CZ20041048A3

CZ20041048A3 - Způsob výroby klopidogrelu

Info

Publication number: CZ20041048A3
Application number: CZ20041048A
Authority: CZ
Inventors: Josef Hájíček; Pavel Pihera; Hana Štěpánková
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2004-10-18
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2005-11-16
Also published as: CZ295920B6; WO2006042481A1

Description

ZPŮSOB VÝROBY KLOPIDOGRELU

Oblast techniky

7)

Vynález se týká nového způsobu přípravy známého antitrombika S(+) i poměru kyseliny (2- chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové, známého pod nechráněným názvem klopidogrel.

Dosavadní stav techniky

S(+) isomer kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové vzorce I

známý pod nechráněným názvem klopidogrel, je účinné antitrombikum, indikované zejména pro prevenci a^ierosklerotických příhod u pacientů po prodělaném infarktu, mozkové mrtvici nebo s ischemickou chorobou dolních končetin. Má tedy zásadní význam pro zabránění recidivy těchto chorob, a tak zabraňuje fatálním následkům těchto chorob.

Postup výroby klopidogrelu (látky vzorce I) je popsán v řadě patentů. Zde jsou citovány ty, které tvoří nej relevantnější část stavu techniky k tomuto vynálezu.

V patentu EP 99802 byla popsána skupina látek s antiagregačním účinkem, do níž patří i látka vzorce I. V patentu jsou referovány i opticky aktivní isomery těchto látek. Příprava látek typu klopidogrelu (I) byla podle patentové spisu prováděna reakcí 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2- cjpyridinu s alfa-chlor-derivátem esteru kyseliny alfa-(chlorfenyl)-octové za přítomnosti báze.

V dalším vývoji publikovaném v patentovém spisu EP 281459 bylo zjištěno, že z látek popsaných ve výše citovaném patentuje nejvýhodnější hydrogensulfát (anion HSO4’) látky

- 2vzorce I. Tato sůl byla testována z hlediska antiagregačních účinků a srovnávána s některými dalšími solemi.

V EP 281459 je rovněž popsán způsob výroby této soli, který spočívá v rozdělení racemické směsi látky vzorce I s R isomerem vzorce II

Směs látek I a II byla v acetonu převedena na soli kyseliny R(-) kafrsulfonové a následně vykrystalizována. Poté následovalo několik překrystalizování rovněž z acetonu, dokud se nezískal kafrsulfonát látky I odpovídající čistoty.

V patentu US 6737411 je popsán zlepšený způsob tohoto dělení. Spočívá v přípravě kafrsulfonové kyseliny ve směsi Cl až C12 uhlovodíků s vhodným ko-rozpouštědlem, které se volí ze skupiny dimethylformamid, butanol nebo aceton. Ve výhodném provedení je kyselina kafrsulfonová rozpuštěna v dimethylformamidu a přidána k roztoku směsi látek I a II v toluenu. V patentovém spise se však neřeší postup dalšího překrystalizování vedoucí k čisté soli formy I.

Řada postupů, které nevedou ke směsi I a II, je aplikovatelná jen s obtížemi pro nestabilnost optické čistoty produktu. Z tohoto hlediska je zajímavý postup popsaný v patentu EP 1021449, kde je aplikována reakce 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridinu s opticky aktivním (R) alfa-alkylsufonyloxy-alfa-(2-chlorfenyl)-octanem methylnatým.

Předkládaný vynález přináší nové řešení rozdělení látky I od látky II volbou soustavy rozpouštědel, která zajistí optimální poměr rozpustností samotných látek I a II, diastereoisomemí soli látky II a diastereoisomemí soli látky I, která je z roztoku odebírána.

- 3Podstata vynálezu

Způsob štěpení podle vynálezu spočívá v rozdělení kafrsulfonových solí látek vzorců I a II jednou nebo několika krystalizacemi ze směsi dvou rozpouštědel, přičemž alespoň v jedné ze složek, jejichž vzorec lze naznačit jako R_aOH, kde R_a je přímý nebo rozvětvený Cl až C5 alkyl, je dobře rozpustná jak kyselina R(-)-10-kafrsulfonová, tak její sůl s látkami vzorců I a II. V dalších složkách jsou kyselina kafrsulfonová a její soli méně rozpustné, zato rozpouští velmi dobře látky vzorců I a II.

Rozpouštědlo, ve kterém jsou lépe rozpustné látky vzorců I a II, se volí v přebytku v poměrech od 1 : 2 až 1 : 100, obvykle však více než 1:4.

