TW201936192A - B 型肝炎抗病毒試劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露了式(I )之化合物或其醫藥上可接受的鹽：

Description

B型肝炎抗病毒試劑
本發明基本上係關於新穎抗病毒試劑。具體而言，本發明係關於可抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾HBV生命週期功能的化合物、包含這種化合物的組合物、HBV病毒複製的抑制方法、或HBV感染的治療或預防方法及這些化合物的製造製程。
HBV感染仍然是主要的公共衛生問題，影響全世界約20億人。在那些人之中，全世界3.5億人和美國140萬人罹患慢性感染，其可導致慢性持續性肝炎(chronic persistent hepatitis)、肝硬化(liver cirrhosis)和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。每年有500,000至100萬人死於由HBV感染所引起的肝臟疾病的末期(end stage)。
儘管可取得預防性(prophylactic)HBV疫苗，由於在大部分的開發中世界中之次佳的治療選項和新感染率持續不斷，慢性HBV感染的負擔仍然是一個重要、未滿足的全世界性醫療問題。目前的治療未提供治癒，且僅限於兩類的試劑(干擾素和病毒聚合酶的核苷(nucleoside)類似物/抑制劑)；抗藥性、低功效(efficacy)和耐受性(tolerability)問題限制了它們的影響。HBV的低治癒率至少部分歸因於感染的肝細胞的核中之共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)的存在和持續性。然而，HBV DNA之持續性的抑制減緩肝臟疾病的進展且幫助預防HCC。目前對HBV感染患者的治療目標是導向將血清HBV DNA降低(reduce)至低程度或無法偵測的程度，且最終降低或預防硬化和HCC的發展。
HBV是肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae )的包膜、部分雙股DNA (double-stranded，dsDNA)病毒。HBV衣殼蛋白質(capsid protein，CP)在HBV複製中扮演重要角色。衣殼蛋白質的主要生物學功能是作為結構蛋白質以用殼體包裹(encapsidate)前基因體(pre-genomic) RNA且形成未成熟的衣殼顆粒，其從細胞質中的核心二聚體的許多副本(copy)中自發地自我組裝。衣殼蛋白質也透過其C端磷酸化位的不同磷酸化狀態，來調控病毒DNA的合成。此外，衣殼蛋白質可藉由位於衣殼蛋白質的C端區的精胺酸富含域(arginine-rich domain)中的核定位訊號，來促進病毒的鬆弛環狀基因體的核轉位(nuclear translocation)。在細胞核中，作為病毒cccDNA微染色體的組成，衣殼蛋白質可在cccDNA微染色體的功能性中扮演結構和調控的角色。衣殼蛋白質也在內質網(endoplasmic reticulum，ER)中與病毒大包膜蛋白質交互作用，且觸發完整病毒顆粒自肝細胞釋放。
已報導了衣殼相關抗HBV抑制劑。舉例而言，苯基丙烯醯胺(phenylpropen-amide)衍生物，包含名為AT-61和AT-130的化合物 (Feld J. et al. Antiviral Res.2007,76,168)以及來自Valeant的一類的噻唑烷-4-酮(thiazolidin-4-one)(W02006/033995)已顯示出抑制前基因體RNA (pregenomic RNA，pgRNA)包裝。在基於組織培養的篩選中發現雜芳基二氫吡喃-二胺(Heteroaryldihydropyrimi-dine或HAP)(Weber et al. Antiviral Res. 2002, 54, 69)。這些HAP類似物作為合成的異位活化劑(allosteric activator)且能夠誘導異常的衣殼形成，其導致核心蛋白質的降解。磺胺基醯胺(sulphamoyl-arylamide)的次類(subclass)顯示出對HBV的活性(WO2013/006394、WO2013/096744和WO2014/184365)。亦顯示了，小分子bis-ANS作為分子「楔形(wedge)」且干擾正常衣殼-蛋白質的幾何形狀和衣殼的形成(Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848)。
本領域需要治療、改善或預防HBV感染的新穎治療試劑。以單一療法或與其他HBV治療或輔助(ancillary)治療組合，來將這些治療劑投予至HBV感染的患者會使預後(prognosis)顯著改善、疾病的進展減少和血清轉換率(seroconversion rate)增強。
本發明係關於新穎的抗病毒化合物、包含這種化合物的醫藥組合物，以及治療或預防需要用所述化合物的這種治療的對象中的病毒(特別是HBV)感染的方法。本發明的化合物抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾HBV的生命週期，且也作為抗病毒試劑也是有用的。此外，本發明包含所述化合物的製備製程。
在其主要面向，本發明提供式(I )的化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為視需要而定取代的芳基(aryl)或視需要而定取代的雜芳基(heteroaryl)；較佳地，A為視需要而定取代的唑基(azolyl)、視需要而定取代的吡啶基(pyridyl)或視需要而定取代的苯基(phenyl)； B係選自由氫、鹵(halo)、CN、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基(alkyl)和視需要而定取代的-C3 至C6 環烷基(cycloalkyl)所組成的群組；較佳地，B為氫或視需要而定取代的甲基； X為視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；較佳地，X為視需要而定取代的苯基； 或者，B和X與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的-C4 至C12 環烯基(cycloalkenyl)或視需要而定取代的4至12員雜環，例如-C4 至C12 環烯基或與芳基或雜芳基環稠合的4至12員雜環，其中每個環視需要而定地進一步被取代； Y是視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；較佳地，Y為視需要而定取代的唑基、視需要而定取代的吡啶基或視需要而定取代的苯基； Z係選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C12 烷基、視需要而定取代的-C2 至C12 烯基、視需要而定取代的-C2 至C12 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基、視需要而定取代的雜芳基、-C(O)NR1 R2 和-C(O)OR1 所組成的群組； R1 和R2 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的–C2 至C8 烯基、視需要而定取代的–C2 至C8 炔基、視需要而定取代的–C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基所組成的群組； 或者，R1 和R2 與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定取代的3至12員雜環； R係選自由視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基和視需要而定取代的-C2 至C8 炔基所組成的群組； 或者，R和Z與它們所連接的原子一起形成視需要而定取代的4至12員雜環；以及 或者，R和A與它們所連接的原子一起形成視需要而定取代的5至7員雜環。
上述各個較佳基團可與一個、任何或所有其他較佳的基團組合使用。
在本發明的一實施例中，是上述式(I )的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
式(I )的化合物可具有式(Ia )或式(Ib )中所示的立體化學(stereochemistry)，。
在較佳實施例中，式(I )的化合物具有式(Ia )中所示的立體化學。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中A是視需要而定取代的唑基、視需要而定取代的吡啶基或視需要而定取代的苯基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z為氫、視需要而定取代的-C1 至C4 烷基或視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z是視需要而定取代的甲基；較佳地，Z是視需要而定被鹵、-OR11 或-NR11 R12 取代的甲基；其中R11 和R12 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基所組成的群組。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z是-C(O)NR1 R2 或-C(O)OR1 。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z是視需要而定取代的-C2 至C8 烯基或視需要而定取代的-C2 至C8 炔基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z是視需要而定取代的3至8員雜環。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z選自下列基團：，其中每個以上所示的基團皆視需要而定地被取代。較佳的取代基包含視需要而定取代的甲基、鹵、-CN、= O、=NR11 、-OR11 和-NR11 R12 ；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z為-(CH2 )n OR11 、-(CH2 )n OC(O)R11 、-(CH2 )n C(O)OR11 、-(CH2 )n C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n OC(O)OR11 、-(CH2 )n O-C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 C(O)R11 、-(CH2 )n NR11 C(O)OR11 、-(CH2 )n NR11 C(O)-NR11 R12 、-(CH2 )n S(O)R12 、-(CH2 )n OS(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 OR11 、-(CH2 )n NR11 S(O)2 R12 、-(CH2 )n -S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n NR11 S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n OP(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n P(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n -NR11 P(O)(OR12 )2 或-(CH2 )n P(O)(NR11 R12 )2 ；其中n為1、2、3、4、5或6；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中B為氫。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中B為鹵、較佳為氟。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中B是甲基，其視需要而定地被一或多個鹵、較佳為氟所取代。在某些實施例中，B是二氟甲基(difluoromethyl)或三氟甲基(trifluoromethyl)。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定取代的-C1 至C6 烷基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R是視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R選自甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 CH2 OR11 、-CH2 CH2 NR11 R12 、-CH2 C(O)R11 和-CH2 C(O)NR11 R12 。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R為-(CH2 )n OR11 、-(CH2 )n OC(O)R11 、-(CH2 )n C(O)OR11 、-(CH2 )n C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n OC(O)OR11 、-(CH2 )n O-C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 C(O)R11 、-(CH2 )n NR11 C(O)OR11 、-(CH2 )n NR11 C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n S(O)R12 、-(CH2 )n OS(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 OR11 、-(CH2 )n NR11 S(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 -NR11 R12 ；-(CH2 )n NR11 S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n OP(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n P(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n NR11 P(O)(OR12 )2 或-(CH2 )n P(O)(NR11 R12 )2 ；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定取代的苯基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定取代的雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中A是視需要而定取代的噻吩基(thiophenyl)、視需要而定取代的咪唑基(imidazolyl)、視需要而定取代的噻唑基(thiazolyl)、視需要而定取代的噁唑基(oxazolyl)、視需要而定取代的吡啶基(pyridyl)。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定取代的苯基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定取代的雜芳基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定取代的唑基或視需要而定取代的吡啶基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定取代的苯基；且Y是視需要而定取代的雜芳基。在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定取代的苯基；且Y是視需要而定取代的唑基、視需要而定取代的吡啶基或視需要而定取代的苯基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中X是視需要而定取代的單環雜芳基；Y是視需要而定取代的唑基、視需要而定取代的吡啶基或視需要而定取代的苯基。
在另一特定實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中A和X各自獨立地為藉由除去一個氫原子而衍生自以下之一的芳基或雜芳基：， 其中每個以上所示的芳基和雜芳基是視需要而定被取代的，且較佳地透過碳原子與二氫嘧啶核(dihydropyrimidine core)連接。
在另一特定實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中A和X中的至少一個是藉由除去一個氫原子而衍生自以下之一的芳基或雜芳基：， 其中每個以上所示的芳基和雜芳基是視需要而定被取代的，且較佳地透過碳原子與二氫嘧啶核連接。
在某些實施例中，A和X各自獨立地選自下列基團：， 其中每個以上所示的基團視需要而定地被取代。較佳的取代基是視需要而定取代的甲基、鹵、CN、OR11 和-NR11 R12 ；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，A和X各自獨立地選自下列基團：， 其中當有可能的時候，每個上述基團視需要而定地被取代。較佳的取代基是視需要而定取代的甲基、鹵、CN、OR11 和-NR11 R12 ；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y選自下列基團：， 其中每個以上所示的基團視需要而定地被取代。較佳的取代基包含視需要而定取代的甲基、鹵、-CN、-OR11 和-NR11 R12 ；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y是視需要而定取代的唑基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y選自下列基團：， 其中當有可能的時候，每個上述基團視需要而定地被取代。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y選自下列基團：， 其中每個以上所示的基團視需要而定地被取代。較佳的取代基包含視需要而定取代的-C1 至C4 -烷基、鹵、-CN、-OR11 和-NR11 R12 ；其中R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Y選自下列基團：， 其中R20 是如上述所定義的R11 。較佳地，視需要而定取代的C1 至C4 -烷基或C3 至C6 -環烷基。更佳地，R20 是視需要而定取代的甲基或視需要而定取代的環丙基。在某些實施例中，R20 是二氟甲基、三氟甲基、環丙基或2,2,2-三氟乙基(2,2,2-trifluoroethyl)。
在某些實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z是–(CH2 )n’ -M，其中n’是1、2或3；M是氫、-OR11 、被保護的羥基(hydroxy)、-CR11 R12 R3 、-NR11 R12 、被保護的胺基或選自下列基團：， 其中每個以上所示的基團視需要而定地被取代；較佳的取代基包含鹵、=O、=NR11 、-OR11 、-NR11 R12 、-CN、-CO2 R11 、-C(O)NR11 R12 和視需要而定取代的甲基；R3 係選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、-CN、-OR11 和-NR11 R12 所組成的群組；R4 係選自由-NR11 R12 、OR11 、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基所組成的群組；R5 係選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基、視需要而定取代的雜芳基、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-C(O)NR11 S(O)2 R12 所組成的群組；G獨立地選自CR11 R12 、O和NR5 ；G’獨立地選自CR5 和N；且n’、R11 和R12 如先前所定義。在某些實施例中，R5 選自下列基團：， 其中每個以上所示的基團視需要而定地被取代；較佳的取代基包含鹵、-OR11 、-NR11 R12 、-CN、-CO2 R11 、-C(O)NR11 R12 、視需要而定取代的甲基和視需要而定取代的苯基。在另一實施例中，R5 是-SO2 NH2 。
在另一實施例中，本發明係關於式(I )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Z為–(CH2 )n’ -M、較佳為–CH2 -M，其中M選自下列基團：， 其中當有可能的時候，每個以上所示的基團視需要而定地被取代；較佳的取代基包含鹵、-OR11 、-NR11 R12 、-CN、-CO2 R11 、-C(O)NR11 R12 、視需要而定取代的甲基和視需要而定取代的苯基；m’是1、2或3；且n’、R11 、R12 和R5 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa )或(IIb ) 或其醫藥上可接受的鹽所示：， 其中A1 是視需要而定取代的含有1至4個選自O、N和S的雜原子的5員雜芳基基團；較佳地，A1 是視需要而定取代的唑基基團，包含但不限於吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基(isooxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)；每個皆視需要而定地被取代；A2 是視需要而定取代的苯基、噻吩基或6員雜芳基基團，包含但不限於吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)或嘧啶基(pyrimidinyl)；每個皆視需要而定地被取代；B、R、X、Y和Z如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-1 )或(IIb-1 ) 或其醫藥上可接受的鹽所示：， 其中X1 是視需要而定取代的甲基、鹵、CN、OR11 或NR11 R12 ；m為0、1、2、3、4或5；A1 、A2 、R、Y、Z、R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-1 )或(IIb-1 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中m為0或m為1至5且各個X1 為鹵。在某些實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-1 )或(IIb-1 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中Y是視需要而定取代的唑基。在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-1 )或(IIb-1 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中Z是氫或視需要而定取代的甲基。
在某些實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-1 )或(IIb-1 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中R選自由-(CH2 )n OR11 、-(CH2 )n OC(O)R11 、-(CH2 )n C(O)OR11 、-(CH2 )n C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n OC(O)OR11 、 -(CH2 )n O-C(O)NR11 R12 、 -(CH2 )n NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 C(O)R11 、-(CH2 )n NR11 C(O)OR11 、-(CH2 )n NR11 C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n S(O)R12 、-(CH2 )n OS(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 OR11 、-(CH2 )n NR11 S(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n NR11 S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n OP(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n P(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n NR11 P(O)-(OR12 )2 和 -(CH2 )n P(O)(NR11 R12 )2 所組成的群組；較佳地，R是-(CH2 )n OR11 ；且n、R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-1 )或(IIb-1 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中Z選自由-(CH2 )n OR11 、-(CH2 )n OC(O)R11 、-(CH2 )n C(O)OR11 、-(CH2 )n C(O)NR11 R12 -(CH2 )n OC(O)OR11 、 -(CH2 )n O-C(O)NR11 R12 、 -(CH2 )n NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 C(O)R11 、-(CH2 )n NR11 C(O)OR11 、-(CH2 )n NR11 C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n S(O)R12 、-(CH2 )n OS(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 OR11 、-(CH2 )n NR11 S(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n NR11 S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n OP(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n P(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n NR11 P(O)-(OR12 )2 和-(CH2 )n P(O)(NR11 R12 )2 所組成的群組；較佳地，Z是-(CH2 )n NR11 S(O)2 R12 ；且n、R11 和R12 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-2 )或(IIb-2 )或其醫藥上可接受的鹽所示：其中X1 、m、A1 、A2 、R、Y、M、R3 、R11 和R12 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-2 )或(IIb-2 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中M是-CR11 R12 R3 或-NR11 R12 ；其中R11 和R12 與它們所連接的原子一起形成視需要而定取代的C3 至C8 單環烷基或視需要而定取代的3至8員單環雜環，其中所述環烷基或雜環含有0至3個獨立地選自=CR13 R14 、=O和=NR13 的取代基；R13 和R14 各自獨立地選自氫、鹵、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基；或者，R13 和R14 與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的C3 至C8 環烷基；R3 如先前所定義。
在又另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-2 )或(IIb-2 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中M是-CR11’ R12’ R3 或-NR11’ R12’ ；其中R11’ 和R12’ 與它們所連接的原子一起形成視需要而定取代的C5 至C12 雙或三環烷基或視需要而定取代的5至12員雙或三雜環，其中所述視需要而定取代的C5 至C12 雙或三環烷基或視需要而定取代的視需要而定取代的5至12員雙或三雜環包含第一環、第二環和視需要而定的第三環，其中第一環包含R11’ 、R12 和R3 所連接的碳原子或R11’ 和R12 所連接的氮原子；第二環(1)螺旋連接至第一環、(2)稠合至第一環或(3)藉由在第一環的兩個環原子之間的1,3或1,4-橋接基團所形成。較佳地，第一環是3、4、5、6或7員環。 R3 如先前所定義。
在又另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-2 )或(IIb-2 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中R選自由-(CH2 )n OR11 、-(CH2 )n OC(O)R11 、-(CH2 )n C(O)OR11 、-(CH2 )n C(O)-NR11 R12 、-(CH2 )n OC(O)OR11 、 -(CH2 )n O-C(O)NR11 R12 、 -(CH2 )n NR11 R12 、-(CH2 )n NR11 C(O)R11 、-(CH2 )n NR11 C(O)OR11 、-(CH2 )n NR11 C(O)NR11 R12 、-(CH2 )n S(O)R12 、-(CH2 )n OS(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 OR11 、-(CH2 )n NR11 S(O)2 R12 、-(CH2 )n S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n NR11 S(O)2 NR11 R12 ；-(CH2 )n OP(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n P(O)(OR11 )2 、-(CH2 )n NR11 P(O)(OR12 )2 和-(CH2 )n P(O)-(NR11 R12 )2 所組成的群組；n、R11 和R12 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-3 )或(IIb-3 )或其醫藥上可接受的鹽所示：， 其中E每次出現時都相同或不同且獨立地選自-CR15 R16 -、-C(O)-、-O-、-NR16 -、-S-和-S(O)2 -；u是0、1、2或3；R15 為氫、鹵、CN、-NR11 R12 、-N3 、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基；R16 是氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基；v為0、1、2、3或4；X1 、A1 、A2 、R、Y、Z、R11 和R12 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )的化合物由式(IIa-3 )或(IIb-3 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中兩個鄰位的(vicinal)E基團一起形成視需要而定取代的C=C雙鍵或視需要而定取代的稠合環。在某些實施例中，兩個不相鄰的E基團一起形成橋接基團。
在另一實施例中，式(I )的化合物由式(IIIa )或(IIIb )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中u、B、X、A1 、A2 、Y和E如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(IIIa )或(IIIb )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中兩個鄰位的(vicinal)E基團一起形成C=C雙鍵、C=N雙鍵或稠合環。
