1 H, CH), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, tiofen), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, tiofen), 7,48 - 7,59 (m, 2 H, Ph), 7,61 - 7,74 (m, 2 H, Ph)

Eksperiment 6B

Klopidogrel (3,21 g, 10 mmol) raztopimo v 15 ml etil acetata. Raztopini dolijemo raztopino (lR)-(-)-kafra-10-sulfonata (2,32 g, 10 mmol) v etil acetatu (15 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Oborino odfiltriramo in speremo s svežim topilom in posušimo v vakuumu.

Dobimo 4,87 g naslovne spojine, ki ima IR spekter in XR difraktogram identične kot spojina pripravljena v primeru 6A.

Klopidogrelijev (lS)-(+)-kafra-10-sulfonat

Eksperiment 7 A

Klopidogrel (3,21 g, 10 mmol) raztopimo v 15 ml acetona. Raztopini dolijemo raztopino (1S)(+)-kafra-10-sulfonata (2,32 g, 10 mmol) v acetonu (15 ml), ohladimo na 0-5°C, cepimo z nekaj kristali končne spojine ter mešamo še 2 uri med hlajenjem. Oborino odfiltriramo in speremo s svežim topilom in posušimo v vakuumu. Dobimo 4,1 g naslovne spojine.

.HPLC krom. čistota: >99,0%, tališče (mikroskop po Kollerju, nekorigirano): 143-148°C, XRPD: Slika 3, IR spekter (cm’¹): Slika 4, ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS): δ (ppm) = 0,74 (s, 3 H, CH₃), 1,04 (s, 3 H, CH₃), 1,27 (m, 2 H, CH₂), 1,76 - 1,98 (m, 3 H), 2,24 (m, IH), 2,40 (d, 1 H, J = 15 Hz), 2,67 (m, 1 H), 2,89 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3,05 (s, 2 H, CH₂), 3,2 - 4,4 (m, 4 H, 2x CH₂), 3,75 (s, 3 H, COOCH₃), 5,55 (s, 1 H, CH), 6,87 (d, J = 5,1 Hz, tiofen), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, tiofen), 7,48 - 7,59 (m, 2 H, Ph), 7,61 - 7,74 (m, 2 H, Ph).

Eksperiment 7B

Klopidogrel (3,21 g, 10 mmol) raztopimo v 15 ml etil acetata. Raztopini dolijemo raztopino (lS)-(+)-kafra-10-sulfonata (2,32 g, 10 mmol) v etil acetatu (15 ml), ohladimo na 5-10°C za 2 uri in nato mešamo med ogrevanjem na sobno temperaturo 2 uri. Oborino odfiltriramo in speremo s svežim topilom ter posušimo v vakuumu. Dobimo 4,2 g naslovne spojine ki ima IR spekter in XR difraktogram identične kot spojina pripravljena v primeru 7A.

Klopidogrelij ev hidrogensulfat

Eksperiment 8A

7.05 g klopidogrel baze raztopimo v 100 mL metil izobutil ketona (MIBK), dodamo 1,1 mL diklorometana in raztopino ohladimo na -7 °C. Raztopino žveplove kisline pripravimo pri -10 °C z dodajanjem 2,5 mL 98% žveplove kisline k 100 mL MIBK v približno 30 minutah. 40 mL pripravljene raztopine žveplove kisline dodamo k raztopini klopidogrel baze pri -7°C v 2 urah. Raztopino žveplove kisline ob dodatku k raztopini klopidogrel baze segrejemo iz temperature med -5 do 5 °C na 20 °C at. Suspenzijo mešamo pri -7°C, 3 ure, nato jo segrejemo do 17 °C v 8 urah in do 20 °C v naslednjih 10 urah. Produkt filtriramo na vakuumskem filtru in speremo z MIBK. Produkt sušimo v toku suhega zraka nekaj ur in nato segrejemo do 50 °C in sušimo v vakuumu 3 ure. Dobimo 7,48 g suhega produkta (izkoristek 82 %). Mikroskopska slika delcev dobljenega produkta je prikazana na sliki 10. Povprečna velikost delcev znaša 35 pm, s porazdelitvijo velikosti delcev 10% delcev manjših od 12,2pm, 50% delcev večjih kot 31,7pm, 90% manjših kot 60,8pm.

