JP2020518662A - 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Abstract
本発明はメチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−アミノスルホニルアミノ−１−（チアゾール−２−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−カルボキシレート（化合物１）の結晶多形に関するものである。本発明はさらに化合物１の結晶多形物の医薬用組成物と、製薬上の用途と、化合物１の結晶多形体の製造方法と、に関するものである。【化１】
Description
本出願は、２０１７年４月２８日、中国国家知的財産権局に提出された特許出願番号が２０１７１０２９５２８７．９で、発明の名称が「化合物の結晶多形、その製造方法及び用途」である先願の優先権を主張する。当該先願の全文は引用する方法で本出願内に編み込まれる。
本発明は医薬品結晶形分野に属しており、具体的には化合物の結晶多形、その製造方法および用途に関するものであり、特に、メチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−スルファモイルアミノ−１−（チアゾール−２−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−カルボキシレートの結晶多形、及び上記結晶多形の製造法及び用途に関するものである。
Ｂ型肝炎ウイルスは肝ウイルス科に属する。当該ウイルスは急性および／または持続性／慢性進行性疾患を引き起こすことができる。Ｂ型肝炎ウイルスはまた、病理形態学中の他の多くの臨床症状を引き起こし、特に、肝臓の慢性炎症、肝硬変および肝細胞の発癌を引き起こす。そして、Ｄ型肝炎との同時感染では、疾病の進行過程に置いて悪影響を与える。
慢性肝炎の治療に許可されている一般的な薬剤には、インターフェロン及びラミブジン（Ｉａｍｉｖｕｄｉｎｅ）がある。だが、インターフェロンは中等レベルの活性しかを有しなく、且つ比較的高い毒性副作用を有する。ラミブジンは良好な活性を持つが、治療経過中のその耐薬性は急速に増大するだけでなく、治療中止後にもよく跳ね返ることがある。ラミブジン（３−ＴＣ）の ＩＣ５０ 値は ３００ｎＭ （Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２９９ （２００３）、 ８９３−８９６）である。
Ｄｅｒｅｓらは、Ｂａｙ４１−４１０９、Ｂａｙ３９−５４９３を代表とする複素芳香環置換のジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報道し、当類化合物は、正常なヌクレオカプシドの形成を阻止することで、ＨＢＶの複製を抑制する作用を果たすことができる。Ｂａｙ４１−４１０９は、臨床研究中に比較的良い薬物代謝パラメーターを示した（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９９（２００３）、８９３−８９６）。その作用のメカニズム研究から、複素芳香環置換のジヒドロピリミジン系化合物は、コアタンパク質の１１３−１４３アミノ酸残基に作用することで、ヌクレオカプシドを形成する二量体間の角度を変更させ、不安定な膨張性ヌクレオカプシドの形成につながり、コアタンパク質の分解を加速させることが明らかになった（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６６ （２００３）、２２７３−２２７９）。また、特許出願ＷＯ２０１５１８０６３１でもＨＢＶの抑制剤としての化合物を開示している。現在も、効果的に抗ウイルス剤として用いられる新規化合物への開発が依然と必要とされている。特に、Ｂ型肝炎の治療および／または予防に用いられる薬物への開発が必要とされている。なお、安定性、吸湿性および薬効なども改善され、より製薬性の良い薬物結晶形を開発することで、製薬および投与段階での良好な効果を実現する。
本発明は、従来技術に存在する問題を改善するため、下記化合物１の式で表されるメチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−スルファモイルアミノ−１−（チアゾール−２−イル）−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−カルボキシレートの結晶多形体を提供する：
本発明は、化合物１半水和物の結晶形ＩＩを提供する。上記結晶形ＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．１５±０．２０°、４．９９±０．２０°、８．７８±０．２０°、９．４４±０．２０°、１８．４７±０．２０°、１８．９３±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．１５±０．２０°、４．９９±０．２０°、７．３３±０．２０°、８．７８±０．２０°、９．４４±０．２０°、１０．００±０．２０°、１８．４７±０．２０°、１８．９３±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．１５±０．２０°、４．９９±０．２０°、７．３３±０．２０°、７．８８±０．２０°、８．７８±０．２０°、９．４４±０．２０°、１０．０１±０．２０°、１０．９６±０．２０°、１１．６１±０．２０°、１２．５４±０．２０°、１４．１８±０．２０°、１６．６５±０．２０°、１７．４９±０．２０°、１８．４７±０．２０°、１８．９３±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２０．１３±０．２０°、２１．４９±０．２０°、２２．０８±０．２０°、２２．５１±０．２０°、２３．５９±０．２０°、２４．６８±０．２０°、２５．３７±０．２０°、２６．５６±０．２０°、２７．２４±０．２０°、２７．７６±０．２０°、２８．５６±０．２０°、３０．０２±０．２０°、３２．１８±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記化合物１の結晶形ＩＩの、Ｃｕ−Ｋα放射を使用した２θ角にて表示する粉末Ｘ線回折ピークは表１が示す通りであり、誤差範囲は± ０．２０°である：
表１化合物１結晶形ＩＩのＸＲＰＤ解析データー
表１化合物１結晶形ＩＩのＸＲＰＤ解析データー
好ましくは、上記化合物の結晶形ＩＩは基本的に図１に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。
本発明により、上記結晶型ＩＩの示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析では、ピーク温度１０３℃付近まで加熱したところで一つ目の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１４９℃付近まで加熱したところで一つの放熱ピークが現れ、ピーク温度１７６℃付近まで加熱したところで二つ目の放熱ピークが現れた。
本発明により、上記結晶型ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）では、１２０℃まで加熱したところで約１．８％の重量損失が出た。
好ましくは、上記結晶形ＩＩは基本的に図２に示すようなＤＳＣ−ＴＧＡ図を有する。
好ましくは、上記結晶形ＩＩは基本的に図３に示すような走査型電子顕微鏡写真を有する。
本発明により、上記結晶型ＩＩの純度は９５％以上で良く、好ましくは９９％以上であり、例えば９９．３％或は９９．６％である。
本発明はまた、化合物１の１水和物の結晶形ＩＶを提供する。上記結晶形ＩＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．０４± ０．２０°、７．２０± ０．２０°、７．６８± ０．２０°、９．８１± ０．２０°、１０．０８± ０．２０°、１４．４３± ０．２０に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＩＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．０４± ０．２０°、７．２０± ０．２０°、７．６８± ０．２０°、９．３５± ０．２０°、９．８１± ０．２０°、１０．０８± ０．２０°、１４．４３± ０．２０、１８．０７± ０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＩＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．０４± ０．２０°、６．５４± ０．２０°、７．２０± ０．２０°、７．６８± ０．２０°、８．１３± ０．２０°、９．３５± ０．２０°、９．８１± ０．２０°、１０．０８± ０．２０°、１０．７１± ０．２０°、１３．３３± ０．２０°、１４．４３± ０．２０°、１５．１５± ０．２０°、１５．４２± ０．２０°、１６．３９± ０．２０°、１８．０７± ０．２０°、１８．４２± ０．２０°、１８．８０± ０．２０°、１９．００± ０．２０°、１９．７１± ０．２０°、２０．３４± ０．２０°、２１．７２± ０．２０°、２２．２９± ０．２０°、２３．６２± ０．２０°、２４．１４± ０．２０°、２４．５２± ０．２０°、２５．３９± ０．２０°、２５．７９± ０．２０°、２６．３７± ０．２０°、２７．８９± ０．２０°、２９．０９± ０．２０°、３１．１８± ０．２０°、３２．５１± ０．２０°、３４．７３± ０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記化合物１の結晶形ＩＶの、Ｃｕ−Ｋα放射を使用した２θ角にて表示する粉末Ｘ線回折ピークは表２に示す通りであり、誤差範囲は± ０．２０°である：