在某些實施例中，本發明係關於式(IIIa )或(IIIb )的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中選自下列基團：， 或選自下列基團：， 其中每個以上所示的基團視需要而定地被取代；較佳的取代基包含鹵、-OR11 、-NR11 R12 、-CN、-CO2 R11 、-C(O)NR11 R12 、視需要而定取代的甲基和視需要而定取代的苯基；且R11 、R12 、R3 、R5 和m’如先前所定義。或者，R5 和R11 與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定取代的3至8員雜環。更佳地，R5 選自下列基團：， 其中當可能的時候，每個以上所示的基團視需要而定地被取代；較佳的取代基包含鹵素、-OR11 、-NR11 R12 、-CN、-CO2 R11 、-C(O)NR11 R12 、視需要而定取代的甲基和視需要而定取代的苯基。在另一實施例中，R5 是–SO2 NH2 。在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-1 )或(IIIb-1 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、B、Y、E和u如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-2 )或(IIIb-2 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、Y、E和u如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-3 )或(IIIb-3 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、Y、E和u如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-4 )或(IIIb-4 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、Y、R5 和R11 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-4 )或(IIIb-4 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中A1 、A2 、X1 、m、R5 和R11 如先前所定義，且Y是視需要而定取代的唑基。較佳地，Y是視需要而定取代的吡唑基或噁唑基。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-5 )或(IIIb-5 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、Y、R5 和R11 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-5 )或(IIIb-5 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中A1 、A2 、X1 、m、R5 和R11 如先前所定義，且Y是視需要而定取代的唑基。較佳地，Y是視需要而定取代的吡唑基或噁唑基。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-6 )或(IIIb-6 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、Y、R5 和R11 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-6 )或(IIIb-6 )或其醫藥上可接受的鹽所示，其中A1 、A2 、X1 、m、R5 和R11 如先前所定義，且Y是視需要而定取代的唑基。較佳地，Y是視需要而定取代的吡唑基或噁唑基。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-7 )、(IIIb-7 )、(IIIc-7 )或(IIId-7 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中A1 、A2 、X1 、m、R5 、R11 和R20 如先前所定義。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(IIIa-8 )或(IIIb-8 )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中R5 、R11 和R20 如先前所定義。
在式(IIIc-7 )、(IIId-7 )和(IIIb-8 )的化合物的某些實施例中，R20 不是甲基。在式(IIIc-7 )、(IIId-7 )和(IIIb-8 )的化合物的另一些實施例中，R20 不是甲基、乙基或二氟甲基。
在式(IIIa-7 )、(IIIb-7 ) 和(IIIa-8 )的化合物的某些實施例中，R20 是二氟甲基、環丙基、異丙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。在式(IIIa-7 )、(IIIb-7 ) 和(IIIa-8 )的化合物的某些實施例中，R20 是甲基、乙基或二氟甲基。在式(IIIa-7 )、(IIIb-7 ) 和(IIIa-8 )的化合物的某些實施例中，R20 是二氟甲基。在一實施例中，本發明的化合物不包含R20 是甲基，R11 是氫且R5 是–S(O)2 -環丙基之式(IIIa-8 )的化合物。
在另一實施例中，式(I )化合物由式(IV )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中B、X、Y、Z、E和u如先前所定義。
在又另一實施例中，式(I )化合物由式(IVa )、(IVb )或(IVc )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中每個T獨立地為–CR15 或N；X1 、m、Y、Z、E、u和R15 如先前所定義。較佳地，R15 是H、鹵素、甲基或CF3 。
在某些實施例中，式(I )化合物由式(Va )或(Vb )或其醫藥上可接受的鹽所示，， 其中X2 每次出現時獨立地選自氫或鹵；W係選自由氫、鹵素、CN、-N3 、-OR11 、-CR11 R12 R3 、-NR11 R12 、被保護的羥基、被保護的胺基、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基、視需要而定取代的雜芳基、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 CONR11 R12 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R12 、-NR11 S(O)2 NR11 R12 、-P(O)(OR11 )2 和-NR11 P(O)(OR11 )2 所組成的群組；R3 、R15 、R11 和R12 如先前所定義。
在一實施例中，本發明係關於式(Va )和(Vb )的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中W選自由氫、鹵、CN、-N3 、-OR11 、-NR11 R12 、受保護的羥基和受保護的胺基所組成的群組；且R15 是視需要而定取代的-C1 至C8 烷基。
在某些實施例中，本發明的化合物不包含下列化合物或其醫藥上可接受的鹽：
應理解的是，本文中的本發明的描述應被視為與化學鍵結的定律和原理一致。在一些範例中，可能需要除去氫原子以在任何給定的位置容納取代基。
還應理解的是，本發明的化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且可以外消旋(racemic)、非鏡像異構物(diastereoisomeric) 和光學活性形式存在。仍應理解的是，本發明的某些化合物可以不同的互變異構物(tautomeric)形式存在。所有的互變異構物都被視為(contemplate)在本發明的範圍內。
在一面向中，藉由破壞(disrupt)、加速、減低、延遲和/或抑制未成熟或成熟顆粒的正常病毒衣殼組裝和/或拆解(disassembly)，藉此誘導異常的衣殼形態(morphology)且導致抗病毒功效，例如破壞病毒體(virion)的組裝和/或拆解、病毒體成熟和/或病毒流出(egress)，本發明的化合物在HBV治療中是有用的。在一實施例中，衣殼組裝的破壞劑(disruptor)與成熟或未成熟的病毒衣殼交互作用，以擾亂衣殼的穩定性，因此影響組裝和/或拆解。在另一實施例中，衣殼組裝的破壞劑擾亂病毒衣殼的穩定性、功能和/或正常形態所需的蛋白質折疊和/或鹽橋，藉此破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在又另一實施例中，本發明的化合物結合衣殼且改變細胞聚合蛋白質(polyprotein)和前驅物(precursor)的代謝，導致蛋白質單體和/或寡聚物和/或異常顆粒的異常累積，這導致細胞毒性和受感染的細胞的死亡。在另一實施例中，本發明的化合物導致最佳穩定性衣殼的形成失敗，影響病毒的有效率脫殼(uncoating)和/或拆解(例如，在感染(infectivity)期間)。
在一實施例中，當衣殼蛋白質未成熟時，本發明的化合物破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在另一實施例中，當衣殼蛋白質成熟時，本發明的化合物破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在又另一實施例中，在病毒感染期間，本發明的化合物破壞和/或加速衣殼組裝和/或拆解。在又另一實施例中，衣殼組裝和/或拆解的破壞和/或加速減弱(attenuate)了HBV的病毒感染和/或降低了病毒載量。在又另一實施例中，衣殼組裝和/或拆解的破壞、加速、抑制、延遲和/或減低從宿主有機體中根除(eradicate)病毒。在又另一實施例中，從宿主中根除HBV有利地排除(obviate)對慢性長期治療的需要和/或減低長期治療的持續時間。
在一實施例中，本文所述的化合物適合單一療法(monotherapy)，且對天然(natural)或原生(native)HBV株和對目前已知的藥物有抗性的HBV株有效。在另一實施例中，本文所述的化合物適合組合治療中的用途。
在另一實施例中，本發明的化合物可用於調節(例如，抑制、破壞或加速)HBV的cccDNA的活性的方法中。在又另一實施例中，本發明的化合物可用於減少(diminish)或預防HBV的cccDNA的形成的方法中。在另一實施例中，額外治療試劑選自核心抑制劑(core inhibitor)，其包含GLS4、GLS4JHS、JNJ-379、ABI-H0731、ABI-H2158、AB-423、AB-506、WX-066和QL-0A6A；免疫調節劑或免疫刺激劑療法，其包含T細胞反應活化劑AIC649和屬於干擾素類的生物試劑，例如干擾素alpha 2a或2b或經修飾的干擾素，例如聚乙二醇化(pegylated)干擾素、alpha 2a、alpha 2b、lamda；或STING (干擾素基因的刺激物(stimulator of interferon genes))調節劑；或TLR調節劑例如TLR-7促效劑(agonist)、TLR-8促效劑或TLR-9促效劑；或刺激HBV特異性免疫反應的治療性疫苗，例如由HBcAg和HBsAg所構成的類病毒(virus-like)顆粒、HBsAg和HBsAb的免疫複合物或在酵母菌載體的背景下包含HBx、HBsAg和HBcAg的重組蛋白質；或某些細胞病毒RNA感測子，例如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白質的免疫活化劑，例如SB-9200；或RNA干擾(RNA interference，RNAi)或小干擾RNA (small interfering RNA，siRNA)，例如ARC-520、ARC-521、ARO-HBV、ARB-1467和ALN-HBV RNAi；或阻擋病毒進入或成熟或以HBV聚合酶為標靶的抗病毒試劑，例如核苷(nucleoside)或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制劑，以及有特殊或未知機制的試劑，包含破壞HBV複製或持續性所需的其他必需病毒蛋白質或宿主蛋白質的功能的試劑，例如REP 2139、RG7834和AB-452。在組合療法的一實施例中，反轉錄酶抑制劑是齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(Didanosine)、扎西他濱(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Aba-cavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、阿普力比(Apricitabine)、阿他韋拉平(Atevirapine)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋(Tenofovir)、阿德福韋(Adefovir)、PMPA、西多福韋(cidofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、拉韋啶(Delavirdine)或依曲韋林(Etravirine)中的至少一種。
在組合療法的另一實施例中，TLR-7促效劑選自由SM360320 (9-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-烯丙基)(9-benzyl-8-hydroxy-2-(2-methoxy-ethoxy)ad-enine)、AZD 8848 (甲基[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7, 8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]胺基)甲基)苯基]乙酸酯)(methyl [3-({[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)propyl][3-(4-morpholinyl)propyl]amino)methyl)phenyl] acetate)、GS-9620 (4-胺基-2-丁氧基-8- [3-(1-吡咯烷基甲基)芐基]-7, 8-二氫-6(5H)-二哌啶酮)(4-Amino-2-butoxy-8-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-7,8-dihydro-6(5H)-pteridinone)、AL-034 (TQ-A3334)和RO6864018所組成的群組。
在組合療法的另一實施例中，TLR-8促效劑是GS-9688。
在這些組合療法的一實施例中，化合物和額外治療試劑是共同調配(co-formulate)的。在另一實施例中，共同投予化合物和額外治療試劑。
在組合療法的另一實施例中，與有此需要的個體中需要達到類似於預防性地治療HBV感染的結果，而單獨投予的至少一種額外治療試劑相比，投予本發明的化合物允許以較低劑量或頻率，來投予額外治療試劑。
在組合療法的另一實施例中，在投予治療上有效量的本發明化合物之前，已知個體對選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物有耐性(refractory)。
在此方法的又另一實施例中，與投予選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物相比，本發明化合物的投予減低個體中的病毒載量至更大的程度。
在另一實施例中，本發明化合物的投予導致病毒突變和/或病毒抗性的發生率比投予選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物還低。
應理解的是，本發明所涵蓋的化合物是適合穩定作為醫藥試劑用途的那些化合物。
定義
以下所列的是用於描述本發明的各種術語的定義。除非在特定情況下，單獨地或作為較大群組的一部分來另外限制，這些定義適用於整個說明書和申請專利範圍中使用的術語。
本文所使用的術語「芳基」是指包含至少一個芳香環的單或多環碳環系統，包含但不限於苯基、萘基、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)、茚滿基(indanyl)和茚基(indenyl)。多環芳基是包含至少一個芳香環的多環系統。多環芳基可包含稠合環、共價連接的環或其組合。
本文所使用的術語「雜芳基」是指具有一或多個選自S、O和N的環原子的單或多環芳香族自由基；且剩餘的環原子是碳，其中環中所含有的任何N或S可視需要而定被氧化。雜芳基包含但不限於吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、惡二唑基、噻吩基、呋喃基(furanyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、喹喔啉基(quinoxalinyl)。多環雜芳基可包含稠合環、共價連接的環或其組合。
根據本發明，芳香族基團(aromatic group)可被取代或未被取代。
本文所用的術語「唑基基團(azole group)」是指含有至少一個氮原子的5員雜芳環。較佳的唑基基團含有氮原子和至少一個額外雜原子，較佳為氮、氧或硫原子。唑基基團包含但不限於吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、1,2,3-三唑基(1,2,3-triazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)。唑基基團被稱為「鄰位(ortho)」，其取代於相鄰環原子上的兩個取代基。唑基基團被稱為「間位(meta)」，其取代於兩個不在相鄰環位置上的取代基。
本文所使用的術語「烷基」是指飽和直鏈或支鏈烴(hydrocarbon)自由基。「C1 至C4 烷基」、「C1 至C6 烷基」、「C1 至C8 烷基」、「C1 至C12 烷基」、「C2 至C4 烷基」或「C3 至C6 烷基」分別是指含有一至四個、一至六個、一至八個、一至十二個、二至四個或三至六個碳原子的烷基基團。C1 至C8 烷基自由基的範例包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基(tert-butyl)、新戊基(neopentyl)、正己基(n-hexyl)、庚基(heptyl)和辛基(octyl)自由基。
本文所使用的術語「烯基」是指藉由除去單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴自由基。「C2 至C8 烯基」、「C2 至C12 烯基」、「C2 至C4 烯基」、「C3 至C4 烯基」或「C3 至C6 烯基」分別是指含有從二至八個、二至十二個、二至四個、三至四個或三至六個碳原子的烯基。烯基基團包含但不限於，例如乙烯基(ethenyl)、丙烯基(propenyl)、丁烯基(butenyl)、1-甲基-2-丁烯-1-基(1-methyl-2-buten-1-yl)、庚烯基(heptenyl)、辛烯基(octenyl)或前述類似基團。
本文所使用的術語「炔基」是指藉由除去單一氫原子而具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴自由基。「C2 至C8 炔基」、「C2 至C12 炔基」、「C2 至C4 炔基」、「C3 至C4 炔基」或「C3 至C6 炔基」分別是指含有從二至八個、二至十二個、二至四個、三至四個或三至六個碳原子的炔基。代表性的炔基基團包含但不限於，例如乙炔基(ethynyl)、1-丙炔基(1-propynyl)、1-丁炔基(1-butynyl)、庚炔基(heptynyl)、辛炔基(octynyl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「環烷基」是指單環或多環飽和碳環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋(spiro)系統，且碳原子可視需要而定地被側氧基取代或視需要而定地被環外烯烴(exocyclic olefinic)雙鍵取代。較佳的環烷基基團包含C3 至C12 環烷基、C3 至C6 環烷基、C3 至C8 環烷基和C4 至C7 環烷基。C3 至C12 環烷基的範例包含但不限於環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環戊基(cyclopentyl)、環辛基(cyclooctyl)、4-亞甲基-環己基(4-methylene-cyclohexyl)、雙環[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptyl)、雙環[3.1.0]己基(bicyclo[3.1.0]hexyl)、螺[2.5]辛基(spiro[2.5]octyl)、3-亞甲基雙環[3.2.1]辛基(3-methylenebicyclo[3.2.1]octyl)、螺[4.4]壬基(spiro[4.4]nonanyl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「環烯基」是指具有至少一個碳-碳雙鍵的單環或多環碳環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋系統，且碳原子可視需要而定地被側氧基取代或視需要而定地被環外烯烴雙鍵取代。較佳的環烯基基團包含C3 至C12 環烯基、C3 至C8 環烯基或C5 至C7 環烯基基團。C3 至C12 環烯基的範例包含但不限於環丙烯基(cyclopropenyl)、環丁烯基(cyclobutenyl)、環戊烯基(cyclopentenyl)、環己烯基(cyclohexenyl)、環庚烯基(cycloheptenyl)、環辛烯基(cyclooctenyl)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)、雙環[3.1.0]己-2-烯基(bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl)、螺[2.5]辛-4-烯基(spiro[2.5]oct-4-enyl)、螺[4.4]壬-1-烯基(spiro[4.4]non-1-enyl)、雙環[4.2.1]壬-3-烯-9-基(bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「芳烷基(arylalkyl)」意思是其中亞烷基(alkylene)鏈連接至芳基基團的官能基，例如-CH2 CH2 -苯基。術語「經取代的芳烷基」意思是其中芳基基團被取代的芳烷基官能基。類似地，術語「雜芳烷基」意思是其中亞烷基鏈連接至雜芳基基團的官能基。術語「經取代的雜芳烷基」是指其中雜芳基基團被取代的雜芳烷基官能基。
如本文所使用地，單獨或與其它術語組合使用的術語「烷氧基」意思是具有指定碳原子數的烷基基團，其透過氧原子以連接至分子的剩餘部分，例如甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、1-丙氧基(1-propoxy)、2-丙氧基(異丙氧基)(2-propoxy或isopropoxy)和高級同系物(homolog)和異構物，除非另有說明。較佳的烷氧基是(C1 至C3 )烷氧基。
應理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環和環烯基部分也可為脂肪族基團(aliphatic group)或脂環族基團(alicyclic group)。
「脂肪族(aliphatic)」基團是由碳原子、氫原子、鹵素、氧、氮或其他原子的任何組合所包含的非芳香族部分，且視需要而定含有一或多個不飽和單元，例如雙和/或三鍵。脂肪族基團的範例是官能基，例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2 、C(O)、S(O)2 、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2 、S(O)2 NH、S(O)2 NH2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2 NH、NHS(O)2 NH2 、C(O)NHS(O)2 、C(O)NHS(O)2 NH或C(O)NHS(O)2 NH2 、或前述類似基團、包含一或多個官能基的基團、非芳香族烴(視需要而定取代的)、和其中非芳香族烴(視需要而定取代的)的一或多個碳被官能基取代的基團。脂肪族基團的碳原子可視需要而定地被側氧基取代。脂肪族基團可為直鏈、支鏈、環狀或其組合，且較佳地含有介於約1和約24個之間的碳原子、更通常介於約1和約12個之間的碳原子。除了脂肪族烴基團之外，如本文所使用地，脂肪族基團明確地包含，例如烷氧基烷基(alkoxyalkyl)、聚烷氧基烷基(polyalkoxyalkyl)，例如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)、多胺(polyamine)和多亞胺(polyimine)，例如。脂肪族基團可視需要而定地被取代。
術語「雜環」或「雜環烷基」可互換使用，且是指非芳香環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋系統，其中(i)每個環系統含有至少一個雜原子獨立地選自氧、硫和氮，(ii)每個環系統可為飽和或不飽和，(iii)氮和硫雜原子可視需要而定地被氧化，(iv)氮雜原子可視需要而定地被季銨化(quaternized)，(v)任何上述環可與芳香環稠合，且(vi)剩餘的環原子是可視需要而定地被側氧基取代或視需要而定地被環外烯烴雙鍵取代的碳原子。代表性的雜環烷基基團包含但不限於1,3-二氧戊環(1,3-dioxolane)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、異噁唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、噠嗪酮基(pyridazinonyl)、2-氮雜雙環[2.2.1]-庚基(2-azabicyclo[2.2.1]-heptyl)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基(8-azabicyclo[3.2.1]octyl)、5-氮雜螺[2.5]辛基(5-azaspiro[2.5]octyl)、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基(1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonanyl)、7-側氧基氧雜環庚烷-4-基(7-oxooxepan-4-yl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)。這樣的雜環基團可進一步被取代。雜芳基或雜環基團可為C-連接的或N-連接的(在可能的地方)。
應理解的是，當作為連接二或更多個基團或取代基的連結(linkage)時，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂環族(alicyclic)、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、脂肪族(aliphatic)部分或前述類似基團也可為二價或多價基團，其可在相同或不同的原子上。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易地從其發生的背景中確定任何這種基團的化合價(valence)。
術語「經取代的(substituted)」是指藉由用取代基獨立取代一、二或三或更多個氫原子的取代，前述取代基包含但不限於-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1 至C12 -烷基；C2 至C12 -烯基、C2 至C12 -炔基、-C3 至C12 -環烷基、被保護的羥基、-NO2 、-N3 、-CN、-NH2 、被保護的胺基、側氧基、硫代(thioxo)、-NH-C1 至C12 -烷基、-NH-C2 至C8 -烯基、-NH-C2 至C8 -炔基、-NH-C3 至C12 -環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、 -二烷基胺基(dialkylamino)、-二芳基胺基(diarylamino)、 -二雜芳基胺基(diheteroarylamino)、-O-C1 至C12 -烷基、-O-C2 至C8 -烯基、-O-C2 至C8 -炔基、-O-C3 至C12 -環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1 至C12 -烷基、-C(O)-C2 至C8 -烯基、-C(O)-C2 至C8 -炔基、-C(O)-C3 至C12 -環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2 、-CONH-C1 至C12 -烷基、-CONH-C2 至C8 -烯基、-CONH-C2 至C8 -炔基、-CONH-C3 至C12 -環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2 -C1 至C12 -烷基、-OCO2 -C2 至C8 -烯基、-OCO2 -C2 至C8 -炔基、-OCO2 -C3 至C12 -環烷基、-OCO2 -芳基、-OCO2 -雜芳基、-OCO2 -雜環烷基、-CO2 -C1 至C12 烷基、-CO2 -C2 至C8 烯基、-CO2 -C2 至C8 炔基、CO2 -C3 至C12 -環烷基、-CO2 -芳基、CO2 -雜芳基、CO2 -雜環烷基、-OCONH2 、-OCONH -C1 至C12 -烷基、-OCONH-C2 至C8 -烯基、-OCONH-C2 至C8 -炔基、-OCONH-C3 至C12 -環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1 至C12 -烷基、-NHC(O)-C2 至C8 -烯基、-NHC(O)-C2 至C8 -炔基、-NHC(O)-C3 至C12 -環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環-烷基、-NHCO2 -C1 至C12 -烷基、-NHCO2 -C2 至C8 -烯基、-NHCO2 -C2 至C8 -炔基、-NHCO2 -C3 至C12 -環烷基、-NHCO2 -芳基、-NHCO2 -雜芳基、-NHCO2 -雜環烷基、-NHC(O)NH2 、-NHC(O)NH-C1 至C12 -烷基、-NHC(O)NH-C2 至C8 -烯基、-NHC(O)NH-C2 至C8 -炔基、-NHC(O)NH-C3 至C12 -環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2 、-NHC(S)NH-C1 至C12 -烷基、-NHC(S)NH-C2 至C8 -烯基、-NHC(S)NH-C2 至C8 -炔基、-NHC(S)NH-C3 至C12 -環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2 、-NHC(NH)NH-C1 至C12 -烷基、-NHC(NH)NH-C2 至C8 -烯基、-NHC(NH)NH-C2 至C8 -炔基、-NHC(NH)NH-C3 至C12 -環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1 至C12 -烷基、-NHC(NH)-C2 至C8 -烯基、-NHC(NH)-C2 至C8 -炔基、-NHC(NH)-C3 至C12 -環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH) -雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1 至C12 -烷基、-C(NH)NH-C2 至C8 -烯基、-C(NH)NH-C2 至C8 -炔基、-C(NH)NH-C3 至C12 -環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1 至C12 -烷基、-S(O)-C2 至C8 -烯基、-S(O)-C2 至C8 -炔基、-S(O)-C3 至C12 -環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NH-C1 至C12 -烷基、-SO2 NH-C2 至C8 -烯基、-SO2 NH-C2 至C8 -炔基、-SO2 NH-C3 至C12 -環烷基、-SO2 NH-芳基、-SO2 NH-雜芳基、-SO2 NH-雜環烷基、-NHSO2 -C1 至C12 -烷基、-NHSO2 -C2 至C8 -烯基、-NHSO2 -C2 至C8 -炔基、-NHSO2 -C3 至C12 -環烷基、-NHSO2 -芳基、-NHSO2 -雜芳基、-NHSO2 -雜環烷基、-CH2 NH2 、-CH2 SO2 CH3 、-芳基、芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環烷基、-C3 至C12 -環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基(polyalkoxy)、-甲氧基甲氧基(methoxymethoxy)、-甲氧基乙氧基(methoxyethoxy)、-SH、-S-C1 至C12 -烷基、-S-C2 至C8 -烯基、-S-C2 至C8 -炔基、-S-C3 至C12 -環烷基、-S-芳基、- S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲硫基-甲基(methylthio-methyl)。應理解的是，芳基、雜芳基、烷基、環烷基及前述類似基團可進一步被取代。在某些實施例中，取代基獨立地選自鹵，較佳為Cl和F；C1 至C4 烷基，較佳為甲基和乙基；鹵-C1 至C4 -烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C2 至C4 -烯基；鹵-C2 至C4 -烯基；C3 至C6 -環烷基，例如環丙基；C1 至C4 -烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；鹵- C1 至C4 -烷氧基，例如氟甲氧基(fluoromethoxy)、二氟甲氧基(difluoromethoxy)和三氟甲氧基(trifluoromethoxy)；-CN；-OH；NH2 ；C1 至C4 -烷基胺基；二(C1 至C4 -烷基)胺基；和NO2 。應理解的是，芳基、雜芳基、烷基及前述類似基團可進一步被取代。在一些情況下，經取代的部分中的每個取代基另外地視需要而定地被一或多個基團取代，每個基團獨立地選自C1 至C4 -烷基；-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2 、-CN和-NH2 。較佳地，經取代的烷基基團例如經取代的甲基基團，被一或多個鹵素原子、更佳地一或多個氟或氯原子取代。