Eksperiment 8B kg of klopidogrel hidrogensulfata suspendiramo v 13 L MIBK. Dodamo 20 L nasičene raztopine NaHCO3 in ekstrahiramo klopidogrel bazo z MIBK. Ekstrakcijo vodne faze ponovimo z 8 L MIBK. Organske faze združimo, speremo z vodo in uparimo do oljnega preostanka.. Oljni preostanek raztopimo z 32 L MIBK in dodamo 0,32 L DMC ter raztopino ohladimo na -7 °C. V drugi posodi raztopimo 0,34 L 98% žveplove kisline v 13 L MIBK pri -10 °C v 1 uri. Raztopino kisline vzdržujemo pri temperaturi -7 °C in jo dodamo k raztopini klopidogrel baze v 3 urah. Temperaturo raztopine žveplove kisline ob dodatku vzdržujemo pod 0 °C. Po končanem dodajanju kisline suspenzijo mešamo 3 ure in jo nato segrejemo na 17 °C v 8 urah, v naslednjih 10 urah dvignemo temperaturo na 25 °C. Suspenzijo filtriramo na vakuumskem filtru in speremo dvakrat z 10 L IBMK. Produkt sušimo pod suhim tokom dušika 3 ure in presejemo. Nato produkt sušimo pri 50 do 60 °C 5 ur in ponovno presejemo. Dobimo 2,165 kg produkta. Mikroskopska slika delcev in dobljenega produkta je prikazana na sliki 11. Povprečna velikost delcev znaša 75 pm, s porazdelitvijo velikosti delcev 10% delcev manjših od 8,6pm, 50% delcev večjih kot 52,3pm, 90% manjših kot 130,5pm.

Eksperiment 8 C g klopidogrelij evega hidrogensulfata raztopimo v 1 ml metanola in k raztopini dodamo 1,5 ml dietil ketona. Raztopino počasi uparevamo pod zmanjšanim tlakom pri temperaturi 50°C do suhega. Dobljeni produkt je karakteriziran s FTIR spektrom: IR spekter (cm'¹): 590, 721,

761, 884,1043, 1079, 1189, 1223, 1321, 1436, 1479, 1652, 1750, 2560 in 2924 cm'

Kromatografska HPLC čistota je večja kot 99,5%.

Klopidogrelijev hidroklorid

Eksperiment 9A g of klopidogrel baze raztopimo v 38 mL dietil ketona in ohladimo na -10°C. Raztopino mešamo z magnetnim mešalom in po kapljicah dodajamo raztopino HCI v dietil ketonu (6,5 mL raztopine pripravljene z raztapljanjem 1,5 g plinaste HCI v 40 mL DEK). Dodajanje je končano po približno 30 minutah. Med dodajanjem vzdržujemo temperaturo pod -5 °C, po dodajanju pa suspenzijo segrejemo do 10 °C. Oborino filtriramo pri sobni temperaturi in spiramo z 15 mL DEK. Dobljeni produkt sušimo v vakuumu pri 40 °C, dve uri. Dobimo 1.52 g produkta. Kromatografska HPLC čistota produkta je večja kot 99,5%. Karakteristični XRPD ukloni so 9,5; 10,3; 14,3;15,8; 18,6 °2Theta.

Primeri farmacevtskih formulacij

Navedene primere formulacij lahko uporabimo za pripravo formulacij z različnimi solmi klopidogrela. Izbrane soli so pripravljene po postopkih kot je opisano v predloženem izumu oziroma v uvodu navedeni literaturi. Izbrane soli so lahko izbrane med kafra-10-sulfonatom, hidrogensulfatom, hidrokloridom, hidrobromidom, mezilatom, bezilatom, napsilatom, a ne omejene z njimi.

Primer Fl

	[mg/tablet]
Klopidogrel kafra-10-sulfonat
(ustreza 75 mg klopidogrela)	129,137
laktoza brezvodna. DCL-22	86,863
Mikrokristalna celuloza PH112	30,000

škrob, predgelirani 1500LM Macrogol 6000 Ricinovo olje, hidrogenirano	12,000 8,000 4,000
Skupaj	270,000

Formulacija je pripravljena s postopkom direktnega tabletiranja.

Primer F2

	[mg/tabletj
Klopidogrel kafra-10-sulfonat
(ustreza 75 mg klopidogrela)	129,137
Macrogol 6000	25,00
Aerosil	0,70
Mikrokristalna celuloza PH112	22,000

Granule pripravljene po postopku termoplastične granulacije v hitrem mešalniku (»HIGH SHEER«) z dvojno steno in ogrevalnim medijem med stenama.