表２化合物１の結晶形ＩＶのＸＲＰＤ解析データー
表２化合物１の結晶形ＩＶのＸＲＰＤ解析データー
好ましくは、上記結晶形ＩＶは基本的に図４に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。
本発明により、上記結晶型ＩＶの示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析では、ピーク温度７６．２℃付近まで加熱したところで一つ目の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１１５．２℃付近まで加熱したところで二つ目の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１５６．２℃付近まで加熱したところで一つ目の放熱ピークが現れ、ピーク温度１７６．２℃付近まで加熱したところで三つ目の吸熱ピークが現れた。
好ましくは、上記結晶型ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）では、１１２℃まで加熱したところで約３．３％の重量損失が出た。
好ましくは、上記結晶形ＩＶは基本的に図５に示すようなＤＳＣ−ＴＧＡ図を有する。
好ましくは、上記結晶形ＩＶは基本的に図６に示すような走査型電子顕微鏡写真を有する。
好ましくは、上記結晶型ＩＶの純度は９５％以上で良く、好ましくは９８％以上であり、例えば９９．１％或は９９．５％である。
本発明はまた、化合物１半水和物の結晶形Ｖを提供する。上記結晶形ＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として６．７６±０．２０°、１０．２０±０．２０°、１０．７９±０．２０°、１７．１４±０．２０°、１９．２６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２０．３３±０．２０°、２０．８３±０．２０°、２２．６０±０．２０°、２３．４７±０．２０°、２４．７３±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として６．７６±０．２０°、１０．２０±０．２０°、１０．７９±０．２０°、１２．１３±０．２０°、１３．５５±０．２０°、１４．５４±０．２０°、１７．１４±０．２０°、１７．９０±０．２０°、１８．３０±０．２０°、１８．９６±０．２０°、１９．２６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２０．３３±０．２０°、２０．８３±０．２０°、２１．７１±０．２０°、２２．２９±０．２０°、２２．６０±０．２０°、２３．４７±０．２０°、２４．７３±０．２０°、２６．３２±０．２０°、２７．６３±０．２０°、２８．３２±０．２０°、３０．７５±０．２０°、３２．８１±０．２０°、３４．１０±０．２０°、３６．１１±０．２０°、３８．２９±０．２０°、４０．３１±０．２０°、４１．５８±０．２０°、４３．４７±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形Ｖの、Ｃｕ−Ｋα放射を使用した２θ角にて表示する粉末Ｘ線回折ピークは表３に示す通りであり、誤差範囲は± ０．２０°である：
表３化合物１結晶形ＶのＸＲＰＤ解析データー
表３化合物１結晶形ＶのＸＲＰＤ解析データー
好ましくは、上記結晶形Ｖは基本的に図７に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。
本発明により、上記結晶形Ｖの示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析では、ピーク温度９４．６℃付近まで加熱したところで一つ目の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１６９．０℃付近まで加熱したところで二つ目の吸熱ピークが現れた。
本発明により、上記結晶形Ｖの熱重量分析（ＴＧＡ）では、１２７℃まで加熱したところで約１．８％の重量損失が出た。
好ましくは、上記結晶形Ｖは基本的に図８に示すようなＤＳＣ−ＴＧＡ図を有する。
好ましくは、上記結晶型Ｖの純度は９５％以上で良く、好ましくは９８％以上であり、例えば９９．１％或は９９．４％である。
本発明はまた、化合物１の１，４−ジオキサン溶媒和物の結晶形ＶＩを提供する。上記結晶形ＶＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として７．８２±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２５．４８±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．５７±０．２０°、７．８２±０．２０°、１２．３０±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１９．１５±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２４．４６±０．２０°、２５．４８±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．５７±０．２０°、７．８２±０．２０°、１０．９７±０．２０°、１２．３０±０．２０°、１５．６２±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１７．９９±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１９．１５±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２１．０８±０．２０°、２１．４０±０．２０°、２２．０３±０．２０°、２２．７０±０．２０°、２２．７０±０．２０°、２２．９３±０．２０°、２３．４８±０．２０°、２４．４６±０．２０°、２４．７１±０．２０°、２５．４８±０．２０°、２６．３２±０．２０°、２７．６５±０．２０°、２７．９８±０．２０°、２８．５０±０．２０°、２９．４４±０．２０°、３０．０５±０．２０°、３１．４８±０．２０°、３２．４４±０．２０°、３３．７７±０．２０°、３４．４５±０．２０°、３５．３６±０．２０°、３６．０８±０．２０°、３７．５２±０．２０°、３８．２２±０．２０°、３９．２０±０．２０°、３９．８３±０．２０°、４０．３２±０．２０°、４１．５２±０．２０°、４２．５１±０．２０°、４３．４２±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶＩの、Ｃｕ−Ｋα放射を使用した２θ角にて表示する粉末Ｘ線回折ピークは表４に示す通りであり、誤差範囲は± ０．２０°である：
表４化合物１結晶形ＶＩのＸＲＰＤ解析データー
表４化合物１結晶形ＶＩのＸＲＰＤ解析データー
好ましくは、上記結晶形ＶＩは基本的に図９に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。
本発明により、上記結晶形ＶＩの示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析では、ピーク温度１０５．２℃付近まで加熱したところで一つ目の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１５２．１℃付近まで加熱したところで二つ目の吸熱ピークが現れた。
本発明により、上記結晶型ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）では、１３０℃まで加熱したところで約６．５％の重量損失が出た。
好ましくは、上記結晶形ＶＩは基本的に図１０に示すようなＤＳＣ−ＴＧＡ図を有する。
好ましくは、上記結晶形ＶＩは基本的に図１１に示すような走査型電子顕微鏡写真を有する。
好ましくは、上記結晶形ＶＩの純度は９５％以上で良く、好ましくは９９％以上であり、例えば９９．５％或は９９．７％である。
本発明はまた、化合物１の無水物結晶形ＶＩＩを提供する。上記結晶形ＶＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．９４±０．２０°、７．２１±０．２０°、７．６５±０．２０°、９．８５±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２３．９５±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．９４±０．２０°、７．２１±０．２０°、７．６５±０．２０°、８．０１±０．２０°、９．８５±０．２０°、１４．５４±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２３．９５±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．９４±０．２０°、７．２１±０．２０°、７．６５±０．２０°、８．０１±０．２０°、９．８５±０．２０°、１４．５４±０．２０°、１６．２１±０．２０°、１７．６４±０．２０°、１８．２８±０．２０°、１８．６５±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２２．５９±０．２０°、２３．９５±０．２０°に特徴的なピークがある。