單獨或作為另一取代基的一部分之本文所使用的術語「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用地，術語「視需要而定取代的」是指所引用的基團可被取代或未被取代。在一實施例中，所引用的基團視需要而定地被零個取代基取代，即所引用的基團未被取代。在另一實施例中，所引用的參考基團視需要而定地被一或多個個別且獨立地選自本文所述的基團的額外基團所取代。
術語「氫」包含氫和氘(deuterium)。此外，只要產生的化合物是醫藥上可接受的，原子的記載包含那個原子的其他同位素。
如本文所使用地，術語「羥基活化基團」是指本領域已知可活化羥基基團以使其在合成流程中，例如在取代或消除反應中脫離的不穩定(labile)化學部分。羥基活化基團的範例包含但不限於甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)、對硝基苯甲酸酯(p -nitrobenzoate)、膦酸酯(phosphonate)及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「活化的羥基」是指用如上述所定義的羥基活化基團包含例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、膦酸酯基團，來活化的羥基基團。
如本文所使用地，術語「羥基保護基團」是指本領域已知在合成流程中保護羥基基團免於不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成流程之後，可視需要而定除去如本文所述的羥基保護基團。本領域已知的羥基保護基團一般描述於T.H. Greene和P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley＆Sons, New York (1999)中。羥基保護基團的範例包含芐氧基羰基(benzyloxycarbonyl)、4-甲氧基芐氧基羰基(4-methoxybenzyloxycarbonyl)、叔丁氧基羰基(tert-butoxy-carbonyl)、異丙氧基羰基(isopropoxycarbonyl)、二苯基甲氧基羰基(diphenylmethoxycarbonyl)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)、烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl)、乙醯基(acetyl)、甲醯基(formyl)、氯乙醯基(chloroacetyl)、三氟乙醯基(trifluoroacetyl)、甲氧基乙醯基(methoxyacetyl)、苯氧基乙醯基(phenoxyacetyl)、苯甲醯基(benzoyl)、甲基、t-丁基、2,2,2-三氯乙基(2,2,2-trichloroethyl)，2-三甲基甲矽烷基乙基(2-trimethylsilyl ethyl)、烯丙基(allyl)、芐基(benzyl)、三苯基-甲基(三苯甲基)( triphenyl-methyl (trityl))、甲氧基甲基(methoxymethyl)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、芐氧基甲基(benzyloxymethyl)、2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl)、甲磺醯基(methanesulfonyl)、三甲基甲矽烷基(trimethylsilyl)、三異丙基甲矽烷基(triisopropylsilyl)及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「被保護的羥基」是指用如上述所定義的羥基保護基團包含例如苯甲醯基、乙醯基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基(triethylsilyl)、甲氧基甲基，來保護的羥基基團。
本文所使用的術語「羥基前藥基團」是指本領域已知藉由覆蓋或遮蔽羥基基團，以瞬時方式改變原型藥物(parent drug)的物理化學性質，因此改變其生物學性質的前體基團(promoiety group)。在所述合成流程之後，如本文所述的羥基前藥基團必能夠在體內(in vivo )回復至羥基。本領域已知的羥基前藥基團一般描述於Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)中。
如本文所使用地，術語「胺基保護基團」是指本領域已知在合成過程中保護胺基免於不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成流程之後，可視需要而定除去如本文所述的胺基保護基團。本領域已知的胺基保護基團通常描述於T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)中。胺基保護基的範例包含但不限於甲氧基羰基(methoxycarbonyl)、叔丁氧基羰基(t-butoxycarbonyl)、9-芴基-甲氧基羰基(9-fluorenyl-methoxycarbonyl)、芐氧基羰基及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「被保護的胺基」是指用如上述所定義的胺基保護基團來保護的胺基。
術語「離去基團(leaving group)」是指在取代反應中，例如親核取代(nucleophilic substitution)反應中，可被另一官能基或原子所替代的的官能基或原子。藉由範例的方式來說，代表性離去基團包含氯、溴和碘基團；磺酸酯基團(sulfonic ester group)，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯(brosylate)、硝基苯磺酸酯(nosylate)和前述類似基團；和醯氧基團，如乙醯氧基(acetoxy)、三氟乙醯氧基(trifluoroacetoxy)和前述類似基團。
如本文所使用地，術語「非質子溶劑(aprotic solvent)」是指對質子活性相對惰性的溶劑，即不作為質子供體。範例包含但不限於烴，例如己烷和甲苯(toluene)，例如鹵化烴，例如舉例而言氯甲烷(methylene chloride)、氯乙烷(ethylene chloride)、氯仿和前述類似物、雜環化合物，例如舉例而言四氫呋喃(tetrahydrofuran)和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)，和醚類例如乙醚(diethyl ether)、雙甲氧基甲基醚(bis-methoxymethyl ether)。這樣的化合物為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，且對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，對於特定的化合物和反應條件，個別溶劑或其混合物可能是較佳的，這取決於例如舉例而言，藥劑(reagent)的溶解度、藥劑的反應性和較佳的溫度範圍的因素。可在有機化學教科書中或在專門的專論(specialized monograph)中找到非質子溶劑的進一步討論，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed, 由John A.Riddick et al編輯, Vol. II, 於Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986中。
如本文所使用的術語「質子溶劑」是指傾向提供質子的溶劑，例如醇，舉例而言甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和前述類似醇類。這樣的溶劑為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，且對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，對於特定的化合物和反應條件，個別溶劑或其混合物可能是較佳的，這取決於例如舉例而言藥劑的溶解度、藥劑的反應性和較佳的溫度範圍的因素。可在有機化學教科書中或在專門的專論(specialized monograph)中找到質子溶劑的進一步討論，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed, 由John A.Riddick et al編輯, Vol. II, 於Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986中。
本發明所設想的(envision)取代基和變數的組合僅為導致形成穩定化合物的那些。如本文所使用地，術語「穩定的」是指擁有足夠允許製造的穩定性且使化合物的完整性維持一段足夠的時間，以對本文詳述的目的(例如，治療性或預防性投予至對象)有用的化合物。
合成的化合物可以從反應混合物中分離出來，且藉由例如管柱層析(column chromatography)、高壓液相層析(high pressure liquid chromatography)或再結晶(recrystallization)的方法來進一步純化。如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所可理解的，合成本文之化學式的化合物的其他方法對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說是明顯的。另外，可用交替的順序或次序執行各種合成步驟，以給出期望化合物。於合成本文所述之化合物中有用的合成化學轉換(transformation)和保護基團方法(保護和去保護)是本領域已知的，且包含舉例而言，例如在R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley和Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及前述的後續版本中所述的那些。
如本文所使用地，術語「對象」是指動物。較佳地，動物是哺乳動物。更佳地，哺乳動物是人。對象亦指例如狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠(guinea pig)、魚、鳥和前述類似動物。
可藉由追加(append)適當的官能性(functionality)來修飾本發明的化合物，以增強選擇性的生物性質。這些修飾是本領域已知的，且可包含增加至給定生物系統(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)中的生物滲透、增加口服可用性、增加溶解度以允許藉由注射來投予、改變代謝和改變排泄率的那些修飾。
本文所述的化合物含有一或多個不對稱中心，因此產生對掌異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)和就絕對立體化學而言，可定義為 (R)-或(S)-、或為用於胺基酸的(D)-或(L)-的其他立體異構物(stereoisomeric)形式。本發明意在包含所有這些可能的異構物，以及它們的外消旋和光學純形式。光學異構物可藉由上述的流程或藉由解析(resolve)外消旋混合物，由它們各自的光學活性前驅物製備。可在解析試劑的存在下，藉由層析或藉由重複的結晶或藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的這些技術的某種組合，來進行解析。可在Jacques, et al, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)中找到關於分辨率的進一步細節。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱的中心時，除非另有說明，否則意味著化合物包含E和Z幾何異構物或順式和反式異構物。同樣地，所有互變異構物(tautomeric)形式也打算被包含。互變異構物可為環狀或非環狀的(acyclic)。本文中出現的任何碳-碳雙鍵的組態(configuration)僅為了方便而選擇的，並不打算指定特定的組態，除非上下文如此陳述；因此，本文任意描述為反式的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可以是順式、反式或兩者以任何比例的混合物。
本發明的某些化合物也可以不同的穩定構形(conformational)形式存在，其可以是可分離的。由於圍繞不對稱單鍵，例如因為空間阻礙(steric hindrance)或環張力(ring strain)之受限制的旋轉而引起的扭轉不對稱(Torsional asymmetry)，可允許不同構形異構物(conformer)的分離。本發明包含這些化合物的每種構形的異構物及其混合物。
如本文所使用地，術語「醫藥上可接受的鹽」是指在正當的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激(irritation)、過敏反應和前述類似反應，且與合理的效益/風險比(benefit/risk ratio)相稱的那些鹽類。醫藥上可接受的鹽在本領域中是眾所皆知的。 舉例而言，在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中，S.M.Berge等人詳細描述了醫藥上可接受的鹽。在本發明化合物的最終分離和純化的期間，可原位(in situ )製備鹽或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應，來分開地製備鹽。醫藥上可接受的鹽的範例包含但不限於，無毒酸添加鹽(nontoxic acid addition salt)是與無機酸或與有機酸或藉由使用本領域中所使用的其他方法，例如離子交換，所形成的胺基基團的鹽。前述無機酸為例如鹽酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硫酸(sulfuric acid)和過氯酸(perchloric acid)；前述有機酸為例如乙酸(acetic acid)、馬來酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、琥珀酸(succinic acid)或丙二酸(malonic acid)。其他醫藥上可接受的鹽包含但不限於己二酸鹽(adipate)、海藻酸鹽(alginate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、天門冬胺酸鹽(aspartate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽(benzoate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、硼酸鹽(borate)、丁酸鹽(butyrate)、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽(citrate)、環戊烷丙酸鹽(cyclopentane-propionate)、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽(formate)、富馬酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽(hexanoate)、氫碘酸鹽(hydroiodide)、2-羥基乙磺酸鹽(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽(lactate)、月桂酸鹽(laurate)、十二烷基硫酸鹽(lauryl sulfate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、丙二酸鹽(malonate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、菸酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽(nitrate)、油酸鹽(oleate)、草酸鹽(oxalate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽(persulfate)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionate)、磷酸鹽(phosphate)、苦味酸鹽(picrate)、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽(propionate)、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽(sulfate)、酒石酸鹽(tartrate)、硫氰酸鹽(thiocyanate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、十一酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽(valerate)和前述類似鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉(sodium)、鋰(lithium)、鉀(potassium)、鈣(calcium)、鎂(magnesium)和前述類似鹽。適當時，其它醫藥上可接受的鹽包含使用相對離子(counterion)，例如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸鹽(carboxylate)、硫酸鹽(sulfate)、磷酸鹽(phosphate)、硝酸鹽(nitrate)、具有1至6個碳原子的烷基、磺酸鹽(sulfonate)和芳基磺酸鹽(aryl sulfonate)所形成的無毒銨(nontoxic ammonium)、季銨(quaternary ammonium)和胺(amine)陽離子。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的酯」是指在體內(in vivo )水解且包含在人體內容易分解而留下母化合物(parent compound)或其鹽的酯。合適的酯基團包含，例如衍生自醫藥上可接受的脂肪族羧酸(aliphatic carboxylic acid)，特別是烷酸(alkanoic acid)、烯酸(alkenoic acid)、環烷酸(cycloalkanoic acid)和烷二酸(alkanedioic acid)的那些，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的範例包含但不限於甲酸酯(formate)、乙酸酯(acetate)、丙酸酯(propionate)、丁酸酯(butyrate)、 丙烯酸酯(acrylate)和乙基丁二酸酯(ethylsuccinate)。
醫藥組合物
本發明的醫藥組合物包含與一或多個醫藥上可接受的載體或賦形劑(excipient)一起調配(formulate)之治療上有效量的本發明之化合物。
如本文所使用地，術語「醫藥上可接受的載體或賦形劑」是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、密封材料(encapsulating material)或任何類型的調配助劑(formulation auxiliary)。可作為醫藥上可接受的載體的材料的一些範例是糖類，例如乳糖(lactose)、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素(cellulose)及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、乙基纖維素(ethyl cellulose)和醋酸纖維素(cellulose acetate)；粉末黃蓍草(tragacanth) ；麥芽(malt)；明膠(gelatin)；滑石(talc)；賦形劑，例如可可脂(cocoa butter)和栓劑蠟(suppository wax)；油，例如花生油、棉籽油(cottonseed oil)、紅花油(safflower oil)、芝麻油(sesame oil)、橄欖油(olive oil)、玉米油(corn oil)和大豆油(soybean oil)；二元醇(glycol)，例如丙二醇(propylene glycol)；酯，例如油酸乙酯(ethyl oleate)和月桂酸乙酯(ethyl laurate)；瓊脂(agar)；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水(pyrogen-free water)；等滲透壓鹽水(isotonic saline)；Ringer氏液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)和硬脂酸鎂(magnesium stearate)，以及著色劑、脫模劑、塗層劑、甜味劑、調味劑和芳香劑，根據調配者(formulator)的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
可經口服(orally)、胃腸外(parenterally)、藉由吸入噴霧(inhalation spray)、局部(topically)、直腸(rectally)、鼻腔(nasally)、口腔(buccally)、陰道(vaginally)或透過植入的儲庫(reservoir)，來投予本發明的醫藥組合物，較佳地藉由口服投予或藉由注射投予。本發明的醫藥組合物可含有任何常規的無毒之醫藥上可接受的載體、佐劑(adjuvant)或媒介物(vehicle)。在一些情況下，可用醫藥上可接受的酸、鹼或緩衝劑，來調整調配物(formulation)的pH，以增強所調配的化合物或其遞送形式的穩定性。本文所使用的術語胃腸外包含皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intra-arterial)、滑膜內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、鞘內(intrathecal)、病灶內(intralesional)和顱內注射(intracranial injection)或輸注技術。
用於口服投予的液體劑型包含醫藥上可接受的乳液(emulsion)、微乳液(microemulsion)、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑(elixir)。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如舉例來說，水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐基醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、油(特別是棉籽、花生(groundnut)、玉米、胚芽(germ)、橄欖油、蓖麻(castor)油和芝麻油)、甘油(glycerol)、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)和山梨糖醇的脂肪酸酯及前述混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑(wetting agent)、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑(perfuming agent)。
可根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性(oleaginous)懸浮液。無菌可注射製劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。在可使用之可接受的媒介物和溶劑中的是水、Ringer氏液、U.S.P和等滲透壓氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常規地用作為溶劑或懸浮介質來使用。為此目的，可使用任何溫和的(bland)固定油，包含合成的單或雙酸甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸用於可注射式的製備中。
例如，可藉由通過細菌截留過濾器過濾，或可藉由將可在使用前溶解或分散於無菌水或其它無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式的滅菌劑併入，來將可注射製劑滅菌。
為了延長藥物的效果，減緩自皮下或肌內注射的藥物的吸收通常是可期望的。這可藉由使用水溶性差的結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。然後，藥物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒介物中，來實現胃腸外投予的藥物形式的延遲吸收。藉由在可生物降解的聚合物，例如聚乳酸-聚甘醇(polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微粒包覆基質(microencapsule matrix)，來製造可注射的貯存形式。取決於藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其他可生物降解的聚合物的範例包含聚(原酸酯(orthoester))和聚(酸酐(anhydride))。亦藉由將藥物捕獲於與身體組織相容的脂質體或微乳液中，來製備貯存可注射製劑。
用於直腸或陰道投予的組合物較佳為栓劑(suppository)，其可藉由將本發明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，前述賦形劑或載體在環境溫度下是固體但在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內融化並釋放出活性化合物。
用於口服投予的固體劑型包含膠囊、片劑(tablet)、丸劑(pill)、粉劑(powder)和顆粒劑(granule)。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的醫藥上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣(dicalcium phosphate)和/或：a)填充劑或增量劑(extender)，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇(mannitol)和矽酸(silicic acid)，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖和阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑(humectant)，例如甘油， d)崩解劑(disintegrating agent)，例如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉(tapioca starch)、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑(solution retarding agent)例如石蠟(paraffin)，f)吸收加速劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如鯨蠟醇(cetyl alcohol)和單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)，h)吸收劑如高嶺土(kaolin)和膨潤土 (bentonite clay)，和i)潤滑劑，例如滑石(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、固體聚乙二醇(solid polyethylene glycol)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfat)及前述之混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型的固體組合物也可用作為軟性和硬性填充的明膠膠囊中的填充劑，使用例如乳糖或奶糖以及高分子重量的聚乙二醇和前述類似物的賦形劑。
可用包衣(coating)和外殼，例如腸溶包衣(enteric coating)和醫藥調製領域熟知的其它包衣，來製備片劑、糖衣錠(dragee)、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可視需要而定含有失透劑(opacifying agent)，且亦可以是視需要而定以延遲的方式僅在或優先在腸道的某一部分，釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物(embedding composition)的範例包含聚合物物質(polymeric substance)和蠟。
本發明之化合物用於局部或經皮(transdermal)投予的劑型包含軟膏(ointment)、糊劑(paste)、乳膏(cream)、乳液(lotion)、凝膠(gel)、粉末、溶液、噴霧劑(spray)、吸入劑(inhalant)或貼劑(patch)。在無菌條件下，將活性成分與醫藥上可接受的載體和任何所需的防腐劑或可能需要的緩衝劑混合(admix)。眼科製劑、耳液、眼用軟膏、粉末和溶液也被認為在本發明的範圍內。
除本發明的活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍草、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷(silicone)、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或前述之混合物。
除了本發明的化合物之外，粉末和噴霧劑還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺(polyamide)粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可額外含有慣用的(customary)推進劑(propellant)，例如氯氟烴(chlorofluorohydrocarbon)。