Vlastní postup rozdělení směsi látek vzorců I a II spočívá v tom, že se kyselina kafrsulfonová nebo směs jejich solí s látkami vzorců I a IPvmaíém množství rozpouštědla vzorce R_aOH, tento roztok se spojí s větším množstvím dalších složek rozpouštědla, ve kterých mohou být rozpuštěny látky vzorců I a II. Tímto se podstatně sníží rozpustnost kafrsulfonových solí, které začínají z roztoku vypadávat. S výhodou je dále možno roztok očkovat několika krystalky příslušné kafrsulfonové soli, popřípadě snížit teplotu roztoku na 5 až 10 °C.

Další složky rozpouštědla jsou voleny tak, aby v nich byly dobře rozpustné látky vzorců I a II. Pro případ těchto látek (esterů substituovaného glycinu) se ukázaly jako vhodná rozpouštědla estery, ethery nebo ketony. Celkový počet uhlíků v molekule těchto kyslíkových derivátů se pohybuje od 2 do 10, výhodný se ukazuje počet mezi 4 až 7 uhlíky.

Zvláště výhodné směsi jsou obecně takové, kde je zapotřebí co nejmenší počet rekrystalizací. Z hlediska výtěžků se ukazuje jako výhodnější takový způsob, kde lze hned v prvé operaci získat prakticky čistý produkt, který je možno pouze dočistit.

Z tohoto hlediska výhodnější rozpouštědla se ukazují i^opropyl- nebo n-butyl-acetát společně s methanolem nebo ethanolem.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je nalezení vhodné metody k získaní výchozí směsi látek vzorců I a II. Jako velmi výhodný se ukázal postup vycházející z látky vzorce V

která se převede reakcí s methansulfonylchloridem v chlorovaném rozpouštědle při teplotě nižší než +25 °C, výhodněji při teplotě nižší než +15 °C, za přítomnosti anorganické nebo organické báze na příslušný methansulfonyl derivát vzorce VI

a ten se pak reakcí s hydrochloridem tetrahydrothienopyridinu převede na směs látek vzorců I a II v organickém rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Tato reakce se provádí výhodně ve dvoufázovém uspořádání v soustavě chlorované rozpouštědlo a vodný roztok anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného nebo draselného. Reakce se provádí při teplotě 40 až 120 °C.

Dalším aspektem vynálezu je jiný způsob získání směsi látek vzorců I a II, kde se vychází z nepotřebné sloučeniny vzorce II, popřípadě ze směsi látek vzorců I a II obohacené o složku II. Postup využívá naznačené reakce draselných solí II —> I, kde je rovnovážná konstanta této reakce rovna 1. Reakce probíhá výhodně v alkoholu (Cl až C5), ve vodě, popřípadě ve vodné alkoholickém roztoku.

Provádí se rozpuštěním nebo suspendací látky vzorce II nebo směsi obohacené na tuto látku v alkoholu, k němuž se přidá roztok KOH a směs se zahřívá na teplotu obvykle mezi 60 až 120 °C. Vzniklá směs draselných solí se podle volby rozpouštědla vykrystalizuje buď odpařením 2 nebo chlazením. Reakce doběhne do rovnovážného stupně konverze obvykle za 2 až 20 hodin.

Esterifikace se pak provede methyljodidem v rozpouštědlech typu aceton, dimethylformamid, popřípadě v heterogenním systému organika-voda za působení katalyzátoru fázového přenosu.

Vynález je dále osvětlen na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava směsi sloučenin vzorců I a II

Příprava proběhla podle schématu

g (49,84 mmol) sloučeniny vzorce V bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu a k roztoku bylo přidáno 5,55 g (54,83 mmol) triethylaminu a výsledný roztok byl vychlazen v lázni voda + led na +15 až +10 °C. K vychlazenému roztoku byl za míchání pomalu přikapáván methansulfonylchlorid, takovou rychlostí, aby teplota v reakční směsi nepřesáhla +15 °C. Po přidání byla pak reakční směs míchána ještě 1 hodinu při teplotě +10 až + 15 °C. Reakční směs byla pak extrahována 5 ml 1N HC1 a dichlormethanový roztok byl přidán do předem připravené směsi 6,9 g K2CO3 (49,84 mmol) ve 25 ml vody, 25 ml dichlormethanu a sloučeniny vzorce III. Výsledná reakční směs byla refluxována 20,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla z reakční směsi oddělena vodná vrstva. Organický podíl byl extrahován 15 ml 1N HC1, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační vakuové odparce. Vzniklý odparek byl rozpuštěn v 50 ml toluenu a extrahován 2x10 ml 4N HC1. Spojené kyselé extrakty byly alkalizovány 10% roztokem NaHCO3 a extrahovány

2x30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly byly vytřepány 10 ml vody a sušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření dichlormethanového roztoku byl získán klopidogrel (II) jako viskózní medovitý odparek (11,16 g; 69,6 % teorie).