Primer F 3

[mg/tablet]
Granulat iz primera F2	176,837
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	53,463
Kollidon CL	27,000
Aerosil	0,700
Macrogol 6000	8,000
Ricinovo olje, hidrogenirano	4,000
Skupaj	270,000

Primer F4

Granulat po primeru F2	176,837
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	68,463
Kollidon CL	15,000
Aerosil	0,700
Stearinska kislina	9,000
Skupaj	270,000

Primer F5

Granulat po primeru F2		176,837
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112		72,263
Kollidon CL		17,000
Aerosil		0,700
Natrijev stearil fumarat		3,200
Skupaj		270,000

Primer F6

	[mg/tablet]
Klopidogrel kafra-10-sulfonat (ustzreza 75 mg klopidogrela)	129,137
Macrogol 6000	25,00
Aerosil	0,70
Mikrokristalna celuloza PH112	22,000

Granulat je pripravljen po metodi termoplastične granulacije v vrtinčnoslojnem (FLUIDBED) granulatorju/sušilniku.

Primer F7

	[mg/tablet]
Granulat po primeru F6	176,837

Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	72,263
Kollidon CL	17,000
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	3,200
Skupaj	270,000

Zmes za tabletiranje jez vidika sestave in načina priprave lahko pripravljena povsem ekvivalentno kot v primeru termoplastične granulacije v hitrem mešalniku (npr. primeri 3,4,5).

Primer F 8

	[mg/tabletj
Granulat po primeru F6	176,837
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	72,263
Kollidon CL	17,000
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	3,200
Skupaj	270,000

Primer F9

	[mg/tablet]
Klopidogrel kafra-10-sulfonat (ustreza 75 mg klopidogrela)	129,137
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	65,163
Aerosil	0,700
Klucel EF	5,000
Metanol	*

* izhlapi v tehnološkem procesu

Granulat je pripravljen z vlažno granulacijo v hitrem mešalniku (HIGH-SHEER) in sušenje v vrtinčnoslojnem sušilniku (»fluid bed sušilnik«).

Primer F10

	[mg/tablet]
Granulat po primeru F9	200,000
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	49,100
Kollidon CL	17,000
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	3,200
Skupaj	270,000

Primer Fll

	[mg/tablet]
Granulat po primeru F9	200,000
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	41,000
Kollidon CL	17,000
Macrogol 6000	8,000
Ricinovo olje, hidrogenirano	4,000
Skupaj	270,000

Primer F12

	[mg/tablet]
Klopidogrel kafra-10-sulfonat (ustreza 75 mg klopidogrela)	129,137
Cellulose Microcrystali., Avicel PH 112	67,363
Aerosil	0,700
Etilceluloza	2,000
Kafra	0,800
Etanol	*
Granulat	200,000
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	49,100

Kollidon CL	17,000
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	3,200
Skupaj	270,000

*izhlapi v tehnološkem procesu

Granulat je pripravljen z vlažno granulacijo po metodi HIGH-SHEER, sušenje fluid bed

Primer F13

	[mg/tabletj
Klopidogrel kafra-10-sulfonat (ustreza 75 mg klopidogrela)	129,137
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	67,463
Aerosil	0,700
Povidon K25	2,700
Metanol	60,000
granulat	200,000
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	49,100
Kollidon CL	17,000
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	3,200
Skupaj	270,000

Granulat je pripravljen z vlažno granulacijo v hitrem mešalniku (»HIGH-SHEER«) sušenje v vrtinčnoslojnem sušilniku (»fluid bed«).

Primer F14 (granulat)

	[mg/tabletj
Klopidogrel .HCI (ustreza 75 mg klopidogrela) Macrogol 6000	83,50 18,00

Aerosil

Mikrokristalna celuloza PH112

0,70

17,000

Granulat pripravljen po postopku termoplastične granulacije v hitrem mešalniku (»HIGH SHEER«) z dvojno steno in ogrevalnim medijem med stenama.