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩの、Ｃｕ−Ｋα放射を使用した２θ角にて表示する粉末Ｘ線回折ピークは表５に示す通りであり、誤差範囲は± ０．２０°である：
表５化合物１結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤ解析データー
表５化合物１結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤ解析データー
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩは基本的に図１２に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。
本発明により、上記結晶型ＶＩＩの示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析では、ピーク温度１１２．１℃付近まで加熱したところで一つ目の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１５１．７℃付近まで加熱したところで一つ目の放熱ピークが現れ、ピーク温度１７６．１℃付近まで加熱したところで二つ目の吸熱ピークが現れた。
本発明により、上記結晶型ＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）では、９５℃まで加熱したところで約０．９％の重量損失が出た。
好ましくは、上記化合物１の結晶形ＶＩＩは基本的に図１３に示すようなＤＳＣ−ＴＧＡ図を有する。
好ましくは、上記化合物１の結晶形ＶＩＩは基本的に図１４に示すような走査型電子顕微鏡写真を有する。
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩの純度は９８％以上で良く、好ましくは９９％以上であり、例えば９９．３％或は９９．６％である。
本発明はさらに上記結晶多形体の製造方法を提供する。
本発明により、上記結晶形ＩＩの製造方法を提供するが、以下のステップを含む：
化合物１を、ハロゲン化アルカン系溶媒および水と混合し、溶解されるまで昇温還流し、冷却し、得られた結晶形ＩＩを集める。
化合物１を、ハロゲン化アルカン系溶媒および水と混合し、溶解されるまで昇温還流し、冷却し、得られた結晶形ＩＩを集める。
選択肢として、本発明はさらに上記結晶形ＩＩの製造方法を提供するが、以下のステップを含む：
化合物１を、ハロゲン化アルカン系溶媒中に溶解させ透明な溶液が得られて、水を加え溶媒を揮発または蒸発させることで結晶形ＩＩが得られる。
化合物１を、ハロゲン化アルカン系溶媒中に溶解させ透明な溶液が得られて、水を加え溶媒を揮発または蒸発させることで結晶形ＩＩが得られる。
上記ハロゲン化アルカン系溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素から選ばれる一種または多種であり、好ましくは、ジクロロメタンである。
本発明により、上記化合物１の質量（ｇ）とハロゲン化アルカン系溶媒の体積（ｍＬ）との比は、１：２〜５０であり、好ましくは１：５〜２０であり、例えば１：５〜１０ある。
本発明により、上記ハロゲン化アルカン系溶媒と水との体積比は、１：１〜４０：１であり、好ましくは１０：１〜３０：１であり、例えば２０：１〜３０：１ある；例示的な実例として、体積比が２０：１のジクロロメタンと水とを使うか、または２６．７：１のジクロロメタンと水とを使う。
本発明により、上記揮発は、溶媒が揮発または蒸発し易い温度で行って良く、例えば１０−１００℃で行い、例えば２０−６０℃、２５−４０℃で行う。
本発明はまた、上記結晶形ＩＶの製造方法を提供するが、以下のステップを含む：
化合物１を、エーテル系溶媒またはニトリル系溶媒中に溶解し、得られた溶液を水に加えて攪拌することで結晶形ＩＶが得られる。
化合物１を、エーテル系溶媒またはニトリル系溶媒中に溶解し、得られた溶液を水に加えて攪拌することで結晶形ＩＶが得られる。
その内、上記エーテル溶媒は、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランから選ばれる１種または多種であり、例えば、テトラヒドロフランである；
上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルから選らばれて良い。
上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルから選らばれて良い。
本発明により、上記化合物１の質量（ｇ）とエーテル系溶媒またはニトリル系溶媒の体積（ｍＬ）との比は、１：２〜５０で良く、好ましくは１：５〜２０であり、例えば１：５〜１０である。
上記エーテル系またはニトリル系溶媒と水との体積比は、好ましくは２：１〜４：１であり、例えば４：１である。例示的な実例として体積比が２．５：１のテトラヒドロフランと水とを使うか、または体積比が４：１のアセトニトリルと水とを使う。
上記水は、好ましくは精製水である；
上記撹拌は０−４０℃で行って良く、例えば１５−３５℃であり、例えば２０−２５℃で行う。
上記撹拌は０−４０℃で行って良く、例えば１５−３５℃であり、例えば２０−２５℃で行う。
本発明はまた、上記結晶形Ｖの製造方法を提供するが、以下のステップを含む：
化合物１を、エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒中に溶解させ懸濁液が得られ、撹拌結晶化によって結晶形Ｖを得る。
化合物１を、エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒中に溶解させ懸濁液が得られ、撹拌結晶化によって結晶形Ｖを得る。
そのうち、上記エーテル系溶媒は上記の通りであり、好ましくは１，４−ジオキサンである。
上記アルカン系溶媒は、Ｃ６−１０直鎖または分岐鎖アルカンであり、好ましくはｎ−ヘプタンである。
上記エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒において、エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との体積比は、好ましくは１：１〜１：４であり、例えば１：３〜１：４である。 例えば、体積比が１：４或は１：３の１，４−ジオキサンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒を使う。
本発明により、上記化合物１の質量（ｇ）と混合溶媒の体積（ｍＬ）との比は、１：５〜１００で良く、好ましくは１：５〜３０であり、例えば１：５〜１０である。
上記撹拌は０−４０℃で行って良く、例えば１５−３５℃であり、例えば２０−２５℃で行う。
本発明はまた、上記化合物１結晶形ＶＩの製造方法を提供するが、以下のステップを含む：
化合物１を、１， ４−ジオキシ溶媒中に溶解させて透明な溶液が得られ、撹拌しながら当該透明な溶液中にアルカン系溶媒を加え（滴下）、撹拌することで結晶形ＶＩが得られる。
化合物１を、１， ４−ジオキシ溶媒中に溶解させて透明な溶液が得られ、撹拌しながら当該透明な溶液中にアルカン系溶媒を加え（滴下）、撹拌することで結晶形ＶＩが得られる。
そのうち、上記アルカン系溶媒は上記の通りであり、好ましくはｎ−ヘプタンである。
本発明により、上記化合物１の質量（ｇ）と１，４−ジオキサンの体積（ｍＬ）との比は、１：２〜５０で良く、好ましくは１：５〜２０であり、例えば１：５〜１０である。
上記１，４−ジオキサンとアルカン系溶媒との体積（ｍＬ）比は、好ましくは１：４〜１：８であり、例えば体積（ｍＬ）比が１：４、１：５、１：６、１：７または１：８の１，４−ジオキサンとｎ−ヘプタンとの混合物を使う。
上記撹拌は０−６０℃で行って良く、例えば１５−５５℃であり、例えば２５−５０℃である。
本発明はさらに、上記結晶形ＶＩＩの製造方法を提供するが、以下のステップを含む：
上記記載の化合物１の結晶形ＩＶを加熱してから、冷却することで結晶形ＶＩＩを得る。
上記記載の化合物１の結晶形ＩＶを加熱してから、冷却することで結晶形ＶＩＩを得る。
好ましくは、上記加熱の温度は８０℃以上で良く、例えば１００−１５０℃である。
上記加熱時間は、５−５０分間で良い；例示的実例として、１０５℃での加熱を３０分間維持するか、または１２０℃での加熱を２０分間維持する；
上記加熱は、好ましくは不活性雰囲気下で行い、例えば窒素ガス雰囲気で行う。
上記加熱は、好ましくは不活性雰囲気下で行い、例えば窒素ガス雰囲気で行う。
上記冷却の温度は、０−３０℃で良い。
本発明はまた、上記結晶形ＩＩを６０℃以下で保管し、例えば０−４０℃環境で保管する上記結晶形ＩＩの保存方法を提供する；
好ましくは、相対湿度が９２．５％ＲＨ以下であり、好ましくは８０％ＲＨ以下であり、例えば６０％ＲＨ以下である上記結晶形ＩＩの保存方法である。
好ましくは、相対湿度が９２．５％ＲＨ以下であり、好ましくは８０％ＲＨ以下であり、例えば６０％ＲＨ以下である上記結晶形ＩＩの保存方法である。
本発明はまた、上記結晶形ＩＶを相対湿度９２．５％ＲＨ以下で保管し、例えば０−８０％ＲＨ環境で保管する、上記結晶形ＩＶの保存方法を提供する。
好ましくは、温度が６０℃以下で良く、例えば０−４０℃である、上記結晶形ＩＶの保存方法である。
本発明はまた、化合物１の結晶形ＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩ中の１種または多種、及び任意的に薬学的に許容される賦形剤が含まれる、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、化合物１の結晶形ＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩ中の１種または多種、及び任意的に薬学的に許容される賦形剤が含まれる製剤を提供する。
本発明はまた、上記の化合物１の結晶形ＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩ中の１種または多種からなる混合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療および／または予防に用いる薬物の製造における用途を提供する。
本発明はまた、上記化合物１の結晶形ＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩ中の１種または多種からなる混合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療および／または予防における用途を提供する。
用語の定義及び説明
本発明に引用される全ての文献において、それらの全部の内容は引用することにより本明細書に編み込まれるともに、これらの文献が表す意味が本発明と一致しない場合は、本発明の記述を基準とする。そして、本発明に使われている各種用語および複合詞は、当業者周知の一般的な意味を有する、とはいえ、本発明では依然ともこの場でこれら用語および複合詞に対して、より詳しく説明および解釈することを希望する。言及された用語および複合詞が周知の意味と一致しない場合は、本発明記述の意味を基準とする。
本発明に引用される全ての文献において、それらの全部の内容は引用することにより本明細書に編み込まれるともに、これらの文献が表す意味が本発明と一致しない場合は、本発明の記述を基準とする。そして、本発明に使われている各種用語および複合詞は、当業者周知の一般的な意味を有する、とはいえ、本発明では依然ともこの場でこれら用語および複合詞に対して、より詳しく説明および解釈することを希望する。言及された用語および複合詞が周知の意味と一致しない場合は、本発明記述の意味を基準とする。
本発明化合物１の結晶多形物は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折特徴ピークを有し、そのうち、「±０．２０°」は測定誤差の許容範囲である。
本発明の化合物１の結晶多形物は、他の活性成分と組み合わせて使えるが、そのものによる他の悪作用（例えば、アレルギー反応）を起こさないことを前提とする。
本発明で使われている用語「組成物」とは、特定量の各特定成分を含む製品、及び直接または間接的に特定量の各特定成分の組み合わせから生成された何れの製品を含むことを指す。
当業者は既知の薬学的担体を使って、本発明の化合物１の結晶多形物を適切な医薬組成物に製造することができる。上記医薬組成物を、固体または液体の形に製剤化して、経口投与、非経口注射または直腸投与に供することができる。
上記医薬組成物は、投与し易いように様々な剤形にできるが、例えば経口製剤（錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁液）に製剤化できる；注射可能な製剤（例えば注射可能な溶液または懸濁液、または注射可能な乾燥粉末であるが、注射前に薬物溶媒を添加した後に即席使用可能）がある。
本発明で使われている用語「治療および／または予防の有効量」とは、研究者、獣医、医者またはその他の人が求める組織、系統、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出せる薬物または薬物製剤の量を指す。
上記の治療および／または予防の用途として使われる場合、本発明化合物１の結晶多形物および医薬組成物の１日あたりの総用量は、主治医が信頼できる医学的判断の範囲内で決める。いずれの特定の患者に対して、具体的な治療有効量のレベルは、様々な要素を根拠に決められる物であるが、上記要素としては以下の要素がある。すなわち、治療上の障害および当該障害の厳重程度；採用される具体的化合物の活性；採用される具体的組成物；患者の年齢／体重／一般的健康状態／性別及び飲食；採用される具体的化合物の投与時間／投与経路及び排泄率；持続治療時間；及び採用される具体的化合物の組み合わせ使用または同時投与した薬物；並びに医療業界周知の類似の要素が含まれる。例えば、当分野のやり方は、化合物の投薬量を、必要とされる治療効果を得るために必要なレベルより低い量から始め、投与量を徐々に増やし、所望の効果が得られるまで増やしていく。
本発明の有益な効果：
１）本発明で製造された結晶多形体は良好な安定性を有するため、常温で長時間保存（例えば１８０日後）した後にも、その純度・色・性状には変化がない。なお、本発明の上記結晶形は良好な流動性を有するため、粉砕し易くて、比較的に医薬組成物の製造に使い易い。最後に、本発明で製造された結晶多形体は高純度で、単一不純物も少ない。
１）本発明で製造された結晶多形体は良好な安定性を有するため、常温で長時間保存（例えば１８０日後）した後にも、その純度・色・性状には変化がない。なお、本発明の上記結晶形は良好な流動性を有するため、粉砕し易くて、比較的に医薬組成物の製造に使い易い。最後に、本発明で製造された結晶多形体は高純度で、単一不純物も少ない。
２）本発明で製造された結晶多形体は良好な安定性を有するため、高温または多湿の環境で保存して良い。例えば、結晶形ＩＩを高温環境（例えば６０℃）で１０日間保存しても、その結晶形には変化がない；結晶形ＩＶは相対湿度が９２．５％ＲＨほどの多湿環境で保存した後にも、その純度・色・性状に変化がない。本発明記載の結晶多形体は比較的良好な安定性を有する。
３）本発明に記載の結晶多形の製造方法はプロセスが単純で、実施し易く、反応条件も穏やかで、製品歩留まりも高い。さらに、何度も精製する必要もなく、操作安全性も高く環境に優しいので、結晶多形の工業化製造に向いている。
本発明の結晶多形およびその製造方法ならびに応用に対して、以下の具体的な実施例を持ってさらに詳しく説明する。以下の実施例は、本発明に対する例示的な説明及び解釈のみであり、本発明の請求の範囲に対する制限として解釈されないべきである。本発明記載の内容に基づき実現される凡ゆる技術は、全て本発明が目指す保護範囲内に含まれる。
特に説明がない限り、以下の実施例に使われる原料および試剤は、全て市販品であるか、または既知の方法で製造し得ることができる。
測定機器：
（１） 核磁気共鳴装置
機器型番：Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−４００核磁気共鳴装置。
（１） 核磁気共鳴装置
機器型番：Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−４００核磁気共鳴装置。
テスト条件：溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６。
（２）粉末Ｘ線回折装置：
機器型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ粉末Ｘ線回折装置、型番：Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ。
機器型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ粉末Ｘ線回折装置、型番：Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ。
テスト条件：ターゲット材は銅であり、ライトパイプの設定は４０Ｋｖ ４０ｍＡであり、回折モードは反射であり、走査モードは連続であり、発散スリットは１／４°であり、走査速度は８°／分である。
（３）ＴＧＡ／ＤＳＣ１同期熱分析計
機器型番：ＴＧＡ／ＤＳＣ １ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
テスト条件：昇温速度は１０ ℃／ｍｉｎであり、乾燥窒素ガスは掃き出し気体として使う。
（３）ＴＧＡ／ＤＳＣ１同期熱分析計
機器型番：ＴＧＡ／ＤＳＣ １ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
テスト条件：昇温速度は１０ ℃／ｍｉｎであり、乾燥窒素ガスは掃き出し気体として使う。
（４）走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
機器型番：ＺＥＩＳＳ Ｓｉｇｍａ ３００。
機器型番：ＺＥＩＳＳ Ｓｉｇｍａ ３００。
（５）高速液体クロマトグラフィー
機器型番：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５−２４８９。
機器型番：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５−２４８９。
化合物１の製造：
反応ルート：
反応ルート：
具体的ステップ：