經皮貼劑具有提供控制化合物遞送至身體的附加優點。可藉由將化合物溶解或配藥(dispense)於適當的介質中，來製備這種劑型。吸收增強劑也可用於增加化合物通過皮膚的通量(flux)。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中，來控制速率。
對於肺部(pulmonary)遞送，以固體或液體顆粒形式來調配本發明的治療組合物且藉由直接投予例如吸入至呼吸系統中，來投予至患者。用於實施(practice)本發明所製備的活性化合物的固體或液體顆粒形式包含可呼吸尺寸的顆粒：即，尺寸夠小以在吸入時通過口腔和喉部(larynx)且進入肺部的支氣管(bronchi)和肺泡(alveolus)的顆粒。霧化(aerosolized)治療劑的遞送，特別是霧化抗生素是本領域已知的(參見例如Van Devanter et al的美國專利號5,767,068、Smith et al的美國專利號5,508,269和Montgomery的WO 98/43650，所有這些都藉由引用併入本文)。
抗病毒活性
本發明的化合物的抑制量或劑量可為從約0.01 mg/Kg至約500 mg/Kg、或者從約1至約50 mg/Kg。抑制量或劑量也會取決於投予途徑(route)以及與其他試劑(agent)共同使用的可能性而變化。
根據本發明的治療方法，於患者中例如人類或其它動物，藉由對患者投予治療上有效量的本發明之化合物，以達到預期結果所必需的量和時間，來治療或預防病毒感染的病情(condition)。
藉由「治療上有效量」的本發明之化合物是指以適用於任何醫學治療的合理的效益/風險比，來賦予治療對象治療效果的化合物的量。治療效果可以是客觀的(即，藉由某些測試或標記而可測量的)或主觀的(即，對象給出有效果的指示或感覺到效果)。上述化合物的有效量可為從約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg、較佳從約1至約50 mg/Kg。有效劑量也會取決於投予途徑以及與其他試劑共同使用的可能性而變化。然而，應該理解的是，本發明的化合物和組合物的每日總使用量將由主治醫師於正當的醫學判斷範圍內決定。任何特定患者的特定治療上有效劑量的程度將取決於多種因素，包含所治療的病症(disorder)和此病症的嚴重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定組成；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；投予時間、投予途徑和所用的特定化合物的排出率；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合或同時使用的藥物；和醫學領域眾所皆知的類似因素。
本發明化合物之以單一劑量(single dose)或分劑量(divided dose)投予至人類或其它動物的每日總劑量可在量的方面，例如為從0.01至50 mg/kg體重或更通常從0.1至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可含有此量或其因數(submultiple)以構成每日劑量。通常，根據本發明的治療方案(therapy regimen)包含每天以單一劑量或多劑量，對需要這種治療的患者投予從約10 mg至約1000 mg的本發明的化合物。
每4到120小時，以從約0.1至約500 mg/kg體重的劑量或者1 mg和1000 mg/劑之間的劑量或根據特定藥物的要求，可藉由例如注射、靜脈內、動脈內、表皮下(subdermally)、腹腔內(intraperitoneally)、肌肉內或皮下；或口服、口腔、鼻腔、跨黏膜(transmucosally)、局部、以眼科製品(preparation)或藉由吸入，來投予本文所述之本發明化合物。本文的方法考慮有效量的化合物或化合物組合物的投予，以達到所期望或所述的效果。通常，會以每天從約1至約6次或者作為連續灌注(infusion)，來投予本發明的醫藥組合物。這種投予可作為慢性或急性療法(therapy)。可與醫藥上的賦形劑或載體組合以產生單一劑型的活性成分的量將取決於所治療的宿主和特定的投予模式而變化。典型的製品(preparation)會含有從約5%至約95%的活性化合物(w/w)。或者，此類製品可含有從約20%至約80%的活性化合物。
可能需要比以上記載的那些劑量更低或更高的劑量。任何特定患者的具體劑量和治療方案取決於多種因素，包含所用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、排出率、藥物組合、疾病的嚴重程度和病程、病情或症狀、患者對疾病、病情或症狀的處置(disposition)以及治療醫師的判斷。
在改善患者的病情後，如果需要的話，可投予本發明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，當症狀已經緩解至所期望的程度時，可將投予劑量或頻率或兩者，作為症狀的函數降低至保持病情改善的程度。然而，在任何疾病症狀的復發時，患者可能需要長期的間歇性治療。
當本發明的組合物包含本文所述的化學式(formula)的化合物與一或多個額外治療試劑或預防試劑的組合時，化合物和額外試劑應當以在單一治療方案(monotherapy regimen)中通常投予的劑量的約1至100%之間、更佳地約5至95%之間的劑量程度存在。作為多劑量療法(multiple dose regimen)的一部分，額外試劑可與本發明的化合物分開投予。或者，那些試劑可為以單一組合物的形式與本發明化合物混合在一起的單一劑型的一部分。
所述「額外治療或預防試劑」包含但不限於，免疫療法(例如干擾素)、治療性疫苗、抗纖維化試劑(antifibrotic agent)、抗發炎試劑例如皮質類固醇(corticosteroid)或NSAID、支氣管擴張劑(bronchodilator)例如beta -2腎上腺素促效劑(beta-2 adrenergic agonist)和黃嘌呤(xanthine)(例如茶鹼(theophylline))、黏液溶解劑(mucolytic agent)、抗毒蕈鹼(anti-muscarinic)、抗白三烯(anti-leukotriene)、細胞附著的抑制劑(例如ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)、細胞激素促效劑、細胞激素拮抗劑、肺表面活性劑和/或抗微生物和抗病毒試劑(例如利巴韋林(ribavirin)和金剛烷胺(amantidine))。根據本發明的組合物亦可與基因替代療法(gene replacement therapy)組合使用。
組合和交替療法
已經認知到，在用抗病毒試劑長時間治療後，可出現HIV、HBV和HCV的抗藥性變異體。抗藥性最典型地藉由編碼蛋白質的基因的突變而發生，例如用於病毒複製的酵素，且最典型地在HIV的情況下為反轉錄酶、蛋白質酶或DNA聚合酶，且在HBV的情況下為DNA聚合酶或在HCV的情況下為RNA聚合酶、蛋白質酶或解旋酶(helicase)。最近已展現出，藉由與誘導不同於主藥(principle drug)所導致的突變的突變之第二、及也許第三抗病毒化合物組合或交替投予化合物，可延長、加強(augment)或恢復藥物的抗HIV感染功效(efficacy)。化合物可用於組合，且選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、TLR調節劑(TLR modulator)例如TLR-7促效劑或TLR-8促效劑、治療性疫苗、某些細胞病毒RNA感測器的免疫活化劑、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的(distinct)衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組。或者，可藉由這種組合或交替療法，來改變藥物的藥物動力學(pharmacokinetics)、生物分布(biodistribution)或其他參數。基本上，組合療法通常優於交替療法，因為它在病毒上誘導多個同時的壓力。
用於HBV的治療的組合或交替療法的較佳化合物包含3TC、FTC、L-FMAU、干擾素、siRNA、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)(L-dT)、伐托他濱(valtorcitabine)(3’-纈胺醯L-dC)、β-D-二氧戊環基鳥嘌呤(β-D-dioxolanyl-guanine DXG)、β-D-二氧戊環基-2,6-二氨基嘌呤(β-D-dioxolanyl-2,6-diaminopurine，DAPD)和β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(β-D-dioxolanyl-6-chloropurine，ACP)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、更昔洛韋(ganciclovir)和利巴韋林(ribavirin)。
儘管已經描述了本發明之關於各種較佳實施例，但並不意圖限制於此，相反地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，可在其中進行在本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍內的變化和修飾。
縮寫
可在之後的方案(scheme)和實施例的描述中所使用的縮寫是：Ac用於乙醯(acetyl)；AcOH用於乙酸(acetic acid)；AIBN用於偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile)；BINAP用於2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl)；Boc2 O用於二叔丁基二碳酸酯(di-tert -butyl-dicarbonate)；Boc為叔丁氧基羰基(t -butoxycarbonyl)；Bpoc用於1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基羰基(1-methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl carbonyl)；Bz為苯甲醯(benzoyl)；Bn用於芐基(benzyl)；BocNHOH用於N-羥基胺基甲酸叔丁酯(tert -butyl N-hydroxycarbamate)；t-BuOK用於叔丁醇鉀(potassiumtert -butoxide)； Bu3 SnH用於三丁基氫化錫(tributyltin hydride)；BOP 用於(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)磷酸六氟磷酸鹽((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phospho-nium Hexafluorophosphate)；Brine用於在水中的氯化鈉溶液(sodium chloride solution in water)；BSA用於N,O-雙-(三甲基矽烷基)乙醯胺(N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamide)；CDI用於羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)；DCM或CH2 Cl2 用於二氯甲烷(dichloromethane)；CH3 用於甲基(methyl)；CH3 CN用於乙腈 (acetonitrile)；Cs2 CO3 用於碳酸銫(cesium carbonate)；CuCl用於氯化銅(copper (I) chloride)；CuI用於碘化銅(copper (I) iodide)；dba用於二亞芐基丙酮(dibenzylidene acetone)；dppb用於二苯基膦基丁烷(diphenylphos-phinobutane)；DBU用於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ene)；DCC用於N,N’-二環己基碳二亞胺(N,N’-dicyclohexyl-carbodiimide)；DEAD用於偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)；DIAD用於偶氮二羧酸二異丙酯(diisopropyl azodicarboxylate)；DIPEA或(i-Pr)2 EtN用於N,N,-二異丙基乙基胺(N,N,-diisopropylethyl amine)；Dess-Martin periodinane用於1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(1,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)；DMAP用於4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylamino-pyridine)；DME用於1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)；DMF用於N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)；DMSO用於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)；DMT用於二(對甲氧基苯基)-苯基甲基(di(p -methoxyphenyl)-phenylmethyl)或二甲氧基三苯甲基(dimethoxytrityl)；DPPA用於二苯基磷醯基疊氮化物(diphenylphosphoryl azide)；EDC用於N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide)；EDC HCl用於N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)；EtOAc用於乙酸乙酯(ethyl acetate)；EtOH用於乙醇(ethanol)；Et2 O用於乙醚(diethyl ether)；HATU用於O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’,-tetramethyluronium Hexafluoro-phosphate)；HCl用於氯化氫(hydrogen chloride)；HOBT用於1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)；K2 CO3 用於碳酸鉀(potassium carbonate)；n -BuLi用於正丁基鋰(n -butyl lithium)；i -BuLi用於異丁基鋰(i -butyl lithium)；t -BuLi用於叔丁基鋰(t -butyl lithium)；PhLi用於苯基鋰(phenyl lithium)；LDA用於二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)；LiTMP用於2,2,6,6-四甲基哌啶酸鋰(lithium 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinate)；MeOH用於甲醇(methanol)；Mg用於鎂(magnesium)；MOM用於甲氧基甲基(methoxymethyl)； Ms用於甲磺醯基(mesyl)或-SO2 -CH3 ；Ms2 O用於甲磺酸酐(methanesulfonic anhydride)或甲磺醯基酐(mesyl-anhydride)；MTBE用於叔丁基甲基醚(t-butyl methyl ether)；NaN(TMS)2 用於雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉(sodium bis(trimethylsilyl)amide)；NaCl用於氯化鈉(sodium chloride)；NaH用於氫化鈉(sodium hydride)；NaHCO3 用於重碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)或碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)；Na2 CO3 用於碳酸鈉(sodium carbonate)；NaOH用於氫氧化鈉(sodium hydroxide)；Na2 SO4 用於硫酸鈉(sodium sulfate)；NaHSO3 用於重亞硫酸鈉(sodium bisulfite)或亞硫酸氫鈉(sodium hydrogen sulfite)；Na2 S2 O3 用於硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)；NH2 NH2 用於聯胺(hydrazine)；NH4 HCO3 用於碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)；NH4 Cl 用於氯化銨(ammonium chloride)；NMO用於N-甲基-嗎啉N-氧化物(N-methyl-morpholine N-oxide)；NaIO4 用於高碘酸鈉(sodium periodate)；Ni用於鎳(nickel) ；OH用於羥基(hydroxyl)；OsO4 用於四氧化鋨(osmium tetroxide)；PPA用於多磷酸(polyphophoric acid)；PTSA用於對甲苯磺酸(p -toluenesulfonic acid)；PPTS用於對甲苯磺酸吡啶鎓(pyridiniump -toluenesulfonate)；PhI(OPiv)2 用於雙(叔丁基羰氧基)碘代苯(Bis(tert -butylcarbonyloxy)iodobenzene)；Rh2 (Esp)2 用於雙[銠(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)]( Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)])；TBAF用於四丁基氟化銨(tetrabutyl-ammonium fluoride)；TEA或Et3 N用於三甲基胺(trimethylamine)；TES用於三乙基矽烷(triethylsilyl)；TESCl用於三乙基甲矽烷基氯(triethylsilyl chloride)；TESOTf用於三乙基甲矽烷基三氟甲磺酸鹽(triethylsilyl trifluoro-methanesulfonate)；TFA用於三氟乙酸(trifluoroacetic acid)；THF用於四氫呋喃(tetrahydro-furan)；TMEDA用於N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(N,N,N’,N’-tetramethylethylene-diamine)；TPP或PPh3 用於三苯基膦(triphenyl-phosphine)；Troc用於2,2,2-三氯乙基羰基(2,2,2-trichloroethyl carbonyl)；Ts用於甲苯磺醯(tosyl)或(–SO2 -C6 H4 CH3 )；Ts2 O用於甲苯磺酸酐(tolylsulfonic anhydride)或甲苯磺醯基酐(tosyl-anhydride)；TsOH用於對甲苯磺酸(p-tolylsulfonic acid)；Pd用於鈀(palladium)；Ph用於苯基(phenyl)；POPd用於二氫二氯二(二叔丁基膦基-kP)鈀(II) (dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kP)palladate(II))；Pd2 (dba)3 用於三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0))；Pd(PPh3 )4 用於四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (0))；PdCl2 (PPh3 )2 用於反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (trans-dichlorobis-(triphenylphosphine)palladium (II))；Pt用於鉑(platinum)；Rh用於銠(rhodium)；rt用於室溫(room temperature)；Ru用於釕(ruthenium)；TBS用於叔丁基二甲基甲矽烷基(tert -butyl dimethylsilyl)；TMS用於三甲基甲矽烷基 (trimethylsilyl)；或TMSCl用於三甲基甲矽烷基氯(trimethylsilyl chloride)。
合成方法
結合以下所說明之可用來製備本發明的化合物的方法之合成方案，將更好地理解本發明的化合物及製程。這些方案是說明性的目的，並不意圖限制本發明的範圍。在不脫離合成方法的一般範圍的情況下，均等、相似或合適的溶劑、藥劑或反應條件可用來取代本文所述的那些特定溶劑、藥劑或反應條件。
式I 中的基團B的性質(nature)將對合成方法的選擇有顯著影響，如下所示：。
當式I 中的B為氫時，方案1中顯示了說明性的方法，X、A、Y、Z如先前對式I 所定義。起始材料醛I-1 、其中Y是吸電子基團例如酯，或芳族基團(期望的芳基或雜芳基)的酮I-2 、 和脒(amidine)I-3 都為市售或可容易地由熟悉本發明所屬技術領域之技術的人所製備。在如甲醇或三氟乙醇的溶劑中，在合適的鹼例如乙酸鉀或碳酸氫鉀的存在下，可在一鍋式製程(one pot process)中由醛I-1 、酮I-2 和脒I-3 (或其鹽)製備二氫嘧啶核心(dihydropyrimidine core)I-4 。最頻繁的是，這種轉化(transformation)需要提升的溫度。從此核心I-4 開始，A 、X 、Y 、Z 可個別操作並轉換成各種官能基。
舉例而言，當I-4 中的Z是甲基時，此甲基可容易地被進一步官能化(functionalize)。方案1a中顯示了一特定範例，當用NBS處理I-4a 時，將獲得甲基溴(methyl bromide)I-5 。溴化物可被親核試劑(nucleophile)置換(displace)。因此，在合適的鹼如TEA或吡啶的存在下，當I-5a 與其中GH 是親核試劑例如胺、醇或丙二酸酯；Z’ 是離去基團的前驅物例如被保護的羥基或酯的各種雙功能分子Z’(CH2 )m GH 反應時，將提供更複雜的結構的I-6a 。接下來，藉由去保護或還原，來將Z’轉換成期望的離去基團以釋放醇，接著形成甲磺酸酯(mesylate)以給予1-7a 。或者，可使用溴化物或甲苯磺酸酯(tosylate)。當在適當的溶劑如THF、乙腈(acetonitrile)或DMF中用鹼例如TEA或K2 CO3 來處理1-7a 時，將給出環化產物1-8a 。
接下來，可進一步操作式I-8a 中的Y。舉例而言，如方案1b所示，其中Y是酯，R3 如先前所定義。在R3 是叔丁基或烯丙基(allyl)的情況下，當分別用強酸(HCl或TFA)或Pd(PPh3 )4 /嗎啉(morpholine)處理時，則酯I-8b 可轉換成高級(advanced)羧酸中間體I-9b 。藉由利用此羧酸作為關鍵中間體，可由其產生各種官能基。於相同的方案中顯示一特定範例，此羧酸轉換成醯氯(acyl chloride)，接著用胺處理以給出醯胺(amide)I-10b 。或者，也可在脫水劑例如EDC或DCC、以及鹼例如TEA、DIPEA的存在下，完成此轉化。當R1 和R2 為氫時，當用脫水劑例如TFAA處理時，此醯胺將給予腈(nitrile)。此腈可作為唑(azole)的高級中間體。當R1 是甲基、R2 是甲氧基時，得到Weinreb醯胺。在下一步驟中，將此Weinreb醯胺還原為醛或與各種格氏試劑(Grignard reagent)反應，以提供各種酮，其可作為後期中間體用於對包含唑之更複雜的雜芳基進一步的官能基操作。於相同的方案中顯示一範例，Weinreb醯胺I-10b 可被還原以給予醛I-11b ，其當在鹼例如LDA的存在下與丙酮反應時，將提供a,b-不飽和酮1-12b 。用羥胺(hydroxyl amine)來處理I-12b ，接著進行碘誘導的環化，以給予異噁唑(isoxazole)I-13c 。更多相關技術可在各種出版物中找到(例如，J.A Joule and K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th edition, 557和其中的參考文獻)。G、m’和R3 如先前所定義。
在如方案1c所示的又一特定範例中，當在鹼例如吡啶的存在下，用三溴化吡啶(pyridinium tribromide)處理羧酸I-9b 時，將產生溴化物I-10c 。在Pd(0)催化的偶聯條件下，溴化物與可為市售或很容易地由熟悉本發明所屬技術領域之技術的人所製備的各種芳基或雜芳基硼酸酯/酸或錫劑反應，以給出目標分子I-11c 。(參見綜述：A. Suzuki, Pure Applied Chem., 1991, 63, 419; A. Suzuki, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 249; A. Anastasia, et al, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 311)。
在如方案1d中所示的又一特定範例中，可用適當的保護基團如Boc或Cbz保護化合物I-4d ，以給出I-5d 。按照方案1b中所述的類似流程來水解I-5d 的酯，會給予酸I-6d 。當用至少兩當量(equivalent)的NBS處理羧酸I-6d 時，將得到二溴(di-bromo)化合物I-7d 。從此二溴I-7d 開始，按照方案1a中所述之用於將I-5a 轉換成I-8a 的類似化學流程，將產生5-溴化合物I-10c 。由此，如方案1c中所討論地，將得到目標I-11c 。
在如方案1e中所示的又一特定範例中，如果用尿素取代方案1中所示的脒I-3 ，則產生與I-4 類似的二氫嘧啶-2-酮I-4a 。在文獻(A.Karnail, et al, Journal of Organic Chemistry, 1989,54,5898)中所熟知的是，當在鹼例如TEA或DIPEA的存在下，用(Boc)2 O處理此家族分子時，將獲得N-3 Boc保護的產物I-5e 。在適當的鹼例如NaH的存在下，用烷基化試劑例如有期望的R基團的RBr，將此中間體I-5e 烷基化，將給予N-1烷基化的中間體I-6e 。當用酸如HCl或TFA處理I-6e 時，將除去N-3 Boc保護基團，接著在POCl3 中加熱此材料，產生2-氯二氫嘧啶(2-chloro dhydropyrimidine)I-7e 。在Pd(0)催化的偶聯條件下，此氯化物與可為市售或很容易地由熟悉本發明所屬技術領域之技術的人所製備的各種芳基或雜芳基硼酸酯/酸、錫或鋅劑反應，以給出含有期望A 基團的目標分子I-8e 。當I-8e 與1當量NBS反應時，6-甲基將被溴化以提供高級的中間體I-9e 。在適當的鹼的存在下，I-9e 中的溴化物可用MH置換成期望的M基團以給予I-10e 。在分子I-10e 中，如果Y是期望的芳基或雜芳基，則I-10e 是期望的目標；如果Y是酯，則可應用方案1b和方案1c中描述的所有化學，以給予期望產物。R和M如先前所定義。
另一方面，如果I-9e 中的R含有親核試劑例如方案1f中所示的I-9e’ ，當用鹼、TEA或NaH處理時，將給予中間體I-8a。
在方案1g中所示的又一特定範例中，酮I-2g 可為市售或很容易地由熟悉本發明所屬技術領域之技術的人所製備，其中Z是具有雙官能基Z’(CH2 )m G 連接的甲基，其中G -H 是親核試劑，例如胺、醇或丙二酸酯；涉及類似方案1中所述之醛I-1 、酮I-2g 和脒I-3 (或其鹽)的一鍋式環形成製程將提供更複雜的二氫嘧啶I-6a 。Z ’是離去基團的前驅物，例如被保護的羥基或酯。按照與方案1a中的類似反應順序，可將二氫嘧啶I-6a 轉換為環化產物I-8a 。在Y是叔丁基或烯丙基酯或其它活化的酯的情況下，可按照方案1b和方案1c中所述的反應順序將Y轉化為芳基基團。或者，可先將二氫嘧啶I-6a 中的Y轉化為芳基基團，接著將Z ’ 轉化及隨後(ensuing)環化以給予I-11c 。
另一方面，當B是CN或烷基基團時，需要逐步的途徑來製備最終目標。如方案2中所繪示，在催化劑系統例如哌啶/乙酸的存在下，醛I-1 和I-2 彼此反應以給予a,b-不飽和酮II-1 。此a,b-不飽和酮II-1 與可為市售或可容易地從CuI和BMgX (或BLi)原位(in situ )產生的銅劑CuB反應。然後以與上述一鍋式製程類似的製程，新形成的a,b-不飽和酮II-2 與I-3 反應以得到期望的目標I 。
在一特定範例中，雖然B是甲基，X是芳基或雜芳基，但是可按照類似公開的先例(例如，WO2013/102655)，用方案2a中描述的化學引入方案2中的I 。在InCl3 的存在下，遠端乙炔(acetylene)I-1a 作為甲基酮當量與酮I-2 反應，將提供a,b-不飽和酮II-1a ，其之後當與脒I-3反應時，將提供Ia ，I的4-甲基類似物。
在擁有I的情況下，方案1a至方案1f中所述的所有化學皆可在此應用以給出期望的目標。
或者，在某些情況下，即使當B 是氫時，也需要類似於方案2中的逐步流程來實現目標。
應當理解的是，透過適當操作和保護任何化學功能，可藉由類似於上述方法和實驗部分中所述的方法，來完成式(I)的化合物的合成。可找到合適的保護基團，但不限於在TW Greene和PGM Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons中發現的那些。
本文引用的所有參考文獻，無論是印刷版、電子版、電腦可讀式儲存媒介或其他形式，均藉由引用而明確地全部併入本文，包含但不限於摘要、文章、期刊、出版物、文本、論文(treatise)、網路網站、數據庫、專利和專利公開物。
對所揭露的實施例的各種變化和修飾對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的，且可在沒有背離本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍的情況下，進行包含但不限於那些關於本發明的化學結構、取代基、衍生物、製劑和/或方法的這種變化和修飾。
儘管已經描述了本發明之關於各種較佳實施例，但並不打算限制於此，相反地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，可在其中進行在本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍內的變化和修飾。
實施例
結合以下實施例將更好地理解本發明的化合物和製程，這些實施例僅意圖作為說明而不是限制本發明的範圍。
中間體 1 步驟 1-1a ，於120o C將(R )-2-羥基丙酸乙酯(ethyl (R )-2-hydroxypropanoate)(5 g，42.3 mmol)和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(2,2,6-trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one)(6 g，42.3 mmol)的溶液攪拌4小時。在真空下將混合物濃縮以給出為黃色油狀物的期望產物(9 g，粗產物)，不經進一步純化將其用於下一步驟。ESI MSm /z = 203.25 [M+H]+ 。步驟 1-1b ，於110o C將在甲苯(toluene)(60 mL)中之來自步驟1-1a的化合物(5 g，24.5 mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(2-chloro-4-fluorobenzaldehyde)(4.3 g，27.3 mmol)、TsOH(催化劑)和HOAc(催化劑)的溶液攪拌隔夜。將混合物濃縮。將殘餘物進行層析(矽(silica)，乙酸乙酯/石油醚(petroleum ether))以給出為黃色固體的期望產物(5.93 g，70.0%)。ESI MS m/z = 343.00 [M+H]+ 。步驟 1-1c ，於80o C將在DMF (20 mL)中之來自步驟1-1b的化合物(5 g，14.6 mmol)、噻唑-2-甲醯亞胺醯胺鹽酸鹽(thiazole-2-carboximidamide HCl salt)(2.38 g，14.6 mmol)和K2 CO3 (2.01 g，14.6 mmol)的溶液攪拌2小時。用EtOAc將其稀釋且用食鹽水(brine)洗滌、過濾並濃縮。藉由矽​​膠管柱(乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物後，於0o C從EtOH將混合物再結晶(recrystallize)以給出為黃色固體的期望產物(1.25 g，25.0%)。ESI MSm /z = 452.05 [M+H]+ 。步驟 1-1d ，於室溫將在DCM (30 mL)中之來自步驟1-1c的化合物(950 mg，2.10 mmol)、(Boc)2 O (915.6 mg，4.20 mmol)和DMAP (307 mg，2.51 mmol)的溶液攪拌1小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物進行層析(矽，乙酸乙酯/石油醚)以給出為黃色固體的期望化合物(1.07 g，92%)。ESI MSm /z = 552.30 [M+H]+ 。步驟 1-1e ，於室溫將在NaOH的溶液[40mL，在H2 O/MeOH(1：5)中2M]中之來自步驟1-1d的化合物(965 mg，1.75 mmol)的溶液攪拌18小時。用HCl水溶液(4N)酸化至pH 5後，用DCM萃取混合物。用NH4 Cl水溶液和H2 O洗滌有機層、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，乙酸乙酯/石油醚)以給出為黃色固體的期望化合物(620 mg，78%)。ESI MSm /z = 452.15 [M+H]+ 。步驟 1-1f ，於室溫用NBS (295 mg，1.66 mmol)處理在DCM (10mL)中之來自步驟1-1e的化合物(250 mg，0.55 mmol)的溶液6小時。藉由將水(2 mL)加入來淬滅(quench)反應，且用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、濃縮。將殘餘物進行層析(C18 管柱，MeCN/H2 O)以給出為黃色固體的標題化合物(103.5 mg，33%)。ESI MSm /z = 566.10、568.10 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。
實施例 1 步驟 1a ，對在冷卻至0°C的甲苯(270 ml)中之中間體1 (15.00 g，25.60 mmol)和2-((二苯基亞甲基)胺基)乙酸乙酯(ethyl 2-((diphenylmethylene)amino)acetate)(14.18 g，53.0 mmol)的懸浮液添加O -烯丙基-N -(9-蔥甲基)溴化金雞納鹼(O -Allyl-N -(9-anthracenylmethyl)cinchonidinium bromide)(1.606 g，2.650mmol)，接著將50% KOH水溶液(88.0 ml，1.326 mol)逐滴加入。用飽和NaHCO3 水溶液和MTBE稀釋之前，於0°C將混合物劇烈攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液(*1)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為紅色油狀物的期望化合物，將其直接用於下一步驟。ESI MSm /z = 751.14、753.14 [M+H]+ 。步驟 1b ，在濃縮之前，於室溫將在THF (100 ml)、水(100.00 ml)和AcOH (66.67 ml)中之來自步驟1a的化合物(25.60 mmol)的澄清橘色溶液攪拌4小時。用DCM和飽和NaHCO3 水溶液小心地稀釋殘餘物。用Na2 SO4 (s)將有機層乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為紅色油狀物的期望化合物，將其直接用於下一步驟。ESI MSm /z = 587.06、589.06 [M+H]+ 。步驟 1c ，於室溫對在DCM (200 ml)中之來自步驟1b的化合物(25.60mmol)的澄清黃色溶液添加DMAP (6.260 g，51.2 mmol)，接著將環丙烷磺醯氯(cyclopropanesulfonyl chloride)(3.13 ml，30.7 mmol)逐滴加入。於室溫將過量的i-PrOH加入之前，於室溫將溶液攪拌2.5小時。 5分鐘後，在DCM和水之間區分(partition)混合物。用Na2 SO4 (s)將有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(flash column chromatography)(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物。將含有期望產物的級分(fraction) 濃縮。從DCM/庚烷將殘餘物再結晶，以給予為黃色固體的期望化合物(10.73 g，3步驟61%)。ESI MSm /z = 691.06、693.06 [M+H]+ 。1 H NMR顯示出非對鏡像異構物比率為＞15/1。步驟 1d ，於0 °C對在THF (50 ml)中之來自步驟1c的化合物(3.607 g，5.21 mmol)的溶液添加LiBH4 (在THF中2.0M，9.12 ml，18.24 mmol)。於0°C將混合物攪拌0.5小時，然後於室溫攪拌2.5小時。於室溫將EtOAc (8 ml)逐滴加入以淬滅反應。於室溫20分鐘後，將混合物分批(protionwise)倒至10%檸檬酸溶液和EtOAc的混合物中。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色泡沫(foam)的期望化合物(2.460 g，73%)。ESI MSm /z = 649.05、651.05 [M+H]+ 。步驟 1e ，於室溫對在DME (10 ml)和水(3.33 ml)中之來自步驟1d的化合物(0.600g，0.923mmol)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H -pyrazole)(0.338 g，1.385 mmol)的溶液添加碳酸氫鈉(0.310 g，3.69 mmol)，接著將Pd(Ph3 P)4 (0.160 g，0.138 mmol)加入。在使用微波反應器(microwave reactor)於140°C加熱30分鐘之前，用N2 沖洗(flush)混合物。允許混合物冷卻並用DCM和水稀釋。用DCM (*1)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc/MeOH)來純化殘餘物，以給予為黃色泡沫的期望化合物(0.355 g，65%)。ESI MSm /z = 587.10、589.09 [M+H]+ 。步驟 1f ，於0 °C對在DCM (3 ml)中之來自步驟1e的化合物(0.120 g，0.205 mmol)的溶液添加DMAP(75 mg，0.615 mmol)，接著將在DCM (0.1 ml)中的甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(0.032 ml，0.410 mmol)的溶液加入。於0 °C將溶液攪拌0.5小時，然後於35 °C加熱4小時。允許混合物冷卻至室溫，用DCM和0.1N HCl水溶液稀釋。用DCM (*1)萃取水層。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌合併的有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色固體的期望化合物(0.075 g，64%)。ESI MSm /z = 569.08、571.08 [M+H]+ 。
實施例 2 步驟 2a ，於室溫對在THF (200 ml)中之來自步驟1b的化合物(26.0 g，44.2 mmol)的溶液緩慢添加在THF (15 ml)中之Boc-酐(11.29 ml，48.6 mmol)的溶液。在濃縮之前，於室溫將產生的溶液攪拌2小時。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色固體的期望化合物(30.00 g，99%)。ESI MSm /z = 687.12、689.12 [M+H]+ 。步驟 2b ，於室溫對在THF (170 ml)中之來自步驟2a的化合物(17.50 g，25.4 mmol)的溶液中逐滴添加LiBH4 (在THF中2.0 M的溶液，38.2 ml，76 mmol)。於室溫將混合物攪拌3小時。將HOAc (9 ml)逐滴加入直至觀察不到氣泡(bubble)。用EtOAc和飽和NH4 Cl水溶液稀釋混合物。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色泡沫的期望化合物(6.152 g，37%) ESI MSm /z = 645.11、647.11 [M+H]+ 。步驟 2c ，於室溫對在二噁烷(Dioxane)(36 ml)和水(12.00 ml)中之來自步驟2b的化合物(2.750 g，4.26 mmol)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1.558 g，6.39 mmol)的溶液添加碳酸氫鈉(1.431 g，17.03 mmol)，接著將Pd(Ph3 P)4 (0.738 g，0.639 mmol)加入。於110 °C在密封的厚壁燒瓶中加熱22小時之前，用N2 沖洗混合物。允許混合物冷卻並用DCM和水稀釋。用DCM (*1)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色泡沫的期望化合物(1.565 g，63%)。ESI MSm /z = 583.15、585.15 [M+H]+ 。步驟 2d ，於0 °C對在DCM (50 ml)中之來自步驟2c的化合物(1.565 g，2.68 mmol)的溶液添加DMAP (0.984 g，8.05 mmol)，接著將甲磺醯氯(0.418 ml，5.37 mmol)逐滴加入。於0 °C將溶液攪拌0.5小時，然後於35 °C加熱4小時，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於DCM中並過濾。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)直接純化濾液，以給予為黃色泡沫的標題化合物(0.840 g，55%)。ESI MSm /z = 563.15、565.14 [M+H]+ 。
實施例1的替代途徑 步驟 1g ，於室溫對在DCM (15 ml)中之實施例2 (0.840g，1.487mmol)的溶液添加在1,4-二噁烷(1,4-dioxane)(7.43 ml，29.7 mmol)中之4M HCl。在倒至DCM和飽和NaHCO3 水溶液的混合物中之前，於室溫將懸浮液攪拌1小時。用DCM和一些Et3 N將固體潤洗(rinse)至分液漏斗(separatory funnel)中。將兩層分離。用DCM (*1)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由快速管柱層析(矽，DCM/MeOH/Et3 N)來純化殘餘物，以給予為一單一非鏡象異構物之黃色泡沫的期望化合物(0.583 g，84%)。ESI MSm /z = 465.08、467.08 [M+H]+ 。步驟 1h ，於室溫對在DCM (9 ml)中之來自步驟1g的化合物(0.270 g，0.581 mmol)的黃色溶液添加DMAP (0.142 g，1.162 mmol)，接著將環丙烷磺醯氯(cyclopropanesulfonyl chloride)(0.089 ml，0.871 mmol)加入。於室溫用過量的i -PrOH來淬滅之前，於室溫將溶液攪拌1小時。將混合物濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)來純化殘餘物，以給予為黃色泡沫的標題化合物(0.290 g，88%)。ESI MSm /z = 569.08、571.08 [M+H]+ 。
實施例 3 步驟 3a ，於室溫對在DCE (30 ml)中之來自步驟1d的化合物(1.470 g，2.67 mmol)和DIPEA (1.868 ml，10.69 mmol)的溶液，一次性(in one portion)添加甲磺酸酐(methanesulfonic anhydride)(0.699 g，4.01 mmol)。於室溫將產生的澄清黃色溶液攪拌0.5小時，然後於55 °C攪拌2小時，然後允許其冷卻並用過量的i -PrOH來淬滅。於室溫10分鐘後，將混合物濃縮。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)直接純化殘餘物，以給予為黃色泡沫的標題化合物(0.630 g，44%)。ESI MSm /z = 530.97、532.97 [M+H]+ 。步驟 3b ，於室溫對在甲苯 (10 ml)中之3-溴-1-環丙基-1H -吡唑(3-bromo-1-cyclopropyl-1H -pyrazole)(0.400 g，2.139 mmol)的溶液添加雙(三丁基錫)(bis(tributyltin))(1.618 ml，3.21 mmol)，接著將Pd(Ph3 P)4 (0.247 g，0.214 mmol)加入。使用微波反應器於150 °C將溶液攪拌45分鐘。藉由快速管柱層析(矽，己烷/MTBE)直接純化深色(dark)混合物，以給予為無色液體的期望化合物(0.240 g，28%)。ESI MSm /z = 397.16、399.16 [M+H]+ 。步驟 3c ，於室溫對在甲苯(2 ml)中之來自步驟3a的化合物(50.0 mg，0.094 mmol)和來自步驟3b的化合物(74.7 mg，0.188 mmol)的溶液添加Pd(Ph3 P)4 (16.30 mg，0.014 mmol )。在使用微波反應器於140°C加熱30分鐘之前，用N2 沖洗混合物。藉由快速管柱層析(矽，己烷/MTBE)直接純化混合物。將含有期望產物的級分合併並濃縮。藉由HPLC (CH3 CN/水)純化固體殘餘物，以給予為黃色固體的標題化合物(8.0 mg，15%)。ESI MSm /z = 559.11、561.11 [M+H]+ 。
實施例 4按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 519.08、521.08 [M+H]+ 。
實施例 5按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 561.13、563.13 [M+H]+ 。
實施例 6按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 559.12、561.11 [M+H]+ 。
實施例 7按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 601.09、603.09 [M+H]+ 。
實施例 8按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 587.08、589.07 [M+H]+ 。
實施例 9用N2 沖洗在1,4-二噁烷(2 ml)中之來自步驟1g的化合物(50.0 mg，0.108 mmol)和磺醯胺(sulfamide)(41.3 mg，0.430 mmol)的溶液，然後於110 °C在密封微波管中加熱6小時。允許混合物冷卻並用N2 氣流除去揮發物。將殘餘物溶於DCM中且藉由快速管柱層析(矽，DCM/MeOH)直接純化，以給予為黃色固體的標題化合物(33.5 mg，57%)。ESI MSm /z = 544.06、546.06 [M+H]+ 。
實施例 10於0 °C對在DCM (2 ml)中之來自步驟1g的化合物(30.0 mg，0.065 mmol)的溶液添加三乙胺(0.027 ml，0.194 mmol)，接著將甲磺醯氯(7.54 μl，0.097 mmol)加入。於0 °C將混合物攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌1小時。用N2 氣流除去混合物的揮發物。藉由快速管柱層析(矽，DCM/MeOH)直接純化殘餘物，以給予為黃色固體的標題化合物(32.0 mg，91%)。ESI MSm /z = 543.06、545.06 [M+H]+ 。
實施例 11按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 558.08、560.07 [M+H]+ 。
實施例 12按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 584.10、586.09 [M+H]+ 。
實施例 13於0 °C對在DCM (1 ml)中之來自步驟1g的化合物(20.0 mg，0.043 mmol)的溶液添加三乙胺(triethylamine)(0.030 ml，0.215 mmol)，接著將在DCM (0.1 ml)中之二甲基胺磺醯氯(dimethylsulfamoyl chloride)(9.27 mg，0.065 mmol)的溶液加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。將催化量的DMAP加入。於0 °C將混合物攪拌0.5小時。將更多的二甲基胺磺醯氯(9.27 mg，0.065 mmol)和三乙胺(0.030 ml，0.215 mmol)加入。在用過量的i -PrOH淬滅之前，於室溫將混合物攪拌2天。用N2 氣流除去混合物的揮發物。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)直接純化殘餘物，以給予為黃色固體的標題化合物(13.2 mg，54%)。ESI MSm /z = 572.09、574.09 [M+H]+ 。
實施例 14按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 523.09、525.09 [M+H]+ 。
實施例 15 步驟 15a ，對在冷卻至0 °C的DCM (16 ml)中的甲磺醯胺(0.500 g，5.26 mmol)和三乙胺(2.198 ml，15.77 mmol)的懸浮液逐滴添加氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)(0.659 ml，5.26 mmol)。於0 °C將產生的乳狀(milky)懸浮液攪拌1小時，然後於室溫攪拌1小時。通過短矽藻土(celite)墊將其過濾。將濾液濃縮。將殘餘物溶於乙醚/DCM (1/1，10 ml)中且通過短矽藻土墊過濾。將濾液濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為其三乙胺鹽之無色油狀物的期望化合物(1.570 g，94%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.20 – 7.08 (m, 3H), 3.17 (q,J = 7.3 Hz, 6H), 3.11 (s, 3H), 1.34 (t,J = 7.3 Hz, 9H)。步驟 15b ，於室溫將在THF (1 ml)中之來自步驟1g的化合物(20.0 mg，0.043 mmol)和來自步驟15a的化合物(14.97 mg，0.047 mmol)的澄清溶液攪拌2.5小時。用N2 氣流除去混合物的揮發物。藉由快速管柱層析(矽，己烷/EtOAc)直接純化殘餘物，以給予為黃色固體的標題化合物(11.0 mg，44%)。ESI MSm /z = 586.08、588.07 [M+H]+ 。
實施例 16按照與實施例15類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 612.09、614.09 [M+H]+ 。
實施例 17按照與實施例15類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 648.10、650.10 [M+H]+ 。
實施例 18於室溫對在THF (1 ml)中之來自步驟1g的化合物(20.0 mg，0.043 mmol)和DIPEA(0.023 ml，0.129 mmol)的澄清溶液添加二甲基胺基甲醯氯(dimethylcarbamic chloride)(3.96 μl，0.043 mmol)。在用過量的i -PrOH淬滅之前，於室溫將產生的溶液攪拌4小時。於室溫5分鐘後，用N2 氣流除去混合物的揮發物。藉由HPLC (水/ CH3 CN)來純化殘餘物，以給予為黃色固體的標題化合物(15.0 mg，65%)。ESI MSm /z = 536.12、538.12 [M+H]+ 。
實施例 19按照與實施例13類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 598.11、600.11 [M+H]+ 。
實施例 20於室溫對在DCM (1 ml)中之乙酸(1.579 µl，0.028 mmol)的溶液添加EDC (7.05 mg，0.037 mmol)，接著將DMAP(4.49 mg，0.037 mmol)加入。於室溫5分鐘後，將溶液加到含有實施例9 (10 mg，0.018 mmol)的小瓶(vial)中。在用N2 氣流除去揮發物之前，於室溫將產生的溶液攪拌隔夜。藉由HPLC (CH3 CN/水)直接純化殘餘物，以給予為其DMAP鹽的期望產物。將含有期望產物的級分合併並濃縮。將殘餘物溶於DCM (5 ml)中，且用10%檸檬酸水溶液洗滌(*2)。用Na2 SO4 (s)將有機層乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥以給予為黃色固體的標題化合物(3.0 mg，27%)。 ESI MS m/z = 586.07、588.07 [M+H]+ 。
實施例 21按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 557.08、559.08 [M+H]+ 。
實施例 22按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 571.10、573.10 [M+H]+ 。
實施例 23按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 585.12、587.11 [M+H]+ 。
實施例 24按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 571.10、573.10 [M+H]+ 。
實施例 25 步驟 25a ，於-78°C對在THF (2 mL)中之(R)-4-芐基-3-(2-(芐氧基)乙醯基)噁唑烷-2-酮((R)-4-benzyl-3-(2-(benzyloxy)acetyl)oxazolidin-2-one)(108mg，0333mmol)的溶液添加LHMDS (0.4 mL，0.400 mmol，在THF中1M)。於-78°C將反應混合物攪拌20分鐘。將在THF (1 mL)中之中間體1 (282 mg，0.500 mmol)的溶液加入。允許反應混合物溫熱至室溫且於室溫攪拌1小時。用飽和NH4 Cl溶液將反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取。用食鹽水洗滌有機層、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色泡沫的期望化合物(120 mg，81%)。ESI-MS m/z = 809.16、811.15 [M+H]+ 。步驟 25b ，於0 °C對在THF (2 mL)中之來自步驟25a的化合物(180 mg，0.222 mmol)的溶液添加LiBH4 (0.222 mL，0.444 mmol，在THF中2M)。在用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取之前，於0 °C將反應混合物攪拌1小時。用食鹽水洗滌有機層、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，二氯甲烷/甲醇)以給出為黃色膠狀(gum)的期望化合物(115 mg，81%)。ESI-MS m/z = 536.02、538.02 [M+H]+ 。步驟 25c ，藉由使氮氣冒泡(bubbling)，來將在二噁烷(1.5 ml)和水(0.500 ml)中之來自步驟25b的化合物(115 mg，0.181 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(66 mg，0.271 mmol)和碳酸氫鈉(61 mg，0.722 mmol)的溶液脫氣，接著將Pd(PPh3 )4 (31 mg，0.027 mmol)加入。用微波反應器於140 °C將反應混合物加熱30分鐘。用DCM、水和食鹽水將反應混合物稀釋。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，二氯甲烷/甲醇)以給出為黃色膠狀的期望化合物(100 mg，96%)。ESI-MS m/z = 574.15、576.14 [M+H]+ 。步驟 25d ，於0°C對在二氯甲烷 (1.5 ml)中之來自步驟25c的化合物(100 mg，0.174 mmol)的溶液一次性添加DMAP (64 mg，0.523 mmol)和MsCl (0.027 mL，0.348 mmol)。將反應混合物溫熱至35 °C、2小時。允許反應混合物冷卻至室溫。用EtOAc將反應混合物稀釋，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色膠狀的標題化合物(8 mg，8%)。ESI-MS m/z = 556.14、558.13 [M+H]+ 。
實施例 26 步驟 26a ，對在丙酮(44 mL)中之中間體1 (5.0 g，8.84 mmol)和丙二酸二甲酯(dimethyl malonate)(2.03 mL，17.68 mmol)的溶液添加K2 CO3 (3.66 g，26.5 mmol)。在用EtOAc稀釋且用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌隔夜。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色泡沫的期望化合物(4.89 g，90%)。ESI-MS m/z = 615.99、617.99 [M+H]+ 。步驟 26b ，對在THF (8 mL)中之來自步驟26a的化合物(500 mg，0.811 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(66 mg, 0.271 mmol)和氧化銀(I)(silver(I) oxide)(563 mg，2.432 mmol)的溶液添加Pd(PPh3 )4 ( 0.140 g，0.122 mmol)。於70°C將反應混合物攪拌18小時。通過矽藻土來過濾反應混合物，用EtOAc潤洗並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的期望化合物(252 mg，48%)。ESI-MS m/z = 554.19、556.19 [M+H]+ 。步驟 26c ，對在甲醇(3 ml)中之來自步驟26b的化合物(138 mg，0.211 mmol)的溶液添加硼氫化鈉(sodium borohydride)(80 mg，2.110 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌3小時。用EtOAc將混合物稀釋，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，二氯甲烷/甲醇)以給出為黃色膠狀的期望化合物(81 mg，64%)。ESI-MS m/z = 598.16、600.16 [M+H]+ 。步驟 26d ，於室溫對在二氯甲烷(1 ml)中之來自步驟26c的化合物(81 mg，0.135 mmol)的溶液添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (2 mL)、MeOH (1 mL)和NaOH (1 mL，2 M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將混合物攪拌2小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為黃色泡沫的標題化合物(66 mg，98%)。ESI-MS m/z = 498.11、500.10 [M+H]+ 。
實施例 27 步驟 27a ，於0 °C對在DCM (1 mL)中之實施例26 (60 mg，0.121 mmol)和Et3 N (0.084 mL，0.603 mmol)的溶液添加甲磺醯氯(0.145 mL，0.145 mmol，在DCM中1M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於0°C將反應混合物攪拌3小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，二氯甲烷/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物(11 mg，19%)。ESI-MS m/z = 480.10、482.09 [M+H]+ 。
實施例 28從實施例27分離出標題化合物(8 mg，12%)。ESI-MS m/z = 558.08、560.07 [M+H]+ 。
實施例 29 步驟 29a ，於80 °C將在乙腈(2 mL)和氫氧化銨(0.5 mL)中之實施例28 (100 mg，0.179 mmol)和碘化鈉(27 mg，0.179 mmol)的溶液加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾並濃縮，以給出為黃色油狀的粗期望化合物，將其直接用於下一步驟。ESI-MS m/z = 479.11、481.10 [M+H]+ 。步驟 29b ，對在DCM (2 mL)中之來自步驟29a的化合物(43 mg，0.090 mmol)和Et3 N (0.06 mL，0.449 mmol)的溶液添加乙酸酐(0.017 mL，0.180 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物直接進行層析(矽，己烷/EtOAc/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物(11 mg，24%)。ESI-MS m/z = 519.09、521.09 [M+H]+ 。
實施例 30 步驟 30a ，對在DCM (2 mL)中之來自步驟29a的化合物(43 mg，0.090 mmol)和Et3 N (0.06 mL，0.449 mmol)的溶液添加MsCl (0.18 mL，0.180 mmol，在DCM中1M)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物直接進行層析(矽，己烷/EtOAc/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物(28 mg，56%)。(28 mg, 56%). ESI-MS m/z = 557.10、559.09 [M+H]+ 。
實施例 31 步驟 31a ，對在DCM (2 mL)中之來自步驟29a的化合物(50 mg，0.104 mmol)和Et3 N (0.073 mL，0.522 mmol)的溶液添加氯甲酸甲酯(methyl chloroformate)(0.016 mL，0.209 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物直接進行層析(矽，己烷/EtOAc/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物(29 mg，52%)。ESI-MS m/z = 537.13、539.12 [M+H]+ 。
實施例 32 步驟 32a ，對在DCM (2 mL)中之來自步驟29a的化合物(50 mg，0.104 mmol)和Et3 N (0.073 mL，0.522 mmol)的溶液添加二甲基胺基甲醯氯(dimethylcarbamoyl chloride)(0.019 mL，0.209 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物直接進行層析(矽，己烷/EtOAc/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物 (28 mg，49%)。ESI-MS m/z = 550.14、552.14 [M+H]+ 。
實施例 33 步驟 33a ，對在DCM (2 mL)中之來自步驟29a的化合物(50 mg，0.104 mmol)和Et3 N (0.073 mL，0.522 mmol)的溶液添加環丙烷磺醯氯(29 mg，0.209 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物直接進行層析(矽，己烷/EtOAc/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物 (28 mg、49%)。ESI-MS m/z = 583.12、585.11 [M+H]+ 。