Primer F15

	[mg/tablet]
Granulat iz primera F14	119,20
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	110,10
Kollidon CL	27,00
Aerosil	0,70
Macrogol 6000	7,00
Ricinovo olje, hidrogenirano	6,00
Skupaj	270,000

Primer F16

Granulat po primeru F14	119,20
Mikrokristalna celuloza., Avicel PH 112	111,10
Kollidon CL	27,00
Aerosil	0,70
Macrogol 6000	12,00
Skupaj	270,000

Primer F17

Granulat po primeru F14		119,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112		126,10
Kollidon CL		15,000
Aerosil		0,700

Stearinska kislina		9,00
Skupaj		270,000

Primer F18

Granulat po primeru F14		119,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112		129,90
Kollidon CL		17,000
Aerosil		0,700
Natrijev stearil fumarat		3,20
Skupaj		270,000

Primer F19 (granulat)

	[mg/tablet]
Klopidogrel .HCI (ustreza 75 mg
klopidogrela)	83,50
Macrogol 6000	18,00
Aerosil	0,70
Mikrokristalna celuloza PH112	17,000

Granulat je pripravljen po metodi termoplastične granulacije v vrtinčnoslojnem (FLUIDBED) granulatorju/sušilniku.

Zmes za tabletiranje je z vidika sestave in načina priprave lahko pripravljena povsem ekvivalentno kot v primeru termoplastične granulacije v hitrem mešalniku (npr. primeri 15,16,17,18).

Primer F20 (granulat)

	[mg/tablet]
Klopidogrel .HCI (ustreza 75 mg klopidogrela)	83,50

Macrogol 6000	21,00
Aerosil	0,70
L-HPC LH-11	17,00

Granulat je pripravljen po metodi termoplastične granulacije v vrtinčnoslojnem (FLUIDBED) granulatorju/sušilniku.

Primer F21

Granulat po primeru F20	122,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112	116,90
Kollidon CL	27,000
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	3,20
Skupaj	270,000

Primer F22 (granulat)

	[mg/tablet]
Klopidogrel .HCI (ustreza 75 mg
klopidogrela)	83,50
Macrogol 6000	21,00
Aerosil	0,70
L-HPC LH-11	17,00

Granulat pripravljen po postopku termoplastične granulacije v hitrem mešalniku (»HIGH SHEER«) z dvojno steno in ogrevalnim medijem med stenama.

Primer F23

Granulat po primeru F22 122,20

Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112 100,10

L-HPC LH-11	11,00
Kollidon CL	27,000
Aerosil	0,700
Macrogol 6000	4,00
Hidrogenirano ricinovo olje	5,00
Skupaj	270,000

Primer F24

Granulat po primeru F22	122,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112	101,10
L-HPC LH-11	11,00
Kollidon CL	27,000
Aerosil	0,700
Macrogol 6000	8,00
Skupaj	270,000

Primer F25

Granulat po primeru F22	122,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112	128,70
Kollidon CL	13,00
Aerosil	0,700
Natrijev stearil fumarat	5,40
Skupaj	270,000

Primer F26

Granulat po primeru F22	122,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112	126,90
Kollidon CL	17,00
Aerosil	0,700

Natrijev stearil fumarat Skupaj	3,20 270,000
Primer F27
Granulat po primeru F22	122,20
Mikrokristalna Celuloza., Avicel PH 112	123,10
Kollidon CL	15,00
Aerosil	0,700
Stearinska kislina	9,00
Skupaj	270,000

Vse naštete primere (tako s klopidogrelijevim kloridom, klopidogrelijevim kafra-10sulfonatom kot klopidogrelijevim hidrogensulfatom) lahko še filmsko oblagamo z običajnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje. Filmske obložne formulacije običajno vsebujejo naslednje komponente: polimer (polimere), mehčalo (mehčala), barvilo (barvila)/pomotnitveno sredstvo (pomotnitvena sredstva), vehikel (vehikle). V filmski obložni suspenziji lahko uporabimo manjše količine arom, surfaktantov in voskov. Ogromna večina polimerov, uporabljenih v filmski oblogi, so bodisi celulozni derivati, kot celulozni etri ali akrilni polimeri in kopolimeri. Občasno srečamo polietilenglikole z visoko molekulsko maso, polivinil pirolidon, polivinil alkohol in voskaste materiale.