Příklad 2

27,12 g (84,2 mmol) sloučeniny vzorce II bylo rozpuštěno při teplotě 40 °C ve 100 ml methylterc-butyletheru (MTBE) a k roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10- kafrsulfonové, připravený rozpuštěním 10,2 g (43,8 mmol) kyseliny v 28,4 ml ethylalkoholu. _ K roztoku bylo při +40 °C přilito ještě 120 ml MTBE. Roztok byl naočkován sloučeninou ^Iýa po odstavení topení začal kafrsulfonát krystalovat. Směs byla míchána při teplotě místnosti a pak 3 hodiny v lázni voda + led. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 23,57 g (50,5 % teorie) kafrsulfonátu klopidogrelu; [a]o= +0,22 °; MeOH.

Příklad 3

23,14 g produktu z příkladu 2 bylo při 60 °C za míchání rozpuštěno v 28 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku byl při této teplotě přilit MTBE (230 ml). Vzniklý roztok byl ponechán «/ pozvolný chladnout na teplotu místnosti a pak byl 3 hodiny chlazen v lázni voda + led. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 19,48 g produktu; [a]o~ +6,2 °; MeOH.

Příklad 4

19,36 g produktu z příkladu 3 bylo při 60 °C za míchání rozpuštěno v 25 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku byl při této teplotě přilit MTBE (170 ml). Vzniklý roztok byl ponechán pozvolně chladnout na teplotu místnosti a pak byl 2 hodiny chlazen v lázni voda + led. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 15,65 g produktu; [a]o ⁼ +17,27 °; MeOH.

Příklad 5

14,43 g produktu z příkladu 4 bylo při 60 °C za míchání rozpuštěno v 20 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku byl při této teplotě přilit MTBE (130 ml). Vzniklý roztok byl ponechán pozvolně chladnout na teplotu místnosti a pak byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Krystalický produkt byl odsát a bylo získáno 13,55 g produktu; [a]D = +24,20 °; MeOH.

Příklad 6

4,78 g (14,85 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno ve 47 ml ipropylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafrsulfonové, připravený rozpuštěním 1,72 g (7,42 mmol) kyseliny ve 2,5 ml methylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystaloval. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led. Po odsátí na fritě a promytí i-propylacetátem bylo získáno 2,9 g (35,2 % teorie) produktu (I); [a]D = +22,65 °; MeOH.

Příklad 7

2,5 g produktu z příkladu 6 bylo při 60 °C rozpuštěno ve 2,5 ml methylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán i-propylacetát (25 ml). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti. Bylo získáno 1,96 g produktu (I) (78,4 % teorie); [a]o = +24,70 MeOH.

Příklad 8

4,40 g (13,67 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno ve 44 ml nbutylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafřsulfonové, připravený rozpuštěním 1,6 g (6,83 mmol) kyseliny ve 2,5 ml methylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystaloval. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led. Po odsátí na fritě a promytí n-butylacetátem bylo získáno 2,0 g (26,4 % teorie) produktu (I); [a]o⁼ +23,73 °; MeOH.

Příklad 9

1,8 g produktu z příkladu 8 bylo při 60 °C rozpuštěno v 1,8 ml methylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán n-butylacetát (18 ml). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti. Bylo získáno 1,48 g produktu (I) (82,2 % teorie); [310==+24,5 °; MeOH.

Příklad 10

6,15 g (19,11 mmol) sloučeniny vzorce II)-bylo za teploty místnosti rozpuštěno v 62 ml ipropylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafřsulfonové, připravený rozpuštěním 2,22 g (9,56 mmol) kyseliny v 1,2 ml ethylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystaloval. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led (4 hodiny). Po odsátí na fritě a promytí i-propylacetátem bylo získáno 4,77 g (45,08 % teorie) produktu (I); [a]o = +3,52 °; MeOH.

Příklad 11

4,64 g produktu z příkladu 10 bylo při 70 °C rozpuštěno ve 4,7 ml ethylalkoholu a k teplému roztoku byl přidán i-propylacetát (47 mí). Kafrsulfonát sloučeniny vzorce I byl ponechán krystalovat za teploty místnosti a pak byl ochlazen v lázni voda + led (2 hod). Bylo získáno 2,97 g produktu (I) (64 % teorie); [a]o = +23,8 °; MeOH.