實施例 34 步驟 34a ，對在DMF (11.5 mL)中之來自步驟25a的化合物(0.75 g，1.147 mmol)和N-氟苯磺醯亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide)(0.542 g，1.720 mmol)的溶液添加K2 CO3 (0.475 g，3.44 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為黃色油狀的期望化合物(700 mg，91%)。ESI-MS m/z = 672.15、674.14 [M+H]+ 。步驟 34b ，對在甲醇(10.4 ml)中之來自步驟34a的化合物(700 mg，1.042 mmol)的溶液添加硼氫化鈉(sodium borohydride)(394 mg，10.42 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌15分鐘。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。殘餘物無需進一步純化即使用(633 mg，99%)。ESI-MS m/z = 616.16、618.15 [M+H]+ 。步驟 34c ，於室溫對在二氯甲烷(dichloromethane)(10 ml)中之來自步驟34b的化合物(633 mg，1.028 mmol)的溶液添加TFA (2.5 mL，32.4 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌2小時。對殘餘物添加DCM (10 mL)、MeOH (2 mL)和NaOH (1 mL，2M)。於室溫將混合物攪拌18小時。用EtOAc將其稀釋，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為黃色泡沫的期望化合物(530 mg，99%)。ESI-MS m/z = 516.09、518.08 [M+H]+ 。步驟 34d ，於0°C對在DCM (10.3 mL)中之來自步驟34c的化合物(530 mg，1.027 mmol)和Et3 N (1.432 mL，10.27 mmol)的溶液添加甲磺醯氯(mesyl chloride)(0.40 mL，5.14 mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌18小時。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色膜的標題化合物(86 mg，15%)。ESI-MS m/z = 576.07、578.06 [M+H]+ 。
實施例 35從實施例34分離出標題化合物 (238 mg，40%)。ESI-MS m/z = 576.07、578.06 [M+H]+ 。
實施例 36 步驟 36a ，對在丙酮(26.5 mL)中之中間體1 (3.0 g，5.30 mmol)和2-甲基丙二酸二乙酯(diethyl 2-methylmalonate)(1.81 mL，10.61 mmol)的溶液添加K2 CO3 (2.20 g，15.91 mmol)。在允許冷卻、用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於50 °C將反應混合物攪拌隔夜。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色泡沫的期望化合物(2.21 g，63%)。ESI-MS m/z = 660.04、662.03 [M+H]+ 。步驟 36b ，對在THF (29 mL)中之來自步驟36a的化合物(1.90 g，2.88 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1.056 g，4.32 mmol)和氧化銀(I)(2.00 g，8.65 mmol)的溶液添加Pd(PPh3 )4 (0.500 g，0.432 mmol)。於70 °C將反應混合物攪拌18小時。通過矽藻土將其過濾，用EtOAc潤洗並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的期望化合物(1.28 g，64%)。ESI-MS m/z = 696.21、698.21 [M+H]+ 。步驟 36c ，對在甲醇(18 ml)中之來自步驟36b的化合物(1.28 g，1.839 mmol)的溶液，以4等分分批添加硼氫化鈉(2.80 g，73.56 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌3小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，二氯甲烷/甲醇)以給出為黃色膠狀的期望化合物(751 mg，67%)。ESI-MS m/z = 612.18、614.18 [M+H]+ 。步驟 36d ，於室溫對在二氯甲烷(12 ml)中之來自步驟36c的化合物(751 mg，1.227 mmol)的溶液添加TFA (3 mL，38.9 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (8 mL)、MeOH (4 mL)和NaOH (3 mL，2M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將混合物攪拌18小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為黃色泡沫的期望化合物(617 mg，98%)。ESI-MS m/z = 512.11、514.11 [M+H]+ 。步驟 36e ，於0 °C對在DCM (6 mL)中之來自步驟36d的化合物(617 mg，1.205 mmol)和Et3 N (1.68 mL，12.05 mmol)的溶液添加甲磺醯氯(0.47 mL，6.03 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色膜的期望化合物(625 mg，91%)。ESI-MS m/z = 572.08、574.08 [M+H]+ 。步驟 36f ，對在DMF (3 mL)中之來自步驟36e的化合物(350 mg，0.612 mmol)的溶液添加疊氮化鈉(sodium azide)(80 mg，1.224 mmol)。於80°C將反應混合物加熱18小時，然後允許冷卻、用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色膜的標題化合物(30 mg，10%)。 ESI-MS m/z = 519.10、521.10 [M+H]+ 。
實施例 37從實施例36分離出標題化合物。ESI-MS m/z = 519.10、521.10 [M+H]+ 。
實施例 38 步驟 38a ，對在MeOH (2 mL)中之實施例36 (20 mg，0.039 mmol)的溶液添加雷氏鎳(Raney nickel)(用MeOH洗滌，5 mg)。於室溫用氫氣球將反應混合物攪拌1小時。通過矽藻土將其過濾，用EtOAc洗滌並濃縮，以給出為黃色膜的期望化合物(19 mg，99%)。ESI-MS m/z = 493.12、495.11 [M+H]+ 。步驟 38b ，對在THF (1 mL)中之來自步驟38a的化合物(19 mg，0.039 mmol)和Et3 N (0.05 mL，0.359 mmol)的溶液添加MsCl (3 μL，0.039 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物直接進行層析(矽，己烷/EtOAc/甲醇)以給出為黃色膜的標題化合物(88 mg，82%)。ESI-MS m/z = 571.11、573.11 [M+H]+ 。
實施例 39按照與實施例34類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 598.10、600.10 [M+H]+ 。
實施例 40按照與實施例34類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 598.10、600.10 [M+H]+ 。
實施例 41按照與實施例36類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 523.10、525.09 [M+H]+ 。
實施例 42按照與實施例38類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 564.17、566.16 [M+H]+ 。
實施例 43按照與實施例38類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 575.08、577.08 [M+H]+ 。
實施例 44按照與實施例38類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 568.17、570.14 [M+H]+ 。
實施例 45 步驟 45a ，於-78 °C對在THF (2 mL)中之環戊酮(cyclopentanone)(0.079 mL，0.884 mmol)的溶液添加LHMDS (0.80 mL，0.80 mmol，在THF中1M)。於-78 °C將反應混合物攪拌1小時。將在THF (2 mL)中之中間體1 (250 mg，0.442 mmol)的溶液加入。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，允許反應混合物溫熱至室溫並於室溫攪拌1小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色泡沫的期望化合物(181 mg，72%)。ESI-MS m/z = 467.98、469.98 [M+H-Boc]+ 。步驟 45b ，對在THF (2 mL)中之來自步驟45a的化合物(119 mg，0.209 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(77 mg，0.314 mmol)和氧化銀(I)(145 mg，0.628 mmol)的溶液添加Pd(PPh3 )4 (36 mg，0.031 mmol)。在通過矽藻土過濾、用EtOAc潤洗並濃縮之前，於70 °C將反應混合物攪拌1小時。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的期望化合物(90 mg，71%)。ESI-MS m/z = 606.19、608.11 [M+H]+ 。步驟 45c ，對在甲醇(2 ml)中之來自步驟45b的化合物(90 mg，0.742 mmol)的溶液添加硼氫化鈉(28 mg，73.56 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌3小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮，以給出為黃色膜的期望化合物(77 mg，85%)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS m/z = 608.19、618.12 [M+H]+ 。步驟 45d ，於室溫對在二氯甲烷(2 ml)中之來自步驟45c的化合物(77 mg，0.127 mmol)的溶液添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (8 mL)、MeOH (4 mL)和NaOH (3 mL，2M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌18小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，二氯甲烷/MeOH)以給出為黃色泡沫的標題化合物(617 mg，98%) ESI-MS m/z = 512.11、514.11 [M+H]+ 。
實施例 46按照與實施例45類似的流程來製備標題化合物。ESI-MS m/z = 568.17、570.14 [M+H]+ 。
實施例 47於0 °C對在DCM (6 mL)中之實施例45 (617mg，1.205mmol)和Et3 N (1.68mL，12.05mmol)的溶液添加甲磺醯氯(0.47 mL，6.03 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，允許反應混合物溫熱至室溫並於室溫攪拌1小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc/MeOH)以給出為黃色膜的期望化合物(0.8 mg，3%)。ESI-MS m/z = 572.08、574.08 [M+H]+ 。
實施例 48 步驟 48a ，於室溫，將在THF/水(20 mL/1 mL)中之來自步驟26a的化合物(4.93 g，7.99 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.93 g，12.0 mmol)、Pd(OAc)2 (90 mg，0.40 mmol)、S-Phos (328 mg，0.799 mmol)和磷酸鉀(3.39 g，16.0 mmol)的溶液脫氣並在N2 下於室溫攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的期望化合物(5.0 g，96%)。ESI-MS m/z = 654.16、656.16 [M+H]+ 。步驟 48b ，於0o C對在THF (8 ml)中之來自步驟48a的化合物(1.5 g，2.293 mmol)的溶液添加NaH (0.11 g，在礦物油中60%，2.75 mmol)。於室溫30分鐘後，將對甲苯磺醯疊氮化物(p -toluenesulfonyl azide)(5.35 g，在甲苯中11%，2.98 mmol)加入。於60o C將反應混合物攪拌18小時。用MBTE將其稀釋，通過矽藻土過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色膠狀的期望化合物(1.4 g，88%)。ESI-MS m/z = 695.16、697.16 [M+H]+ 。步驟 48c ，於0o C對在甲醇(15 ml)中之來自步驟48b的化合物(1.4 g，2.01 mmol)的溶液分批添加硼氫化鈉(0.38 g，10.5 mmol)。於0o C將反應混合物攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液將其淬滅，用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色膠狀的期望化合物(1.21 g，94%)。ESI-MS m/z = 639.16、641.16 [M+H]+ 。步驟 48d ，於0o C對在二氯甲烷(1 ml)中之來自步驟48c的化合物(42 mg，0.066 mmol)的溶液添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (2 mL)、MeOH (1 mL)和NaOH (1 mL，2M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將混合物攪拌隔夜。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為黃色泡沫的期望化合物(66 mg，98%)。ESI-MS m/z = 498.11、500.10 [M+H]+ 。步驟 48e ，於0 °C對在DCM (1 mL)中之來自步驟48d的化合物(40 mg，0.074 mmol)和Et3 N (0.041 mL，0.297 mmol)的溶液添加甲磺醯氯(0.0087 mL，0.11 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌16小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，然後藉由製備型HPLC (C18管柱，乙腈/水)來純化，以給出暫定的標題化合物(4.7 mg，12%)。ESI-MS m/z = 521.08、523.08 [M+H]+ 。
實施例 49從實施例48分離出暫定的標題化合物(1.0 mg，2.2%)。ESI-MS m/z = 599.07、601.07 [M+H]+ 。
實施例 50從實施例48分離出暫定的標題化合物(2.2 mg，5.7%)。ESI-MS m/z = 521.08、523.08 [M+H]+ 。
實施例 51從實施例48分離出暫定的標題化合物(1.0 mg，2.2%)。ESI-MS m/z = 599.07、601.07 [M+H]+ 。
實施例 52對在DMF (1.5 mL)中之來自實施例49的化合物(167 mg，0.279 mmol)的溶液添加疊氮化鈉(36 mg，0.558 mmol)。在允許冷卻、用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於80°C將反應混合物加熱18小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色膜之暫定的標題化合物(70 mg，46%)。ESI-MS m/z = 546.09、548.09 [M+H]+ 。
實施例 53對在DMF (2.0 mL)中之來自實施例51的化合物(270 mg，0.451 mmol)的溶液添加疊氮化鈉(58.6 mg，0.901 mmol)。在允許冷卻、用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於80°C將反應混合物加熱18小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出為黃色膜之暫定的標題化合物(133 mg，54%)。ESI-MS m/z = 546.09、548.09 [M+H]+ 。
實施例 54 步驟 54a ，於0o C對在二氯甲烷(1.5 ml)中之來自步驟48c的化合物(256 mg，0.40 mmol)的溶液添加吡啶(0.097 mL，1.2 mmol)和氯甲酸甲酯(0.037 mL，0.48 mmol)。於室溫將反應混合物攪拌16小時。用EtOAc將其稀釋，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色油狀的期望化合物(156 mg，56%)。ESI-MS m/z = 697.17、699.17 [M+H]+ 。步驟 54b ，於0o C對在二氯甲烷(2 ml)中之來自步驟54a的化合物(150 mg，0.066 mmol)的溶液添加TFA (1.0 mL)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (2 mL)、MeOH (1 mL)和NaOH (1 mL，2M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌隔夜。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為黃色泡沫的期望化合物(128 mg，100%)。ESI-MS m/z = 597.11、599.11 [M+H]+ 。步驟 54c ，於0 °C對在DCM (2 mL)中之來自步驟54b的化合物(128 mg，0.214 mmol)和Et3 N (0.146 mL，1.07 mmol)的溶液添加甲磺醯氯(0.033 mL，0.429 mmol)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌16小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出暫定的標題化合物(40 mg，32%)。ESI-MS m/z = 579.10、581.10 [M+H]+ 。
實施例 55從實施例54分離出暫定的標題化合物(46 mg，37%)。ESI-MS m/z = 579.10、581.10 [M+H]+ 。
實施例 56按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。 ESI MSm /z = 613.12、611.11 [M+H]+ 。
實施例 57按照與實施例10類似的流程來製備標題化合物。 ESI MSm /z = 587.10、589.09 [M+H]+ 。
實施例 58按照與實施例54類似的流程來製備暫定的標題化合物。ESI-MS m/z = 563.10、565.10 [M+H]+ 。
實施例 59從實施例58分離出暫定的標題化合物。ESI-MS m/z = 563.10、 565.10 [M+H]+ 。
實施例 60按照與實施例55類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 579.09、581.09 [M+H]+ 。
實施例 61於室溫對在THF (50 ml)和水(12.50 ml)中之實施例60 (1.450 g，2.505 mmol)的溶液逐滴添加三甲基膦(trimethylphosphine)(在THF中1.0 M，12.52 ml，12.52 mmol)。藉由旋轉蒸發儀(rotavapor)濃縮之前，於室溫將混合物攪拌1小時。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(31.3 ml)和水(31.3 ml)中。將碳酸氫鈉(3.16 g，37.6 mmol)加入。在允許冷卻並濃縮之前，於90 °C將混合物攪拌隔夜。用DCM和水將其稀釋。用DCM (*2)回萃(back-extract)水層。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.660，48%)。ESI MS m/z = 553.10、555.10 [M+H]+ 。
實施例 62 步驟 62a ，對在N2 下冷卻至-40o C之在THF (250 mL)和DMPU (100 mL)中的中間體1 (100 g，176 mmol)和3-(叔丁基)-4-甲基(2S , 4R )-2-(叔丁基)噁唑烷-3,4-二甲酸酯(純度83%，73 g，211 mmol)的溶液，在20分鐘內伴隨攪拌下添加LiHMDS (在THF中1M，299 mL，299 mmol)。於-40o C將反應混合物攪拌0.5小時，然後於-40o C藉由H2 O (100 mL)淬滅並允許其溫熱至10o C。在EtOAc和水之間區分反應混合物。用H2 O (*1)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(116 g，純度86%，產率80%)。ESI MS m/z = 771.30、773.30 [M+H]+ 。步驟 62b ，於室溫在Ar下，對在THF (500 mL)中之來自步驟62a的化合物(116 g，純度86%，129 mmol)和1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1-(difluoromethyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(47.2 g，193 mmol)的溶液添加在H2 O (125 mL)中之K3 PO4 (54.7 g，258 mmol)的溶液和(DTBPF)PdCl2 (4.2 g，6.45 mmol)。將反應混合物脫氣且在Ar下於50o C加熱3小時，然後允許冷卻至室溫。在EtOAc和水之間區分反應混合物。用H2 O (*1)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(92.0 g, 86%)。ESI MS m/z = 809.40、811.40 [M+H]+ 。步驟 62c ，於室溫對在乙腈(30 ml)中之來自步驟62b的化合物(3.000 g，3.71 mmol)的溶液逐滴添加三氟化硼醚合物(boron trifluoride etherate)(2.349 ml，18.53 mmol)。於室溫將混合物攪拌5小時。於0o C將水(3 ml)加入以淬滅反應。允許混合物溫熱至室溫。於室溫將1N HCl溶液(20 ml)加入。在藉由旋轉蒸發儀濃縮之前，於室溫將澄清的黃色溶液攪拌隔夜。用MTBE和1N HCl溶液稀釋水性殘餘物。用1N HCl溶液(*2)萃取有機層。用飽和K2 CO3 溶液將合併的水層鹼化至pH~8，用DCM (*4)萃取。用Na2 SO4 (s)將合併的DCM萃取液乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的標題化合物(2.000 g，100%)。ESI MS m/z = 541.10、543.10 [M+H]+ 。
實施例 63於0 °C對在THF (4 ml)中之實施例62 (0.200 g，0.370 mmol)的溶液逐滴添加在THF (1 ml)中之Boc-酐(0.094 ml，0.407 mmol)的溶液。於0 °C、10分鐘後，除去冷卻浴且於室溫將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.206 g，87%)。ESI MS m/z = 641.16、643.15 [M+H]+ 。
實施例 64於0 °C對在DCM (4 ml)中之實施例63 (0.103 g，0.161 mmol)的溶液添加三乙胺(0.112 ml，0.803 mmol)，接著將在DCM (0.15 ml)中之Ms-Cl (0.025 ml，0.321 mmol)的溶液逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。允許混合物溫熱且於40 °C攪拌10小時。將過量的i -PrOH加入。將混合物濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.206 g，87%)。ESI MS m/z = 623.14、625.14 [M+H]+ 。
實施例 65按照與實施例64類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 623.13、625.13 [M+H]+ 。
實施例 66於室溫對在DCM (25 ml)中之實施例64 (1.360 g，2.183 mmol)的溶液逐滴添加在1,4-二噁烷(10.91 ml，43.7 mmol)中之4M HCl。於室溫將混合物攪拌3小時。LC-MS顯示幾乎沒有SM殘留。將混濁的(cloudy)混合物倒至DCM和飽和NaHCO3 溶液的混合物中，伴隨將一些30% K2 CO3 溶液伴加入。用DCM (* 1)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的期望化合物(1.270 g，100%)。ESI MS m/z = 523.10、525.09 [M+H]+ 。
實施例 67於0 °C對在DCM (1.5 ml)中之實施例66 (35.3 mg，0.0675 mmol)的溶液添加三乙胺(0.028 ml，0.203 mmol)，接著將在DCM (0.1 ml)中之Ms-Cl (7.89 µl，0.101 mmol)的溶液逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。將過量的IPA加入以淬滅反應。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(30.2 mg，74%)。ESI MS m/z = 601.07、603.06 [M+H]+ 。
實施例 68按照與實施例67類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 627.08、629.08 [M+H]+ 。
實施例 69於0 °C對在MTBE (2 ml)中之實施例67 (28.0 mg，0.047 mmol)的溶液添加LiBH4 (在THF中2M，0.035 ml，0.070 mmol)。於0 °C將混合物攪拌1小時。將飽和NH4 Cl溶液加入以淬滅反應。用EtOAc稀釋混合物。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(17.6 mg，66%)。ESI MS m/z = 573.07、575.07 [M+H]+ 。
實施例 70按照與實施例69類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 599.09、601.08 [M+H]+ 。
實施例 71 步驟 71a ，於室溫對在THF (1.5 ml)中之實施例61 (0.040 g，0.072 mmol)的溶液添加吡啶(0.018 ml，0.217 mmol)，接著將4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenyl chloroformate)(0.022 g，0.109 mmol)加入。於室溫將產生的黃色懸浮液攪拌1.5小時。將更多的4-硝基苯基氯甲酸酯(0.022 g，0.109 mmol)加入。於室溫將懸浮液攪拌1.5小時。LC-MS顯示完全反應。將懸浮液直接用於下一步驟。ESI MS m/z = 718.39、720.39 [M+H]+ 。步驟 71b ，於室溫對一半之來自步驟71a (0.036 mmol)的懸浮液添加甲基胺(methylamine)(在THF中2 M，0.180 ml，0.360 mmol)。在濃縮之前，於室溫將懸浮液攪拌0.5小時。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(15.0 mg，68%)。ESI MS m/z = 610.37、612.37 [M+H]+ 。
實施例 72於0 °C對在DCM (30 ml)中之實施例66 (0.761 g，1.455 mmol)的溶液添加吡啶(0.353 ml，4.37 mmol)，接著將氯甲酸甲酯(0.147 ml，1.892 mmol)逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。將過量的MeOH加入以淬滅反應。於室溫10分鐘後，藉由旋轉蒸發儀濃縮混合物。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(0.705 g，83%)。ESI MS m/z = 581.34、583.34 [M+H]+ 。
實施例 73於室溫對在THF (0.75 ml)和MeOH (0.750 ml)中之實施例72 (40.0 mg，0.069 mmol)的溶液添加在水(0.225 ml)中之LiOH (9.89 mg，0.413 mmol)的溶液。於室溫將混合物攪拌隔夜。將0.5 N HCl溶液加入以淬滅反應。用DCM和水稀釋混合物直到水層的pH~2。用DCM (*2)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的標題化合物(40.0 mg，100%)。ESI MS m/z = 567.32、569.32 [M+H]+ 。
實施例 74於室溫對在DMF (1 ml)中之實施例73 (19.56 mg，0.0345 mmol)和甘胺酸甲酯鹽酸鹽(glycine methyl ester hydrochloride)(6.50 mg，0.052 mmol)的溶液添加DIPEA (0.018 ml，0.104 mmol)，接著將HATU (14.43 mg，0.038 mmol)加入。在用N2 氣流除去揮發物之前，於室溫將混合物攪拌3小時。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的標題化合物(22.0 mg，100%)。ESI MS m/z = 638.36、640.36 [M+H]+ 。
實施例 75按照與實施例66類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 523.10、525.09 [M+H]+ 。
實施例 76於室溫對一半之來自步驟71a (0.036 mmol)的懸浮液添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(22.60 mg，0.180 mmol)，接著將DIPEA (0.063 ml，0.360 mmol)加入。在濃縮之前，於室溫將懸浮液攪拌2小時。將殘餘物溶於DCM中，且通過短矽藻土墊來過濾。將濾液直接進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(8.0 mg，33%)。ESI MS m/z = 668.39、670.39 [M+H]+ 。