Primer sestave filmske obloge (vodno oblaganje)

Primer F 28

Tableta (jedra)	270,00
Opadry AMB	7,947
Barva sicopharm rot	q.s.
Primer F29
Tableta (jedra)	270,00

HPMC 6cp	5,60
Titanov dioksid	1,46
Smukec	0,50
Barva sicopharm rot	q.s.
Propilenglikol	q.s.
Primer F30
Tableta (jedra)	270,00
Opadry II HP	7,96
Barva sicopharm rot	q.s.
Primer F31
Tableta (jedra)	270,00
AquaPolish®	7,96
Barva sicopharm rot	q.s.
Primer F32
Tableta (jedra)	270,00
Eudragit EPO	4,50
Titanov dioksid	q.s.
Natrijev stearil fumarat	q.s.
Barva sicopharm rot	q.s.
Citronska kislina, brezvodna	q.s.
Polietilenglikol 6000	q.s.

Primer F33

Tableta (jedra)	270,00
Eudragit EPO	4,50
Titanov dioksid	q.s.

Natrijev stearil fumarat	q.s.
Barva sicopharm rot	q.s.
Klorovodikova kislina	q.s.
Polietilenglikol 6000	q.s.

Primer F34

Tableta (jedra)	270,00
Eudragit EPO	4,50
Titanov dioksid	q.s.
Smukec	q.s.
Natrijeva karboksimetil celuloza ali
mikrokristalna celuloza	q.s.
Silikonska antipenilna emulzija	q.s.
Barva sicopharm rot	q.s.
Citronska kislina, brezvodna	q.s.
Polietilenglikol 6000	q.s.

Primer sestave filmske obloge (oblaganje z uporabo organskih topil: izopropilni alkohol/aceton)

Primer F 35

Tableta (jedra)	270,00
Eudragit E	3,00
Titanov dioksid	q.s.
Natrijev stearil fumarat	q.s.
Silikagel, koloidni, brezvodni	0,50
Barva sicopharm rot	q.s.
Citronska kislina, brezvodna	q.s.
Polietilenglikol 6000	q.s.

Claims (21)

1. Postopek za pripravo klopidogrela s formulo I, označen s tem, da obsega

a) pretvorbo spojine II, (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetna kislina,, po kateremkoli od postopkov izbranem izmed:

i) alkiliranje z alkilhalogenidi ali alkil sulfati ii) esterifikacija z metanolom v prisotnosti kislin iii) esterifikacija z mešanimi anhidridi iv) esterifikacija preko kislinskih halidov do klopidogrela in

b) opcijsko pretvorbo klopidogrela v farmacevtsko sprejemljivo sol.

2. Postopek za pripravo klopidogrela po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s formulo II, pripravimo po kateremkoli od postopkov izbranem izmed:

i) pretvorba spojine s formulo IV, racemni, optično čisti ali delno obogaten (+)-N-(2-(2-tienil)etil)-2-klorofenilglicin, preko spojine III, racemna ali optično čista ali delno obogatena (+)-(2-klorofenil)(6,7-dihidro-4Htieno[3,2-c]pirid-5-il)ocetna kislina, pri čemer, če je potrebno, izvedemo optično resolucijo v katerikoli stopnji ii) reakcija spojine s formulo XIII, optično čiste desnosučne oblike 2klorofenil glicina in spojine s formulo VI, 2-(2-tienil)etilbenzensulfonata

3. Polimorfna oblika klopidogrelijevega (-)-kafra-lO-sulfonata, visoke čistote, označena s karakterističnimi ukloni rentgenske praškovne difrakcije pri 8,1; 8,6; 11,0; 16,3; 16,8; 18,4; 19,0; 20,5; 22,5; 24,1; 26,0; 27,2 °2Theta

4. Polimorfna oblika klopidogrelijevega (-)-kafra-lO-sulfonata po zahtevku 3, označena s karakterističnimi ukloni rentgenske praškovne difrakcije pri 8,1; 8,6; 9,5; 11,0; 11,8; 12,1; 4,4; 15,5; 16,3; 16,8; 17,0; 17,7; 18,4; 19,0; 20,5; 20,8; 22,1; 22,5; 23,8; 24,1; 25,4, 25,7; 26,0; 27,2; 27,4; 27,8, 28,2; 28,5; 29,2; 29,8 ⁰ 2Theta

5. Polimorfna oblika klopidogrelijevega (-)-kafra-lO-sulfonata po zahtevku 3-4, označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom s Slike 1.