５０ Ｌ の反応釜内に１２Ｌのジクロロメタンを添加する。出発物質（５．００ｋｇ、１５．４６ｍｏｌ）を添加する。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８３ｋｇ， ２３．２０ｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌する。化合物２ （２．２３ｋｇ、１５．４６ｍｏｌ）を添加し、温度を０℃まで下げる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４．４５ｋｇ、２３．２０ｍｏｌ）を数回に分けてジクロロメタン （２０ Ｌ）中に溶解させて、懸濁液を形成する。ゆっくり滴下し、滴下中の液温を０℃より低い温度に制御する。滴下完了後、１６時間撹拌し続ける。サンプリングしてＴＬＣ （ＰＥ ： ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）で測定した。反応完了後、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和液（２０Ｌ＊２）で洗浄した。さらにＮａＣｌ飽和液（１５Ｌ）で１回洗浄した。減圧濃縮し、スピン乾燥後にトルエン３Ｌを添加する。引き続き減圧濃縮することで化合物３が得られる。分離重量は６．９５ｋｇ、分離収率は８７．７％、純度は８５％である。
５０ Ｌ の反応釜内に１２Ｌのジクロロメタンを添加する。出発物質（５．００ｋｇ、１５．４６ｍｏｌ）を添加する。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８３ｋｇ， ２３．２０ｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌する。化合物２ （２．２３ｋｇ、１５．４６ｍｏｌ）を添加し、温度を０℃まで下げる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（４．４５ｋｇ、２３．２０ｍｏｌ）を数回に分けてジクロロメタン （２０ Ｌ）中に溶解させて、懸濁液を形成する。ゆっくり滴下し、滴下中の液温を０℃より低い温度に制御する。滴下完了後、１６時間撹拌し続ける。サンプリングしてＴＬＣ （ＰＥ ： ＥｔＯＡｃ ＝ １：１）で測定した。反応完了後、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和液（２０Ｌ＊２）で洗浄した。さらにＮａＣｌ飽和液（１５Ｌ）で１回洗浄した。減圧濃縮し、スピン乾燥後にトルエン３Ｌを添加する。引き続き減圧濃縮することで化合物３が得られる。分離重量は６．９５ｋｇ、分離収率は８７．７％、純度は８５％である。
５０Ｌの反応釜内に無水トルエン（２０Ｌ）を添加する。化合物３（６．９５ｋｇ、１５．４６ｍｏｌ）を添加する。撹拌しながら、無水メタノール（６．２６ Ｌ、１５４．６ｍｏｌ）を添加する。内部温度を７０℃に制御し、１６時間撹拌する。サンプリングして測定する。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、反応完了後に、反応液を減圧濃縮し、赤褐色の粘性液体が得られる。粗生成物を６Ｌの ＥｔＯＨ、１０Ｌの石油エーテルに溶解させる。溶液を１３℃で３０分間撹拌させると、白い固体が析出される。２時間撹拌し、一晩放置してから濾過し、固体を石油エーテル（５Ｌ）で３回洗浄してから乾かすことで製品である化合物４（４．２ｋｇ、１１．０７ｍｏｌ）を製造する。收率は７１．５％、純度は９８％である。
３０Ｌの反応瓶内に化合物４（１１４０ｇ、３ｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（７．５Ｌ）と、を添加し撹拌する。化合物５（５６６ｇ、３．４５ｍｏｌ）、化合物６（５０２ｇ、 １．１ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（７６０ｇ、 ７．５ｍｏｌ）を添加する。２０時間反応・還流（６０℃）させ、５−１０℃に冷却させてから、クロロギ酸イソブチル（４９２ｇ、３．６ｍｏｌを、５００ｍＬのＴＨＦに溶解）を滴下し、５−１０℃で１時間反応させる。中間物質カルボン酸が完全反応した後に、水（３Ｌ）を加え反応を反応をクエンチさせる。酢酸エチル（９Ｌ）を添加して抽出し、有機相を水（３Ｌ）で１回洗浄する。有機溶剤を濃縮し母液２．２ｋｇを得る。母液を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、テトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）を添加し、ｎ−ヘプタン（約９Ｌ）をゆっくり滴下する。１５℃で一晩撹拌させ、固体を析出させる。当該固体をテトラヒドロフラン・酢酸エチル・ｎ−ヘプタン溶媒システム（５ｍＬ／５ｍＬ／１０ｍＬ／ｇ）で再結晶させることで化合物８Ａ ５００ｇを製造し、生成物の純度は９６％に達し、ｅｅ値＞９６％、収率は ２７．１％である。
１０Ｌの反応瓶内に２００ｍＬの水を加えてから、水素化ホウ素ナトリウム（３９．２ｇ， １．０３ｍｏｌ）を加え溶解させ、０℃まで冷却した。化合物８Ａのテトラヒドロフラン溶液（化合物８Ａ（２７０．０ｇ、 ０．５２ｍｏｌ）中に４．０Ｌのテトラヒドロフランを加えて溶解することにより得られた溶液）を、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液中にゆっくり滴下し、温度を０−５℃に制御しながら３時間反応させる。サンプリング・測定し、反応を完了させる。反応液中に７５０ｍＬの塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、ｐＨ＝７に調整する。反応液を濃縮させて粗製品を得て、粗製品中に２００ｍＬの水を添加する。酢酸エチル（５００ ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤をろ過し出し、濃縮することで２９９ｇの化合物９のサンプルが得られた。その純度は９７．２３％で、収率は９６．０％である。
５Ｌの反応瓶内に化合物９（２６９．０ｇ，、０．５１ｍｏｌ）を添加し、１．２Ｌのジクロロメタンを加えて溶解する。さらに、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８７．４ｇ、１．５３ｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら０℃まで冷却する。メタンスルホニルクロリド（１１８．０９ｇ、 １．０３ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了したあと、３０−３５℃まで昇温させ撹拌反応させる。反応完了後、１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨを２〜３に調整する。反応液中に５００ ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（７００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を１Ｍの ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。吸引濾過し、濾液を濃縮して２７０ｇの化合物１０を得る。収率は ８５．７％で、純度は ８８．５６％である。
３０Ｌの反応釜内に化合物１０（１．１ｋｇ、２．１ｍｏｌ）、９．９ｋｇの酢酸エチルおよび０．８７ｋｇの濃塩酸を添加した。３時間攪拌し、反応完了後に４．４ｋｇの水を加え、分液・抽出し、水相を６．８２ｋｇのジクロロメタンで２回洗浄し、分液してから水相にさらに１３．２５ｋｇのジクロロメタンと、１．１９Ｌのメタノールとを加えて撹拌する。３ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を１２−１３に調整する。分液してから、有機相を集め、乾くまで加圧濃縮することで化合物１１を０．８５ｋｇ製造し得る。
３０Ｌの反応釜内に化合物１１（０．０８２ｋｇ、０．１８９ｍｏｌ、重量含有量９４．１９％）、１，４−ジオキサン（８２０ｍ Ｌ）、アミノスルホンアミド（０．１８９ ｋｇ、 ０．２３５ｍｏｌ）を順次添加し、窒素ガス置換を行う。還流条件で２時間反応する。完全反応後に、反応液を乾くまで濃縮し、５００ｍＬのジクロロメタンを加え、精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により乾燥剤を除去する。濾液を減圧濃縮してから、さらに分取クロマトグラフィー分離により化合物１を製造し得る。純度は９７．８％である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐｐｍ ３．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１７．６９， ６．９０Ｈｚ， １Ｈ） ３．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１７．８２， ７．５３Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５５ （ｓ， ３Ｈ） ４．１０ （ｍ， Ｊ＝６．８８Ｈｚ， １Ｈ） ４．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ６．２７Ｈｚ， １Ｈ） ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ６．７８Ｈｚ， １Ｈ） ５．９１ （ｓ， １Ｈ） ６．７６ （ｓ， ２Ｈ） ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ， １Ｈ） ７．２２ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝３．２６Ｈｚ， １Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝３．２６Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ： ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物１結晶形ＩＩの製造：
１０ｇの化合物１を、１００ｍＬのジクロロメタンに添加し、５ｍＬの水を加え撹拌し、還流するまで昇温する。固体が完全溶解した後、０−１０℃まで降温して固体を析出させて、固体である目標の結晶形を集める。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図１に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図２に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図３に示す通りで、純度は９９．６％である。
１０ｇの化合物１を、１００ｍＬのジクロロメタンに添加し、５ｍＬの水を加え撹拌し、還流するまで昇温する。固体が完全溶解した後、０−１０℃まで降温して固体を析出させて、固体である目標の結晶形を集める。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図１に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図２に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図３に示す通りで、純度は９９．６％である。
化合物１結晶形ＩＩの製造：
１０ｇの化合物１を、２００ｍＬのジクロロメタンに添加し、撹拌により固体を完全溶解される。水を７．５ｍｌ添加し、撹拌し続け、溶媒を徐々に蒸発させ、固体を析出させる。懸濁液を濾過して、結晶形が得られるが、そのＸＲＰＤパターンは図１に示す通りで、純度は９９．３％である。
１０ｇの化合物１を、２００ｍＬのジクロロメタンに添加し、撹拌により固体を完全溶解される。水を７．５ｍｌ添加し、撹拌し続け、溶媒を徐々に蒸発させ、固体を析出させる。懸濁液を濾過して、結晶形が得られるが、そのＸＲＰＤパターンは図１に示す通りで、純度は９９．３％である。
化合物１結晶形ＩＶの製造：
約２．３ｇの化合物１を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、サンプルが完全溶解するまで振動させる。テトラヒドロフラン溶液を、一度に４．０ｍＬの水に加え、２時間撹拌する。遠心分離で固体が得られた。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図４に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図５に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図６に示す通りで、純度は９９．１％である。
約２．３ｇの化合物１を、１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、サンプルが完全溶解するまで振動させる。テトラヒドロフラン溶液を、一度に４．０ｍＬの水に加え、２時間撹拌する。遠心分離で固体が得られた。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図４に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図５に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図６に示す通りで、純度は９９．１％である。
化合物１結晶形ＩＶの製造：
約２．０ｇの化合物１サンプルを、１０ｍＬのアセトニトリルに添加し、サンプルが完全溶解するまで振動させる。アセトニトリル溶液を、一度に２．５ｍＬの水に加え、２時間撹拌する。遠心分離で結晶形が得られたが、そのＸＲＰＤパターンは図４に示す通りで、純度は９９．５％である。
約２．０ｇの化合物１サンプルを、１０ｍＬのアセトニトリルに添加し、サンプルが完全溶解するまで振動させる。アセトニトリル溶液を、一度に２．５ｍＬの水に加え、２時間撹拌する。遠心分離で結晶形が得られたが、そのＸＲＰＤパターンは図４に示す通りで、純度は９９．５％である。
化合物１結晶形Ｖの製造：
１．０ｇの化合物１を、１０ｍＬの１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタン（１：４； ｖ／ｖ）の混合溶媒に添加し、得られた懸濁液を室温で１日間磁気撹拌した後、遠心分離することで固体が得られる。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図７に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図８に示す通りで、純度は９９．１％である。
１．０ｇの化合物１を、１０ｍＬの１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタン（１：４； ｖ／ｖ）の混合溶媒に添加し、得られた懸濁液を室温で１日間磁気撹拌した後、遠心分離することで固体が得られる。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図７に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図８に示す通りで、純度は９９．１％である。
化合物１結晶形Ｖの製造：
約１．０ｇの化合物１を、８ｍＬの１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタン（１：３； ｖ／ｖ）の混合溶媒に添加し、得られた懸濁液を室温で１日間磁気撹拌した後、遠心分離することで固体が得られる。そのＸＲＰＤパターンは図７に示す通りで、純度は９９．４％である。
約１．０ｇの化合物１を、８ｍＬの１，４−ジオキサン／ｎ−ヘプタン（１：３； ｖ／ｖ）の混合溶媒に添加し、得られた懸濁液を室温で１日間磁気撹拌した後、遠心分離することで固体が得られる。そのＸＲＰＤパターンは図７に示す通りで、純度は９９．４％である。
化合物１結晶形ＶＩの製造：
約１．３ｇの化合物１を、５ｍＬの１，４−ジオキサンに添加し透明な溶液が得られる。当該透明な溶液を振りながら３０ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下し、３時間磁気撹拌した後、遠心分離することで固体が得られる。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図９に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図１０に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図１１に示す通りで、純度は９９．７％である。
約１．３ｇの化合物１を、５ｍＬの１，４−ジオキサンに添加し透明な溶液が得られる。当該透明な溶液を振りながら３０ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下し、３時間磁気撹拌した後、遠心分離することで固体が得られる。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図９に示す通りである。ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図１０に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図１１に示す通りで、純度は９９．７％である。
化合物１結晶形ＶＩの製造：
約２．５ｇの化合物１を、１２．５ｍＬの１，４−ジオキサンに添加・撹拌し、透明な溶液が得られるが、撹拌しながら１００ ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下し、得られた懸濁液を５０℃の 条件で一晩磁気撹拌した後、固体を集積して結晶形が得られる。そのＸＲＰＤパターンは図９に示す通りで、純度は９９．５％である。
約２．５ｇの化合物１を、１２．５ｍＬの１，４−ジオキサンに添加・撹拌し、透明な溶液が得られるが、撹拌しながら１００ ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下し、得られた懸濁液を５０℃の 条件で一晩磁気撹拌した後、固体を集積して結晶形が得られる。そのＸＲＰＤパターンは図９に示す通りで、純度は９９．５％である。
化合物１結晶形ＶＩＩの製造：