實施例 77按照與實施例73類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 654.36、656.36 [M+H]+ 。
實施例 78按照與實施例76類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 682.41、684.40 [M+H]+ 。
實施例 79按照與實施例73類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 668.39、670.39 [M+H]+ 。
實施例 80按照與實施例74類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 694.44、696.44 [M+H]+ 。
實施例 81在濃縮之前，於室溫將在DCM (0.5 ml)和TFA (0.5 ml)中之實施例80 (8.0 mg，0.012 mmol)的溶液攪拌2小時。藉由冷凍乾燥(lypholization)來將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的標題化合物(7.0 mg，95%)。ESI MS m/z = 638.37、640.37 [M+H]+ 。
實施例 82按照與實施例72類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 581.33、583.33 [M+H]+ 。
實施例 83於室溫對在DCM (1 ml)中之實施例61 (0.010 g，0.018 mmol)的溶液添加吡啶(7.31 μl，0.090 mmol)，接著將乙酸酐(2.56 μl，0.027 mmol)加入。於室溫將產生的黃色溶液攪拌0.5小時。於室溫將乙醯氯(1.929 μl，0.027 mmol)加入。於室溫將黃色溶液攪拌隔夜。將過量的i -PrOH加入以淬滅反應。於室溫10分鐘後，除去混合物的揮發物。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(7.0 mg、65%)。ESI MS m/z = 595.35，597.35 [M+H]+ 。
實施例 84於0 °C對在MeOH (5 ml)中之實施例82 (0.265 g，0.456 mmol)的溶液添加硼氫化鈉(0.035 g，0.912 mmol)。於0 °C將混合物攪拌1小時。於0 °C將更多的硼氫化鈉(0.035 g，0.912 mmol)加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。將飽和NH4 Cl溶液加入，以於0 °C淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物，並允許其溫熱至室溫。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.193 g，77%)。ESI MS m/z = 553.10、555.10 [M+H]+ 。
實施例 85於室溫對在DCM (1 ml)中之實施例61 (0.020 g，0.036 mmol)的溶液添加質子海綿(proton sponge)(9.30 mg，0.043 mmol)，接著將三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(trimethyloxonium tetrafluoroborate)(5.88 mg，0.040 mmol)加入。於室溫將產生的溶液攪拌隔夜。將更多的質子海綿(9.30 mg，0.043 mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(5.88 mg，0.040 mmol)加入。於室溫將產生的溶液攪拌3小時。將飽和NH4 Cl溶液加入以淬滅反應。用DCM和水稀釋混合物。用DCM (*1)回萃水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，接著用檸檬酸洗滌，以給出為黃色固體的標題化合物(2.0 mg，10%)。ESI MS m/z = 567.34、569.34 [M+H]+ 。
實施例 86於室溫對在DMSO (6 ml)中之實施例84 (0.193 g，0.349 mmol)的溶液添加IBX (0.293 g，1.047 mmol)。於室溫將混合物攪拌隔夜。將飽和Na2 S2 O3 溶液加入以淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物。用飽和Na2 S2 O3 溶液(*1)、水(*2)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給出為黃色固體的標題化合物(0.160 g，83%)。ESI MS m/z = 551.09、553.09 [M+H]+ 。
實施例 87於-78 °C對在THF (1 ml)中之實施例86 (25 mg，0.045 mmol)的溶液逐滴添加溴化甲基鎂(methylmagnesium bromide)(在乙醚中3M，0.061 ml，0.182 mmol)。於-78 °C將混合物攪拌0.5小時。將飽和NH4 Cl溶液加入以淬滅反應。允許混合物溫熱至室溫且用DCM和水稀釋。用DCM (*1)回萃水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(10.0 mg，39%)。ESI MS m/z = 567.34、569.33 [M+H]+ 。
實施例 88按照與實施例87類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 579.34、581.34 [M+H]+ 。
實施例 89於室溫將CDI (479 mg，2.96 mmol)加到在DMF (20 mL)中之實施例62 (1.0 g，1.85 mmol)的經攪拌的溶液。16小時後，用水將其淬滅。用EtOAc萃取反應混合物。用食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下蒸發以給出標題化合物(1.0g，87%)。ESI MSm /z = 567.20、569.20 [M+H]+ 。
實施例 90於0 °C對在MBTE (180 ml)中之實施例89 (9.0 g，15.8 mmol)的溶液添加硼氫化鋰(lithium borohydride)(0.522 g，23.8 mmol)。於0 °C將混合物攪拌1小時，且將飽和NH4 Cl溶液加入以於0 °C淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物，且允許其溫熱至室溫。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(5.5 g，66%)。ESI MS m/z = 539.20、541.20 [M+H]+ 。
實施例 91於室溫對在DMSO (1.5 ml)中之實施例90 (73.6 mg，0.137 mmol)的溶液添加IBX (57.4 mg，0.205 mmol)。於室溫將混合物攪拌隔夜。將飽和Na2 S2 O3 溶液加入以淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物。用飽和Na2 S2 O3 溶液(*1)、水(*2)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(18 mg，24%)。ESI MS m/z = 537.28、539.28 [M+H]+ 。
實施例 92按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 541.10、543.10 [M+H]+ 。
實施例 93按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 567.20、569.20 [M+H]+ 。
實施例 94按照與實施例90類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 539.20、541.20 [M+H]+ 。
實施例 95按照與實施例91類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 537.28、539.28 [M+H]+ 。
實施例 96於0 °C對在THF (1 ml)中之實施例94 (81 mg，0.15 mmol)的溶液添加吡啶(0.0304 ml，0.376 mmol)，接著將氯甲酸甲酯(0.0175 ml，0.225 mmol)逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。將過量的MeOH加入以淬滅反應。於室溫10分鐘後，藉由旋轉蒸發儀濃縮混合物。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.044 g，49%)。ESI MS m/z = 597.09、599.09 [M+H]+ 。
實施例 97於0 °C對在THF (1 ml)中之實施例94 (81 mg，0.15 mmol)的溶液添加吡啶(0.0607 ml，0.75 mmol)，接著將Ac2 O (0.0226 ml，0.24 mmol)逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時且於室溫攪拌30小時。將過量的MeOH加入以淬滅反應。於室溫10分鐘後，藉由旋轉蒸發儀濃縮混合物。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.087 g，100%)。ESI MS m/z = 581.09、583.09 [M+H]+ 。
實施例 98於0 °C對在THF (1 ml)中之實施例94 (81 mg，0.15 mmol)的溶液添加吡啶(0.036 ml，0.45 mmol)，接著將4-硝基苯基甲基氯甲酸酯(45 mg，0.225 mmol)逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時，且於室溫攪拌3小時。將MeNH2 (0.8 mL，在THF中2 M的溶液，1.6 mmol)加至混合物。於室溫1小時後，藉由旋轉蒸發儀濃縮混合物。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(0.061 g，68%)。ESI MS m/z = 596.10、598.10 [M+H]+ 。
實施例 99 步驟 99a ，對在N2 下冷卻至-40o C之在THF (250 mL)和DMPU (100 mL)中的中間體1 (100 g，176 mmol)和3-(叔丁基)-4-甲基(2S , 4R )-2-(叔丁基)噁唑烷-3,4-二甲酸酯(純度83%，73 g，211 mmol)的溶液，在20分鐘內伴隨攪拌添加LiHMDS (在THF中1M，299 mL，299 mmol)。於-40o C將反應混合物攪拌0.5小時，然後於-40o C藉由H2 O (100 mL)將其淬滅並允許其溫熱至10o C。在EtOAc和水之間區分反應混合物。用H2 O (*1)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(119 g，純度83%，產率79%)。ESI MS m/z = 771.30、773.30 [M+H]+ 。步驟 99b ，於室溫在Ar下，對在THF (500 mL)中之來自步驟99a的化合物(119 g，純度83%，127 mmol)和1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(46.7 g，191 mmol)的溶液添加在H2 O (125 mL)中之K3 PO4 (53.8 g，254 mmol)的溶液和(DTBPF)PdCl2 (4.13 g，6.35 mmol)。將反應混合物脫氣且在Ar下於50o C加熱3小時，然後允許冷卻至室溫。在EtOAc和水之間區分反應混合物。用H2 O (*1)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物 (85 g, 83%)。ESI MS m/z = 809.40、811.40 [M+H]+ 。步驟 99c ，於0 °C對在MBTE (10 ml)中之來自步驟99b的化合物(1.0 g，1.24 mmol)的溶液添加硼氫化鋰(0.11 g，4.94 mmol)。於0 °C將混合物攪拌2小時，且將飽和NH4 Cl溶液加入以於0 °C淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物，且允許溫熱至室溫。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(0.59 g，61%)。ESI MS m/z = 781.25、783.25 [M+H]+ 。步驟 99d ，於0 °C對在DMF (1.5 ml)中之來自步驟99c的化合物(78 mg，0.10 mmol)和MeI (0.031 mL，0.50 mmol)的溶液添加NaH (0.012 g，60%，0.30 mmol)。於0 °C將混合物攪拌3小時，且將飽和NH4 Cl溶液加入以於0 °C淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物，且允許溫熱至室溫。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(80 mg，100%)。ESI MS m/z = 795.26、797.26 [M+H]+ 。步驟 99e ，於室溫對在乙腈(1.5 ml)中之來自步驟99d的化合物(80 mg，0.10 mmol)的溶液逐滴添加三氟化硼醚合物(0.063 ml，0.50 mmol)。於室溫將混合物攪拌5小時。於0o C將水(0.1 ml)加入以淬滅反應。允許混合物溫熱至室溫。於室溫將1N HCl溶液(1 ml)加入。在藉由旋轉蒸發儀濃縮之前，於室溫將澄清的黃色溶液攪拌隔夜。用MTBE和1N HCl溶液稀釋水性殘餘物。用1N HCl溶液(*2)萃取有機層。用飽和K2 CO3 溶液將合併的水層鹼化至pH~8，用DCM (*4)萃取。將合併的DCM萃取液用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的期望化合物(53 mg，100%)。ESI MS m/z = 527.19、529.19 [M+H]+ 。步驟 99f ，於室溫將CDI (32.4 mg，0.20 mmol)加到在THF (2.0 mL)中之來自步驟99e的化合物(52.7 mg，0.10 mmol)的經攪拌的溶液。16小時後，用水將其淬滅。用EtOAc萃取反應混合物。用食鹽水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥、過濾、在減壓下蒸發且進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出標題化合物(46 mg，83%)。ESI MSm /z = 553.10、555.10 [M+H]+ 。
實施例 100按照與實施例99類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 579.36、581.36 [M+H]+ 。
實施例 101於室溫將Et3 N (0.022 mL，0.16 mmol)加到在DCM (1.0 mL)中之實施例95 (65.6 mg，0.12 mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(methoxyamine hydrochloride)(15.5 mg，0.16 mmol)的經攪拌的溶液，且於室溫將混合物攪拌1小時。將反應混合物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(42 mg，61%)。 (ESI MSm /z = 566.31、568.31 [M+H]+ 。
實施例 102按照與實施例101類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 628.37、630.37 [M+H]+ 。
實施例 103於0 °C對在THF (1.0 ml)中之實施例93 (115 mg，0.203 mmol)的溶液添加LiOH (0.80 mL，0.5 M，0.40 mmol)的溶液。於0 °C將混合物攪拌1小時。將0.5N HCl溶液加入以淬滅反應。用DCM和水稀釋混合物直到水層的pH~2。用DCM (*2)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的標題化合物(100 mg，89%)。ESI MS m/z = 553.29、555.29 [M+H]+ 。
實施例 104按照與實施例103類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 553.29、555.29 [M+H]+ 。
實施例 105於90 °C將在甲苯(0.5 mL)中之實施例95 (28 mg，0.052 mmol)和(三苯基-亞磷醯基)乙酸甲酯(methyl(triphenyl-phosphoranylidene)acetate)(26.2 mg，0.078 mmol)的溶液攪拌1小時。將其冷卻至室溫且進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(24 mg，78%)。(ESI MSm /z = 593.34、595.34 [M+H]+ 。
實施例 106於室溫在氫氣球下，將在EtOAc (1.5 mL)中之實施例105 (20 mg，0.034 mmol)和10% pd/C (30 mg)的懸浮液攪拌28小時。將其通過矽藻土來過濾、濃縮並進行層析(矽，己烷/EtOAc)，以給出為黃色固體的標題化合物(9.1 mg，45%)。(ESI MSm /z = 595.35、597.35 [M+H]+ 。
實施例 107於0 °C對在THF (0.9 ml)中之實施例106 (7.0 mg，0.012 mmol)的溶液添加LiOH的溶液(0.30 mL，0.5 M，0.15 mmol)。於0 °C將混合物攪拌1小時。將0.5N HCl溶液加入以淬滅反應。用DCM和水稀釋混合物直到水層的pH~2。用DCM (*2)萃取水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。在真空下將殘餘物乾燥，以給予為黃色固體的標題化合物(4.1 mg，60%)。ESI MS m/z = 581.34、583.34 [M+H]+ 。
實施例 108於-50 °C對在THF (2 ml)中之實施例93 (101 mg，0.178 mmol)的溶液逐滴添加溴化甲基鎂(在乙醚中3M，0.238 ml，0.713 mmol)。於室溫將混合物攪拌5小時。將飽和NH4 Cl溶液加入以淬滅反應。允許混合物溫熱至室溫且用DCM和水稀釋。用DCM (*1)回萃水層。用Na2 SO4 (s)將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的標題化合物(28 mg，28%)。ESI MS m/z = 551.31、553.31 [M+H]+ 。
實施例 109從實施例108分離出標題化合物。ESI-MS m/z = 567.34、569.34 [M+H]+ 。
實施例 110於0 °C對在MeOH (2 ml)中之實施例108 (0.028 g，0.051 mmol)的溶液添加硼氫化鈉(0.0096 g，0.254 mmol)。於0 °C將混合物攪拌1小時。將飽和NH4 Cl溶液加入以於0 °C淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物，且允許溫熱至室溫。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18管柱，乙腈/水)來純化殘餘物，以給出標題化合物(10 mg，35%)。ESI-MS m/z = 553.10、555.10 [M+H]+ 。
實施例 111 步驟 111a ，於室溫，將在THF-水(100 mL/20mL)中之來自步驟26a的化合物(22.5 g，36.5 mmol)、1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(13.1 g，54.7 mmol)、Pd(OAc)2 (0.409 g，1.82 mmol)、S-Phos (1.49 g，3.65 mmol)和磷酸鉀(15.5 g，72.9 mmol)的溶液脫氣，且在N2 下於室溫攪拌18小時。用EtOAc將其稀釋，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的期望化合物(23.0 g，96%)。ESI-MS m/z = 654.13、656.13 [M+H]+ 。步驟 111b ，在N2 下，於-78o C對在THF (100 mL)中之來自步驟111a的化合物(6.38 g，9.75 mmol)和3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-氧氮丙啶(3-phenyl-2-(phenylsulfonyl)-1,2-oxaziridine)(2.93 g，11.2mmol)的溶液添加LDA(在THF/己烷中1 M，11.7 mL，11.7 mmol)。在藉由飽和NH4 Cl水溶液於-78o C淬滅且允許溫熱至室溫之前，於-78o C將反應混合物攪拌1小時。在EtOAc和水之間區分反應混合物。用H2 O (*1)、食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(6.1 g，93%)。ESI MS m/z = 670.14、672.14 [M+H]+ 。步驟 111c ，於0o C對在甲醇(20 ml)中之來自步驟111b的化合物(3.3 g，4.92 mmol)的溶液分批添加硼氫化鈉(1.49 g，39.4 mmol)。於0o C將其攪拌0.5小時，然後於室溫攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色膠狀的期望化合物(0.86 g，28%)。ESI-MS m/z = 614.14、616.14 [M+H]+ 。步驟 111d ，於室溫對在二氯甲烷(2 ml)中之來自步驟111c的化合物(95 mg，0.155 mmol)的溶液添加TFA (2.0 mL，27.5 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (2 mL)、MeOH (1 mL)和NaOH (1 mL，2 M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將反應混合物攪拌2小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮且藉由製備型HPLC (C18管柱，乙腈/水)來純化，以給出標題化合物(16 mg，20%)。ESI-MS m/z = 514.09、516.09 [M+H]+ 。
實施例 112 步驟 112a ，於0o C對在甲醇(20 ml)中之來自步驟111b的化合物(3.3 g，4.92 mmol)的溶液分批添加硼氫化鈉(1.49 g，39.4 mmol)。於0o C將其攪拌0.5小時，然後於室溫攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色膠狀的期望化合物(1.19 g，37%)。ESI-MS m/z = 642.13、644.13 [M+H]+ 。步驟 112b ，於室溫對在二氯甲烷(4 ml)中之來自步驟112a的化合物(0.93 g，0.155 mmol)的溶液添加TFA (4.0 mL，55 mmol)。在濃縮之前，於室溫將反應混合物攪拌1小時。對殘餘物添加DCM (8 mL)、MeOH (4 mL)和NaOH (4 mL，2 M)。在用EtOAc稀釋並用水和食鹽水洗滌之前，於室溫將混合物攪拌2小時。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮且進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出標題化合物(0.59 g，75%)。ESI-MS m/z = 542.09、544.09 [M+H]+ 。
實施例 113 步驟 113a ，於0 °C對在DCM (5.0 mL)中之來自步驟111c的化合物(0.86 g，1.40 mmol)和Et3 N (0.64 g mL，6.3 mmol)的溶液添加甲磺醯氯(0.35 g，3.08 mmol)。於0 °C將反應混合物攪拌1小時。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出期望化合物(1.07 g，99%)。MS m/z = 720.08、722.08 [M+H]+ 。步驟 113b ，於0o C對在二氯甲烷(5 ml)中之來自步驟113a的化合物(1.07 g，1.39 mmol)的溶液添加TFA (5 mL，64.9 mmol)。於室溫將其攪拌1小時。然後將反應混合物濃縮。對反應混合物添加DCM (2 mL)、MeOH (1 mL)和NaOH (1 mL，2M)，用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以給出為黃色泡沫的期望化合物(0.86 mg，92%)。ESI-MS m/z = 670.04、672.03 [M+H]+ 。步驟 113c ，於室溫將在DMF (5 mL)中之來自步驟113b的化合物(0.86 g，1.28 mmol)和K2 CO3 (0.88 g，6.42 mmol)的懸浮液攪拌5小時。用EtOAc將其稀釋，用水、食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出期望化合物(0.50 g，82%)。MS m/z = 478.08、480.08 [M+H]+ 。步驟 113d ，於72 °C將在DMF (5 mL)中之來自步驟113c的化合物(0.50 g，1.05 mmol)、NH4 Cl (0.28 g，5.23 mmol)和疊氮化鈉(0.34 g，5.23 mmol)的懸浮液攪拌18小時。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出標題化合物(0.32 g，59%)。ESI-MS m/z = 21.08、523.08 [M+H]+ 。
實施例 114於72 °C將在DMF (5 mL)中之來自步驟113c的化合物(0.50 g，1.05 mmol)、NH4 Cl (0.28 g，5.23 mmol)和疊氮化鈉(0.34 g，5.23 mmol)的懸浮液攪拌18小時。用EtOAc萃取反應物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/乙酸乙酯)以給出標題化合物(0.22 g，41%)。ESI-MS m/z = 521.08、523.08 [M+H]+ 。
實施例 115 步驟 115a ，於室溫對在THF-水(1.8/0.2 mL)中之實施例114 (105 mg，0.202 mmol)的溶液添加ph3 P (132 mg，0.504 mmol)。於室溫攪拌18小時且在60 °C攪拌1小時後，在真空下將混合物濃縮以給出期望的粗胺。ESI-MS m/z = 495.10、497.10 [M+H]+ 。步驟 115b ，於0 °C對在THF-水(0.36/0.4 mL)中之來自步驟115a的化合物(20 mg，0.040 mmol)和Et3 N (0.017 mL，0.12 mmol)的溶液添加MsCl (0.0063 mL，0.080 mmol)，且攪拌30分鐘。用EtOAc萃取混合物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18管柱，乙腈/水)來純化粗產物，以給出標題化合物(10.7 mg，46%)。ESI-MS m/z = 573.07、575.07 [M+H]+ 。
實施例 116於0 °C對在THF-水(0.36/0.4 mL)中之來自步驟115a的化合物(25 mg，0.051 mmol)和吡啶(0.061 mL，0.76 mmol)的溶液添加Ac2 O (0.024 mL，0.25 mmol)，且於室溫攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，DCM/MeOH)以給出標題化合物(19 mg，70%)。ESI-MS m/z = 537.11、539.11 [M+H]+ 。
實施例 117於0 °C對在THF-水(0.36/0.4 mL)中之來自步驟115a的化合物(25 mg，0.051 mmol)和吡啶(0.061 mL，0.76 mmol)的溶液添加氯甲酸甲酯(0.020 mL，0.25 mmol)，且於室溫攪拌1小時。用EtOAc萃取混合物，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出標題化合物(20 mg，71%)。ESI-MS m/z = 553.10、555.10 [M+H]+ 。
實施例 118按照與實施例115類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 573.07、575.07 [M+H]+ 。
實施例 119按照與實施例87類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 567.34、569.33 [M+H]+ 。
實施例 120於0 °C對在DCM (4 ml)中之實施例112 (0.59 g，1.09 mmol)的溶液添加三乙胺(0.759 ml，5.44 mmol)，接著將在DCM (0.2 ml)中之Ms-Cl (0.093 ml，1.19 mmol)的溶液逐滴加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。允許混合物溫熱且於室溫攪拌20小時。將過量的i -PrOH加入。將混合物濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)，且藉由製備型HPLC (C18管柱，乙腈/水)來進一步純化，以給出暫定的標題化合物(132 mg，23%)。ESI-MS m/z = 524.08、526.08 [M+H]+ 。
實施例 121從實施例120分離出暫定的標題化合物(96 mg，17%)。ESI MSm /z = 524.08、526.08 [M+H]+ 。
實施例 122於0o C對在甲醇(2 ml)中之來自實施例120的化合物(52 mg，0.10 mmol)的溶液分批添加硼氫化鈉(23 mg，0.60 mmol)。於0o C將其攪拌1小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，用水和食鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (C18管柱，乙腈/水)來純化粗產物，以給出暫定的標題化合物(28 mg，56%)。ESI-MS m/z = 496.08、498.08 [M+H]+ 。
實施例 123按照與實施例122類似的流程來製備暫定的標題化合物。ESI MS m/z = 496.08、498.08 [M+H]+ 。
實施例 124 步驟 124a ，於0 °C對在DMF (5.0 mL)中之中間體1 (527 mg，0.932 mmol)和N -{[(5R )-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(tert-​butylN -​{[(5R )​-​2-​oxo-​1,​3-​oxazolidin-​5-​yl]​methyl}​carbamate)(168 mg，0.777 mmol)的溶液添加NaH (46.6 mg，60%，1.16 mmol)。於0 °C將混合物攪拌3小時，且將飽和NH4 Cl溶液加入以於0 °C淬滅反應。用EtOAc和水稀釋混合物，且允許溫熱至室溫。用食鹽水(*1)洗滌有機層，用Na2 SO4 (s)乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色固體的期望化合物(0.38 g，70%)。ESI MS m/z = 700.09、702.09 [M+H]+ 。步驟 124b ，於室溫，將在THF-水(2 mL/0.2 mL)中之來自步驟124a的化合物(334 mg、0.476 mmol)、1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(174 mg，0.715 mmol)、Pd(OAc)2 (10.7 mg，0.048 mmol)、S-Phos (39.1 mg，0.095 mmol)和磷酸鉀(202 mg, 0.953 mmol)的溶液脫氣，且在N2 下於室溫攪拌18小時。用EtOAc將其稀釋，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的期望化合物(298 mg，85%)。ESI-MS m/z = 738.19、740.19 [M+H]+ 。步驟 124c ，於110 °C將在二噁烷-水(1 mL/0.35 mL)中之來自步驟124b的化合物(47 mg，0.064 mmol)和碳酸氫鈉(32 mg，0.382 mmol)的懸浮液攪拌48小時。用EtOAc將其稀釋，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的標題化合物(19 mg，47%)。ESI-MS m/z = 638.15、640.15 [M+H]+ 。
實施例 125 步驟 125a ，於室溫對在二氯甲烷(2 ml)中之來自步驟124b的化合物(122 mg，0.165 mmol)的溶液添加在二噁烷中之4N HCl (2 mL，8.0 mmol)。於室溫將其攪拌14小時。然後，將反應混合物濃縮以給出期望產物(99 mg，98%)。ESI-MS m/z = 538.10、540.10 [M+H]+ 。步驟 125b ，於0 °C對在DCM-MeOH (0.8/0.2 mL)中之來自步驟125a的化合物(27.5 mg，0.045 mmol)的溶液添加三乙胺(0.063 ml，0.45 mmol)，接著將氯甲酸甲酯(0.021 ml，0.27 mmol)加入。於0 °C將混合物攪拌1小時。用EtOAc將其稀釋，用水、食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物進行層析(矽，己烷/EtOAc)以給出為黃色泡沫的標題化合物(26 mg，97%)。ESI-MS m/z = 596.11、598.11 [M+H]+ 。
實施例 126按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 610.12、612.12 [M+H]+ 。
實施例 127按照與實施例124類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 638.15、640.15 [M+H]+ 。
實施例 128按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 596.11、598.11 [M+H]+ 。
實施例 129按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 610.12、612.12 [M+H]+ 。
實施例 130按照與實施例124類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 636.17、638.17 [M+H]+ 。
實施例 131按照與實施例124類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 636.17、638.17 [M+H]+ 。
實施例 132按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 594.13、596.12 [M+H]+ 。
實施例 133按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 594.13、596.12 [M+H]+ 。
實施例 134按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 608.14、610.14 [M+H]+ 。
實施例 135按照與實施例125類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 608.14、610.14 [M+H]+ 。
實施例 136 步驟 136a ，於0o C對在DMF (30 mL)中之中間體1 (4.0 g，7.08 mmol，1.0 eq.)和2-氟丙二酸二甲酯(dimethyl 2-fluoromalonate)(2.12 g，14.12 mmol，2.0 eq.)之經攪拌的混合物分批(in portions)添加NaH (850 mg，21.25 mmol， 3.0 eq.，60%)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。藉由NH4 Cl水溶液的加入來淬滅反應混合物。然後，用EtOAc萃取混合物。用食鹽水洗滌合併的有機相，用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由用EtOAc /己烷(1/5)的矽膠管柱來純化粗產物，以給出為黃色固體的期望產物(3.4 g，75.7%)。步驟 136b ，於室溫對在THF (30 mL)中之來自步驟136a的化合物(2.80 g，4.41 mmol，1.0 eq.)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.61 g，6.60 mmol，1.5 eq.)之經攪拌的混合物添加在H2 O (30 mL)中之K3 PO4 (1.87 g，8.82 mmol，2.0 eq.)的溶液和[1,1’-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)([1,1’-Bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))(287 mg，0.44 mmol，0.1 eq.)。然後，於50o C將反應混合物攪拌4小時。將反應冷卻至室溫，且分離有機層並在減壓下濃縮。藉由用EtOAc /己烷(1/3)的矽膠管柱來純化粗產物，以給出為紅色固體的期望產物(2.80 g，94.5%)。步驟 136c ，於0o C對在MeOH(30mL)中之來自步驟136b的化合物(2.80 g，4.17 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物添加NaBH4 (788 mg，20.83 mmol，5.0 eq.)。然後，於室溫將反應混合物攪拌2小時。用水淬滅反應。用EtOAc萃取產生的混合物且用食鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由用EtOAc/己烷(1/1至2/1)的矽膠管柱來純化粗產物，以給出為黃色固體的化合物(2.0 g，77.9%)。ESI MS,m/z =616.10、618.10 [M+H]+ 。步驟 136d ，於室溫對在DMF (10 mL)中之來自步驟136c的化合物(200 mg，0.33 mmol，1.0 eq.)、(4-氟苯基)硼酸((4-fluorophenyl)boronic acid)(45 mg，0.33 mmol，1.0 eq.)和Cs2 CO3 (211 mg，0.65 mmol，2.0 eq.)之經攪拌的混合物添加CH3 I (69 mg，0.49 mmol，1.5 eq.)，且攪拌2天。用水淬滅產生的混合物且用EtOAc萃取。用食鹽水洗滌有機相，且用Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由用EtOAc/己烷(1/2)的矽膠管柱來純化粗產物，以給出為黃色固體的產物(100 mg，49%)。ESI MS,m/z = 630.20、632.20 [M+H]+ 。步驟 136e ，於0o C對在DMF (5 mL)中之來自步驟136d的化合物(100 mg，0.16 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物添加NaH (13 mg，0.53 mmol，2.0 eq.，60%)。於室溫將產生的混合物攪拌0.5小時。然後，將烯丙基溴(allylbromide)(38 mg，0.32 mmol，2.0 eq.)加入，且於室溫將反應混合物再攪拌1小時。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用食鹽水洗滌EtOAc相，用Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由用EtOAc/己烷(1/3)的矽膠管柱來純化粗產物，以給出為黃色固體的期望產物(100 mg，94%)。步驟 136f ，於室溫對在DCM (2 mL)中之來自步驟136e的化合物(100 mg，0.25 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物添加TFA (1 mL)。於室溫將反應混合物攪拌1小時。在減壓下將產生的混合物濃縮。藉由製備型HPLC來純化此產生的粗產物，以給出為黃色固體的標題化合物(22.0 mg，26%)。ESI MS,m/z = 570.25、572.25 [M+H]+ 。
實施例 137按照與實施例136類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 516.05、518.05 [M+H]+ 。
實施例 138按照與實施例136類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 544.15、546.15[M+H]+ 。
實施例 139 步驟 139a ，於室溫對在甲苯(3 mL)中之來自步驟136c的化合物(150 mg，0.24 mmol，1.0 eq.)和乙醛(32 mg，0.72，3.0 eq.)之經攪拌的混合物添加TsOH (13 mg，0.08 mmol，0.3 eq.)。於120o C將產生的混合物攪拌2小時。在減壓下除去產生的混合物，以給予為粗產物之150 mg的期望產物，不經進一步純化將其直接用於下一步驟。步驟 139b ，於室溫對在DCM (2.5 mL)中之來自步驟139a的化合物(150 mg，粗產物)之經攪拌的混合物添加TFA (0.5 mL)。於室溫將產生的混合物攪拌1小時。用飽和NaHCO3 水溶液將產生的混合物調整至pH=8，用EtOAc萃取。用無水Na2 SO4 將合併的有機層乾燥，在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，以給予為黃色固體的標題化合物(9.7 mg)。ESI MSm/z = 542.05、544.05 [M+H]+。
實施例 140從實施例139中的步驟139b分離出為黃色固體的標題化合物(31.2 mg)。ESI MSm /z = 542.05、544.05 [M+H]+ 。
實施例 141按照與實施例139類似的流程來製備標題化合物(2.9 mg)。ESI MSm /z = 570.10、572.10[M+H]+ 。
實施例 142從實施例141分離出標題化合物(20.1 mg)。ESI MSm /z = 570.10、572.10[M+H]+ 。
實施例 143按照與實施例139類似的流程來製備標題化合物(4.7 mg)。ESI MSm /z = 604.10、606.10 [M+H]+ 。
實施例 144從實施例143分離出標題化合物(15.4 mg)。ESI MSm /z = 604.20、606.20 [M+H]+ 。
實施例 145 步驟 145a ，於室溫對在THF (5.00 mL)中之中間體1 (500 mg，0.88 mmol，1.0 eq.)和環戊硫醇(cyclopentanethiol)(100 mg，0.98 mmol，1.11 eq.)之經攪拌的混合物添加三乙胺(135 mg，1.33 mmol，1.5 eq.)。於室溫將產生的混合物攪拌16小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由矽​​膠管柱層析來純化殘餘物，用EtOAc /己烷(1/10至1/5)來洗脫(elute)以給予為黃色固體的期望產物(337 mg，65%)。ESI MSm /z = 587.95、589.95[M+H]+ 。步驟 145b ，於0o C對在DCM (1 mL)中之來自步驟145a的化合物(337 mg，0.57 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的溶液分批添加m -CPBA (223 mg，1.15 mmol，2.0 eq.，85%)。於0o C將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc (50 mL)稀釋產生的混合物且用水洗滌。用無水Na2 SO4 將有機層乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽​​膠管柱層析來純化殘餘物，用EtOAc/己烷(1/3)來洗脫，以給予為黃色固體的期望產物(308 mg，86.7%)。ESI MSm /z = 620.00、622.00 [M+H]+ 。步驟 145c ，對在THF (2 mL)和H2 O (1mL)中之來自步驟145b的化合物(200 mg，0.32 mmol，1.0 eq.)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(115 mg，0.47 mmol，1.46 eq.)之經攪拌的混合物添加[1,1’-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(21 mg，0.03 mmol，0.1 eq.)和K3 PO4 (134 mg，0.63 mmol，2.0 eq.)。在氮大氣下，於50o C將產生的混合物攪拌2小時。用水(50 mL)稀釋產生的混合物。用EtOAc (2x20 mL)萃取產生的混合物。用食鹽水(1x20 mL)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc/己烷=5/1)來純化殘餘物，以給予為黃色固體期望產物(180 mg，85%)。ESI MSm /z = 656.15、658.15[M+H]+ 。步驟 145d ，對在DCM (2 mL)中之來自步驟145c的化合物(100 mg，0.15 mmol，1.0 eq)之經攪拌的混合物添加TFA (0.5 mL)。於室溫將產生的混合物攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗產物，以給予為黃色固體的標題產物(27.2 mg，32.1%)。 145c。 (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq.)。 ESI MSm /z = 556.10、558.10 [M+H]+ 。
實施例 146 步驟 146a ，於室溫對在EtOH (2 mL)中之中間體1 (500 mg，0.88 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物添加在水(2 mL)中之Na2 SO3 (112 mg，0.88 mmol，1.0 eq.)的溶液。於50o C將產生的混合物攪拌6小時。在真空下將反應混合物濃縮。藉由矽​​膠管柱層析來純化殘餘物，用DCM/MeOH (5/1)洗脫，以給予為淺黃色固體的期望產物(413 mg，82.5%)。ESI MSm /z = 567.90、569.90[M+H]+ 。步驟 146b ，對在THF (2 mL)和H2 O (0.5 mL)中之來自步驟146a的化合物(200 mg，0.34 mmol，1.0 eq.)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1- (difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)的溶液添加K3 PO4 (144.20 mg，0.679 mmol，2當量)和[1,1’-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(22 mg，0.03 mmol，0.1 eq.)。於50o C攪拌6小時後，在減壓下將產生的有機層濃縮。藉由用MeOH/DCM (1/10)的製備型TLC來純化殘餘物，以給予為黃色固體的期望產物(135 mg，65.8%)。ESI MSm /z = 604.05、606.05 [M+H]+ 。步驟 146c ，於0o C對在DCM (1 mL)中之來自步驟146b的化合物(100 mg，0.17 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物添加草醯二氯(oxalic dichloride)(63 mg，0.50 mmol，3.0 eq.)和DMF (1滴)。於0o C將產生的混合物攪拌5小時。在真空下將產生的混合物濃縮，以給出為粗產物的期望產物(100 mg)，不經進一步純化將其直接用於下一步驟。步驟 146d ，於室溫對在DCM (1 mL)中之來自步驟146c的化合物(100 mg，粗產物)之經攪拌的溶液添加哌啶-4-醇(piperidin-4-ol)(50 mg，0.50 mmol)。於室溫將產生的混合物攪拌3小時。在減壓下將產生的混合物濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc/己烷= 1/1)來純化殘餘物，以給予為黃色固體的期望產物(70 mg)。ESI MSm /z = 687.05、689.05 [M+H]+ 。步驟 146e ，於室溫對在DCM (1 mL)中之來自步驟146d的化合物(60 mg，0.09 mmol，1.0 eq.)的溶液添加TFA (0.5 mL)。於室溫將得到的混合物攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗產物，以給予為黃色固體的標題化合物(23.3 mg，45.5%)。 ESI MSm /z = 587.20、589.20 [M+H]+ 。
實施例 147 步驟 147a ，對在DMSO (5 mL)中之2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(ethyl 2,2-difluoro-2-iodoacetate)(663 mg，2.65 mmol，3.0 eq.)的溶液添加銅(337 mg，5.30 mmol，6.0 當量)。於室溫將產生的混合物攪拌40分鐘。將中間體1 (500 mg，0.88 mmol，1.0 eq.)加入，且於室溫將混合物再攪拌3小時。用水(50 mL)稀釋產生的混合物，用EtOAc (3x50 mL)萃取。用食鹽水(30 mL)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽​​膠管柱層析來純化殘餘物，用EtOAc/己烷(1/5)洗脫，以給出為黃色固體的期望產物(187 mg，34.7%)。ESI MSm /z = 609.90、611.90 [M+H]+ 。步驟 147b ，對在THF (1.6 mL)和H2 O (0.4 mL)中之來步驟147a的化合物(150 mg，0.25 mmol，1.0 eq.)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑的溶液添加K3 PO4 (105mg，0.50mmol，2 eq.)和[1,1’-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(16 mg，0.025 mmol，0.1 eq.)。於50o C攪拌3小時後，在減壓下將產生的有機層濃縮。藉由矽​​膠管柱層析來純化殘餘物，用EtOAc/己烷(1/3)洗脫，給予為黃色固體的期望產物(120 mg，75.4%)。ESI MSm /z = 646.10、648.10[M+H]+ 。步驟 147c ，於0o C對在EtOH (1 mL)中之來自步驟147b的化合物(90 mg，0.14 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的溶液添加NaBH4 (11 mg，0.28 mmol，2.0當量)。於室溫將產生的混合物攪拌1小時。於0o C用水淬滅反應。用EtOAc萃取產生的混合物。用無水Na2 SO4 將合併的有機層乾燥，且在減壓下濃縮以給出為粗產物的期望產物(80 mg)，不經進一步純化將其直接用於下一步驟。ESI MSm /z = 604.25、606. 25 [M+H]+ 。步驟 147d ，於室溫對在DCM (0.9mL)中之來自步驟147c的化合物(80 mg，粗產物)的經攪拌的溶液添加TFA (0.3 mL)。於室溫將產生的混合物攪拌1小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗產物，以給予為黃色固體的標題化合物(53.3 mg)。ESI MSm /z = 504.00、506.00 [M+H]+ 。
實施例 148 步驟 148a ，於室溫對在DCM (3 mL)中之來自步驟136c的化合物(300 mg，0.49 mmol，1.0 eq.)和TBSCl (73 mg，0.49 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物添加咪唑(66 mg，0.98 mmol， 2.0 eq.)。於室溫將產生的混合物攪拌16小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (30mL x3)萃取。用Na2 SO4 將合併的有機層乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽​​膠管柱層析來純化殘餘物，用EtOAc/己烷(1/3至2/1)洗脫，以給予為黃色固體的期望產物(200 mg，56.2%)。ESI MSm /z = [730.60、732.60 M+H]+ 。步驟 148b ，於室溫對在DCM (2 mL)中之來自步驟148a的化合物(150 mg，0.20 mmol，1.0 eq.)之經攪拌的混合物逐滴添加MsCl (35 mg，0.30 mmol，1.5 eq.)和三乙胺(41 mg，0.40 mmol，2.0 eq.)。於室溫將產生的混合物攪拌2小時。用EtOAc (30 mL)稀釋產生的混合物，用水(2x20 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮，以給出為粗產物的期望產物(150 mg)，不經進一步純化將其直接用於下一步驟。ESI MSm /z = 808.20、810.20 [M+H]+ 。步驟 148c ，對在DCM (1 mL)中之來自步驟148b的化合物(150 mg，粗產物)之經攪拌的混合物添加TFA (0.5 mL)。於室溫將產生的混合物攪拌1小時。在真空下將產生的混合物濃縮。將殘餘物溶於EA (30 mL)中。用NaHCO3 水溶液(10 mL)、水(2x10 mL)洗滌產生的混合物，且用無水Na2 SO乾燥，並在真空下濃縮以給出為粗產物的期望產物(110 mg)，不經進一步純化將其用於下一步驟。ESI MSm /z = 708.15、710.15 [M+H]+ 。步驟 148d ，於室溫對在DCM (1 mL)中之來自步驟148c的化合物(110 mg，粗產物)之經攪拌的混合物添加TEA (50 mg，0.50 mmol)。於40o C將產生的混合物攪拌6小時。用EtOAc (30 mL)稀釋產生的混合物。用水(10 mL)洗滌產生的混合物，用無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以給出為粗產物的期望產物(80 mg)，不經進一步純化將其用於下一步驟。ESI MSm /z = 612.30、614.30 [M+H]+ 。步驟 148e ，於室溫對在THF (1 mL)中之來自步驟148d的化合物(80 mg，粗產物)之經攪拌的混合物添加HCl (0.3 mL)。於室溫將產生的混合物攪拌1小時。用EtOAc (30 mL)稀釋產生的混合物，用NaHCO3 水溶液(10 mL)、水(2x10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC來純化粗產物，以給出為黃色固體的標題化合物(15.0 mg)。ESI MSm /z = 498.20、500.20 [M+H]+ 。
實施例 149從實施例148中的步驟148e分離出為黃色固體的標題化合物(28.8 mg)。ESI MSm /z = 498.20、500.20 [M+H]+ 。
藉由使用與上述類似的流程(procedure)，來製備以下實施例：
生物活性
方法：如先前所報導地，來維持HepAD38細胞(Ladneret al ,Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 4, 1715)。簡而言之，在10% FBS、Penn/Strep、250 ug/mL G418和1 ug/ml 四環黴素(tetracycline)的存在下，於DMEM/F12培養基中達到鋪滿(confluency)之後，將細胞繼代(passage)。藉由先用PBS洗滌細胞三次以除去四環黴素，且以35,000細胞/孔來平盤接種(plate)於96孔盤中，來篩選新穎的化合物。然後將溶解於DMSO中的化合物，以1：200稀釋至含有細胞的孔中。化合物加入五天後，收穫材料用於分析。對於延長的8天分析，如上所述地平盤接種和處理細胞，但在初始處理後的d2和d5，更新培養基和化合物。
在收穫日，藉由用Sidestep Lysis和Stabilization Buffer裂解，來獲得病毒體DNA，然後透過定量即時PCR來定量。在稀釋樣品以匹配其各個測定(assay)的線性範圍後，藉由按照製造商推薦的規章(protocol)，使用市售的ELISA套組(kit)來定量病毒蛋白質HBsAg (Alpco)或HbeAg (US Biological)。不論讀值(readout)如何，報導了相對於無藥物的對照，減少50%的細胞裂解物或上清液中的病毒產物累積的化合物濃度(EC50 )；EC50 範圍如下： A ＜ 0.1 μM；B：0.1-0.1 μM；C ＞ 0.1 μM.
藉由以15,000個細胞/孔接種細胞，且如上所述地用化合物處理，來評估化合物毒性。化合物加入三天後，用ATPLite藥劑處理細胞，且報導了相對於無藥物的對照，減少50%的孔中總ATP程度的化合物濃度(CC50 )；CC50 範圍如下：A＞25 μM；B：10-25 μM；C ＜10 μM。
表1：活性的概述
雖然已經參考其較佳實施例，來特別顯示和描述本發明，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，可在其中做出形式和細節上的各種改變，而不背離由所附申請專利範圍所涵蓋之本發明的範圍。

Claims (13)

  1. 一種由式(IIIa-7 )、(IIIb-7 )、(IIIc-7 )或(IIId-7 )所示的化合物：， 或其醫藥上可接受的鹽，其中： A1 是視需要而定取代的含有1至4個選自O、N和S的雜原子的5員雜芳基基團； A2 是視需要而定取代的苯基、噻吩基(thiophenyl)或6員雜芳基基團； X1 是視需要而定取代的甲基、鹵(halo)、CN、OR11 或NR11 R12 ； m為0、1、2、3、4或5； R5 係選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基、視需要而定取代的雜芳基、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 NR11 R12 和-C(O)NR11 S(O)2 R12 所組成的群組；以及 R11 、R12 和R20 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基所組成的群組。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由式(IIIa-8 )或(IIIb-8 )所示或其醫藥上可接受的鹽，， 其中R5 、R11 和R20 如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 一種由式(Va )或(Vb )所示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，， 其中： X2 每次出現時獨立地選自氫或鹵素； W係選自由氫、鹵素、-CN、-N3 、-OR11 、-CR11 R12 R3 、-NR11 R12 、被保護的羥基、被保護的胺基、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基、視需要而定取代的雜芳基、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 CONR11 R12 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R12 、-NR11 S(O)2 NR11 R12 、-P(O)(OR11 )2 和-NR11 P(O)(OR11 )2 所組成的群組； R3 係選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、-CN、-OR11 和-NR11 R12 所組成的群組； R4 係選自由-NR11 R12 、OR11 、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基所組成的群組； R15 為氫、鹵、CN、-NR11 R12 、-N3 、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基；以及 R11 和R12 每次出現時獨立地選自由氫、視需要而定取代的-C1 至C8 烷基、視需要而定取代的-C2 至C8 烯基、視需要而定取代的-C2 至C8 炔基、視需要而定取代的-C3 至C8 環烷基、視需要而定取代的3至8員雜環、視需要而定取代的芳基和視需要而定取代的雜芳基所組成的群組。
  4. 一種選自以下所示的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
  5. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的載體或賦形劑。
  6. 一種治療或預防在有此需要的對象中的HBV感染的方法，包括對該對象投予治療上有效量之如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或該些化合物的組合。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，更包括對該對象投予至少一個額外治療試劑，且該額外治療試劑係選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、文獻所述的衣殼組裝調節劑、反轉錄酶抑制劑、TLR促效劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗及有特殊或未知機制的試劑及前述之組合所組成的群組。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中該化合物以及該至少一個額外治療試劑是共同調配。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中該化合物以及該至少一個額外治療試劑是共同投予。
  10. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中與有此需要的該對象中需要達到類似於預防性地治療HBV感染的結果，而單獨投予的該至少一個額外治療試劑相比，投予該化合物允許以較低劑量或頻率，來投予該至少一個額外治療試劑。
  11. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中在投予該治療上有效量的式(I)的該化合物之前，已知該對象對選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物有耐性(refractory)。
  12. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中與選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物的該投予相比，該化合物的該投予減低該對象中的病毒載量至更大的程度。
  13. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中該化合物的該投予導致病毒突變和/或病毒抗性的發生率比選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物的該投予還低。
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