6. Polimorfna oblika klopidogrelijevega (+)-kafra-10-sulfonata, visoke čistote, označena s karakterističnimi ukloni rentgenske praškovne difrakcije pri 8,2; 13,2; 14,0; 14,9; 17,1; 18,2; 18,8; 19,7; 22,3; 25,0 ⁰ 2Theta

7. Polimorfna oblika klopidogrelijevega (+)-kafra-10-sulfonata po zahtevku 6, označena s karakterističnimi ukloni rentgenske praškovne difrakcije pri 8,2; 9,5; 11,1; 11,5;

11,9, 12,9; 13,2; 14,0; 14,9; 15,2; 17,1; 18,2, 18,8; 19,7; 20,3; 21,3; 22,3; 23,4; 24,0; 25,0; 25,9; 26,1; 26,6; 27,1; 27,7; 28,2; 29,0; 29,2; 30,6 °2Theta

8. Polimorfna oblika klopidogrelijevega (+)-kafra-10-sulfonata po zahtevku 6-7, označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom s Slike 3

9. Postopek za pripravo nove polimorfne oblike klopidogrelijevega (-)-kafra-lO-sulfonata po zahtevkih 3-5 ali klopidogrelijevega (+)-kafra-10-sulfonata po zahtevkih 6-8 , označen s tem, da klopidogrel bazo raztopimo v organskem topilu in dodamo raztopino ali trdno obliko (-)-kafra-10-sulfonske kisline ali (+)-kafra-l 0-sulfonske kisline.

10. Oblika klopidogrelijevega hidrogensulfata, označena z karakterističnimi absorpcijskimi vrhovi FTIR spektra pri 590, 721, 761, 884, 1043, 1079, 1189, 1223, 1321, 1436, 1479, 1652, 1750, 2560 in 2924 cm’¹.

11. Oblika klopidogrelijevega hidrogensulfata po zahtevku 10, karakterizirana s FTIR spektrom prikazanim na sliki 9.

12. Uporaba klopidogrelijevega hidrogensulfata po zahtevkih 10 in 11 za pripravo polimorfne oblike I.

13. Postopek za pripravo nove oblike klopidogrelijevega hidrogensulfata po zahtevkih 10 in 11, ki obsega:

i) raztapljanje klopidogrel hidrogensulfata v polarnem protičnem topilu, ii) dodatek manj polarnega aprotičnega topila iii) uparevanje raztopine do suhega pod zmanjšanim tlakom pri temperaturi od 30° do 60°C, prednostno pri 40-50°C.

14. Polimorfna oblika klopidogrelijevega hidroklorida, označena s karakterističnimi ukloni rentgenske praškovne difrakcije pri 9,5; 10,3; 14,3; 15,8; 18,6 ⁰ 2Theta.

15. Kristalinični polimorfni klopidogrelijev hidrogensulfat, označen s tem, da ima povprečne velikost delcev več kot 20pm, prednostno več kot 50 pm, najbolj prednostno več kot 70 pm.

16. Postopek za pripravo klopidogrelijevega hidrogensulfata po zahtevku 15 označen s tem da obsega:

i) dodajanje raztopine žveplove kisline v organskem topilu pri T2 k raztopini klopidogrela v organskem topilu pri Tl, ii) mešanje suspenzije po končanem dodajanju določen čas pri T3; pri čemer so Tl do T3 lahko različne ali enake in izbrane v območju od -20° do 40°C.

iii) kontrolirano segrevanje suspenzije do T4 z določeno hitrostjo segrevanja in mešanje pri tej temperaturi določen čas, kjer je T4 izbrana v območju od 0° do 40°C iv) izolacijo izpadlega produkta.

17. Kristalinični polimorfni klopidogrelijev hidrogensulfat, označen s tem, da ima nasipne volumne manj kot 3 mL/g

18. Postopek za pripravo klopidogrelijevega hidrogensulfata po zahtevku 17 označen s tem da obsega:

i) suspendiranje klopidogrelijevega hidrogensulfata v organskem topilu, ki vsebuje raztopljeno žveplovo kislino, pri temperaturi Tl.

ii) mešanje suspenzije določen čas pri temperaturi T2 iii) kontrolirano segrevanje suspenzije do T3 z določeno hitrostjo segrevanja in mešanje pri tej temperaturi določen čas.

iv) izolacija izpadlega produkta

19. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje polimorfno obliko klopidogrelij evega kafra-10sulfonata po kateremkoli od zahtevkov od 3 do 8.

20. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje polimorfno obliko klopidogrelij evega hidrogensulfata po kateremkoli od zahtevkov 15 in 17.

21. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje polimorfno obliko klopidogrelij evega hidroklorida po zahtevku 14.