Příklad 12

5,15 g (16,00 mmol) sloučeniny vzorce II bylo za teploty místnosti rozpuštěno v 52 ml n- butylacetátu. K výslednému roztoku byl přidán roztok kyseliny (R)-(-)-10-kafrsulfbnové, připravený rozpuštěním 1,85 g (8,00 mmol) kyseliny v 1 ml ethylalkoholu. Roztok byl naočkován a míchán za teploty místnosti a postupně krystaloval. Před odsátím byla směs ochlazena ještě v lázni voda + led. Po odsátí na fritě a promytí n-butylacetátem bylo získáno 3,45 g (38,9 % teorie) produktu (I); [a]o- +17,68 °; MeOH.

Příklad 13

3,38 g produktu z příkladu 12 bylo při 60 °C rozpuštěno ve 3,4 ml ethylalkoholu a k teplému yiOVcc J.

roztoku byl přidán n-butylacetát (34 ml). Kafrsulfonát sloučeniny $) byl ponechán krystalovat za teploty místnosti a pak za chlazení v lázni voda + led, Bylo získáno 2,95 g produktu (I) (87,27 % teorie); [a]_D= +24,3 °; MeOH.

Příklad 14 g (15,6 mmol) sloučeniny vzorce Vn bylo rozpuštěno v 50 ml methylalkoholu, k roztoku bylo přidáno 0,87 g (15,6 mmol) KOH. Reakční směs byla refluxována po dobu 20 hodin. Pak byl na rotační vakuové odparce odpařen methylalkohol a odparek byl rozmíchán mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml). Organický podíl byl oddělen, extrahován 10 ml vody, sušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen na vakuové rotační odparce. Byl získán klopidogrel (II) jako viskózní medovitý odparek (1,0 g; 20 % teorie); [a]o= 0°; MeOH.

Příklad 15

12,39 g (38,5 mmol) sloučeniny vzorce VII bylo rozpuštěno ve 120 ml methylalkoholu, k roztoku bylo přidáno 10,6 g (77,00 mmol) K2CO3. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti 4 hodiny a pak refluxována 2 hodiny. Pak byl na rotační vakuové odparce odpařen methylalkohol a odparek byl rozmíchán mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Organický podíl byl oddělen, extrahován 20 ml vody, sušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen na vakuové rotační odparce. Byl získán klopidogrel (II) jako viskózní medovitý odparek (2,73 g; 22 % teorie); [α]ο= 0 °; MeOH.

Dle níže uvedeného schématu byl přepracováván odpadní enantiomer na racemickou směs sloučenin I a II.

Příklad 16

34,42 g sloučeniny vzorce VII bylo rozpuštěno v 30 ml ethylalkoholu a přidáno do 50% roztoku KOH, který byl připraven rozpuštěním 50 g KOH v 50 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu a byl oddestilován ethylalkohol. Pak byla reakční směs zahřívána ještě 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení byl odfiltrován přes fritu nerozpuštěný podíl a promyt cca 200 ml acetonu. Byla získána nahnědlá pevná látka vzorce VII v množství 39,8 g.

Příklad 17 g sloučeniny vzorce VII z příkladu 16 bylo rozpuštěno v 30 ml vody, byl přidán tetrabutylamonium hydrogensulfát (1,0 g), 50 ml dichlormethanu a 13,07 g methyljodidu.

- 10Výsledná směs byla míchána 6 hodin za teploty místnosti. Pak byla oddělena dichlormethanová vrstva, která byla promyta vodou (20 ml), sušena bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna na rotační vakuové odparce. Byl získán klopidogrel (II) jako viskózní medovitý odparek (7,3 g; 57 % teorie); [a]o= 0 °; MeOH.

Příklad 18 g klopidogrelu hydrogensulfátu (59,5 mmol) bylo vsypáno do 50% roztoku KOH, který byl připraven rozpuštěním 50 g KOH v 50 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu 1 hodinu. Po ochlazení byl odfiltrován přes fritu nerozpuštěný podíl a promyt cca 200 ml acetonu. Byla získána krémová pevná látka vzorce VII v množství 31,82 g.

Příklad 19 g sloučeniny vzorce VII z příkladu 18 bylo suspendováno v 50 ml dimethylformamidu.