１．２ｇの化合物１結晶形ＩＶのサンプルを、窒素ガス環境下で１０５℃まで加熱し、当該温度で３０分間保温した後、室温まで冷却することで固体が得られる。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図１２に示す通りであり、ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図１３に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図１４に示す通りで、純度は９９．６％である。
１．２ｇの化合物１結晶形ＩＶのサンプルを、窒素ガス環境下で１０５℃まで加熱し、当該温度で３０分間保温した後、室温まで冷却することで固体が得られる。粉末Ｘ線回折測定の結果、そのＸＲＰＤパターンは図１２に示す通りであり、ＤＳＣ−ＴＧＡ分析したところ、そのＤＳＣ−ＴＧＡパターンは図１３に示す通りである。サンプルを走査型電子顕微鏡で観察したところ、結晶形の様子は図１４に示す通りで、純度は９９．６％である。
化合物１結晶形ＶＩＩの製造：
１．５ｇの化合物１結晶形ＩＶのサンプルを、窒素ガス環境下で１２０℃まで加熱し、当該温度で２０分間保温した後、室温まで冷却することで得られた固体の結晶形は結晶形ＶＩＩである。製造された結晶形のＸＲＰＤパターンは図１２に示す通りで、純度は９９．３％である。
１．５ｇの化合物１結晶形ＩＶのサンプルを、窒素ガス環境下で１２０℃まで加熱し、当該温度で２０分間保温した後、室温まで冷却することで得られた固体の結晶形は結晶形ＶＩＩである。製造された結晶形のＸＲＰＤパターンは図１２に示す通りで、純度は９９．３％である。
室温安定性実験
実施例２で製造した結晶形ＩＩ、実施例４で製造した結晶形ＩＶ、実施例８で製造した結晶形ＶＩ、実施例１０で製造した結晶形ＶＩＩをそれぞれ医薬用低密度ポリエチレン袋に入れて密封し、室温で１８０日間保管し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ 粉末Ｘ線回折装置にてＸＲＰＤを各自測定し、高速液体クロマトグラフィーにて純度測定をした結果として、結晶形ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩの１８０日後の純度及び結晶形には変化がなく、優れた安定性を表した。その結果は表６に示す通りである。
実施例２で製造した結晶形ＩＩ、実施例４で製造した結晶形ＩＶ、実施例８で製造した結晶形ＶＩ、実施例１０で製造した結晶形ＶＩＩをそれぞれ医薬用低密度ポリエチレン袋に入れて密封し、室温で１８０日間保管し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ 粉末Ｘ線回折装置にてＸＲＰＤを各自測定し、高速液体クロマトグラフィーにて純度測定をした結果として、結晶形ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩの１８０日後の純度及び結晶形には変化がなく、優れた安定性を表した。その結果は表６に示す通りである。
表６室温安定性実験結果
高温安定性実験
実施例２で製造した結晶形ＩＩに対して６０℃で安定性実験を実施したが、結果は表７に示す通りである。
実施例２で製造した結晶形ＩＩに対して６０℃で安定性実験を実施したが、結果は表７に示す通りである。
表７高温安定性実験結果
表７の結果から分かるように、結晶形ＩＩは良好な安定性を有するもので、高温条件で１０日間保存した後も純度及び結晶形に変化がない。
高温安定性実験
実施例４で製造した結晶形ＩＶに対して９２．５％ＲＨで安定性実験を実施したが、結果は表８に示す通りである。
実施例４で製造した結晶形ＩＶに対して９２．５％ＲＨで安定性実験を実施したが、結果は表８に示す通りである。
表８高温安定性実験結果
表８の結果から分かるように、結晶形ＩＶの安定性は良好で、高温条件で１０日間保存した後も純度及び結晶形は全て無変化である。
以上、本発明の実施形態について例示的に説明した。だが、本発明は上記実施形態に限らないものである。本発明の精神および原則内で行われるいずれの修正、等価の置き換え、改善などは本発明の請求の範囲内に含まれるものとする。
Claims (10)
- 化合物１半水和物の結晶形ＩＩ：
そのうち、結晶形ＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．１５±０．２０°、４．９９±０．２０°、８．７８±０．２０°、９．４４±０．２０°、１８．４７±０．２０°、１８．９３±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．１５±０．２０°、４．９９±０．２０°、７．３３±０．２０°、８．７８±０．２０°、９．４４±０．２０°、１０．００±０．２０°、１８．４７±０．２０°、１８．９３±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．１５±０．２０°、４．９９±０．２０°、７．３３±０．２０°、７．８８±０．２０°、８．７８±０．２０°、９．４４±０．２０°、１０．０１±０．２０°、１０．９６±０．２０°、１１．６１±０．２０°、１２．５４±０．２０°、１４．１８±０．２０°、１６．６５±０．２０°、１７．４９±０．２０°、１８．４７±０．２０°、１８．９３±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２０．１３±０．２０°、２１．４９±０．２０°、２２．０８±０．２０°、２２．５１±０．２０°、２３．５９±０．２０°、２４．６８±０．２０°、２５．３７±０．２０°、２６．５６±０．２０°、２７．２４±０．２０°、２７．７６±０．２０°、２８．５６±０．２０°、３０．０２±０．２０°、３２．１８±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＩＩは基本的に図１に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。 - 化合物１の１水和物の結晶形ＩＶ：
そのうち、上記結晶形ＩＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．０４± ０．２０°、７．２０± ０．２０°、７．６８± ０．２０°、９．８１± ０．２０°、１０．０８± ０．２０°、１４．４３± ０．２０に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＩＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．０４± ０．２０°、７．２０± ０．２０°、７．６８± ０．２０°、９．３５± ０．２０°、９．８１± ０．２０°、１０．０８± ０．２０°、１４．４３± ０．２０、１８．０７± ０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＩＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．０４± ０．２０°、６．５４± ０．２０°、７．２０± ０．２０°、７．６８± ０．２０°、８．１３± ０．２０°、９．３５± ０．２０°、９．８１± ０．２０°、１０．０８± ０．２０°、１０．７１± ０．２０°、１３．３３± ０．２０°、１４．４３± ０．２０°、１５．１５± ０．２０°、１５．４２± ０．２０°、１６．３９± ０．２０°、１８．０７± ０．２０°、１８．４２± ０．２０°、１８．８０± ０．２０°、１９．００± ０．２０°、１９．７１± ０．２０°、２０．３４± ０．２０°、２１．７２± ０．２０°、２２．２９± ０．２０°、２３．６２± ０．２０°、２４．１４± ０．２０°、２４．５２± ０．２０°、２５．３９± ０．２０°、２５．７９± ０．２０°、２６．３７± ０．２０°、２７．８９± ０．２０°、２９．０９± ０．２０°、３１．１８± ０．２０°、３２．５１± ０．２０°、３４．７３± ０．２０°に特徴的なピークがある。 - 化合物１半水和物の結晶形Ｖ：
そのうち、上記結晶形ＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として６．７６±０．２０°、１０．２０±０．２０°、１０．７９±０．２０°、１７．１４±０．２０°、１９．２６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２０．３３±０．２０°、２０．８３±０．２０°、２２．６０±０．２０°、２３．４７±０．２０°、２４．７３±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＶはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として６．７６±０．２０°、１０．２０±０．２０°、１０．７９±０．２０°、１２．１３±０．２０°、１３．５５±０．２０°、１４．５４±０．２０°、１７．１４±０．２０°、１７．９０±０．２０°、１８．３０±０．２０°、１８．９６±０．２０°、１９．２６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２０．３３±０．２０°、２０．８３±０．２０°、２１．７１±０．２０°、２２．２９±０．２０°、２２．６０±０．２０°、２３．４７±０．２０°、２４．７３±０．２０°、２６．３２±０．２０°、２７．６３±０．２０°、２８．３２±０．２０°、３０．７５±０．２０°、３２．８１±０．２０°、３４．１０±０．２０°、３６．１１±０．２０°、３８．２９±０．２０°、４０．３１±０．２０°、４１．５８±０．２０°、４３．４７±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形Ｖは図７に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。 - 化合物１の１，４−ジオキサン溶媒和物の結晶形ＶＩ：
そのうち、上記結晶形ＶＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として７．８２±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２５．４８±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＶＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．５７±０．２０°、７．８２±０．２０°、１２．３０±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１９．１５±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２４．４６±０．２０°、２５．４８±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＶＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として５．５７±０．２０°、７．８２±０．２０°、１０．９７±０．２０°、１２．３０±０．２０°、１５．６２±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１７．５５±０．２０°、１７．９９±０．２０°、１８．３４±０．２０°、１９．１５±０．２０°、１９．８９±０．２０°、２１．０８±０．２０°、２１．４０±０．２０°、２２．０３±０．２０°、２２．７０±０．２０°、２２．７０±０．２０°、２２．９３±０．２０°、２３．４８±０．２０°、２４．４６±０．２０°、２４．７１±０．２０°、２５．４８±０．２０°、２６．３２±０．２０°、２７．６５±０．２０°、２７．９８±０．２０°、２８．５０±０．２０°、２９．４４±０．２０°、３０．０５±０．２０°、３１．４８±０．２０°、３２．４４±０．２０°、３３．７７±０．２０°、３４．４５±０．２０°、３５．３６±０．２０°、３６．０８±０．２０°、３７．５２±０．２０°、３８．２２±０．２０°、３９．２０±０．２０°、３９．８３±０．２０°、４０．３２±０．２０°、４１．５２±０．２０°、４２．５１±０．２０°、４３．４２±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＶＩは基本的に図９に示すような粉末Ｘ線回折図を有する。 - 化合物１の無水結晶形ＶＩＩ：
そのうち、上記結晶形ＶＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．９４±０．２０°、７．２１±０．２０°、７．６５±０．２０°、９．８５±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２３．９５±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．９４±０．２０°、７．２１±０．２０°、７．６５±０．２０°、８．０１±０．２０°、９．８５±０．２０°、１４．５４±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２３．９５±０．２０°に特徴的なピークがある；
好ましくは、上記結晶形ＶＩＩはＣｕ−Ｋα放射を使用した粉末Ｘ線回折において、２θで表される角度として４．９４±０．２０°、７．２１±０．２０°、７．６５±０．２０°、８．０１±０．２０°、９．８５±０．２０°、１４．５４±０．２０°、１６．２１±０．２０°、１７．６４±０．２０°、１８．２８±０．２０°、１８．６５±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２２．５９±０．２０°、２３．９５±０．２０°に特徴的なピークがある； - 化合物１を、ハロゲン化アルカン系溶媒および水と混合し、溶解されるまで昇温還流し、冷却し、得られた結晶形ＩＩを集めるステップを含み、
または、
化合物１を、ハロゲン化アルカン系溶媒中に溶解させ透明な溶液が得られ、水を加え溶媒を揮発または蒸発することで結晶形ＩＩが得られるステップを含んでも良く、
上記ハロゲン化アルカン系溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素から選ばれる一種または多種であり、好ましくは、ジクロロメタンであり、
好ましくは、上記化合物１の質量（ｇ）とハロゲン化アルカン系溶媒の体積（ｍＬ）と比は、１：２〜５０であり、好ましくは１：５〜２０であり、例えば１：５〜１０あり、
好ましくは、上記ハロゲン化アルカン系溶媒と水との体積比は、１：１〜４０：１で良く、好ましくは１０：１〜３０：１であり、例えば２０：１〜３０：１ある；例えば、体積比が２０：１のジクロロメタンと水とを使うか、または２６．７：１のジクロロメタンと水とを使い、
好ましくは、上記揮発は、溶媒が揮発または蒸発し易い温度で行って良く、例えば１０−１００℃で行い、例えば２０−６０℃、２５−４０℃で行う、請求項１に記載の結晶形ＩＩの製造方法。 - 化合物１を、エーテル系溶媒またはニトリル系溶媒に溶解し、得られた溶液を水に加えて攪拌することで結晶形ＩＶが得られるステップを含み、
その内、上記エーテル系溶媒は、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランから選ばれる１種または多種であり、例えば、テトラヒドロフランであり、
上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルから選らばれて良く、
好ましくは、上記化合物１の質量（ｇ）とエーテル系溶媒またはニトリル系溶媒の体積（ｍＬ）との比は、１：２〜５０であり、好ましくは１：５〜２０であり、例えば１：５〜１０であり、
上記エーテル系またはニトリル系溶媒と水との体積比は、好ましくは２：１〜４：１であり、例えば４：１である；例えば体積比が２．５：１のテトラヒドロフランと水とを使うか、または体積比が４：１のアセトニトリルと水とを使い、
上記水は、好ましくは精製水であり、
上記撹拌は０−４０℃で行って良く、例えば１５−３５℃であり、例えば２０−２５℃で行う、請求項２に記載の結晶形ＩＶの製造方法。 - 化合物１を、エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒中に溶解させ懸濁液が得られ、撹拌結晶化によって結晶形Ｖを得るステップを含み、
そのうち、上記エーテル系溶媒はジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランから選ばれる１種または多種であり、例えば、１，４−ジオキサンであり、
上記アルカン系溶媒は、Ｃ６−１０直鎖または分岐鎖アルカンで良く、好ましくはｎ−ヘプタンであり、
上記エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒において、エーテル系溶媒とアルカン系溶媒との体積比は、好ましくは１：１〜１：４であり、例えば１：３〜１：４であり、例えば、体積比が１：４或は１：３の１，４−ジオキサンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒を使い、
好ましくは、上記化合物１の質量（ｇ）と混合溶媒の体積（ｍＬ）との比は、１：５〜１００で良く、好ましくは１：５〜３０であり、例えば１：５〜１０であり、
上記撹拌は０−４０℃で行って良く、例えば１５−３５℃であり、例えば２０−２５℃で行う、請求項３に記載の結晶形Ｖの製造方法。 - 化合物１を、１，４−ジオキシ溶媒中に溶解させて透明な溶液が得られ、撹拌しながら当該透明な溶液中にアルカン系溶媒を加え（例えば滴下）、撹拌することで結晶形ＶＩが得られるステップを含み、
そのうち、上記アルカン系溶媒はＣ６−１０直鎖または分岐鎖アルカンで良く、好ましくはｎ−ヘプタンであり、
本発明により、上記化合物１の質量（ｇ）と１，４−ジオキサンの体積（ｍＬ）との比は、１：２〜５０で良く、好ましくは１：５〜２０であり、より好ましくは１：５〜１０であり、
上記１，４−ジオキサンとアルカン系溶媒との体積（ｍＬ）比は１：４〜１：８であり、例えば体積（ｍＬ）比が１：４、１：５、１：６、１：７または１：８の１，４−ジオキサンとｎ−ヘプタンとの混合物を使い、
上記撹拌は０−６０℃で行って良く、例えば１５−５５℃、２５−５０℃で行う、請求項４に記載の結晶形ＶＩの製造方法。 -
請求項２に記載の結晶形ＩＶを加熱してから、冷却することで結晶形ＶＩＩを得るステップを含み、
好ましくは、上記の加熱温度は８０℃以上で良く、例えば１００−１５０℃であり、
上記加熱時間は、５−５０分間であり、
例えば、１０５℃で加熱し、３０分間維持するか、または１２０℃で加熱し、２０分間維持して、
上記加熱は、好ましくは不活性雰囲気下で行い、例えば窒素ガス雰囲気で行い、
上記冷却温度は、０−３０℃で良い、請求項５に記載の結晶形ＶＩＩの製造方法。
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