K suspenzi bylo přidáno 4,85 g Mel. Reakční směs byla míchána pod chlorkalciovým uzávěrem za teploty místnosti 3,5 hodiny. Reakční směs byla naředěna 40 ml vody a extrahována 200 ml + 2x40 ml etheru. Spojené etherové podíly byly promyty vodou (20 ml) a sušeny bezvodým síranem sodným. Po zakoncentrování na vakuové rotační odparce bylo získáno 6,96 g klopidogrelu (II) jako viskózního medovitého odparku (72,6 % teorie); [a]_D= 0 °; MeOH.

Příklad 20 g sloučeniny vzorce VII z příkladu 18 bylo suspendováno v 20 ml acetonu. K suspenzi bylo přidáno 0,4 g Mel. Reakční směs byla míchána pod chlorkalciovým uzávěrem za teploty místnosti 2 hodiny, pa^pridán ještě methyljodid (0,3 ml)a reakční směs byla míchána ještě 3 hodiny. Pak byl odfiltrován nerozpuštěný podíl a acetonový filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozmíchán mezi 30 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Dichlormethanová vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným. Po zakoncentrování na vakuové rotační odparce bylo získáno 0,46 g klopidogrelu (II) jako viskózního medovitého odparku (72,6 % teorie); [ot]_D= 0 °; MeOH.

Claims

1. Způsob výroby methyl esteru S(+) isomeru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2c]pyridin-5(4H)-octové vzorce I z racemické nebo enantiomemě obohacené směsi s jeho R isomerem vzorce II krystalizací jejich solí s kyselinou R(-)-10-kafrsulfonovou a následným převedením na látku vzorce I účinkem báze^ vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo několik krystalizací z rozpouštědla obsahujícího alespoň dvě složky z nichž alespoň jedna, v níž jsou kyselina R(-) -10-kafrsulfonová a její soli se sloučeninami vzorce I a II dobře rozpustné, má složení R_aOH, kde R_a může být přímý nebo rozvětvený Cl až C5 alkyl, přičemž objem složky R_aOH k objemu dalších složek, ve kterých jsou lépe rozpustné sloučeniny I a II, se pohybuje v rozmezí 1 : 2 až 1 : 100.

2. Způsob podle nároku ý vyznačující se tím, že zahrnuje smísení roztoku kyseliny R(-)-10- kafrsulfonové v R_aOH s roztokem směsi látek vzorců I a II a následné vykrystalizování jejich kafrsulfonových solí, přičemž vykrystalizovaná směs je proti výchozí směsi bohatší na složku obsahující látku vzorce I.

3. Způsob podle nároku 1 nebo ^vyznačující se tím, že zahrnuje smísení roztoku kafřsulfonátů látek vzorců I a II v R_aOH s další jednou nebo několika složkami rozpouštědlové směsi a

12následné vykrystalizování směsi kafrsulfonátů látek vzorců I a II, přičemž vykrystalizovaná směs je proti výchozí směsi bohatší na složku obsahující látku vzorce I.

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3ivyznačující se tím, zeje objemový poměr R_aOH k dalším složkám 1 : 4 až 1 : 50.

5. Způsob podle některého z nároků 1 až ^vyznačující se tím, že dalšími složkami rozpouštědlové směsi jsou organické sloučeniny obsahující kyslík, přičemž jsou méně polární než sloučenina R_aOH.

6. Způsob podle nároku 5ivyznačující se tím, že další složku nebo několik složek, ve kterých může být případně rozpuštěna směs sloučenin vzorců I a II, lze zvolit ze skupiny zahrnující alifatické ethery obecného vzorce RbORc, nebo estery obecného vzorce Rb(O)O Rc, popřípadě ketony vzorce Rb(O)R_c, kde Rb a Rc může být nezávisle Cl až C5 přímý nebo rozvětvený alkyl.

7. Způsob podle nároku (^vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlová složka R_aOH použije methanol nebo ethanol a jako další rozpouštědlová složka butyl- nebo propyl-acetát.

8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až vyznačující se tím, že se jako výchozí směs látek vzorců I a II použije směs připravená reakcí sloučeniny vzorce V

OH 'COOCH₃

Cl s methansulfonovou kyselinou vzorce VI

Cl

OMs

COOCH3

VI _ 13a následnou reakcí vzniklého esteru za přítomnosti organické nebo anorganické bazicky reagující látky s hydrochloridem vzorce III

NH

1 * HCI

9. Způsob podle nároku ^vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle zvoleném z chlorderivátu methanu nebo ethanu při teplotě 40 až 120 °C.

10. Způsob podle nároku 9_t vyznačující se tím, že se reakce provádí ve dvoufázém uspořádání v soustavě chlorované rozpouštědlo a vodný roztok anorganické báze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu.