TW201940480A - 作為抗病毒試劑之經取代的雜環 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露了式(I
)之化合物及其醫藥上可接受的鹽：
其抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾B型肝炎病毒的HBV生命週期的功能，且作為抗病毒試劑也是有用的。本發明更有關於包含上述化合物之用於投予受HBV感染之苦的對象的醫藥組合物。本發明亦有關於藉由投予包含本發明之化合物的醫藥組合物，來治療對象中的HBV感染的方法。
其抑制由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所編碼的蛋白質或干擾B型肝炎病毒的HBV生命週期的功能，且作為抗病毒試劑也是有用的。本發明更有關於包含上述化合物之用於投予受HBV感染之苦的對象的醫藥組合物。本發明亦有關於藉由投予包含本發明之化合物的醫藥組合物，來治療對象中的HBV感染的方法。
Description
本發明一般係關於作為肝炎病毒複製抑制劑是有用的之化合物和醫藥組合物。具體地，本發明係關於於治療病毒感染例如B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)中有用的四環吡啶酮(tetracyclic pyridone)化合物。如本文所揭露地，本發明提供了新穎四環吡啶酮化合物、含有這種化合物的醫藥組合物以及於治療和預防HBV感染中，這些化合物和組合物的使用方法。
[優先權]
本申請案主張2018年1月22日提申的美國臨時申請案號62/620,292和2018年10月31日提申的美國臨時申請案號62/753,335的優惠。上述申請案的全部教示藉由引用整合至本文。
本申請案主張2018年1月22日提申的美國臨時申請案號62/620,292和2018年10月31日提申的美國臨時申請案號62/753,335的優惠。上述申請案的全部教示藉由引用整合至本文。
全世界有超過2.4億人慢性感染B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。在此病人族群中，至少有200萬人居住在美國。對於慢性感染的那些人而言，許多人會因肝硬化(cirrhosis)或肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)而罹患肝病併發症。
HBV是嗜肝病毒家族(Hepadnavirus family)的成員，且其能夠透過RNA中間體的反轉錄來複製。3.2-kb的HBV基因組以環狀、部分雙股DNA構形(rcDNA)存在，其具有四個重疊的開放閱讀框架(open reading frame，ORF)。這些開放閱讀框架編碼病毒的核心、聚合酶、外殼和X蛋白質。在病毒RNA轉錄之前，必須將rcDNA轉化為細胞中的共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)。由於rcDNA不能被轉錄，所以cccDNA是HBV轉錄的唯一模板，且其存在是感染所需要的。
HBV病毒外殼含有表面抗原蛋白質(HBsAg)的混合物。HBsAg外衣含有三種蛋白質，它們共用一個包含三種蛋白質中最小蛋白質(SHBsAg)的共同區。另外兩種蛋白質，中型HBsAg (MHBsAg )和大型HBsAg (LHBsAg )，均含有具有額外多肽片段的一段SHBsAg。 SHBsAg、MHBsAg和LHBsAg亦可組裝成非感染性的亞病毒顆粒(subviral particle)，稱為22-nm顆粒，其含有在感染性病毒顆粒周圍所發現的相同蛋白質。由於22-nm顆粒含有與感染性HBV病毒體(virion)周圍存在的相同抗原表面蛋白質，所以它們可用作為產生中和抗體的疫苗。
在慢性感染的病人中，發現非感染性22-nm顆粒遠比感染性病毒體來得豐沛。因此，22-nm顆粒被認為能夠保護感染性病毒體免於被感染宿主之免疫反應。它們不僅可作為傳染性誘餌，它們還會抑制免疫細胞的正常功能，從而削弱(impair)宿主對HBV的免疫反應。因此，降低亞病毒顆粒的程度是治療HBV感染的可行治療方式。(請參考WO2015/13990)。
在臨床環境中，慢性HBV感染的診斷標誌物是高程度的血清HBsAg。近年來，數據已建議，持續的病毒學反應(sustained virologic response，SVR)與早期治療期間HBsAg的下降相對應，而持續暴露於HBsAg和其他病毒抗原可導致無效的免疫產生力(immunogenicity)。展現較高血清HBsAg降低程度的病人在治療後達到相當高的SVR。
目前慢性感染的HBV病人之治療選項在數量和範圍上有限。它們包含干擾素療法和HBV DNA聚合酶之以核苷為基礎的抑制劑，即恩替卡韋(entecavir)和替諾福韋(tenofovir)。目前的照護標準致力於降低病毒血症的程度和肝功能障礙的裕度(allowance)，但其關聯到負面副作用和抗藥性HBV突變株的持久性增加。目前療法的一個顯著缺點是它們無法消除cccDNA的肝貯存量、防止HBsAg從cccDNA轉錄、或限制最終會遏止(stifle)免疫反應的HBsAg分泌至血清中。雖然已報導化合物能降低血清HBsAg的程度，但它們尚未批准作為HBV療法。(請參考WO2015/113990、WO2015/173164、WO2016/023877、WO2016/071215、WO2016/128335、WO2017/140821、WO2017017042、WO2017216685、WO2017216686、WO2018019297、WO2018022282、WO2018085619、WO2018154466、WO2018219356、CN106928215、CN106928245和US9458153)。
由於這種高度未滿足的臨床需要，需要更有效的慢性HBV感染療法。本發明描述了製備方法和相信能壓抑(suppress)含有HBsAg的亞病毒顆粒分泌的化合物的使用方法。此類型的化合物可用於治療HBV感染且減少肝病併發症例如肝硬化或HCC的發生。
本領域需要治療、改善或預防HBV感染的新穎治療劑。這些治療劑投予至HBV感染的病人，作為單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合，會導致顯著改善的預後(prognosis)、減少疾病的進展和增強血清轉換率(seroconversion rate)。
本發明係關於新穎的抗病毒化合物、包含這種化合物的醫藥組合物、還有於需要這種用所述化合物的治療的受試者中治療或預防病毒(特別是HBV)感染的方法。本發明的化合物抑制由B肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)編碼的蛋白質或干擾HBV的生命週期，且作為抗病毒試劑亦是有用的。此外，本發明包含所述化合物的製備製程。
本發明提供式(I)所示的化合物，
及其醫藥上可接受的鹽、酯和前藥(prodrug)，其中：
R1 是氫、鹵或視需要而定取代的C1 至C6 烷基；
R2 是氫、鹵、CN、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基(alkoxy)；
A是視需要而定取代的C3 至C12 環烷基(cycloalkyl)、視需要而定取代的C3 至C12 環烯基(cycloalkenyl)、視需要而定取代的3至12員雜環(heterocyclic)、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；
R3 選自R11 、-OR11 、-SR11 和-NRR11 ；
R4 為鹵、CN、R11 、-OR11 、-SR11 或-NRR11 ；
在一實施例中，R11 每次出現時獨立地選自氫、視需要而定取代的C1 至C6 烷基、視需要而定取代的C2 至C6 烯基、視需要而定取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定取代的C3 至C7 環烯基和視需要而定取代的3至7員雜環；在另一實施例中，R11 每次出現時獨立地選自氫、視需要而定取代的C1 至C6 烷基、視需要而定取代的C3 至C6 環烷基和視需要而定取代的3至7員雜環；較佳地，R11 是視需要而定取代的C1 至C4 烷基；視需要而定取代的氧雜環丁烷基(oxetanyl)、視需要而定取代的四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)或視需要而定取代的四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)；
R選自氫和視需要而定取代的C1 至C6 烷基；
或者，R和R11 與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定取代的3至7員雜環；
或者，R3 和R4 與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的C3 至C7 環烯基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；或R3 和R4 與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的C3 至C7 環烯基或視需要而定取代的3至7員雜環；或R3 和R4 一起形成視需要而定取代的C1 至C5 -亞烷基；
R5 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；
R6 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；
R7 是氫或視需要而定取代的C1 至C6 烷基；
R8 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；
或者，R8 與R6 和它們所連接的碳原子一起形成C3 至C7 環烷基之環或3至7員雜環之環；或R8 與R6 和它們所連接的碳原子一起形成C4 至C7 環烯基之環；其中環烷基、環烯基或雜環之環視需要而定地被至多三個選自R、-OR、-N(R)2 、鹵、CN、COOR、CON(R)2 和側氧基(oxo)的基團取代；或R8 與R7 和它們所連接的碳原子一起形成C3 至C7 環烷基之環或3至7員雜環之環；其中環烷基或雜環之環視需要而定地被至多三個選自R、-OR、-N(R)2 、鹵、CN、COOR、CON(R)2 和側氧基的基團取代；
Q是氫或視需要而定取代的甲基；
W是-COOR9 、-C(O)NHSO2 R、-C(O)NHSO2 N(R)2 、5-四唑基(5-tetrazolyl)或1,2,4-惡二唑-3-基-5(4H)-酮(1,2,4-oxadiazol-3-yl-5(4H)-one)；以及
R9 是氫或視需要而定取代的C1 至C6 烷基，其視需要而定地被一或兩個選自鹵、-OR、側氧基、CN、-N(R)2 、COOR和CON(R)2 的基團取代。
及其醫藥上可接受的鹽、酯和前藥(prodrug)，其中：
R1 是氫、鹵或視需要而定取代的C1 至C6 烷基；
R2 是氫、鹵、CN、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基(alkoxy)；
A是視需要而定取代的C3 至C12 環烷基(cycloalkyl)、視需要而定取代的C3 至C12 環烯基(cycloalkenyl)、視需要而定取代的3至12員雜環(heterocyclic)、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；
R3 選自R11 、-OR11 、-SR11 和-NRR11 ；
R4 為鹵、CN、R11 、-OR11 、-SR11 或-NRR11 ；
在一實施例中，R11 每次出現時獨立地選自氫、視需要而定取代的C1 至C6 烷基、視需要而定取代的C2 至C6 烯基、視需要而定取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定取代的C3 至C7 環烯基和視需要而定取代的3至7員雜環；在另一實施例中，R11 每次出現時獨立地選自氫、視需要而定取代的C1 至C6 烷基、視需要而定取代的C3 至C6 環烷基和視需要而定取代的3至7員雜環；較佳地，R11 是視需要而定取代的C1 至C4 烷基；視需要而定取代的氧雜環丁烷基(oxetanyl)、視需要而定取代的四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)或視需要而定取代的四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)；
R選自氫和視需要而定取代的C1 至C6 烷基；
或者，R和R11 與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定取代的3至7員雜環；
或者，R3 和R4 與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的C3 至C7 環烯基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；或R3 和R4 與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的C3 至C7 環烯基或視需要而定取代的3至7員雜環；或R3 和R4 一起形成視需要而定取代的C1 至C5 -亞烷基；
R5 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；
R6 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；
R7 是氫或視需要而定取代的C1 至C6 烷基；
R8 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；
或者，R8 與R6 和它們所連接的碳原子一起形成C3 至C7 環烷基之環或3至7員雜環之環；或R8 與R6 和它們所連接的碳原子一起形成C4 至C7 環烯基之環；其中環烷基、環烯基或雜環之環視需要而定地被至多三個選自R、-OR、-N(R)2 、鹵、CN、COOR、CON(R)2 和側氧基(oxo)的基團取代；或R8 與R7 和它們所連接的碳原子一起形成C3 至C7 環烷基之環或3至7員雜環之環；其中環烷基或雜環之環視需要而定地被至多三個選自R、-OR、-N(R)2 、鹵、CN、COOR、CON(R)2 和側氧基的基團取代；
Q是氫或視需要而定取代的甲基；
W是-COOR9 、-C(O)NHSO2 R、-C(O)NHSO2 N(R)2 、5-四唑基(5-tetrazolyl)或1,2,4-惡二唑-3-基-5(4H)-酮(1,2,4-oxadiazol-3-yl-5(4H)-one)；以及
R9 是氫或視需要而定取代的C1 至C6 烷基，其視需要而定地被一或兩個選自鹵、-OR、側氧基、CN、-N(R)2 、COOR和CON(R)2 的基團取代。
上述各個較佳基團可與一個、任何或所有其他較佳基團組合使用。
在本發明的一實施例中，是上述式(I
)的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R1
是氫、Cl、F、-CH3
或–CF3
。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R2
為氫、Cl或F。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中A是視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R3
是R11
或-OR11
，其中R11
如先前所定義。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R3
是R11
或-OR11
，且R11
是氫或視需要而定取代的C1
至C6
烷基。較佳地，R11
選自–CH2
R21
、–CH2
CH2
R21
、–CH2
CH2
CH2
R21
和–CH2
CH2
CH2
CH2
R21
，其中R21
選自–OH、–OMe、–OEt、苯基(phenyl)、、-OC(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-OC(O)OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)-NRR、-S(O)R、-OS(O)2
R、-S(O)2
OR、-S(O)2
R、-S(O)2
NRR；-NRS(O)2
NRR；-OP(O)(OR)2
、-P(O)(OR)2
、-NRP(O)(OR)2
和-P(O)(NRR)2
。在某些實施例中，R3
為–O(CH2
)3
OCH3
。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R4
為氫、Cl或F。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R3
和R4
與它們所連接的苯環上的碳原子一起形成選自以下基團的環，
，
每個都是視需要而定地被取代。
，
每個都是視需要而定地被取代。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中R5
為氫、Cl或F。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中Q是氫、或視需要而定地被一或多個鹵，較佳為氟取代的甲基。在某些實施例中，Q是二氟甲基(difluoromethyl)或三氟甲基(trifluoromethyl)。
在某些實施例中，本發明係關於式(I
)的化合物及其醫藥上可接受的鹽，其中W是–COOH或-C(O)NH-SO2
N(R)2
，其中R如先前所定義。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(II
)或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，本發明的化合物具有式(II )中所繪示的絕對立體化學(stereochemistry)。在某些實施例中，R7 和R8 與它們所連接的碳原子一起形成螺環(spiro ring)。在某些實施例中，R6 和R8 與它們所連接的碳原子一起形成順式稠合環(cis-fused ring)。在某些實施例中，R5 和R7 均為氫。
，
其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，本發明的化合物具有式(II )中所繪示的絕對立體化學(stereochemistry)。在某些實施例中，R7 和R8 與它們所連接的碳原子一起形成螺環(spiro ring)。在某些實施例中，R6 和R8 與它們所連接的碳原子一起形成順式稠合環(cis-fused ring)。在某些實施例中，R5 和R7 均為氫。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(IIIa
)或式(IIIb
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中一個V是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他V獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 ；每個R22 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的-C3 至C7 環烷基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；n為0、1、2或3；R1 、R2 、A、R3 、R4 、R8 、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
，
其中一個V是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他V獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 ；每個R22 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的-C3 至C7 環烷基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；n為0、1、2或3；R1 、R2 、A、R3 、R4 、R8 、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(IIIb-1
)或(IIIb-2
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、V、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
，
其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、V、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(IIIb-1a
)或(IIIb-2a
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、V、R22 、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。在某些實施例中，每個R22 獨立地為氫或甲基。在某些實施例中，每個R22 是甲基。
其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、V、R22 、Q和W如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。在某些實施例中，每個R22 獨立地為氫或甲基。在某些實施例中，每個R22 是甲基。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(IVa
)或(IVb
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中A、R31 、V、Q、W和n如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
，
其中A、R31 、V、Q、W和n如先前所定義。在某些實施例中，兩個相鄰的V中的每一個皆為-C(R22 )2 -。在另一實施例中，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(Va
)或式(Vb
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中A、R3 、R5 、R6 、R7 和R8 如先前所定義。
，
其中A、R3 、R5 、R6 、R7 和R8 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(VIa
)或式(VIb
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其A、R11 、R6 、R7 和R8 如先前所定義。
，
其A、R11 、R6 、R7 和R8 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(VIIa
)、(VIIb
)、(VIIc
)或(VIId
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
其中一個X是O或CH2 ，且另一個X是CH2 ；A是先前定義的。
其中一個X是O或CH2 ，且另一個X是CH2 ；A是先前定義的。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(VIIIa
)或(VIIIb
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中一個U是–O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他U獨立地為–O-、-NR22 -或-C(R22 )2 -；m為0、1、2或3；且R1 、R2 、A、R5 、R6 、R7 、R8 、R22 、V、n、Q和W如先前所定義。或者，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
，
其中一個U是–O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他U獨立地為–O-、-NR22 -或-C(R22 )2 -；m為0、1、2或3；且R1 、R2 、A、R5 、R6 、R7 、R8 、R22 、V、n、Q和W如先前所定義。或者，兩個相鄰的V一起形成-C(R22 )=C(R22 )-。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(IXa
)、(IXb
)、(IXc
)或(IXd
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
，
其中U、m、V、n、A和R8 如先前所定義。
，
其中U、m、V、n、A和R8 如先前所定義。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(Xa-1
)至(Xf-1
)、(Xa-2
)至(Xf-2
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
其中每個R23 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的-C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；X和A如先前所定義；或者，兩個相鄰的R23 基團與它們所連接的碳原子一起形成烯烴雙鍵(olefinic double bond)。
其中每個R23 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的-C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；X和A如先前所定義；或者，兩個相鄰的R23 基團與它們所連接的碳原子一起形成烯烴雙鍵(olefinic double bond)。
在另一實施例中，式(I
)的化合物由式(XIa-1
)至(XIf-1
)、(XIa-2
)至(XIf-2
)、或其醫藥上可接受的鹽所表示：
其中X和A是先前定義的。
其中X和A是先前定義的。
在本發明的化合物中，藉由移除一氫原子，A較佳地選自以下之一：
,
其中這些基團中的每個皆視需要而定地被一至四個選自鹵、CN、-OR、-N(R)2 、視需要而定取代的C1 至C6 烷基和視需要而定取代的3至7員雜環的基團取代。在某些實施例中，這些基團中的每個皆皆視需要而定地被一至四個，較佳為一或兩個選自氟、氯、甲基、甲氧基(methoxy)、三氟甲基和二氟甲基的基團取代。
,
其中這些基團中的每個皆視需要而定地被一至四個選自鹵、CN、-OR、-N(R)2 、視需要而定取代的C1 至C6 烷基和視需要而定取代的3至7員雜環的基團取代。在某些實施例中，這些基團中的每個皆皆視需要而定地被一至四個，較佳為一或兩個選自氟、氯、甲基、甲氧基(methoxy)、三氟甲基和二氟甲基的基團取代。
在本發明化合物的某些實施例中，A選自下列基團。
本發明的代表性化合物包含但不限於以下根據式(VIIb)
、(VIId
)、(XIb-1
)、(XId-1
)、(XIf-1
)、(XIb-2
)、(XId-2
)和(XIf-2
)的化合物、及其醫藥上可接受的鹽，其中每個實施例的A和描繪於表1中。
表
1
本發明的代表性化合物包含但不限於以下根據式(VIIa
)、(VIIc
)、 (XIa-1
)、(XIc-1
)、(XIe-1
)、(XIa-2
)、(XIc-2
)和(XIe-2
)的化合物、及其醫藥上可接受的鹽，其中每個實施例的A描繪於表2中。
表
2
應理解的是，本文中的本發明的描述應被視為與化學鍵結的定律和原理一致。在一些範例中，可能需要移除氫原子以在任何給定的位置容納取代基。
還應理解的是，本發明的化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且可以外消旋(racemic)、非鏡像異構物(diastereoisomeric) 和光學活性形式存在。仍應理解的是，本發明的某些化合物可以不同的互變異構物(tautomeric)形式存在。所有的互變異構物都被視為(contemplate)在本發明的範圍內。
在一實施例中，本文所述的化合物適合單一療法(monotherapy)，且對天然(natural)或原生(native)HBV株和對目前已知的藥物有抗性的HBV株有效。在另一實施例中，本文所述的化合物適合組合治療中的用途。
在另一實施例中，本發明的化合物可用於調節(例如，抑制、破壞或加速)HBV的cccDNA的活性的方法中。在又另一實施例中，本發明的化合物可用於減少(diminish)或預防HBV的cccDNA的形成的方法中。在另一實施例中，額外治療試劑選自核心抑制劑(core inhibitor)，其包含GLS4、GLS4JHS、JNJ-379、ABI-H0731、ABI-H2158、AB-423、AB-506、WX-066和QL-0A6A；免疫調節劑或免疫刺激劑療法，其包含T細胞反應活化劑AIC649和屬於干擾素類的生物試劑，例如干擾素alpha 2a或2b或經修飾的干擾素，例如聚乙二醇化(pegylated)干擾素、alpha 2a、alpha 2b、lamda；或STING (干擾素基因的刺激物(stimulator of interferon genes))調節劑；或TLR調節劑例如TLR-7促效劑(agonist)、TLR-8促效劑或TLR-9促效劑；或刺激HBV特異性免疫反應的治療性疫苗，例如由HBcAg和HBsAg所構成的類病毒(virus-like)顆粒、HBsAg和HBsAb的免疫複合物或在酵母菌載體的背景下包含HBx、HBsAg和HBcAg的重組蛋白質；或某些細胞病毒RNA感測子，例如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白質的免疫活化劑，例如SB-9200；或RNA干擾(RNA interference，RNAi)或小干擾RNA (small interfering RNA，siRNA)，例如ARC-520、ARC-521、ARB-1467和ALN-HBV RNAi；或阻擋病毒進入或成熟或以HBV聚合酶為標靶的抗病毒試劑，例如核苷(nucleoside)或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制劑，以及有特殊或未知機制的試劑，包含破壞HBV複製或持續性所需的其他必需病毒蛋白質或宿主蛋白質的功能的試劑，例如REP 2139、RG7834和AB-452。在組合療法的一實施例中，反轉錄酶抑制劑是齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(Didanosine)、扎西他濱(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Aba-cavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、阿普力比(Apricitabine)、阿他韋拉平(Atevirapine)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋(Tenofovir)、阿德福韋(Adefovir)、PMPA、西多福韋(cidofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、拉韋啶(Delavirdine)或依曲韋林(Etravirine)中的至少一種。
在組合療法的另一實施例中，TLR-7促效劑選自由SM360320 (9-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-烯丙基)(9-benzyl-8-hydroxy-2-(2-methoxy-ethoxy)ad-enine)、AZD 8848 (甲基[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7, 8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]胺基)甲基)苯基]乙酸酯)(methyl [3-({[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)propyl][3-(4-morpholinyl)propyl]amino)methyl)phenyl] acetate)、GS-9620 (4-胺基-2-丁氧基-8- [3-(1-吡咯烷基甲基)芐基]-7, 8-二氫-6(5H)-二哌啶酮)(4-Amino-2-butoxy-8-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)benzyl]-7,8-dihydro-6(5H)-pteridinone)、AL-034 (TQ-A3334)和RO6864018所組成的群組。
在組合療法的另一實施例中，TLR-8促效劑是GS-9688。
在這些組合療法的一實施例中，化合物和額外治療試劑是共同調配(co-formulate)的。在另一實施例中，共同投予化合物和額外治療試劑。
在組合療法的另一實施例中，與有此需要的個體中需要達到類似於預防性地治療HBV感染的結果，而單獨投予的至少一種額外治療試劑相比，投予本發明的化合物允許以較低劑量或頻率，來投予額外治療試劑。
在組合療法的另一實施例中，在投予治療上有效量的本發明化合物之前，已知個體對選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物有耐性(refractory)。
在此方法的又另一實施例中，與投予選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物相比，本發明化合物的投予減低個體中的病毒載量至更大的程度。
在另一實施例中，本發明化合物的投予導致病毒突變和/或病毒抗性的發生率比投予選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物還低。
應理解的是，本發明所涵蓋的化合物是適合穩定作為醫藥試劑用途的那些化合物。
定義
以下所列的是用於描述本發明的各種術語的定義。除非在特定情況下，單獨地或作為較大群組的一部分來另外限制，這些定義適用於整個說明書和申請專利範圍中使用的術語。
本文所使用的術語「芳基」是指包含至少一個芳香環的單或多環碳環系統，包含但不限於苯基、萘基、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)、茚滿基(indanyl)和茚基(indenyl)。多環芳基是包含至少一個芳香環的多環系統。多環芳基可包含稠合環、共價連接的環或其組合。
本文所使用的術語「雜芳基」是指具有一或多個選自S、O和N的環原子的單或多環芳香族自由基；且剩餘的環原子是碳，其中環中所含有的任何N或S可視需要而定被氧化。雜芳基包含但不限於吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、惡二唑基、噻吩基、呋喃基(furanyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、喹喔啉基(quinoxalinyl)。多環雜芳基可包含稠合環、共價連接的環或其組合。
根據本發明，芳香族基團(aromatic group)可被取代或未被取代。
本文所使用的術語「烷基」是指飽和直鏈或支鏈烴(hydrocarbon)自由基。「C1
至C4
烷基」、「C1
至C6
烷基」、「C1
至C8
烷基」、「C1
至C12
烷基」、「C2
至C4
烷基」或「C3
至C6
烷基」分別是指含有一至四個、一至六個、一至八個、一至十二個、二至四個或三至六個碳原子的烷基基團。C1
至C8
烷基自由基的範例包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基(tert-butyl)、新戊基(neopentyl)、正己基(n-hexyl)、庚基(heptyl)和辛基(octyl)自由基。
本文所使用的術語「烯基」是指藉由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴自由基。「C2
至C8
烯基」、「C2
至C12
烯基」、「C2
至C4
烯基」、「C3
至C4
烯基」或「C3
至C6
烯基」分別是指含有從二至八個、二至十二個、二至四個、三至四個或三至六個碳原子的烯基。烯基基團包含但不限於，例如乙烯基(ethenyl)、丙烯基(propenyl)、丁烯基(butenyl)、1-甲基-2-丁烯-1-基(1-methyl-2-buten-1-yl)、庚烯基(heptenyl)、辛烯基(octenyl)或前述類似基團。
本文所使用的術語「炔基」是指藉由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴自由基。「C2
至C8
炔基」、「C2
至C12
炔基」、「C2
至C4
炔基」、「C3
至C4
炔基」或「C3
至C6
炔基」分別是指含有從二至八個、二至十二個、二至四個、三至四個或三至六個碳原子的炔基。代表性的炔基基團包含但不限於，例如乙炔基(ethynyl)、1-丙炔基(1-propynyl)、1-丁炔基(1-butynyl)、庚炔基(heptynyl)、辛炔基(octynyl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「環烷基」是指單環或多環飽和碳環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋(spiro)系統，且碳原子可視需要而定地被側氧基取代或視需要而定地被環外烯烴(exocyclic olefinic)雙鍵取代。較佳的環烷基基團包含C3
至C12
環烷基、C3
至C6
環烷基、C3
至C8
環烷基和C4
至C7
環烷基。C3
至C12
環烷基的範例包含但不限於環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環戊基(cyclopentyl)、環辛基(cyclooctyl)、4-亞甲基-環己基(4-methylene-cyclohexyl)、雙環[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptyl)、雙環[3.1.0]己基(bicyclo[3.1.0]hexyl)、螺[2.5]辛基(spiro[2.5]octyl)、3-亞甲基雙環[3.2.1]辛基(3-methylenebicyclo[3.2.1]octyl)、螺[4.4]壬基(spiro[4.4]nonanyl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「環烯基」是指具有至少一個碳-碳雙鍵的單環或多環碳環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋系統，且碳原子可視需要而定地被側氧基取代或視需要而定地被環外烯烴雙鍵取代。較佳的環烯基基團包含C3
至C12
環烯基、C3
至C8
環烯基或C5
至C7
環烯基基團。C3
至C12
環烯基的範例包含但不限於環丙烯基(cyclopropenyl)、環丁烯基(cyclobutenyl)、環戊烯基(cyclopentenyl)、環己烯基(cyclohexenyl)、環庚烯基(cycloheptenyl)、環辛烯基(cyclooctenyl)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)、雙環[3.1.0]己-2-烯基(bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl)、螺[2.5]辛-4-烯基(spiro[2.5]oct-4-enyl)、螺[4.4]壬-1-烯基(spiro[4.4]non-1-enyl)、雙環[4.2.1]壬-3-烯-9-基(bicyclo[4.2.1]non-3-en-9-yl)或前述類似基團。
如本文所使用地，術語「芳烷基(arylalkyl)」意思是其中亞烷基(alkylene)鏈連接至芳基基團的官能基，例如-CH2
CH2
-苯基。術語「經取代的芳烷基」意思是其中芳基基團被取代的芳烷基官能基。類似地，術語「雜芳烷基」意思是其中亞烷基鏈連接至雜芳基基團的官能基。術語「經取代的雜芳烷基」是指其中雜芳基基團被取代的雜芳烷基官能基。
如本文所使用地，單獨或與其它術語組合使用的術語「烷氧基」意思是具有指定碳原子數的烷基基團，其透過氧原子以連接至分子的剩餘部分，例如甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、1-丙氧基(1-propoxy)、2-丙氧基(異丙氧基)(2-propoxy或isopropoxy)和高級同系物(homolog)和異構物，除非另有說明。較佳的烷氧基是(C1
至C3
)烷氧基。
應理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環和環烯基部分也可為脂肪族基團(aliphatic group)或脂環族基團(alicyclic group)。
「脂肪族(aliphatic)」基團是由碳原子、氫原子、鹵素、氧、氮或其他原子的任何組合所包含的非芳香族部分，且視需要而定含有一或多個不飽和單元，例如雙和/或三鍵。脂肪族基團的範例是官能基，例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2
、C(O)、S(O)2
、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2
、S(O)2
NH、S(O)2
NH2
、NHC(O)NH2
、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2
NH、NHS(O)2
NH2
、C(O)NHS(O)2
、C(O)NHS(O)2
NH或C(O)NHS(O)2
NH2
、或前述類似基團、包含一或多個官能基的基團、非芳香族烴(視需要而定取代的)、和其中非芳香族烴(視需要而定取代的)的一或多個碳被官能基取代的基團。脂肪族基團的碳原子可視需要而定地被側氧基取代。脂肪族基團可為直鏈、支鏈、環狀或其組合，且較佳地含有介於約1和約24個之間的碳原子、更通常介於約1和約12個之間的碳原子。除了脂肪族烴基團之外，如本文所使用地，脂肪族基團明確地包含，例如烷氧基烷基(alkoxyalkyl)、聚烷氧基烷基(polyalkoxyalkyl)，例如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)、多胺(polyamine)和多亞胺(polyimine)，例如。脂肪族基團可視需要而定地被取代。
術語「雜環」或「雜環烷基」可互換使用，且是指非芳香環或雙或三環基團稠合、橋接或螺旋系統，其中(i)每個環系統含有至少一個雜原子獨立地選自氧、硫和氮，(ii)每個環系統可為飽和或不飽和，(iii)氮和硫雜原子可視需要而定地被氧化，(iv)氮雜原子可視需要而定地被季銨化(quaternized)，(v)任何上述環可與芳香環稠合，且(vi)剩餘的環原子是可視需要而定地被側氧基取代或視需要而定地被環外烯烴雙鍵取代的碳原子。代表性的雜環烷基基團包含但不限於1,3-二氧戊環(1,3-dioxolane)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、異噁唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、噠嗪酮基(pyridazinonyl)、2-氮雜雙環[2.2.1]-庚基(2-azabicyclo[2.2.1]-heptyl)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基(8-azabicyclo[3.2.1]octyl)、5-氮雜螺[2.5]辛基(5-azaspiro[2.5]octyl)、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基(1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonanyl)、7-側氧基氧雜環庚烷-4-基(7-oxooxepan-4-yl)和四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)。這樣的雜環基團可進一步被取代。雜芳基或雜環基團可為C-連接的或N-連接的(在可能的地方)。
應理解的是，當作為連接二或更多個基團或取代基的連結(linkage)時，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂環族(alicyclic)、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、脂肪族(aliphatic)部分或前述類似基團也可為二價或多價基團，其可在相同或不同的原子上。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易地從其發生的背景中確定任何這種基團的化合價(valence)。舉例而言，在兩個不同碳原子上具有開放化合價的烷基基團也可以稱為亞烷基(alkylene)基團。
術語「經取代的(substituted)」是指藉由用取代基獨立取代一、二或三或更多個氫原子的取代，前述取代基包含但不限於-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1
至C12
-烷基；C2
至C12
-烯基、C2
至C12
-炔基、-C3
至C12
-環烷基、被保護的羥基、-NO2
、-N3
、-CN、-NH2
、被保護的胺基、側氧基、硫代(thioxo)、-NH-C1
至C12
-烷基、-NH-C2
至C8
-烯基、-NH-C2
至C8
-炔基、-NH-C3
至C12
-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、 -二烷基胺基(dialkylamino)、-二芳基胺基(diarylamino)、 -二雜芳基胺基(diheteroarylamino)、-O-C1
至C12
-烷基、-O-C2
至C8
-烯基、-O-C2
至C8
-炔基、-O-C3
至C12
-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1
至C12
-烷基、-C(O)-C2
至C8
-烯基、-C(O)-C2
至C8
-炔基、-C(O)-C3
至C12
-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2
、-CONH-C1
至C12
-烷基、-CONH-C2
至C8
-烯基、-CONH-C2
至C8
-炔基、-CONH-C3
至C12
-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2
-C1
至C12
-烷基、-OCO2
-C2
至C8
-烯基、-OCO2
-C2
至C8
-炔基、-OCO2
-C3
至C12
-環烷基、-OCO2
-芳基、-OCO2
-雜芳基、-OCO2
-雜環烷基、-CO2
-C1
至C12
烷基、-CO2
-C2
至C8
烯基、-CO2
-C2
至C8
炔基、CO2
-C3
至C12
-環烷基、-CO2
-芳基、CO2
-雜芳基、CO2
-雜環烷基、-OCONH2
、-OCONH -C1
至C12
-烷基、-OCONH-C2
至C8
-烯基、-OCONH-C2
至C8
-炔基、-OCONH-C3
至C12
-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1
至C12
-烷基、-NHC(O)-C2
至C8
-烯基、-NHC(O)-C2
至C8
-炔基、-NHC(O)-C3
至C12
-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環-烷基、-NHCO2
-C1
至C12
-烷基、-NHCO2
-C2
至C8
-烯基、-NHCO2
-C2
至C8
-炔基、-NHCO2
-C3
至C12
-環烷基、-NHCO2
-芳基、-NHCO2
-雜芳基、-NHCO2
-雜環烷基、-NHC(O)NH2
、-NHC(O)NH-C1
至C12
-烷基、-NHC(O)NH-C2
至C8
-烯基、-NHC(O)NH-C2
至C8
-炔基、-NHC(O)NH-C3
至C12
-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2
、-NHC(S)NH-C1
至C12
-烷基、-NHC(S)NH-C2
至C8
-烯基、-NHC(S)NH-C2
至C8
-炔基、-NHC(S)NH-C3
至C12
-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2
、-NHC(NH)NH-C1
至C12
-烷基、-NHC(NH)NH-C2
至C8
-烯基、-NHC(NH)NH-C2
至C8
-炔基、-NHC(NH)NH-C3
至C12
-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1
至C12
-烷基、-NHC(NH)-C2
至C8
-烯基、-NHC(NH)-C2
至C8
-炔基、-NHC(NH)-C3
至C12
-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH) -雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1
至C12
-烷基、-C(NH)NH-C2
至C8
-烯基、-C(NH)NH-C2
至C8
-炔基、-C(NH)NH-C3
至C12
-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1
至C12
-烷基、-S(O)-C2
至C8
-烯基、-S(O)-C2
至C8
-炔基、-S(O)-C3
至C12
-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO2
NH2
、-SO2
NH-C1
至C12
-烷基、-SO2
NH-C2
至C8
-烯基、-SO2
NH-C2
至C8
-炔基、-SO2
NH-C3
至C12
-環烷基、-SO2
NH-芳基、-SO2
NH-雜芳基、-SO2
NH-雜環烷基、-NHSO2
-C1
至C12
-烷基、-NHSO2
-C2
至C8
-烯基、-NHSO2
-C2
至C8
-炔基、-NHSO2
-C3
至C12
-環烷基、-NHSO2
-芳基、-NHSO2
-雜芳基、-NHSO2
-雜環烷基、-CH2
NH2
、-CH2
SO2
CH3
、-芳基、芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環烷基、-C3
至C12
-環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基(polyalkoxy)、-甲氧基甲氧基(methoxymethoxy)、-甲氧基乙氧基(methoxyethoxy)、-SH、-S-C1
至C12
-烷基、-S-C2
至C8
-烯基、-S-C2
至C8
-炔基、-S-C3
至C12
-環烷基、-S-芳基、- S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲硫基-甲基(methylthio-methyl)。在某些實施例中，取代基獨立地選自鹵，較佳為Cl和F；C1
至C4
-烷基，較佳為甲基和乙基；鹵-C1
至C4
-烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C2
至C4
-烯基；鹵-C2
至C4
-烯基; C3
至C6
-環烷基，例如環丙基；C1
至C4
-烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；鹵-C1
至C4
-烷氧基，如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基、-CN；-OH；NH2
；C1
至C4
-烷基胺基；二(C1
至C4
-烷基)胺基；和NO2
。應理解的是，芳基、雜芳基、烷基、環烷基及前述類似基團可進一步被取代。在某些實施例中，取代基獨立地選自鹵，較佳為Cl和F；C1
至C4
烷基，較佳為甲基和乙基；鹵-C1
至C4
-烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C2
至C4
-烯基；鹵-C2
至C4
-烯基；C3
至C6
-環烷基，例如環丙基；C1
至C4
-烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；鹵- C1
至C4
-烷氧基，例如氟甲氧基(fluoromethoxy)、二氟甲氧基(difluoromethoxy)和三氟甲氧基(trifluoromethoxy)；-CN；-OH；NH2
；C1
至C4
-烷基胺基；二(C1
至C4
-烷基)胺基；和NO2
。應理解的是，芳基、雜芳基、烷基及前述類似基團可進一步被取代。在一些情況下，當有可能時，經取代的部分中的每個取代基另外地視需要而定地被一或多個基團取代，每個基團獨立地選自C1
至C4
-烷基；-CF3
、-OCH3
、-OCF3
、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2
、-CN和-NH2
。較佳地，經取代的烷基基團例如經取代的甲基基團，被一或多個鹵素原子、更佳地一或多個氟或氯原子取代。
單獨或作為另一取代基的一部分之本文所使用的術語「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用地，術語「視需要而定取代的」是指所引用的基團可被取代或未被取代。在一實施例中，所引用的基團視需要而定地被零個取代基取代，即所引用的基團未被取代。在另一實施例中，所引用的參考基團視需要而定地被一或多個個別且獨立地選自本文所述的基團的額外基團所取代。
術語「氫」包含氫和氘(deuterium)。此外，只要產生的化合物是醫藥上可接受的，原子的記載包含那個原子的其他同位素。
如本文所使用地，術語「羥基活化基團」是指本領域已知可活化羥基基團以使其在合成流程中，例如在取代或消除反應中脫離的不穩定(labile)化學部分。羥基活化基團的範例包含但不限於甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)、對硝基苯甲酸酯(p
-nitrobenzoate)、膦酸酯(phosphonate)及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「活化的羥基」是指用如上述所定義的羥基活化基團包含例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、膦酸酯基團，來活化的羥基基團。
如本文所使用地，術語「羥基保護基團」是指本領域已知在合成流程中保護羥基基團免於不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成流程之後，可視需要而定移除如本文所述的羥基保護基團。本領域已知的羥基保護基團一般描述於T.H. Greene和P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley＆Sons, New York (1999)中。羥基保護基團的範例包含芐氧基羰基(benzyloxycarbonyl)、4-甲氧基芐氧基羰基(4-methoxybenzyloxycarbonyl)、叔丁氧基羰基(tert-butoxy-carbonyl)、異丙氧基羰基(isopropoxycarbonyl)、二苯基甲氧基羰基(diphenylmethoxycarbonyl)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)、烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl)、乙醯基(acetyl)、甲醯基(formyl)、氯乙醯基(chloroacetyl)、三氟乙醯基(trifluoroacetyl)、甲氧基乙醯基(methoxyacetyl)、苯氧基乙醯基(phenoxyacetyl)、苯甲醯基(benzoyl)、甲基、t-丁基、2,2,2-三氯乙基(2,2,2-trichloroethyl)，2-三甲基甲矽烷基乙基(2-trimethylsilyl ethyl)、烯丙基(allyl)、芐基(benzyl)、三苯基-甲基(三苯甲基)( triphenyl-methyl (trityl))、甲氧基甲基(methoxymethyl)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、芐氧基甲基(benzyloxymethyl)、2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl)、甲磺醯基(methanesulfonyl)、三甲基甲矽烷基(trimethylsilyl)、三異丙基甲矽烷基(triisopropylsilyl)及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「被保護的羥基」是指用如上述所定義的羥基保護基團包含例如苯甲醯基、乙醯基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基(triethylsilyl)、甲氧基甲基，來保護的羥基基團。
本文所使用的術語「羥基前藥基團」是指本領域已知藉由覆蓋或遮蔽羥基基團，以瞬時方式改變原型藥物(parent drug)的物理化學性質，因此改變其生物學性質的前體基團(promoiety group)。在所述合成流程之後，如本文所述的羥基前藥基團必能夠在體內(in vivo
)回復至羥基。本領域已知的羥基前藥基團一般描述於Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)中。
如本文所使用地，術語「胺基保護基團」是指本領域已知在合成過程中保護胺基免於不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成流程之後，可視需要而定移除如本文所述的胺基保護基團。本領域已知的胺基保護基團通常描述於T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)中。胺基保護基的範例包含但不限於甲氧基羰基(methoxycarbonyl)、叔丁氧基羰基(t-butoxycarbonyl)、9-芴基-甲氧基羰基(9-fluorenyl-methoxycarbonyl)、芐氧基羰基及前述類似基團。
如本文所使用地，術語「被保護的胺基」是指用如上述所定義的胺基保護基團來保護的胺基。
術語「離去基團(leaving group)」是指在取代反應中，例如親核取代(nucleophilic substitution)反應中，可被另一官能基或原子所替代的的官能基或原子。藉由範例的方式來說，代表性離去基團包含氯、溴和碘基團；磺酸酯基團(sulfonic ester group)，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯(brosylate)、硝基苯磺酸酯(nosylate)和前述類似基團；和醯氧基團，如乙醯氧基(acetoxy)、三氟乙醯氧基(trifluoroacetoxy)和前述類似基團。
如本文所使用地，術語「非質子溶劑(aprotic solvent)」是指對質子活性相對惰性的溶劑，即不作為質子供體。範例包含但不限於烴，例如己烷和甲苯(toluene)，例如鹵化烴，例如舉例而言氯甲烷(methylene chloride)、氯乙烷(ethylene chloride)、氯仿和前述類似物、雜環化合物，例如舉例而言四氫呋喃(tetrahydrofuran)和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)，和醚類例如乙醚(diethyl ether)、雙甲氧基甲基醚(bis-methoxymethyl ether)。這樣的化合物為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，且對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，對於特定的化合物和反應條件，個別溶劑或其混合物可能是較佳的，這取決於例如舉例而言，藥劑(reagent)的溶解度、藥劑的反應性和較佳的溫度範圍的因素。可在有機化學教科書中或在專門的專論(specialized monograph)中找到非質子溶劑的進一步討論，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed, 由John A.Riddick et al編輯, Vol. II, 於Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986中。
如本文所使用的術語「質子溶劑」是指傾向提供質子的溶劑，例如醇，舉例而言甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇和前述類似醇類。這樣的溶劑為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的，且對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，對於特定的化合物和反應條件，個別溶劑或其混合物可能是較佳的，這取決於例如舉例而言藥劑的溶解度、藥劑的反應性和較佳的溫度範圍的因素。可在有機化學教科書中或在專門的專論(specialized monograph)中找到質子溶劑的進一步討論，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed, 由John A.Riddick et al編輯, Vol. II, 於Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986中。
本發明所設想的(envision)取代基和變數的組合僅為導致形成穩定化合物的那些。如本文所使用地，術語「穩定的」是指擁有足夠允許製造的穩定性且使化合物的完整性維持一段足夠的時間，以對本文詳述的目的(例如，治療性或預防性投予至對象)有用的化合物。
合成的化合物可以從反應混合物中分離出來，且藉由例如管柱層析(column chromatography)、高壓液相層析(high pressure liquid chromatography)或再結晶(recrystallization)的方法來進一步純化。如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所可理解的，合成本文之化學式的化合物的其他方法對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說是明顯的。另外，可用交替的順序或次序執行各種合成步驟，以給出期望化合物。於合成本文所述之化合物中有用的合成化學轉換(transformation)和保護基團方法(保護和去保護)是本領域已知的，且包含舉例而言，例如在R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley和Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及前述的後續版本中所述的那些。
如本文所使用地，術語「對象」是指動物。較佳地，動物是哺乳動物。更佳地，哺乳動物是人。對象亦指例如狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠(guinea pig)、魚、鳥和前述類似動物。
可藉由追加(append)適當的官能性(functionality)來修飾本發明的化合物，以增強選擇性的生物性質。這些修飾是本領域已知的，且可包含增加至給定生物系統(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)中的生物滲透、增加口服可用性、增加溶解度以允許藉由注射來投予、改變代謝和改變排泄率的那些修飾。
本文所述的化合物含有一或多個不對稱中心，因此產生對掌異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)和就絕對立體化學而言，可定義為 (R)-或(S)-、或為用於胺基酸的(D)-或(L)-的其他立體異構物(stereoisomeric)形式。本發明意在包含所有這些可能的異構物，以及它們的外消旋和光學純形式。光學異構物可藉由上述的流程或藉由解析(resolve)外消旋混合物，由它們各自的光學活性前驅物製備。可在解析試劑的存在下，藉由層析或藉由重複的結晶或藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的這些技術的某種組合，來進行解析。可在Jacques, et al, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)中找到關於分辨率的進一步細節。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱的中心時，除非另有說明，否則意味著化合物包含E和Z幾何異構物或順式和反式異構物。同樣地，所有互變異構物(tautomeric)形式也打算被包含。互變異構物可為環狀或非環狀的(acyclic)。本文中出現的任何碳-碳雙鍵的組態(configuration)僅為了方便而選擇的，並不打算指定特定的組態，除非上下文如此陳述；因此，本文任意描述為反式的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可以是順式、反式或兩者以任何比例的混合物。
本發明的某些化合物也可以不同的穩定構形(conformational)形式存在，其可以是可分離的。由於圍繞不對稱單鍵，例如因為空間阻礙(steric hindrance)或環張力(ring strain)之受限制的旋轉而引起的扭轉不對稱(Torsional asymmetry)，可允許不同構形異構物(conformer)的分離。本發明包含這些化合物的每種構形的異構物及其混合物。
如本文所使用地，術語「醫藥上可接受的鹽」是指在正當的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激(irritation)、過敏反應和前述類似反應，且與合理的效益/風險比(benefit/risk ratio)相稱的那些鹽類。醫藥上可接受的鹽在本領域中是眾所皆知的。 舉例而言，在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中，S.M.Berge等人詳細描述了醫藥上可接受的鹽。在本發明化合物的最終分離和純化的期間，可原位(in situ
)製備鹽或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應，來分開地製備鹽。醫藥上可接受的鹽的範例包含但不限於，無毒酸添加鹽(nontoxic acid addition salt)是與無機酸或與有機酸或藉由使用本領域中所使用的其他方法，例如離子交換，所形成的胺基基團的鹽。前述無機酸為例如鹽酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硫酸(sulfuric acid)和過氯酸(perchloric acid)；前述有機酸為例如乙酸(acetic acid)、馬來酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、琥珀酸(succinic acid)或丙二酸(malonic acid)。其他醫藥上可接受的鹽包含但不限於己二酸鹽(adipate)、海藻酸鹽(alginate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、天門冬胺酸鹽(aspartate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽(benzoate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、硼酸鹽(borate)、丁酸鹽(butyrate)、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽(citrate)、環戊烷丙酸鹽(cyclopentane-propionate)、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽(formate)、富馬酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽(hexanoate)、氫碘酸鹽(hydroiodide)、2-羥基乙磺酸鹽(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽(lactate)、月桂酸鹽(laurate)、十二烷基硫酸鹽(lauryl sulfate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、丙二酸鹽(malonate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、菸酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽(nitrate)、油酸鹽(oleate)、草酸鹽(oxalate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽(persulfate)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionate)、磷酸鹽(phosphate)、苦味酸鹽(picrate)、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽(propionate)、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽(sulfate)、酒石酸鹽(tartrate)、硫氰酸鹽(thiocyanate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、十一酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽(valerate)和前述類似鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉(sodium)、鋰(lithium)、鉀(potassium)、鈣(calcium)、鎂(magnesium)和前述類似鹽。適當時，其它醫藥上可接受的鹽包含使用相對離子(counterion)，例如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸鹽(carboxylate)、硫酸鹽(sulfate)、磷酸鹽(phosphate)、硝酸鹽(nitrate)、具有1至6個碳原子的烷基、磺酸鹽(sulfonate)和芳基磺酸鹽(aryl sulfonate)所形成的無毒銨(nontoxic ammonium)、季銨(quaternary ammonium)和胺(amine)陽離子。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的酯」是指在體內(in vivo
)水解且包含在人體內容易分解而留下母化合物(parent compound)或其鹽的酯。合適的酯基團包含，例如衍生自醫藥上可接受的脂肪族羧酸(aliphatic carboxylic acid)，特別是烷酸(alkanoic acid)、烯酸(alkenoic acid)、環烷酸(cycloalkanoic acid)和烷二酸(alkanedioic acid)的那些，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的範例包含但不限於甲酸酯(formate)、乙酸酯(acetate)、丙酸酯(propionate)、丁酸酯(butyrate)、 丙烯酸酯(acrylate)和乙基丁二酸酯(ethylsuccinate)。
醫藥組合物
本發明的醫藥組合物包含與一或多個醫藥上可接受的載體或賦形劑(excipient)一起調配(formulate)之治療上有效量的本發明之化合物。
如本文所使用地，術語「醫藥上可接受的載體或賦形劑」是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、密封材料(encapsulating material)或任何類型的調配助劑(formulation auxiliary)。可作為醫藥上可接受的載體的材料的一些範例是糖類，例如乳糖(lactose)、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素(cellulose)及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、乙基纖維素(ethyl cellulose)和醋酸纖維素(cellulose acetate)；粉末黃蓍草(tragacanth) ；麥芽(malt)；明膠(gelatin)；滑石(talc)；賦形劑，例如可可脂(cocoa butter)和栓劑蠟(suppository wax)；油，例如花生油、棉籽油(cottonseed oil)、紅花油(safflower oil)、芝麻油(sesame oil)、橄欖油(olive oil)、玉米油(corn oil)和大豆油(soybean oil)；二元醇(glycol)，例如丙二醇(propylene glycol)；酯，例如油酸乙酯(ethyl oleate)和月桂酸乙酯(ethyl laurate)；瓊脂(agar)；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水(pyrogen-free water)；等滲透壓鹽水(isotonic saline)；Ringer氏液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)和硬脂酸鎂(magnesium stearate)，以及著色劑、脫模劑、塗層劑、甜味劑、調味劑和芳香劑，根據調配者(formulator)的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
可經口服(orally)、胃腸外(parenterally)、藉由吸入噴霧(inhalation spray)、局部(topically)、直腸(rectally)、鼻腔(nasally)、口腔(buccally)、陰道(vaginally)或透過植入的儲庫(reservoir)，來投予本發明的醫藥組合物，較佳地藉由口服投予或藉由注射投予。本發明的醫藥組合物可含有任何常規的無毒之醫藥上可接受的載體、佐劑(adjuvant)或媒介物(vehicle)。在一些情況下，可用醫藥上可接受的酸、鹼或緩衝劑，來調整調配物(formulation)的pH，以增強所調配的化合物或其遞送形式的穩定性。本文所使用的術語胃腸外包含皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)、動脈內(intra-arterial)、滑膜內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)、鞘內(intrathecal)、病灶內(intralesional)和顱內注射(intracranial injection)或輸注技術。
用於口服投予的液體劑型包含醫藥上可接受的乳液(emulsion)、微乳液(microemulsion)、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑(elixir)。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如舉例來說，水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、芐基醇(benzyl alcohol)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、油(特別是棉籽、花生(groundnut)、玉米、胚芽(germ)、橄欖油、蓖麻(castor)油和芝麻油)、甘油(glycerol)、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)和山梨糖醇的脂肪酸酯及前述混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑(wetting agent)、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑(perfuming agent)。
可根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性(oleaginous)懸浮液。無菌可注射製劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。在可使用之可接受的媒介物和溶劑中的是水、Ringer氏液、U.S.P和等滲透壓氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常規地用作為溶劑或懸浮介質來使用。為此目的，可使用任何溫和的(bland)固定油，包含合成的單或雙酸甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸用於可注射式的製備中。
例如，可藉由通過細菌截留過濾器過濾，或可藉由將可在使用前溶解或分散於無菌水或其它無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式的滅菌劑併入，來將可注射製劑滅菌。
為了延長藥物的效果，減緩自皮下或肌內注射的藥物的吸收通常是可期望的。這可藉由使用水溶性差的結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。然後，藥物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒介物中，來實現胃腸外投予的藥物形式的延遲吸收。藉由在可生物降解的聚合物，例如聚乳酸-聚甘醇(polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微粒包覆基質(microencapsule matrix)，來製造可注射的貯存形式。取決於藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其他可生物降解的聚合物的範例包含聚(原酸酯(orthoester))和聚(酸酐(anhydride))。亦藉由將藥物捕獲於與身體組織相容的脂質體或微乳液中，來製備貯存可注射製劑。
用於直腸或陰道投予的組合物較佳為栓劑(suppository)，其可藉由將本發明的化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，前述賦形劑或載體在環境溫度下是固體但在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內融化並釋放出活性化合物。
用於口服投予的固體劑型包含膠囊、片劑(tablet)、丸劑(pill)、粉劑(powder)和顆粒劑(granule)。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的醫藥上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣(dicalcium phosphate)和/或：a)填充劑或增量劑(extender)，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇(mannitol)和矽酸(silicic acid)，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖和阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑(humectant)，例如甘油， d)崩解劑(disintegrating agent)，例如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉(tapioca starch)、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑(solution retarding agent)例如石蠟(paraffin)，f)吸收加速劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如鯨蠟醇(cetyl alcohol)和單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)，h)吸收劑如高嶺土(kaolin)和膨潤土 (bentonite clay)，和i)潤滑劑，例如滑石(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、固體聚乙二醇(solid polyethylene glycol)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfat)及前述之混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型的固體組合物也可用作為軟性和硬性填充的明膠膠囊中的填充劑，使用例如乳糖或奶糖以及高分子重量的聚乙二醇和前述類似物的賦形劑。
可用包衣(coating)和外殼，例如腸溶包衣(enteric coating)和醫藥調製領域熟知的其它包衣，來製備片劑、糖衣錠(dragee)、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可視需要而定含有失透劑(opacifying agent)，且亦可以是視需要而定以延遲的方式僅在或優先在腸道的某一部分，釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物(embedding composition)的範例包含聚合物物質(polymeric substance)和蠟。
本發明之化合物用於局部或經皮(transdermal)投予的劑型包含軟膏(ointment)、糊劑(paste)、乳膏(cream)、乳液(lotion)、凝膠(gel)、粉末、溶液、噴霧劑(spray)、吸入劑(inhalant)或貼劑(patch)。在無菌條件下，將活性成分與醫藥上可接受的載體和任何所需的防腐劑或可能需要的緩衝劑混合(admix)。眼科製劑、耳液、眼用軟膏、粉末和溶液也被認為在本發明的範圍內。
除本發明的活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍草、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷(silicone)、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或前述之混合物。
除了本發明的化合物之外，粉末和噴霧劑還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺(polyamide)粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可額外含有慣用的(customary)推進劑(propellant)，例如氯氟烴(chlorofluorohydrocarbon)。
經皮貼劑具有提供控制化合物遞送至身體的附加優點。可藉由將化合物溶解或配藥(dispense)於適當的介質中，來製備這種劑型。吸收增強劑也可用於增加化合物通過皮膚的通量(flux)。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中，來控制速率。
對於肺部(pulmonary)遞送，以固體或液體顆粒形式來調配本發明的治療組合物且藉由直接投予例如吸入至呼吸系統中，來投予至患者。用於實施(practice)本發明所製備的活性化合物的固體或液體顆粒形式包含可呼吸尺寸的顆粒：即，尺寸夠小以在吸入時通過口腔和喉部(larynx)且進入肺部的支氣管(bronchi)和肺泡(alveolus)的顆粒。霧化(aerosolized)治療劑的遞送，特別是霧化抗生素是本領域已知的(參見例如Van Devanter et al的美國專利號5,767,068、Smith et al的美國專利號5,508,269和Montgomery的WO 98/43650，所有這些都藉由引用併入本文)。
組合和交替療法
已經認知到，在用抗病毒試劑長時間治療後，可出現HIV、HBV和HCV的抗藥性變異體。抗藥性最典型地藉由編碼蛋白質的基因的突變而發生，例如用於病毒複製的酵素，且最典型地在HIV的情況下為反轉錄酶、蛋白質酶或DNA聚合酶，且在HBV的情況下為DNA聚合酶或在HCV的情況下為RNA聚合酶、蛋白質酶或解旋酶(helicase)。最近已展現出，藉由與誘導不同於主藥(principle drug)所導致的突變的突變之第二、及也許第三抗病毒化合物組合或交替投予化合物，可延長、加強(augment)或恢復藥物的抗HIV感染功效(efficacy)。化合物可用於組合，且選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、TLR調節劑(TLR modulator)例如TLR-7促效劑或TLR-9促效劑、治療性疫苗、某些細胞病毒RNA感測器的免疫活化劑、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的(distinct)衣殼組裝調節劑、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組。或者，可藉由這種組合或交替療法，來改變藥物的藥物動力學(pharmacokinetics)、生物分布(biodistribution)或其他參數。基本上，組合療法通常優於交替療法，因為它在病毒上誘導多個同時的壓力。
用於HBV的治療的組合或交替療法的較佳化合物包含3TC、FTC、L-FMAU、干擾素、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)(L-dT)、伐托他濱(valtorcitabine)(3’-纈胺醯L-dC)、β-D-二氧戊環基鳥嘌呤(β-D-dioxolanyl-guanine DXG)、β-D-二氧戊環基-2,6-二氨基嘌呤(β-D-dioxolanyl-2,6-diaminopurine，DAPD)和β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(β-D-dioxolanyl-6-chloropurine，ACP)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、更昔洛韋(ganciclovir)和利巴韋林(ribavirin)。
儘管已經描述了本發明之關於各種較佳實施例，但並不意圖限制於此，相反地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，可在其中進行在本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍內的變化和修飾。
抗病毒活性
本發明的化合物的抑制量或劑量可為從約0.01 mg/Kg至約500 mg/Kg、或者從約1至約50 mg/Kg。抑制量或劑量也會取決於投予途徑(route)以及與其他試劑(agent)共同使用的可能性而變化。
根據本發明的治療方法，於患者中例如人類或其它動物，藉由對患者投予治療上有效量的本發明之化合物，以達到預期結果所必需的量和時間，來治療或預防病毒感染的病情(condition)。
藉由「治療上有效量」的本發明之化合物是指以適用於任何醫學治療的合理的效益/風險比，來賦予治療對象治療效果的化合物的量。治療效果可以是客觀的(即，藉由某些測試或標記而可測量的)或主觀的(即，對象給出有效果的指示或感覺到效果)。上述化合物的有效量可為從約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg、較佳從約1至約50 mg/Kg。有效劑量也會取決於投予途徑以及與其他試劑共同使用的可能性而變化。然而，應該理解的是，本發明的化合物和組合物的每日總使用量將由主治醫師於正當的醫學判斷範圍內決定。任何特定患者的特定治療上有效劑量的程度將取決於多種因素，包含所治療的病症(disorder)和此病症的嚴重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定組成；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；投予時間、投予途徑和所用的特定化合物的排出率；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合或同時使用的藥物；和醫學領域眾所皆知的類似因素。
本發明化合物之以單一劑量(single dose)或分劑劑量(divided dose)投予至人類或其它動物的每日總劑量可在量的方面，例如為從0.01至50 mg/kg體重或更通常從0.1至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可含有此量或其因數(submultiple)以構成每日劑量。通常，根據本發明的治療方案(therapy regimen)包含每天以單一劑量或多劑量，對需要這種治療的患者投予從約10 mg至約1000 mg的本發明的化合物。
每4到120小時，以從約0.1至約500 mg/kg體重的劑量或者1 mg和1000 mg/劑之間的劑量或根據特定藥物的要求，可藉由例如注射、靜脈內、動脈內、表皮下(subdermally)、腹腔內(intraperitoneally)、肌肉內或皮下；或口服、口腔、鼻腔、跨黏膜(transmucosally)、局部、以眼科製品(preparation)或藉由吸入，來投予本文所述之本發明化合物。本文的方法考慮有效量的化合物或化合物組合物的投予，以達到所期望或所述的效果。通常，會以每天從約1至約6次或者作為連續灌注(infusion)，來投予本發明的醫藥組合物。這種投予可作為慢性或急性療法(therapy)。可與醫藥上的賦形劑或載體組合以產生單一劑型的活性成分的量將取決於所治療的宿主和特定的投予模式而變化。典型的製品(preparation)會含有從約5%至約95%的活性化合物(w/w)。或者，此類製品可含有從約20%至約80%的活性化合物。
可能需要比以上記載的那些劑量更低或更高的劑量。任何特定患者的具體劑量和治療方案取決於多種因素，包含所用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、排出率、藥物組合、疾病的嚴重程度和病程、病情或症狀、患者對疾病、病情或症狀的處置(disposition)以及治療醫師的判斷。
在改善患者的病情後，如果需要的話，可投予本發明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，當症狀已經緩解至所期望的程度時，可將投予劑量或頻率或兩者，作為症狀的函數降低至保持病情改善的程度。然而，在任何疾病症狀的復發時，患者可能需要長期的間歇性治療。
當本發明的組合物包含本文所述的化學式(formula)的化合物與一或多個額外治療試劑或預防試劑的組合時，化合物和額外試劑應當以在單一治療方案(monotherapy regimen)中通常投予的劑量的約1至100%之間、更佳地約5至95%之間的劑量程度存在。作為多劑量療法(multiple dose regimen)的一部分，額外試劑可與本發明的化合物分開投予。或者，那些試劑可為以單一組合物的形式與本發明化合物混合在一起的單一劑型的一部分。
所述「額外治療或預防試劑」包含但不限於，免疫療法(例如干擾素)、治療性疫苗、抗纖維化試劑(antifibrotic agent)、抗發炎試劑例如皮質類固醇(corticosteroid)或NSAID、支氣管擴張劑(bronchodilator)例如beta -2腎上腺素促效劑(beta-2 adrenergic agonist)和黃嘌呤(xanthine)(例如茶鹼(theophylline))、黏液溶解劑(mucolytic agent)、抗毒蕈鹼(anti-muscarinic)、抗白三烯(anti-leukotriene)、細胞附著的抑制劑(例如ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)、細胞激素促效劑、細胞激素拮抗劑、肺表面活性劑和/或抗微生物和抗病毒試劑(例如利巴韋林(ribavirin)和金剛烷胺(amantidine))。根據本發明的組合物亦可與基因替代療法(gene replacement therapy)組合使用。
縮寫
可在之後的方案(scheme)和實施例的描述中所使用的縮寫是：Ac用於乙醯(acetyl)；AcOH用於乙酸(acetic acid)；AIBN用於偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile)；BINAP用於2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl)；Boc2
O用於二叔丁基二碳酸酯(di-tert
-butyl-dicarbonate)；Boc為叔丁氧基羰基(t
-butoxycarbonyl)；Bpoc用於1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基羰基(1-methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl carbonyl)；Bz為苯甲醯(benzoyl)；Bn用於芐基(benzyl)；BocNHOH用於N-羥基胺基甲酸叔丁酯(tert
-butyl N-hydroxycarbamate)；t-BuOK用於叔丁醇鉀(potassiumtert
-butoxide)；Bu3
SnH用於三丁基氫化錫(tributyltin hydride)；BOP 用於(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)磷酸六氟磷酸鹽((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phospho-nium Hexafluorophosphate)；Brine用於在水中的氯化鈉溶液(sodium chloride solution in water)；BSA用於N,O-雙-(三甲基矽烷基)乙醯胺(N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamide)；CDI用於羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)；DCM或CH2
Cl2
用於二氯甲烷(dichloromethane)；CH3
用於甲基(methyl)；CH3
CN或ACN用於乙腈 (acetonitrile)；Cs2
CO3
用於碳酸銫(cesium carbonate)；CuCl用於氯化銅(copper (I) chloride)；CuI用於碘化銅(copper (I) iodide)；dba用於二亞芐基丙酮(dibenzylidene acetone)；dppb用於二苯基膦基丁烷(diphenylphos-phinobutane)；DBU用於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ene)；DCC用於N,N’-二環己基碳二亞胺(N,N’-dicyclohexyl-carbodiimide)；DEAD用於偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)；DIAD用於偶氮二羧酸二異丙酯(diisopropyl azodicarboxylate)；DIPEA或(i-Pr)2
EtN用於N,N,-二異丙基乙基胺(N,N,-diisopropylethyl amine)；Dess-Martin periodinane用於1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(1,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)；DMAP用於4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylamino-pyridine)；DCE用於1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)；DMA用於N,N-二甲基乙醯胺(N,N-dimethylacetamide)；DME用於1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)；DMF用於N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)；DMSO用於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)；DMT用於二(對甲氧基苯基)-苯基甲基(di(p
-methoxyphenyl)-phenylmethyl)或二甲氧基三苯甲基(dimethoxytrityl)；DPPA用於二苯基磷醯基疊氮化物(diphenylphosphoryl azide)；EDC用於N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide)；EDC HCl用於N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)；EtOAc或EA用於乙酸乙酯(ethyl acetate)；EtOH用於乙醇(ethanol)；Et2
O用於乙醚(diethyl ether)；HATU用於O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’,-tetramethyluronium Hexafluoro-phosphate)；HCl用於氯化氫(hydrogen chloride)；HOBT用於1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)；K2
CO3
用於碳酸鉀(potassium carbonate)；n
-BuLi用於正丁基鋰(n
-butyl lithium)；i
-BuLi用於異丁基鋰(i
-butyl lithium)；t
-BuLi用於叔丁基鋰(t
-butyl lithium)；DDQ用於2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)；PhLi用於苯基鋰(phenyl lithium)；LDA用於二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)；LiTMP用於2,2,6,6-四甲基哌啶酸鋰(lithium 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinate)；mCPBA或m-CPBA用於間氯過苯甲酸(meta-chloroperbenzoic acid)；MeOH用於甲醇(methanol)；Mg用於鎂(magnesium)；MOM用於甲氧基甲基(methoxymethyl)； Ms用於甲磺醯基(mesyl)或-SO2
-CH3
；Ms2
O用於甲磺酸酐(methanesulfonic anhydride)或甲磺醯基酐(mesyl-anhydride)；MTBE用於叔丁基甲基醚(t-butyl methyl ether)；NaN(TMS)2
或NaHMDS用於雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉(sodium bis(trimethylsilyl)amide)；NaCl用於氯化鈉(sodium chloride)；NaH用於氫化鈉(sodium hydride)；NaHCO3
用於重碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)或碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)；Na2
CO3
用於碳酸鈉(sodium carbonate)；NaOH用於氫氧化鈉(sodium hydroxide)；Na2
SO4
用於硫酸鈉(sodium sulfate)；NaHSO3
用於重亞硫酸鈉(sodium bisulfite)或亞硫酸氫鈉(sodium hydrogen sulfite)；Na2
S2
O3
用於硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)；NH2
NH2
用於聯胺(hydrazine)；NH4
HCO3
用於碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)；NH4
Cl 用於氯化銨(ammonium chloride)；NMO用於N-甲基-嗎啉N-氧化物(N-methyl-morpholine N-oxide)；NaIO4
用於高碘酸鈉(sodium periodate)；Ni用於鎳(nickel) ；OH用於羥基(hydroxyl)；OsO4
用於四氧化鋨(osmium tetroxide)；PPA用於多磷酸(polyphophoric acid)；p-TSA或PTSA用於對甲苯磺酸(p
-toluenesulfonic acid)；PPTS用於對甲苯磺酸吡啶鎓(pyridiniump
-toluenesulfonate)；PhI(OPiv)2
用於雙(叔丁基羰氧基)碘代苯(Bis(tert
-butylcarbonyloxy)iodobenzene)；Rh2
(Esp)2
用於雙[銠(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)]( Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)])；TBAF用於四丁基氟化銨(tetrabutyl-ammonium fluoride)；TEA或Et3
N用於三甲基胺(trimethylamine)；TES用於三乙基矽烷(triethylsilyl)；TESCl用於三乙基甲矽烷基氯(triethylsilyl chloride)；TESOTf用於三乙基甲矽烷基三氟甲磺酸鹽(triethylsilyl trifluoro-methanesulfonate)；TFA用於三氟乙酸(trifluoroacetic acid)；THF用於四氫呋喃(tetrahydro-furan)；TMEDA用於N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(N,N,N’,N’-tetramethylethylene-diamine)；TPP或PPh3
用於三苯基膦(triphenyl-phosphine)；Troc用於2,2,2-三氯乙基羰基(2,2,2-trichloroethyl carbonyl)；Ts用於甲苯磺醯(tosyl)或(–SO2
-C6
H4
CH3
)；Ts2
O用於甲苯磺酸酐(tolylsulfonic anhydride)或甲苯磺醯基酐(tosyl-anhydride)；TsOH用於對甲苯磺酸(p-tolylsulfonic acid)；Tf用於三氟甲磺酸酯(triflate)；LCMS用於液相層析質譜(liquid chromatography mass spectrometry)；TLC用於薄層層析(thin layer chromatography)；PE用於石油醚(petroleum ether); TFAA用於三氟乙酸酐(trifluoroacetic anhydride)；THP為四氫吡喃基(trifluoroacetic anhydride)；MS用於質譜(mass spectrometry)；ESI用於電噴灑游離(electrospray ionization); RPHPLC用於反相高效液相層析(reverse phase high performance liquid chromatography)；Pd用於鈀(palladium)；Ph用於苯基(phenyl)；POPd用於二氫二氯二(二叔丁基膦基-κP)鈀(II) (dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-κP)palladate(II))；Pd2
(dba)3
用於三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0))；Pd(PPh3
)4
用於四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenyl-phosphine)palladium (0))；PdCl2
(PPh3
)2
用於反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (trans-dichlorobis-(triphenylphosphine)palladium (II))；Pt用於鉑(platinum)；Rh用於銠(rhodium)；rt用於室溫(room temperature)；Ru用於釕(ruthenium)；TBS用於叔丁基二甲基甲矽烷基(tert
-butyl dimethylsilyl)；TMS用於三甲基甲矽烷基 (trimethylsilyl)；或TMSCl用於三甲基甲矽烷基氯(trimethylsilyl chloride)。
合成方法
結合以下所說明之可用來製備本發明的化合物的方法之合成方案，將更好地理解本發明的化合物及製程。這些方案是說明性的目的，並不意圖限制本發明的範圍。在不脫離合成方法的一般範圍的情況下，均等、相似或合適的溶劑、藥劑或反應條件可用來取代本文所述的那些特定溶劑、藥劑或反應條件。
方案1：
於方案1中所繪示，可如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；CN 106810548A或方案2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a或6b中所述地製備中間體化合物，例如1
。化合物例如中間體1
(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可直接地於交叉偶合反應(cross-coupling reaction)中與化合物例如中間體2
(A如先前所定義；M定義為硼、錫或氫原子；Q2
定義為-OH、-OR、-R或鹵素；n等於0、1、2或3)反應，其中中間體2
為市售的或可由熟悉本領域技術的人製備。所述的交叉偶合反應可由基於金屬的試劑(於方案1中表示為[金屬])所介導，包含但不限於：Pd(OAc)2
、PdCl2
(dppf)、Pd(Ph3
P)4
、Pd2
(dba)3
、PdRuPhos G2或Pdt
BuXPhos G3。所述交叉偶合反應也可由鹼(於方案1中表示為[鹼])所介導，包含但不限於：Cs2
CO3
、K2
CO3
、Na2
CO3
、CsF、KOAc、K3
PO4
、Et3
N或DBU。可在溶劑或溶劑的混合物中(於方案1中表示為[溶劑])，包含但不限於：THF、甲苯(toluene)、苯(benzene)、DMF、DMA、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)或水，進行所述交叉偶合反應。可在適當的0 °C和180 °C之間的溫度範圍進行所述交叉偶合反應。
方案2a：
。
。
於方案2a中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如14
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q、R和W如先前所定義；X為-Cl、-Br、-I或-OTf；且n= 1、2或3)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
、R4
和R5
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可與對甲苯磺醯肼(p-tosylhydrazide)反應，而形成中間體5
。其可與中間體6
(R如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案2a中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R1、R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑、鹼、酸或金屬所介導的氧化反應(於方案2a中表示為[氧化])，前述氧化劑包含但不限於：I2
、DDQ或對氯醌(p-chloranil)，接著進行去保護反應(於方案2a中表示為[去保護])，以產生中間體13
。其可以環化/水解的順序反應，接著進行對掌性(chiral)純化以產生14
。
方案2b：
。
。
於方案2b中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如14
(R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q、R和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf；n= 1、2或3)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
、R4
和R5
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可與對甲苯磺醯肼(p-tosylhydrazide)反應，而形成中間體5
。其可與中間體6
(R如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案2b中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑、鹼、酸或金屬所介導的去保護反應(於方案2b中表示為[去保護])，以產生中間體13
。其可以環化/水解的順序反應，接著進行對掌性純化以產生14
。
方案3a：
。
。
於方案3a中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如14
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q、R和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-Otf；且n= 1、2或3)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
和R4
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可於烯醇化偶合反應(enolate coupling reaction)與中間體6
(R5
和R如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案3a中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R1
、R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑所介導的氧化反應(於方案3a中表示為[氧化])，前述氧化劑包含但不限於：I2
、DDQ或對氯醌，接著進行由氧化劑、鹼、酸或金屬所介導的去保護反應(於方案3a中表示為[去保護])，以產生中間體13
。其可以環化/水解的順序反應，接著進行對掌性純化以產生14
。
方案3b：
。
。
於方案3b中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如14
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q、R和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf；且n= 1、2或3)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
和R4
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可於烯醇化偶合反應與中間體6
(R5
和R如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案3b中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑、鹼、酸或金屬所介導的去保護反應(於方案3b中表示為[去保護])，以產生中間體13
。其可以環化/水解的順序反應，接著進行對掌性純化以產生14
。
方案4a：
於方案4a中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如13
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
、R4
和R5
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可與對甲苯磺醯肼反應，而形成中間體5
。其可與中間體6
(R7
如先前式I所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案4a中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R1
、R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑所介導的氧化反應(於方案2a中表示為[氧化])，前述氧化劑包含但不限於：I2
、DDQ或對氯醌，接著進行水解和對掌性純化以產生13
。
方案4b：
於方案4b中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如12
(R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
、R4
和R5
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可與對甲苯磺醯肼反應，而形成中間體5
。其可與中間體6
(R7
如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案4b中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R、Q和W如先前所定義)反應，接著進行水解和對掌性純化以提供中間體12
。
方案5a：
於方案5a中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如13
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
和R4
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可於烯醇化偶合反應與中間體6
(R5
、R6
和R7
如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案5a中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R1
、R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑所介導的氧化反應(於方案5a中表示為[氧化])，前述氧化劑包含但不限於：I2
、DDQ或對氯醌，接著進行水解和對掌性純化以產生13
。
方案5b： 。
於方案5b中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如12
(R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
和R4
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可於烯醇化偶合反應與中間體6
(R5
、R6
和R7
如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案5b中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R、Q和W如先前所定義)反應，接著進行水解和對掌性純化以提供中間體12
。
方案6a：
於方案6a中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如13
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
和R4
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可於烯醇化偶合反應與中間體6
(R5
、R6
和R8
如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案6a中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R1
、R、Q和W如先前所定義)反應，以提供中間體12
。其可進行由氧化劑所介導的氧化反應(於方案6a中表示為[氧化])，前述氧化劑包含但不限於：I2
、DDQ或對氯醌，接著進行水解和對掌性純化以產生13
。
方案6b： ，
於方案6b中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；或CN 106810548A中所述地，生產中間體化合物例如12
(R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R8
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體4
(R2
、R3
和R4
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可於烯醇化偶合反應與中間體6
(R5
、R6
和R8
如先前所定義)反應以形成中間體7
，其中中間體6
為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。其可在還原胺化反應中反應以形成中間體8
。其可在甲醯化反應中反應以提供9
。中間體9
可進行由親電子試劑所介導的分子內環化反應(於方案6b中表示為[環化])，以產生中間體10
，前述親電子試劑包含但不限於：POCl3
、FeCl3
或SOCl2
。其可於環縮合反應中與中間體11
(R、Q和W如先前所定義)反應，接著進行水解和對掌性純化以提供中間體12
。
方案7a：
於方案7a中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；CN 106810548A；或方案2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a或6b中所述地，生產中間體化合物例如12
。化合物例如中間體12
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R和Q如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可直接在偶合反應中與化合物例如如先前所定義之A
反應，其中A為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。此偶合反應可由基於金屬的試劑(於方案7a中表示為[金屬])所介導，包含但不限於：Pd(OAc)2
、PdCl2
(dppf)、Pd(Ph3
P)4
、Pd2
(dba)3
、PdRuPhos G2、Pdt
BuXPhos G3、CuI、Cu2
O或CuBr。所述偶合反應可由鹼(於方案7a中表示為[鹼])所介導，包含但不限於：Cs2
CO3
、K2
CO3
、Na2
CO3
、CsF、KOt
Bu、NaOt
Bu、KOAc、K3
PO4
、Et3
N或DBU。可在溶劑或溶劑的混合物中(於方案7a中表示為[溶劑])，包含但不限於：THF、甲苯、苯、DMF、DMA、1,4-二噁烷或水，進行所述交叉偶合反應。可在適當的0 °C和180 °C之間的溫度範圍進行所述偶合反應。中間體化合物13
可在水解反應中反應，接著進行對掌性純化以提供14
。
方案7b：
於方案7b中所繪示，可類似地如US 9,458,153；WO 2017/140821；WO 2017/017042；CN 106810548A；或方案2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a或6b中所述地，生產中間體化合物例如12
。化合物例如中間體12
(R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q和W如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可直接在偶合反應中與化合物例如如先前所定義之A
反應，其中A為市售或可由熟悉本領域技術的人製備。此偶合反應可由基於金屬的試劑(於方案7b中表示為[金屬])所介導，包含但不限於：Pd(OAc)2
、PdCl2
(dppf)、Pd(Ph3
P)4
、Pd2
(dba)3
、PdRuPhos G2、Pdt
BuXPhos G3、CuI、Cu2
O或CuBr。所述偶合反應可由鹼(於方案7b中表示為[鹼])所介導，包含但不限於：Cs2
CO3
、K2
CO3
、Na2
CO3
、CsF、KOt
Bu、NaOt
Bu、KOAc、K3
PO4
、Et3
N或DBU。可在溶劑或溶劑的混合物中(於方案7b中表示為[溶劑])，包含但不限於：THF、甲苯、苯、DMF、DMA、1,4-二噁烷或水，進行所述交叉偶合反應。可在適當的0 °C和180 °C之間的溫度範圍進行所述偶合反應。
方案8a： 。
於方案8a中所繪示，可如方案1、7a或7b中所述地，生產中間體化合物例如12
。化合物例如中間體12
(Z為O、S、CR2
或NR；n =0、1、2或3；R、R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q和W如先前所定義)可直接在由基於金屬的試劑所介導的氫化反應(於方案8a中表示為[氫化])中反應以提供13
，前述基於金屬的試劑包含但不限於：Pd/C、PdCl2
、或PtO2
。
方案8b：
於方案8b中所繪示，可如方案1、7a或7b中所述地，生產中間體化合物例如12
。化合物例如中間體12
(Z為O、S、CR2
或NR；m =0、1、2或3；n =0、1、2或3；R、R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、Q和W如先前所定義)可直接在由基於金屬的試劑所介導的氫化反應(於方案8b中表示為[氫化])中反應以提供13
，前述基於金屬的試劑包含但不限於：Pd/C、PdCl2
、或PtO2
。
方案9a：
於方案9a中所繪示，可類似地如WO 2017/216686或WO 2017/216685中所述地，生產中間體化合物例如8
(R2
和R如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體1
(R2
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可在烷基化反應(於方案9a中表示為[烷基化])中與親電子化合物反應而形成中間體2
，前述親電子化合物包含但不限於：烯丙基溴(allyl bromide)或3-甲基-2-溴丙烯(3-methyl-2-bromopropene)。其可在重排反應(在方案9a中表示為[重排])中反應以形成中間體3
。可用適當的保護基團(在方案9a中表示為[保護])來保護3
的酚部分，前述保護基團包含但不限於：TBS、TES、Ac、THP或Ts，以提供中間體4
。中間體4
可進行氧化反應(在方案9a中表示為[氧化])以產生中間體5
。其可在由還原劑所介導的還原反應(在方案9a中表示為[還原])中反應以產生中間體6
，前述還原劑包含但不限於：NaBH4
、LiBH4
和LiAlH4
。其可進行去保護反應(在方案9a中表示為[去保護])以產生7
，其可以在環化反應(在方案9a中表示為[環化])中反應以產生8
。
方案9b：
於方案9b中所繪示，可類似地如WO 2017/216686或WO 2017/216685中所述地，生產中間體化合物例如6
(R2
和R如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體1
(R2
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可在烷基化反應(於方案9b中表示為[烷基化])中與親電子化合物反應而形成中間體2
，前述親電子化合物包含但不限於：烯丙基溴或3-甲基-2-溴丙烯。其可在重排反應(在方案9b中表示為[重排])中反應以形成中間體3
。其可進行氧化反應(在方案9b中表示為[氧化])以產生中間體5
。其可在由鹼所介導的官能化(functionalization)反應(在方案9b中表示為[官能化])中反應以產生6
，前述鹼包含但不限於：NaH、KOt
Bu、Et3
N或K2
CO3
。
方案9c：
於方案9c中所繪示，可類似地如WO 2017/216686或WO 2017/216685中所述地，生產中間體化合物例如10
(R2
和R如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體5
(方案9a；R2
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可在同類化(homologation)反應(在方案9c中表示為[同類化])中與偶極體(ylide)反應以形成中間體6
，前述偶極體包含但不限於：乙酸甲酯(三苯基膦醯基)乙酸酯(methyl (triphenylphosphoranylidine) acetate)或乙基(三苯基膦基亞胺)乙酸酯(ethyl (triphenylphosphoranylidine) acetate)。其可進行去保護反應(在方案9c中表示為[去保護])以產生7
，其可在環化反應(在方案9c中表示為[環化])中反應以產生8
。其可在由還原劑所介導的還原反應(在方案9c中表示為[還原])中反應以產生中間體9
，前述還原劑包含但不限於：NaBH4
、LiBH4
和LiAlH4
。其可在由鹼所介導的官能化反應(在方案9c中表示為[官能化])中反應以產生10
，前述鹼包含但不限於：NaH、KOt
Bu、Et3
N或K2
CO3
。
方案10a：
於方案10a中所繪示，可類似地如WO 2017/216686或WO 2017/216685中所述地，生產中間體化合物例如5
(R2
和R如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體3
(方案9a；R2
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可以硼氫化(hydroboration)/氧化的順序反應(在方案10a中表示為[硼氫化]/[氧化])以形成中間體4
。其可進行環化反應(在方案9c中表示為[環化])以產生5
。
方案10b：
於方案10b中所繪示，可類似地如WO 2017/216686或WO 2017/216685中所述地，生產中間體化合物例如9
(R2
和R如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf；PG為羥基保護基團)。更具體地，化合物例如中間體4
(方案9a；R2
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可以硼氫化/氧化的順序反應(在方案10b中表示為[硼氫化]/[氧化])以形成中間體4
。其可進行同類化反應(在方案10b中表示為[同類化])以產生6
，其可被去保護(在方案10b中表示為[去保護])以產生7
。其可在由氧化劑所介導的氧化反應(於方案10b中表示為[氧化])中反應以產生中間體8
，前述氧化劑包含但不限於：mCPBA或H2
O2
。其可在由鹼所介導的官能化反應(在方案10b中表示為[官能化])中反應以產生9
，前述鹼包含但不限於：NaH、KOt
Bu、Et3
N或K2
CO3
。
方案10c：
於方案10c中所繪示，可類似地如WO 2017/216686或WO 2017/216685中所述地，生產中間體化合物例如10
(R2
和R如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)。更具體地，化合物例如中間體5
(方案10b；R2
如先前所定義；X定義為-Cl、-Br、-I或-OTf)可在同類化反應(在方案10c中表示為[同類化])中與偶極體反應以形成中間體6
，前述偶極體包含但不限於：乙酸甲酯(三苯基膦醯基)乙酸酯或乙基(三苯基膦基亞胺)乙酸酯。其可進行去保護反應(在方案10c中表示為[去保護])以產生7
，其可在環化反應(在方案10c中表示為[環化])中反應以產生8
。其可在由還原劑所介導的還原反應(在方案10c中表示為[還原])中反應以產生中間體9
，前述還原劑包含但不限於：NaBH4
、LiBH4
和LiAlH4
。其可在由鹼所介導的官能化反應(在方案10c中表示為[官能化])中反應以產生10
，前述鹼包含但不限於：NaH、KOt
Bu、Et3
N或K2
CO3
。
本文引用的所有參考文獻，無論是印刷版、電子版、電腦可讀式儲存媒介或其他形式，均藉由引用而明確地全部併入本文，包含但不限於摘要、文章、期刊、出版物、文本、論文(treatise)、網路網站、數據庫、專利和專利公開物。
對所揭露的實施例的各種變化和修飾對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的，且可在沒有背離本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍的情況下，進行包含但不限於那些關於本發明的化學結構、取代基、衍生物、製劑和/或方法的這種變化和修飾。
儘管已經描述了本發明之關於各種較佳實施例，但並不打算限制於此，相反地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，可在其中進行在本發明的精神和所附申請專利範圍的範圍內的變化和修飾。
實施例
結合以下實施例將更好地理解本發明的化合物和製程，這些實施例僅意圖作為說明而不是限制本發明的範圍。
一般條件：
使用電噴灑游離在LC-MS系統上運行質譜。這些是具有Agilent 6120四極桿偵測器(Quadrupole detector)的Agilent 1290 Infinity II系統。使用ZORBAX Eclipse XDB-C18管柱(4.6 x 30mm，1.8微米)獲得光譜(specturm)。使用在水中之0.1%甲酸(A)和在乙腈中之0.1%甲酸(B)的流動相，於298K獲得光譜。用以下溶劑梯度獲得光譜：從0-1.5分鐘，5% (B)、從1.5-4.5分鐘，5-95% (B)、且4.5-6分鐘，95% (B)。溶劑流速為1.2 mL/ min。在210 nm和254 nm波長偵測化合物。[M+H]+
是指單同位素(mono-isotopic)分子量。
在Bruker 400MHz光譜儀上運行NMR光譜。在298K測量光譜且使用溶劑峰參考。以百萬分之一(parts per million，ppm)報告1H NMR的化學位移(chemical shift)。
使用Gilson GX-281自動液體處理系統，藉由反相高效液相層析(reverse-phase high-performance liquid chromatography，RPHPLC)來純化化合物。除非另有說明，在Phenomenex Kinetex EVO C18管柱(250 x 21.2 mm，5微米)上純化化合物。除非另有說明，於298K使用水(A)和乙腈(B)的流動相，使用在0%和100%之間(B)的梯度沖提來純化化合物。溶劑流速為20 mL/min，且於254 nm波長偵測化合物。
或者，使用Teledyne ISCO Combiflash純化系統，藉由正相液相層析(normal-phase liquid chromatography，NPLC)純化化合物。在REDISEP矽膠筒(silica gel cartridge)上純化化合物。於298K純化且於254 nm波長檢測化合物。
實施例 1 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(5- 甲基呋喃 -2- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶基 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(5-methylfuran-2-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 的合成。
將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50mg，0.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4,4,5,5-tetramethyl-2-(5-methylfuran-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane)(124 mg，0.6 mmol)、PdtBuXPhos G3 (10 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (194 mg，0.6 mmol)進料(charge)至用烘箱乾燥的小瓶(vial)。用氮氣吹掃(purge)小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (1 mL)和水(0.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣(nitrogen atmosphere)下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物，且藉由RPHPLC純化產物以提供為白色固體的產物(39 mg，70%產率)。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50mg，0.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4,4,5,5-tetramethyl-2-(5-methylfuran-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane)(124 mg，0.6 mmol)、PdtBuXPhos G3 (10 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (194 mg，0.6 mmol)進料(charge)至用烘箱乾燥的小瓶(vial)。用氮氣吹掃(purge)小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (1 mL)和水(0.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣(nitrogen atmosphere)下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物，且藉由RPHPLC純化產物以提供為白色固體的產物(39 mg，70%產率)。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
實施例 2 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-( 呋喃 -3- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(furan-3-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.97 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05–8.04 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd,J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 4.32–4.21 (m, 2H), 4.05 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.64–3.58 (m, 2H), 3.48 (dd,J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.23–2.17 (m, 2H). 0.84 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.97 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05–8.04 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd,J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 4.32–4.21 (m, 2H), 4.05 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.64–3.58 (m, 2H), 3.48 (dd,J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.23–2.17 (m, 2H). 0.84 (s, 9H)。
實施例 3 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10- 苯基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-phenyl-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 463.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.03 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53–7.50 (m, 2H), 7.45–7.41 (m, 2H), 7.39–7.35 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21–4.10 (m, 2H), 4.08 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.53–3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.06–1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 463.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.03 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53–7.50 (m, 2H), 7.45–7.41 (m, 2H), 7.39–7.35 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21–4.10 (m, 2H), 4.08 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.53–3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.06–1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。
實施例 4 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [ 2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
實施例 5 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-( 噻吩 -3- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(thiophen-3-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.98 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67–7.66 (m, 1H), 7.44–7.39 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.28–4.16 (m, 2H), 4.05 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.60–3.53 (m, 2H), 3.48 (dd,J = 16.6,6.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.16–2.10 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.98 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67–7.66 (m, 1H), 7.44–7.39 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.28–4.16 (m, 2H), 4.05 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.60–3.53 (m, 2H), 3.48 (dd,J = 16.6,6.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.16–2.10 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。
實施例 6 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-( 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(oxazol-5-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 453.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.91 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.37–4.26 (m, 2H), 4.09 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.66–3.61 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 16.8, 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.26–2.20 (m, 2H), 0.84 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 453.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.91 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.37–4.26 (m, 2H), 4.09 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.66–3.61 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 16.8, 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.26–2.20 (m, 2H), 0.84 (s, 9H)。
實施例 7 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-( 呋喃 -2- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(furan-2-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.07 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.52–7.51 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.25–7.21 (m, 2H), 6.98 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (dd,J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.34–4.23 (m, 2H), 4.04 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.68–3.59 (m, 2H), 3.47 (dd,J = 16.9, 6.7 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.25–2.19 (m, 2H), 0.83 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.07 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.52–7.51 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.25–7.21 (m, 2H), 6.98 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (dd,J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.34–4.23 (m, 2H), 4.04 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.68–3.59 (m, 2H), 3.47 (dd,J = 16.9, 6.7 Hz, 1H), 3.23 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.25–2.19 (m, 2H), 0.83 (s, 9H)。
實施例 8 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-( 噻吩 -2- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(thiophen-2-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.98 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.33–4.22 (m, 2H), 4.07 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.69–3.60 (m, 2H), 3.48 (dd,J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.24–2.18 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.98 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.33–4.22 (m, 2H), 4.07 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.69–3.60 (m, 2H), 3.48 (dd,J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.24–2.18 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。
實施例 9 ： (S)-10-( 苯並呋喃 -2- 基 )-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-10-(benzofuran-2-yl)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 502.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.0 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62–7.56 (m, 2H), 7.37–7.33 (m, 3H), 7.28–7.23 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.41–4.30 (m, 2H), 4.08 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.72–3.64 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 16.8, 6.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.32–2.36 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 502.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.0 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62–7.56 (m, 2H), 7.37–7.33 (m, 3H), 7.28–7.23 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.41–4.30 (m, 2H), 4.08 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.72–3.64 (m, 2H), 3.51 (dd,J = 16.8, 6.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.32–2.36 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。
實施例 10 ： (S)-10-( 苯並呋喃 -3- 基 )-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-10-(benzofuran-3-yl)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 502.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.99 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73–7.71 (m, 1H), 7.59–7.57 (m, 1H), 7.40–7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.30–4.17 (m, 2H), 4.10 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.56–3.45 (m, 3H), 3.32–3.28 (m, 4H), 2.12–2.06 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 502.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.99 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73–7.71 (m, 1H), 7.59–7.57 (m, 1H), 7.40–7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.30–4.17 (m, 2H), 4.10 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.56–3.45 (m, 3H), 3.32–3.28 (m, 4H), 2.12–2.06 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)。
實施例 11 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(1H- 吡咯 -3- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(1H-pyrrol-3-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 451.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.10 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.42–7.40 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90–6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67–6.66 (m, 1H), 4.29–4.18 (m, 2H), 4.02 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.64–3.60 (m, 2H), 3.46 (dd,J = 16.9, 6.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 2.22–2.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 451.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 16.10 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.42–7.40 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90–6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67–6.66 (m, 1H), 4.29–4.18 (m, 2H), 4.02 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.64–3.60 (m, 2H), 3.46 (dd,J = 16.9, 6.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 2.22–2.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H)。
實施例 12 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-( 喹啉 -3- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(quinolin-3-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 513.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 513.1 [M+H]+ 。
實施例 13 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(2- 氟苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(2-fluorophenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 14 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3- 氟苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3-fluorophenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 15 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4- 氟苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1- a] 異喹啉 3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4-fluorophenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 16 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3- 甲氧基苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3-methoxyphenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 492.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 492.1 [M+H]+ 。
實施例 17 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4- 甲氧基苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4-methoxyphenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 492.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 492.1 [M+H]+ 。
實施例 18 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
實施例 19 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(1H- 吲哚 -2- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(1H-indol-2-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 501.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.97 (br s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23–7.18 (m, 2H), 7.14–7.10 (m, 1H), 6.97 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40–4.28 (m, 2H), 4.06 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.53–3.46 (m, 1H), 3.27 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.30–2.50 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 501.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 15.97 (br s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23–7.18 (m, 2H), 7.14–7.10 (m, 1H), 6.97 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40–4.28 (m, 2H), 4.06 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.53–3.46 (m, 1H), 3.27 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.30–2.50 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)。
實施例 20 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(2,4- 二甲基噻唑 -5- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 497.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 497.1 [M+H]+ 。
實施例 21 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(2- 甲基苯並呋喃 -3- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(2-methylbenzofuran-3-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 516.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 516.1 [M+H]+ 。
實施例 22 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(2,4- 二氟苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(2,4-difluorophenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 498.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 498.1 [M+H]+ 。
實施例 23 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(2,3- 二氟苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(2,3-difluorophenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 497.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 497.1 [M+H]+ 。
實施例 24 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯並 [b][1,4] 惡嗪 -7- 基 ) -2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 533.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 533.1 [M+H]+ 。
實施例 25 ： (S)-10-( 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 )-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-10-(benzo[d]oxazol-2-yl)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50mg，0.12mmol)、苯並[d]噁唑(benzo[d]oxazole)(71 mg，0.6 mmol)、PdRuPhos G2 (18 mg，0.02 mmol)、新戊酸(pivalic acid)(7 mg，0.07 mmol)和K2 CO3 (165 mg，1.2 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(1.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(11 mg，18%產率)。ESI MS m/z = 503.1 [M+H]+ 。
將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50mg，0.12mmol)、苯並[d]噁唑(benzo[d]oxazole)(71 mg，0.6 mmol)、PdRuPhos G2 (18 mg，0.02 mmol)、新戊酸(pivalic acid)(7 mg，0.07 mmol)和K2 CO3 (165 mg，1.2 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(1.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(11 mg，18%產率)。ESI MS m/z = 503.1 [M+H]+ 。
實施例 26 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(4-( 三氟甲基 ) 噁唑 -2- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(4-(trifluoromethyl)oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 521.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 521.1 [M+H]+ 。
實施例 27 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(4-( 三氟甲基 ) 噁唑 -5- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(4-(trifluoromethyl)oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 521.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MS m/z = 521.1 [M+H]+ 。
實施例 28 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(1H- 吡唑 -1- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(1H-pyrazol-1-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50mg，0.12mmol)、吡唑(81 mg，1.2 mmol)、PdtBuXPhos G3 (9 mg，0.01 mmol)和NaOtBu (114 mg，1.2 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶加入。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(1.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(2 mg，3%產率)。ESI MS m/z = 452.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50mg，0.12mmol)、吡唑(81 mg，1.2 mmol)、PdtBuXPhos G3 (9 mg，0.01 mmol)和NaOtBu (114 mg，1.2 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶加入。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(1.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(2 mg，3%產率)。ESI MS m/z = 452.1 [M+H]+ 。
實施例 29 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3,4- 二氫 -2H- 吡喃 -6- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1- a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(150 mg，0.36 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)(375 mg，1.8 mmol)、PdtBuXPhos G3 (28 mg，0.04 mmol)和Cs2 CO3 (582 mg，1.8 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (3 mL)和水(0.6 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(18 mg，11%產率)。ESI MS m/z = 468.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1- a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(150 mg，0.36 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)(375 mg，1.8 mmol)、PdtBuXPhos G3 (28 mg，0.04 mmol)和Cs2 CO3 (582 mg，1.8 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (3 mL)和水(0.6 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(18 mg，11%產率)。ESI MS m/z = 468.1 [M+H]+ 。
實施例 30 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將2-溴-5-碘苯酚(2-bromo-5-iodophenol)(127 mg，.424 mmol)和丙酮(5 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶(flask)中。在這之後，於25 °C伴隨攪拌逐滴添加3-溴丙-1-烯(77 mg，.637 mmol)。於10 °C對其添加K2 CO3 (117mg，.849mmol)。於60 °C將產生的溶液攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並用MTBE (5 mL)洗滌。將固體過濾出。在真空下將濾液濃縮。這產生了140 mg (粗產物)之為黃色油狀物的1-溴-4-碘-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(prop-2-en-1-yloxy)benzene)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟2：將1-溴-4-碘-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(prop-2-en-1-yloxy)benzene)(140 mg，粗產物)放置於用烘箱乾燥的小瓶中。於160 °C將此材料攪拌5小時。用5 mL的EA稀釋產生的產物。在真空下將產生的混合物濃縮。這產生了130 mg (粗產物)之為棕色油狀物的6-溴-3-碘-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(6-bromo-3-iodo-2-(prop-2-en-1-yl)phenol)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟3：將在H2 O (1 mL)中之K2 OsO4 .2H2 O (2.83 mg，7.670 μmol)、在THF (1 mL)中之6-溴-3-碘-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(6-bromo-3-iodo-2-(prop-2-en-1-yl)phenol)(130 mg，粗產物)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。將產生的溶液攪拌0.5小時。在這之後，於10 °C伴隨攪拌逐滴添加H2 O (1 mL)中之NaIO4 (205 mg，.958 mmol)。於室溫將產生的溶液攪拌16小時。用3 mL的H2 O洗滌產生的混合物。用3x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。這產生了134 mg(粗產物)之為深橙色固體的2-(3-溴-2-羥基-6-碘苯基)乙醛(2-(3-bromo-2-hydroxy-6-iodophenyl)acetaldehyde)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟4：將2-(3-溴-2-羥基-6-碘苯基)乙醛(2-(3-bromo-2-hydroxy-6-iodophenyl)acetaldehyde)(134 mg，粗產物)和MeOH (2 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在這之後，於0 °C下添加NaBH4 (29 mg)。於10 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)來淬滅(quench)反應。用2x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用10 mL的食鹽水(brine)洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(5：100)沖提以提供為黃色固體的產物，6-溴-2-(2-羥乙基)-3-碘苯酚(6-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-3-iodophenol)(90 mg，67%產率)。
步驟5：將6-溴-2-(2-羥乙基)-3-碘苯酚(6-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-3-iodophenol)(90 mg)、THF (2 mL)和PPh3 (103 mg)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在這之後，於10 °C伴隨攪拌逐滴添加DEAD (80 mg)。於室溫將產生的溶液攪拌120分鐘。然後，藉由添加2 mL的水來淬滅反應。用2x10 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。將所得混合物用5 mL的鹽水洗滌。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(1:50)沖提以提供為黃色油狀物的產物，7-溴-4-碘-2,3-二氫-1-苯並呋喃(7-bromo-4-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran)(50 mg，59%產率)。
步驟6：將7-溴-4-碘-2,3-二氫-1-苯並呋喃(7-bromo-4-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran)(52 mg，.160 mmol)、THF (1 mL)、3,3-二甲基丁-2-酮(3,3-dimethylbutan-2-one)(35 mg，.352 mmol)、Pd2 (dba)3 (4.4 mg)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(5.5 mg)和t-BuONa (38.5 mg，.400 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於50 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的水來淬滅反應。用2x2 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:50)沖提以提供為黃色油狀物的產物，1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(25 mg，53%產率)。
步驟7：將1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(40 mg，.134 mmol)、MeOH (1 mL)、CH3 COONH4 (103 mg，.134 mmol)和NaBH3 CN (17 mg，.270 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。然後，藉由添加5 mL的水來淬滅反應。用2x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。將混合物用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。這產生了40 mg (粗產物)之為黃色固體的1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟8：將1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)(43 mg，.144 mmol)、甲酸甲酯(1 mL)、甲酸(8 mg，.173 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。在真空下將產生的混合物濃縮。這產生了43 mg (粗產物)之為黃色固體的N-[1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲醯胺(N-[1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl]formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟9：將N- [1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮-甲醯胺](N-[1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl]formamide)(47 mg，.144 mmol)、ACN (1 mL)和POCl3 (26 mg，.174 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用2mL的EA稀釋產生的溶液。用1x3 mL的飽和NaHCO3 水溶液洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了45 mg (粗產物)之為黃色固體的4-溴-8-(叔丁基)-1,2,8,9-六氫呋喃[3,2-f]異喹啉(4-bromo-8-(tert-butyl)-1,2,8,9-hexahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟10：將4-溴-8-(叔丁基)-1,2,8,9-六氫呋喃[3,2-f]異喹啉(4-bromo-8-(tert-butyl)-1,2,8,9-hexahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)(47 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯((2E)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(85 mg，3.00當量)、EtOH (2 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。藉由過濾來收集固體以得到為白色固體的產物，12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(ethyl 12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(20 mg，29%產率)。
步驟11：將12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(ethyl 12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(20 mg)、DCE (2 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(tetrachlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione)(14 mg)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的小瓶中。於80 °C將產生的溶液攪拌15小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2mM 胺)純化殘餘物以提供為灰白色(off-white)固體的產物，(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (S)-12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(5 mg，25%產率)。
步驟12：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(5 mg)、EtOH (1 mL)和1M NaOH水溶液(0.5 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌120分鐘。在真空下移除大部分的EtOH。用1 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。過濾收集固體以提供為灰白色固體的產物，(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)(3 mg，78%產率)。ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ：δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 0.78–0.72 (m, 8H)。
步驟13：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(50 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(3,3-difluoroazetidine hydrochloride)(47 mg，0.359 mmol)、PdtBuPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)放置於烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱4小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(5 mg，10%產率)。ESI MS m/z = 431.1 [M+H]+ 。
步驟1：將2-溴-5-碘苯酚(2-bromo-5-iodophenol)(127 mg，.424 mmol)和丙酮(5 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶(flask)中。在這之後，於25 °C伴隨攪拌逐滴添加3-溴丙-1-烯(77 mg，.637 mmol)。於10 °C對其添加K2 CO3 (117mg，.849mmol)。於60 °C將產生的溶液攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並用MTBE (5 mL)洗滌。將固體過濾出。在真空下將濾液濃縮。這產生了140 mg (粗產物)之為黃色油狀物的1-溴-4-碘-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(prop-2-en-1-yloxy)benzene)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟2：將1-溴-4-碘-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(prop-2-en-1-yloxy)benzene)(140 mg，粗產物)放置於用烘箱乾燥的小瓶中。於160 °C將此材料攪拌5小時。用5 mL的EA稀釋產生的產物。在真空下將產生的混合物濃縮。這產生了130 mg (粗產物)之為棕色油狀物的6-溴-3-碘-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(6-bromo-3-iodo-2-(prop-2-en-1-yl)phenol)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟3：將在H2 O (1 mL)中之K2 OsO4 .2H2 O (2.83 mg，7.670 μmol)、在THF (1 mL)中之6-溴-3-碘-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(6-bromo-3-iodo-2-(prop-2-en-1-yl)phenol)(130 mg，粗產物)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。將產生的溶液攪拌0.5小時。在這之後，於10 °C伴隨攪拌逐滴添加H2 O (1 mL)中之NaIO4 (205 mg，.958 mmol)。於室溫將產生的溶液攪拌16小時。用3 mL的H2 O洗滌產生的混合物。用3x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。這產生了134 mg(粗產物)之為深橙色固體的2-(3-溴-2-羥基-6-碘苯基)乙醛(2-(3-bromo-2-hydroxy-6-iodophenyl)acetaldehyde)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟4：將2-(3-溴-2-羥基-6-碘苯基)乙醛(2-(3-bromo-2-hydroxy-6-iodophenyl)acetaldehyde)(134 mg，粗產物)和MeOH (2 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在這之後，於0 °C下添加NaBH4 (29 mg)。於10 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)來淬滅(quench)反應。用2x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用10 mL的食鹽水(brine)洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(5：100)沖提以提供為黃色固體的產物，6-溴-2-(2-羥乙基)-3-碘苯酚(6-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-3-iodophenol)(90 mg，67%產率)。
步驟5：將6-溴-2-(2-羥乙基)-3-碘苯酚(6-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-3-iodophenol)(90 mg)、THF (2 mL)和PPh3 (103 mg)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在這之後，於10 °C伴隨攪拌逐滴添加DEAD (80 mg)。於室溫將產生的溶液攪拌120分鐘。然後，藉由添加2 mL的水來淬滅反應。用2x10 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。將所得混合物用5 mL的鹽水洗滌。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(1:50)沖提以提供為黃色油狀物的產物，7-溴-4-碘-2,3-二氫-1-苯並呋喃(7-bromo-4-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran)(50 mg，59%產率)。
步驟6：將7-溴-4-碘-2,3-二氫-1-苯並呋喃(7-bromo-4-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran)(52 mg，.160 mmol)、THF (1 mL)、3,3-二甲基丁-2-酮(3,3-dimethylbutan-2-one)(35 mg，.352 mmol)、Pd2 (dba)3 (4.4 mg)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(5.5 mg)和t-BuONa (38.5 mg，.400 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於50 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的水來淬滅反應。用2x2 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:50)沖提以提供為黃色油狀物的產物，1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(25 mg，53%產率)。
步驟7：將1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(40 mg，.134 mmol)、MeOH (1 mL)、CH3 COONH4 (103 mg，.134 mmol)和NaBH3 CN (17 mg，.270 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。然後，藉由添加5 mL的水來淬滅反應。用2x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。將混合物用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。這產生了40 mg (粗產物)之為黃色固體的1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟8：將1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)(43 mg，.144 mmol)、甲酸甲酯(1 mL)、甲酸(8 mg，.173 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。在真空下將產生的混合物濃縮。這產生了43 mg (粗產物)之為黃色固體的N-[1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲醯胺(N-[1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl]formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟9：將N- [1-(7-溴-2,3-二氫-1-苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮-甲醯胺](N-[1-(7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl]formamide)(47 mg，.144 mmol)、ACN (1 mL)和POCl3 (26 mg，.174 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用2mL的EA稀釋產生的溶液。用1x3 mL的飽和NaHCO3 水溶液洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了45 mg (粗產物)之為黃色固體的4-溴-8-(叔丁基)-1,2,8,9-六氫呋喃[3,2-f]異喹啉(4-bromo-8-(tert-butyl)-1,2,8,9-hexahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟10：將4-溴-8-(叔丁基)-1,2,8,9-六氫呋喃[3,2-f]異喹啉(4-bromo-8-(tert-butyl)-1,2,8,9-hexahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)(47 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯((2E)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(85 mg，3.00當量)、EtOH (2 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。藉由過濾來收集固體以得到為白色固體的產物，12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(ethyl 12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(20 mg，29%產率)。
步驟11：將12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(ethyl 12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(20 mg)、DCE (2 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(tetrachlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione)(14 mg)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的小瓶中。於80 °C將產生的溶液攪拌15小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2mM 胺)純化殘餘物以提供為灰白色(off-white)固體的產物，(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (S)-12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(5 mg，25%產率)。
步驟12：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(5 mg)、EtOH (1 mL)和1M NaOH水溶液(0.5 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌120分鐘。在真空下移除大部分的EtOH。用1 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。過濾收集固體以提供為灰白色固體的產物，(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-12-bromo-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)(3 mg，78%產率)。ESI MS m/z = 418.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ：δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 0.78–0.72 (m, 8H)。
步驟13：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(50 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(3,3-difluoroazetidine hydrochloride)(47 mg，0.359 mmol)、PdtBuPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)放置於烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱4小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(5 mg，10%產率)。ESI MS m/z = 431.1 [M+H]+ 。
實施例 31 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(2,3- 二氫苯並 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 497.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 497.1 [M+H]+ 。
實施例 32 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 33 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
實施例 34 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 35 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。
實施例 36 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(1,3,4- 惡二唑 -2- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 454.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 454.1 [M+H]+ 。
實施例 37 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 546.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 546.1 [M+H]+ 。
實施例 38 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4- 異丙氧基苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4-isopropoxyphenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 520.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 520.1 [M+H]+ 。
實施例 39 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-( 苯並二氫吡喃 -7- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(chroman-7-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 518.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 518.1 [M+H]+ 。
實施例 40 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4- 環丙 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4-cyclopropoxyphenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 518.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 518.1 [M+H]+ 。
實施例 41 ： (6S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((6S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50 mg，0.1 mmol)、10% Pd/C (10 mg)和MeOH(5 mL)進料至小瓶。將小瓶放置於氫大氣下且於室溫攪拌。5小時後，將混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化殘餘物以提供(6S)-6-(叔丁基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-10-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(10 mg，20%產率)。ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(50 mg，0.1 mmol)、10% Pd/C (10 mg)和MeOH(5 mL)進料至小瓶。將小瓶放置於氫大氣下且於室溫攪拌。5小時後，將混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化殘餘物以提供(6S)-6-(叔丁基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-側氧基-10-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(10 mg，20%產率)。ESI MS m/z = 470.1 [M+H]+ 。
實施例 42 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3,4- 二氫 -2H- 吡喃 -5- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。
實施例 43 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(5- 乙基 -1,3,4- 惡二唑 -2- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 482.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 482.1 [M+H]+ 。
實施例 44 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
實施例 45 ： ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,6-dimethoxypyridazin-4-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 524.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 524.1 [M+H]+ 。
實施例 46 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4,5-dihydrofuran-3-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 454.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 454.1 [M+H]+ 。
實施例 47 ： (S)-10-( 苯並 [d] 異噁唑 -5- 基 )-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-10-(benzo[d]isoxazol-5-yl)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 503.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 503.1 [M+H]+ 。
實施例 48 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 467.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 467.1 [M+H]+ 。
實施例 49 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-10-(5- 甲基 -1,3,4- 惡二唑 -2- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-10-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 468.1 [M+H]+ 。
實施例 50 ： (R)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((R)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(pyrrolidin-1-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 455.1 [M+H]+ 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 455.1 [M+H]+ 。
實施例 51 ： (R)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(1H- 吡唑 -1- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((R)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(1H-pyrazol-1-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。
實施例 52 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(1H- 吲哚 -1- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(1H-indol-1-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 501.1 [M+H]+ 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 501.1 [M+H]+ 。
實施例 53 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(5-( 三氟甲基 )-1,3,4- 惡二唑 -2- 基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 521.1 [M+H]+ 。
按照與實施例25類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 521.1 [M+H]+ 。
實施例 54 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 491.1 [M+H]+ 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 491.1 [M+H]+ 。
實施例 55 ： (S)-10-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-10-(azetidin-1-yl)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 441.1 [M+H]+ 。
按照與實施例28類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 441.1 [M+H]+ 。
實施例 56 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 528.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 528.1 [M+H]+ 。
實施例 57 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 546.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 546.1 [M+H]+ 。
實施例 58 ： (S)-6-( 叔丁基 )-9-(3- 甲氧基丙氧基 )-2- 側氧基 -10-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-10-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm/z = 546.1 [M+H]+ 。
按照與實施例1類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm/z = 546.1 [M+H]+ 。
實施例 59 ： (3aS,12bR)-10-(4- 氟苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -1,2,3,3a,7,12b- 六氫環戊 [c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(4-fluorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahydrocyclopenta[c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
將(3aS,12bR)-10-氯-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-1,2,3,3a,7,12b-六氫環戊[c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-chloro-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahydrocyclopenta[c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(50 mg，0.12 mmol)、(4-氟苯基)硼酸((4-fluorophenyl)boronic acid)(84 mg，0.6 mmol)、PdtBuXPhos G3 (10 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (194 mg，0.6 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (1 mL)和水(0.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且藉由RPHPLC來純化產物，以提供為白色固體的產物(17 mg，35%產率)。ESI MSm/z = 492.1 [M+H]+ 。
將(3aS,12bR)-10-氯-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-1,2,3,3a,7,12b-六氫環戊[c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-chloro-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahydrocyclopenta[c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(50 mg，0.12 mmol)、(4-氟苯基)硼酸((4-fluorophenyl)boronic acid)(84 mg，0.6 mmol)、PdtBuXPhos G3 (10 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (194 mg，0.6 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (1 mL)和水(0.2 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且藉由RPHPLC來純化產物，以提供為白色固體的產物(17 mg，35%產率)。ESI MSm/z = 492.1 [M+H]+ 。
實施例 60 ： (3aS,12bR)-10-( 呋喃 -3- 基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -1,2,3,3a,7,12b- 六氫環戊 [c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(furan-3-yl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahydrocyclopenta[c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例59類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm/z = 464.1 [M+H]+ 。
按照與實施例59類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm/z = 464.1 [M+H]+ 。
實施例 61 ： (3aS,12bR)-10-(4- 氟苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(4-fluorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
步驟1：將2-溴-5-碘苯酚(2-bromo-5-iodophenol)(900 g，3 mol)、碳酸鉀(832 g，6 mol)和DMF(10 L)進料至用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。然後， 將1-溴-3-甲氧基丙烷(1-bromo-3-methoxypropane)(553 g，3.6 mol)加入。於50 °C將混合物攪拌4小時。然後，濾出固體且用乙酸乙酯(5 L)稀釋濾液並用水(5 L)洗滌。將有機層濃縮，且在矽膠上用乙酸乙酯：石油醚(4：1)純化殘餘物以提供為淺黃色油狀物的產物，1-溴-4-碘-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(3-methoxypropoxy)benzene)(1.6 kg，66%產率)。
步驟2：將3-羥基-3-甲基丁-2-酮(3-hydroxy-3-methylbutan-2-one)(344 g，3369 mmol)、1-溴-4-碘-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(3-methoxypropoxy)benzene)(500 g，1347 mmol)、t-BuONa (388 g，4042 mmol)、THF (5 L)、Pd2 (dba)3 (61 g，67 mmol)、xantphos (77 g，134 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。然後，藉由添加5 L的水來淬滅反應。用鹽酸水溶液將溶液的pH調整至2。用2x5 L的乙酸乙酯萃取產生的溶液。在矽膠上用乙酸乙酯/石油醚(25%)純化殘餘物，以提供為棕色油狀物的產物，1-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-羥基-3-甲基丁-2-酮(1-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-3-hydroxy-3-methylbutan-2-one)(250 g，48%產率)。
步驟3：將1-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -3-羥基-3-甲基丁-2-酮(1-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-3-hydroxy-3-methylbutan-2-one)(250 g，724 mmol)、[(叔丁氧基)(二甲基胺基)甲基]二甲基胺([(tert-butoxy)(dimethylamino)methyl]dimethylamine)(378 g，2172 mmol)和甲苯(2 L)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的燒瓶中。在油浴中，於100 °C將產生的溶液攪拌2小時。將產生的混合物濃縮。在矽膠上用乙酸乙酯/石油醚(40%)純化殘餘物，以提供為深棕色固體的產物，4- [4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuran-3-one)(200 g，70%產率)。
步驟4：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuran-3-one)(200 g，563 mmol)、NaBH4 (42 g，1126 mmol)、MeOH (2 L)、CH3 COONH4 (520 g，6756 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌16小時。然後，藉由添加3 L的冰/鹽來淬滅反應。用3x2 L的二氯甲烷萃取產生的溶液，且合併有機層。在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)純化殘餘物，以提供為棕色固體的產物，4- [4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧戊環-3-醇(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-ol)(180 g，80%產率)。
步驟5：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-醇(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-ol)(180 g，501 mmol)、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-martin periodinane)(425 g，1002 mmol)和DCM (1800 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌2小時。然後，藉由添加2000 mL的飽和Na2 S2 O3 (aq.)水來淬滅反應。用2×1 L的二氯甲烷萃取產生的溶液並濃縮，以提供為深棕色固體的產物，4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-one)(180 g，80%產率)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-one)(180 g，503 mmol)、CH3 COONH4 (466 g，6046 mmol)、MeOH (1.8 L)、NaBH3 CN (126 g，2015 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌48小時。然後，藉由添加1000 mL的水/冰來淬滅反應。用2x1 L的二氯甲烷萃取產生的溶液。在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(50%)純化殘餘物，以提供為棕色固體的產物，4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-胺(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-amine)(100 g，50%產率)。
步驟7：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-胺(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-amine)(100g，279mmol)、HCOOH(51 g，1116 mmol)和1,4-二噁烷(1 L)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌2小時。將產生的混合物濃縮以提供為棕色油狀物的產物，N-[4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-基]甲醯胺(N-[4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-yl]formamide)(100 g，74%產率)，無進一步純化即使用。
步驟8：將N-[4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-基]甲醯胺(N-[4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-yl]formamide)(100 g，258 mmol)、POCl3 (79 g，517 mmol)和MeCN (1 L)放置於用惰性氮大氣中吹掃並保持在圓底燒瓶中。在油浴中，於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。然後，藉由添加1 L的冰/鹽來淬滅反應。用濃NH4 OH將溶液的pH值調整至11。在矽膠上用DCM：乙酸乙酯(1：1)純化殘餘物，以提供為棕色油狀物的產物，7-溴-8-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-1H,3H,3aH,9bH-呋喃並[3,4-c]異喹啉(7-bromo-8-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-1H,3H,3aH,9bH-furo[3,4-c]isoquinoline)(40 g，38%產率)。
步驟9：將7-溴-8-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-1H，3H，3aH，9bH-呋喃並[3,4-c]異喹啉(7-bromo-8-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-1H,3H,3aH,9bH-furo[3,4-c]isoquinoline)(40 g，108 mmol)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl (2E)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(60 g，325 mmol)和EtOH (400 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌48小時。將產生的混合物濃縮。在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(50%)純化殘餘物，以提供為棕色固體的產物，10-溴-9-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-15-側氧基-4-氧雜-1-氮雜四環[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]十七碳-7,9,11,16-四烯-16-羧酸乙酯(ethyl 10-bromo-9-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-15-oxo-4-oxa-1-azatetracyclo[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]heptadeca-7,9,11,16-tetraene-16-carboxylate)(20 g，33%產率)。
步驟10：將10-溴-9-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-15-側氧基-4-氧雜-1-氮雜四環[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]十七碳-7,9,11,16-四烯-16-羧酸乙酯(ethyl 10-bromo-9-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-15-oxo-4-oxa-1-azatetracyclo[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]heptadeca-7,9,11,16-tetraene-16-carboxylate)(10 g，20 mmol)、DDQ(8.93 g，39 mmol)和DCM (100 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌2小時。用100 ml的水淬滅反應混合物。用NaHCO3 水溶液(飽和)將溶液的pH調整至8。用2x200 ml的DCM萃取混合物並在真空下濃縮。在C18矽膠上用水/ MeCN (50%)純化殘餘物，以提供為黃色固體的產物，10-溴-9-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-15-側氧基-4-氧雜-1-氮雜四環[11.4.0.0 [2,6].0[7,12]]十七碳-7,9,11,13,16-五烯-16-羧酸乙酯(ethyl 10-bromo-9-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-15-oxo-4-oxa-1-azatetracyclo[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]heptadeca-7,9,11,13,16-pentaene-16-carboxylate)(7.5 g，74%產率)。藉由SFC (管柱：CHIRALPAK IA-3，流動相：50% CO2 /(1：1己烷(0.1％ 二乙胺)：乙醇))來純化產生的對掌異構物的混合物，以提供為黃色固體的產物，(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶基並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸乙酯(ethyl (3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylate)(2.4 g，32%產率)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.55 – 4.40 (m, 4H), 4.33 (dd,J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 3.95 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.16 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。
步驟11：將(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸乙酯(ethyl (3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylate)(2.4 g，4.8 mmol)、EtOH (50 mL)、1 M NaOH水溶液(50 mL)放置於燒瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用50 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體，以提供為黃色固體的產物，(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(2 g，90%產率)。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]+ 。
步驟13：將(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(50 mg，0.1 mmol)、4-氟苯基硼酸(4-fluorophenyl boronic acid)(70 mg，0.5 mmol)，Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物，(3aS,12bR)-10-(4-氟苯基)-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸(10 mg，20%產率)。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
步驟1：將2-溴-5-碘苯酚(2-bromo-5-iodophenol)(900 g，3 mol)、碳酸鉀(832 g，6 mol)和DMF(10 L)進料至用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。然後， 將1-溴-3-甲氧基丙烷(1-bromo-3-methoxypropane)(553 g，3.6 mol)加入。於50 °C將混合物攪拌4小時。然後，濾出固體且用乙酸乙酯(5 L)稀釋濾液並用水(5 L)洗滌。將有機層濃縮，且在矽膠上用乙酸乙酯：石油醚(4：1)純化殘餘物以提供為淺黃色油狀物的產物，1-溴-4-碘-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(3-methoxypropoxy)benzene)(1.6 kg，66%產率)。
步驟2：將3-羥基-3-甲基丁-2-酮(3-hydroxy-3-methylbutan-2-one)(344 g，3369 mmol)、1-溴-4-碘-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(1-bromo-4-iodo-2-(3-methoxypropoxy)benzene)(500 g，1347 mmol)、t-BuONa (388 g，4042 mmol)、THF (5 L)、Pd2 (dba)3 (61 g，67 mmol)、xantphos (77 g，134 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。然後，藉由添加5 L的水來淬滅反應。用鹽酸水溶液將溶液的pH調整至2。用2x5 L的乙酸乙酯萃取產生的溶液。在矽膠上用乙酸乙酯/石油醚(25%)純化殘餘物，以提供為棕色油狀物的產物，1-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-羥基-3-甲基丁-2-酮(1-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-3-hydroxy-3-methylbutan-2-one)(250 g，48%產率)。
步驟3：將1-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -3-羥基-3-甲基丁-2-酮(1-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-3-hydroxy-3-methylbutan-2-one)(250 g，724 mmol)、[(叔丁氧基)(二甲基胺基)甲基]二甲基胺([(tert-butoxy)(dimethylamino)methyl]dimethylamine)(378 g，2172 mmol)和甲苯(2 L)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的燒瓶中。在油浴中，於100 °C將產生的溶液攪拌2小時。將產生的混合物濃縮。在矽膠上用乙酸乙酯/石油醚(40%)純化殘餘物，以提供為深棕色固體的產物，4- [4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuran-3-one)(200 g，70%產率)。
步驟4：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuran-3-one)(200 g，563 mmol)、NaBH4 (42 g，1126 mmol)、MeOH (2 L)、CH3 COONH4 (520 g，6756 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌16小時。然後，藉由添加3 L的冰/鹽來淬滅反應。用3x2 L的二氯甲烷萃取產生的溶液，且合併有機層。在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)純化殘餘物，以提供為棕色固體的產物，4- [4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧戊環-3-醇(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-ol)(180 g，80%產率)。
步驟5：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-醇(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-ol)(180 g，501 mmol)、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-martin periodinane)(425 g，1002 mmol)和DCM (1800 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌2小時。然後，藉由添加2000 mL的飽和Na2 S2 O3 (aq.)水來淬滅反應。用2×1 L的二氯甲烷萃取產生的溶液並濃縮，以提供為深棕色固體的產物，4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-one)(180 g，80%產率)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-酮(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-one)(180 g，503 mmol)、CH3 COONH4 (466 g，6046 mmol)、MeOH (1.8 L)、NaBH3 CN (126 g，2015 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌48小時。然後，藉由添加1000 mL的水/冰來淬滅反應。用2x1 L的二氯甲烷萃取產生的溶液。在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(50%)純化殘餘物，以提供為棕色固體的產物，4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-胺(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-amine)(100 g，50%產率)。
步驟7：將4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-胺(4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-amine)(100g，279mmol)、HCOOH(51 g，1116 mmol)和1,4-二噁烷(1 L)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌2小時。將產生的混合物濃縮以提供為棕色油狀物的產物，N-[4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-基]甲醯胺(N-[4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-yl]formamide)(100 g，74%產率)，無進一步純化即使用。
步驟8：將N-[4-[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -2,2-二甲基氧雜環戊烷-3-基]甲醯胺(N-[4-[4-bromo-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2,2-dimethyloxolan-3-yl]formamide)(100 g，258 mmol)、POCl3 (79 g，517 mmol)和MeCN (1 L)放置於用惰性氮大氣中吹掃並保持在圓底燒瓶中。在油浴中，於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。然後，藉由添加1 L的冰/鹽來淬滅反應。用濃NH4 OH將溶液的pH值調整至11。在矽膠上用DCM：乙酸乙酯(1：1)純化殘餘物，以提供為棕色油狀物的產物，7-溴-8-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-1H,3H,3aH,9bH-呋喃並[3,4-c]異喹啉(7-bromo-8-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-1H,3H,3aH,9bH-furo[3,4-c]isoquinoline)(40 g，38%產率)。
步驟9：將7-溴-8-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-1H，3H，3aH，9bH-呋喃並[3,4-c]異喹啉(7-bromo-8-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-1H,3H,3aH,9bH-furo[3,4-c]isoquinoline)(40 g，108 mmol)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl (2E)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(60 g，325 mmol)和EtOH (400 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。在油浴中，於80 °C將產生的溶液攪拌48小時。將產生的混合物濃縮。在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(50%)純化殘餘物，以提供為棕色固體的產物，10-溴-9-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-15-側氧基-4-氧雜-1-氮雜四環[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]十七碳-7,9,11,16-四烯-16-羧酸乙酯(ethyl 10-bromo-9-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-15-oxo-4-oxa-1-azatetracyclo[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]heptadeca-7,9,11,16-tetraene-16-carboxylate)(20 g，33%產率)。
步驟10：將10-溴-9-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-15-側氧基-4-氧雜-1-氮雜四環[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]十七碳-7,9,11,16-四烯-16-羧酸乙酯(ethyl 10-bromo-9-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-15-oxo-4-oxa-1-azatetracyclo[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]heptadeca-7,9,11,16-tetraene-16-carboxylate)(10 g，20 mmol)、DDQ(8.93 g，39 mmol)和DCM (100 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌2小時。用100 ml的水淬滅反應混合物。用NaHCO3 水溶液(飽和)將溶液的pH調整至8。用2x200 ml的DCM萃取混合物並在真空下濃縮。在C18矽膠上用水/ MeCN (50%)純化殘餘物，以提供為黃色固體的產物，10-溴-9-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-15-側氧基-4-氧雜-1-氮雜四環[11.4.0.0 [2,6].0[7,12]]十七碳-7,9,11,13,16-五烯-16-羧酸乙酯(ethyl 10-bromo-9-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-15-oxo-4-oxa-1-azatetracyclo[11.4.0.0[2,6].0[7,12]]heptadeca-7,9,11,13,16-pentaene-16-carboxylate)(7.5 g，74%產率)。藉由SFC (管柱：CHIRALPAK IA-3，流動相：50% CO2 /(1：1己烷(0.1％ 二乙胺)：乙醇))來純化產生的對掌異構物的混合物，以提供為黃色固體的產物，(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶基並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸乙酯(ethyl (3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylate)(2.4 g，32%產率)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ： δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.55 – 4.40 (m, 4H), 4.33 (dd,J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 3.95 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.16 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。
步驟11：將(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸乙酯(ethyl (3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylate)(2.4 g，4.8 mmol)、EtOH (50 mL)、1 M NaOH水溶液(50 mL)放置於燒瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用50 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體，以提供為黃色固體的產物，(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(2 g，90%產率)。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]+ 。
步驟13：將(3aS,12bR)-10-溴-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-bromo-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(50 mg，0.1 mmol)、4-氟苯基硼酸(4-fluorophenyl boronic acid)(70 mg，0.5 mmol)，Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物，(3aS,12bR)-10-(4-氟苯基)-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸(10 mg，20%產率)。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
實施例 62 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(4- 氟苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(4-fluorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(41 mg，0.1 mmol)、4-氟苯基硼酸(70 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1)(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物，以提供產物，(3aS,12bR)-10-(4-氟苯基)-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-(4-fluorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(12 mg，28%產率)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(41 mg，0.1 mmol)、4-氟苯基硼酸(70 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1)(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物，以提供產物，(3aS,12bR)-10-(4-氟苯基)-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-側氧基-3,3a,7,12b-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶並[2,1-a]異喹啉-6-羧酸((3aS,12bR)-10-(4-fluorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid)(12 mg，28%產率)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 63 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -10-( 噁唑 -5- 基 )-7- 側氧基基 -1,2,3,3a,7,12b- 六氫環戊 [c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-10-(oxazol-5-yl)-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahydrocyclopenta[c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例59類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 465.1 [M+H]+ 。
按照與實施例59類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 465.1 [M+H]+ 。
實施例 64 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 呋喃 -3- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(furan-3-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例 62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例 62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 65 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(3- 氟苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(3-fluorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 66 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(2- 氟苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(2-fluorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 67 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12- 苯基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 416.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 416.1 [M+H]+ 。
實施例 68 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 69 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 70 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2- f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 71 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 噻吩 -3- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]+ 。
實施例 72 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 呋喃 -2- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(furan-2-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 73 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 異噻唑 -4- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(isothiazol-4-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 423.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 423.1 [M+H]+ 。
實施例 74 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 吡啶 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(pyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 417.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 417.1 [M+H]+ 。
實施例 75 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 吡啶 -3- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 417.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 417.1 [M+H]+ 。
實施例 76 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(2- 氯苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(2-chlorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
實施例 77 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(3,4- 二氟苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(3,4-difluorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 452.1 [M+H]+ 。
實施例 78 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(4- 甲氧基苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(4-methoxyphenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 446.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 446.1 [M+H]+ 。
實施例 79 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(3- 甲氧基苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(3-methoxyphenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 446.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 446.1 [M+H]+ 。
實施例 80 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 484.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 484.1 [M+H]+ 。
實施例 81 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 484.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 484.1 [M+H]+ 。
實施例 82 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -5- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(1H-pyrazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 83 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 噁唑 -5- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(oxazol-5-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 407.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 407.1 [M+H]+ 。
實施例 84 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(4- 氯苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(4-chlorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
實施例 85 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-(3- 氯苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(3-chlorophenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
實施例 86 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 噻吩 -2- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]+ 。
實施例 87 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(1H-pyrazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 88 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 吡咯啶 -1- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(pyrrolidin-1-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 409.1 [M+H]+ 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 409.1 [M+H]+ 。
實施例 89 ： (S)-12-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將7-溴-4-碘-2,3-二氫-1-苯並呋喃(7-bromo-4-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran)(52 mg，.160 mmol)、THF (1 mL)、3-甲基丁-2-酮(30 mg、0.352 mmol)、Pd2 (dba)3 (4.4 mg)、xantphos (5.5 mg)和t-BuONa (38.5 mg，.400 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於50 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的水來淬滅反應。用2x2 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:50)沖提以提供為黃色油狀物的產物，1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-酮(1-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3-methylbutan-2-one)(38 mg，85%產率)。
步驟2：將1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-酮(38 mg，.134 mmol)、MeOH (1 mL)、CH3 COONH4 (103 mg，.134 mmol)和NaBH3 CN (17 mg，.270 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。然後，藉由添加5 mL的水來淬滅反應。用2x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥、過濾，且在真空下濃縮。這產生了40 mg(粗產物)之為黃色固體的1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-胺(1-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3-methylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟3：將1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-胺(41 mg，.144 mmol)、甲酸甲酯(1 mL)、甲酸(8 mg，.173 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。在真空下將產生的混合物濃縮。這產生了43 mg (粗產物)之為黃色固體N-(1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3-methylbutan-2-yl)formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟4：將N-(1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-基)甲醯胺(45 mg，.144 mmol)、ACN (1mL)和POCl3 (26 mg，.174 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用2 mL的EA稀釋產生的溶液。 用1x3 mL的飽和NaHCO3 水溶液洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了45 mg(粗產物)之為黃色固體的4-溴-8-異丙基-1,2,8,9-四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(4-bromo-8-isopropyl-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟5：將4-溴-8-異丙基-1,2,8,9-四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(47 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl (2E)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(85 mg，3.00當量)、EtOH (2 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。藉由過濾來收集固體以提供為白色固體的產物(40 mg，58%產率)，12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(12-bromo-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟6：將12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(20 mg)、DCE (2 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(14 mg)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的小瓶中。於80 °C將產生的溶液攪拌15小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供為黃色固體的產物(10 mg，50%產率)，(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (S)-12-bromo-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟7：將(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(10 mg)、EtOH (1 mL)和1 M NaOH水溶液(1 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌120分鐘。在真空下移除大部分的EtOH。用1 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體以提供為黃色固體的產物(7 mg，84%產率)，(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-12-bromo-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 404.1 [M+H]+ 。
步驟8：將(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(40 mg，0.1 mmol)、4-氟苯基硼酸(70 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。 於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(21 mg，50%產率)，(S)-12-(4-氟苯基)-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
步驟1：將7-溴-4-碘-2,3-二氫-1-苯並呋喃(7-bromo-4-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran)(52 mg，.160 mmol)、THF (1 mL)、3-甲基丁-2-酮(30 mg、0.352 mmol)、Pd2 (dba)3 (4.4 mg)、xantphos (5.5 mg)和t-BuONa (38.5 mg，.400 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於50 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的水來淬滅反應。用2x2 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯/石油醚(0:1-1:50)沖提以提供為黃色油狀物的產物，1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-酮(1-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3-methylbutan-2-one)(38 mg，85%產率)。
步驟2：將1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-酮(38 mg，.134 mmol)、MeOH (1 mL)、CH3 COONH4 (103 mg，.134 mmol)和NaBH3 CN (17 mg，.270 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。然後，藉由添加5 mL的水來淬滅反應。用2x5 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x5 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥、過濾，且在真空下濃縮。這產生了40 mg(粗產物)之為黃色固體的1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-胺(1-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3-methylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟3：將1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-胺(41 mg，.144 mmol)、甲酸甲酯(1 mL)、甲酸(8 mg，.173 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並維持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌16小時。在真空下將產生的混合物濃縮。這產生了43 mg (粗產物)之為黃色固體N-(1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3-methylbutan-2-yl)formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟4：將N-(1-(7-溴-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3-甲基丁-2-基)甲醯胺(45 mg，.144 mmol)、ACN (1mL)和POCl3 (26 mg，.174 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用2 mL的EA稀釋產生的溶液。 用1x3 mL的飽和NaHCO3 水溶液洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了45 mg(粗產物)之為黃色固體的4-溴-8-異丙基-1,2,8,9-四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(4-bromo-8-isopropyl-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟5：將4-溴-8-異丙基-1,2,8,9-四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(47 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl (2E)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(85 mg，3.00當量)、EtOH (2 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。藉由過濾來收集固體以提供為白色固體的產物(40 mg，58%產率)，12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(12-bromo-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟6：將12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸酯(20 mg)、DCE (2 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(14 mg)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的小瓶中。於80 °C將產生的溶液攪拌15小時。在真空下將產生的混合物濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供為黃色固體的產物(10 mg，50%產率)，(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (S)-12-bromo-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟7：將(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(10 mg)、EtOH (1 mL)和1 M NaOH水溶液(1 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌120分鐘。在真空下移除大部分的EtOH。用1 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體以提供為黃色固體的產物(7 mg，84%產率)，(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-12-bromo-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 404.1 [M+H]+ 。
步驟8：將(S)-12-溴-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(40 mg，0.1 mmol)、4-氟苯基硼酸(70 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。 於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(21 mg，50%產率)，(S)-12-(4-氟苯基)-5-異丙基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 90 ： (S)-12-( 呋喃 -3- 基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(furan-3-yl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
實施例 91 ： (S)-5- 異丙基 -12-( 噁唑 -5- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-F] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(oxazol-5-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 393.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 393.1 [M+H]+ 。
實施例 92 ： (S)-5- 異丙基 -12-(3- 甲氧基苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(3-methoxyphenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 432.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 432.1 [M+H]+ 。
實施例 93 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12- 苯基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 402.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 402.1 [M+H]+ 。
實施例 94 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 470.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 470.1 [M+H]+ 。
實施例 95 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 469.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 469.1 [M+H]+ 。
實施例 96 ： (S)-5- 異丙基 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 97 ： (S)-5- 異丙基 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 98 ： (S)-5- 異丙基 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例 89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
按照與實施例 89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]+ 。
實施例 99 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-( 噻吩 -2- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]+ 。
實施例 100 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-( 噻吩 -3- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]+ 。
實施例 101 ： (S)-12-( 呋喃 -2- 基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(furan-2-yl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
實施例 102 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(1H-pyrazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
實施例 103 ： (S)-5- 異丙基 -12-( 異噻唑 -4- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(isothiazol-4-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 409.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 409.1 [M+H]+ 。
實施例 104 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-( 吡啶 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(pyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 403.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 403.1 [M+H]+ 。
實施例 105 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-( 吡啶 -3- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 403.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 403.1 [M+H]+ 。
實施例 106 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -5- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(1H-pyrazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
實施例 107 ： (S)-12-(3- 氟苯基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 8- 羧酸 ((S)-12-(3-fluorophenyl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 108 ： (S)-12-(2- 氟苯基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 8- 羧酸 ((S)-12-(2-fluorophenyl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 109 ： (S)-12-(4- 氯苯基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 8- 羧酸 ((S)-12-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]+ 。
實施例 110 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-( 吡咯烷 -1- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(pyrrolidin-1-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-12-溴-5-(異丙基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-12-bromo-5-(isopropyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)(50 mg，0.12 mmol)、吡咯啶(pyrrolidine)(25 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘， 然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為黃色固體的產物(15 mg，29%產率)。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-12-溴-5-(異丙基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-12-bromo-5-(isopropyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)(50 mg，0.12 mmol)、吡咯啶(pyrrolidine)(25 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘， 然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為黃色固體的產物(15 mg，29%產率)。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]+ 。
實施例 111 ： (S)-12-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(azetidin-1-yl)-5-(tert-butyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]+ 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]+ 。
實施例 112 ： (S)-12-(3- 氯苯基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(3-chlorophenyl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]+ 。
實施例 113 ： (S)-5- 異丙基 -9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -1- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-9-oxo-12-(1H-pyrazol-1-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]+ 。
實施例 114 ： (S)-12-(3,4- 二氟苯基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(3,4-difluorophenyl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 438.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 438.1 [M+H]+ 。
實施例 115 ： (S)-5- 異丙基 -12-(4- 甲氧基苯基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 8- 羧酸 ((S)-5-isopropyl-12-(4-methoxyphenyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 432.1 [M+H]+ 。
按照與實施例89類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 432.1 [M+H]+ 。
實施例 116 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例110類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
按照與實施例110類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]+ 。
實施例 117 ： (S)-12-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 異丙基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-12-(azetidin-1-yl)-5-isopropyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例110類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 380.1 [M+H]+ 。
按照與實施例110類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 380.1 [M+H]+ 。
實施例 118 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12- 嗎啉代 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-morpholino-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 425.1 [M+H]+ 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 425.1 [M+H]+ 。
實施例 119 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 437.1 [M+H]+ 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 437.1 [M+H]+ 。
實施例 120 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 437.1 [M+H]+ 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 437.1 [M+H]+ 。
實施例 121 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -10-( 噁唑 -5- 基 )-7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-10-(oxazol-5-yl)-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 467.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 467.1 [M+H]+ 。
實施例 122 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7- 側氧基基 -3,3a,7,12b - 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-10-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 123 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-10-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 124 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-10-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]+ 。
實施例 125 ： (3aS,12bR)-10-( 呋喃 -2- 基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(furan-2-yl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 465.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 465.1 [M+H]+ 。
實施例 126 ： (3aS,12bR)-10-( 呋喃 -3- 基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(furan-3-yl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 465.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 465.1 [M+H]+ 。
實施例 127 ： (3aS,12bR)-10-( 異噻唑 -4- 基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(isothiazol-4-yl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 483.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 483.1 [M+H]+ 。
實施例 128 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -10-( 吡啶 -3- 基 )- 3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-10-(pyridin-3-yl)-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 477.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 477.1 [M+H]+ 。
實施例 129 ： (5S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 四氫呋喃 -2- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((5S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(tetrahydrofuran-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(150 mg，0.36 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(353 mg，1.8 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (28 mg，0.04 mmol)和Cs2 CO3 (582 mg，1.8 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (3 mL)和水(0.6 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾、濃縮且直接在下一步驟中使用。
步驟2：將(S)-5-(叔丁基)-12-(4,5-二氫呋喃-2-基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-5-(tert-butyl)-12-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)(50 mg，0.1 mmol)、10% Pd / C (10 mg)和MeOH (5 mL)進料至小瓶中。將小瓶放置於氫大氣下且於室溫攪拌。15小時後，將混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化殘餘物以提供(5S)-5-(叔丁基)-9-側氧基-12-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(15 mg，30%產率)。ESI MSm /z = 410.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-12-溴-5-(叔丁基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(150 mg，0.36 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(353 mg，1.8 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (28 mg，0.04 mmol)和Cs2 CO3 (582 mg，1.8 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶中。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF (3 mL)和水(0.6 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾、濃縮且直接在下一步驟中使用。
步驟2：將(S)-5-(叔丁基)-12-(4,5-二氫呋喃-2-基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-5-(tert-butyl)-12-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)(50 mg，0.1 mmol)、10% Pd / C (10 mg)和MeOH (5 mL)進料至小瓶中。將小瓶放置於氫大氣下且於室溫攪拌。15小時後，將混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化殘餘物以提供(5S)-5-(叔丁基)-9-側氧基-12-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(15 mg，30%產率)。ESI MSm /z = 410.1 [M+H]+ 。
實施例 130 ： (5S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-( 四氫呋喃 -3- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((5S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(tetrahydrofuran-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例129類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 410.1 [M+H]+ 。
按照與實施例129類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 410.1 [M+H]+ 。
實施例 131 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(oxetan-3-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]+ 。
按照與實施例62類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]+ 。
實施例 132 ： (2S,5S)-5-( 叔丁基 )-12-( 呋喃 -3- 基 )-2- 甲基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((2S,5S)-5-(tert-butyl)-12-(furan-3-yl)-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將2-氯-5-碘苯酚(2-chloro-5-iodophenol)(20 g，78.7 mmol)和丙酮(500 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。在這之後，於25 °C伴隨攪拌逐滴添加3-溴丙-1-烯(3-bromoprop-1-ene)(14.2 g，118 mmol)。對此添加K2 CO3 (21.7 g，157 mmol)。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。將固體過濾出。在真空下將濾液濃縮。這產生了24 g (粗產物)之為黃色油狀物的2-(烯丙氧基)-1-氯-4-碘苯(2-(allyloxy)-1-chloro-4-iodobenzene)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟2：將2-(烯丙氧基)-1-氯-4-碘苯(5 g，粗產物)放置於用烘箱乾燥的燒瓶中。於160 °C將此材料攪拌18小時。在矽膠上用50% 乙酸乙酯：己烷純化此油狀物以提供產物，2-烯丙基-6-氯-3-碘苯酚(2-allyl-6-chloro-3-iodophenol)(4 g，經兩步驟後為80%產率)。
步驟3：將2-烯丙基-6-氯-3-碘苯酚(2 g，6.8 mmol)、p-TSA(4.6 g，27.2 mmol)和甲苯(40 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將混合物攪拌過夜，然後濃縮。在矽膠上用50%乙酸乙酯：己烷純化殘餘物以提供產物，7-氯-4-碘-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃(7-chloro-4-iodo-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran)(1.8 g，89%產率)。
步驟4：將7-氯-4-碘-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃(1.7 g，5.8 mmol)、THF (40 mL)、3,3-二甲基丁-2-酮(3,3-dimethylbutan-2-one)(1.7 g，17.4 mmol)、Pd2 (dba)3 (150 mg，0.17 mmol)、Xantphos (200 mg，0.34 mmol)和t-BuONa (1.6 g，17.4 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的飽和NH4 Cl來淬滅反應。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯：石油醚(0：1-1：50)沖提以提供為黃色油狀物的產物(1.3 g，80%產率)，1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)。
步驟5：將1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮( 1.3 g，4.9 mmol)、MeOH (40 mL)、CH3 COONH4 (3.8 g，49 mmol)和NaBH3 CN (1.2 g，19.6 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌24小時。將反應物濃縮，然後用1N NaOH水溶液(50 mL)。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x50 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥、過濾，且在真空下濃縮。得到1.1 g(粗產物)之為黃色固體的1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：將1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1.1 g，4.1 mmol)、甲酸(754 mg，16.4 mmol)和二噁烷(dioxane)(30 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將產生的溶液攪拌3小時。在真空下將產生的混合物濃縮。得到1.1 g (粗產物)之為黃色固體的N-(1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟7：將N-(1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(1.1 g，3.7 mmol)、ACN (20 mL)和POCl3 (790 mg，5.2 mmol)放置於用氮氣惰性氣氛吹掃並保持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用50 mL的EA稀釋產生的溶液。用1x50 mL的飽和NaHCO3 水溶液食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了900 mg (粗產物)之為黃色固體的8-(叔丁基)-4-氯-2-甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(8-(tert-butyl)-4-chloro-2-methyl-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟8：將8-(叔丁基)-4-氯-2-甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(900 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.8 g，9.6 mmol)、EtOH (30 mL)和水(10 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於100 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。在矽膠上用乙酸乙酯純化殘餘物以提供產物。藉由過濾來收集固體以提供產物，5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl 5-(tert-butyl)-12-chloro-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(1 g，經四步驟後產率為58%)。
步驟9：將5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(1.0 g，2.4 mmol)、DME (20 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(1.1 g，4.8 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的小瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌1小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(250 mg，23%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (2S,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟10：將(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(250 mg，0.6 mmol)、EtOH (10 mL)和1 M NaOH水溶液(10 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用10 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體以提供為灰白色固體的產物(220 mg，95%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((2S,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 389.1 [M+H]+ 。
步驟11：將(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(38 mg，0.1 mmol)、3-呋喃基硼酸(3-furylboronic acid)(56 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(19 mg，45%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-(呋喃-3-基)-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
步驟1：將2-氯-5-碘苯酚(2-chloro-5-iodophenol)(20 g，78.7 mmol)和丙酮(500 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。在這之後，於25 °C伴隨攪拌逐滴添加3-溴丙-1-烯(3-bromoprop-1-ene)(14.2 g，118 mmol)。對此添加K2 CO3 (21.7 g，157 mmol)。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。將固體過濾出。在真空下將濾液濃縮。這產生了24 g (粗產物)之為黃色油狀物的2-(烯丙氧基)-1-氯-4-碘苯(2-(allyloxy)-1-chloro-4-iodobenzene)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟2：將2-(烯丙氧基)-1-氯-4-碘苯(5 g，粗產物)放置於用烘箱乾燥的燒瓶中。於160 °C將此材料攪拌18小時。在矽膠上用50% 乙酸乙酯：己烷純化此油狀物以提供產物，2-烯丙基-6-氯-3-碘苯酚(2-allyl-6-chloro-3-iodophenol)(4 g，經兩步驟後為80%產率)。
步驟3：將2-烯丙基-6-氯-3-碘苯酚(2 g，6.8 mmol)、p-TSA(4.6 g，27.2 mmol)和甲苯(40 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將混合物攪拌過夜，然後濃縮。在矽膠上用50%乙酸乙酯：己烷純化殘餘物以提供產物，7-氯-4-碘-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃(7-chloro-4-iodo-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran)(1.8 g，89%產率)。
步驟4：將7-氯-4-碘-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃(1.7 g，5.8 mmol)、THF (40 mL)、3,3-二甲基丁-2-酮(3,3-dimethylbutan-2-one)(1.7 g，17.4 mmol)、Pd2 (dba)3 (150 mg，0.17 mmol)、Xantphos (200 mg，0.34 mmol)和t-BuONa (1.6 g，17.4 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的飽和NH4 Cl來淬滅反應。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯：石油醚(0：1-1：50)沖提以提供為黃色油狀物的產物(1.3 g，80%產率)，1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)。
步驟5：將1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮( 1.3 g，4.9 mmol)、MeOH (40 mL)、CH3 COONH4 (3.8 g，49 mmol)和NaBH3 CN (1.2 g，19.6 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌24小時。將反應物濃縮，然後用1N NaOH水溶液(50 mL)。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x50 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥、過濾，且在真空下濃縮。得到1.1 g(粗產物)之為黃色固體的1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：將1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1.1 g，4.1 mmol)、甲酸(754 mg，16.4 mmol)和二噁烷(dioxane)(30 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將產生的溶液攪拌3小時。在真空下將產生的混合物濃縮。得到1.1 g (粗產物)之為黃色固體的N-(1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟7：將N-(1-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(1.1 g，3.7 mmol)、ACN (20 mL)和POCl3 (790 mg，5.2 mmol)放置於用氮氣惰性氣氛吹掃並保持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用50 mL的EA稀釋產生的溶液。用1x50 mL的飽和NaHCO3 水溶液食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了900 mg (粗產物)之為黃色固體的8-(叔丁基)-4-氯-2-甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(8-(tert-butyl)-4-chloro-2-methyl-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟8：將8-(叔丁基)-4-氯-2-甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(900 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.8 g，9.6 mmol)、EtOH (30 mL)和水(10 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於100 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。在矽膠上用乙酸乙酯純化殘餘物以提供產物。藉由過濾來收集固體以提供產物，5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl 5-(tert-butyl)-12-chloro-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(1 g，經四步驟後產率為58%)。
步驟9：將5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(1.0 g，2.4 mmol)、DME (20 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(1.1 g，4.8 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的小瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌1小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(250 mg，23%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (2S,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟10：將(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(250 mg，0.6 mmol)、EtOH (10 mL)和1 M NaOH水溶液(10 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用10 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體以提供為灰白色固體的產物(220 mg，95%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((2S,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 389.1 [M+H]+ 。
步驟11：將(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(38 mg，0.1 mmol)、3-呋喃基硼酸(3-furylboronic acid)(56 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(19 mg，45%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-(呋喃-3-基)-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]+ 。
實施例 133 ： (S)-5-( 叔丁基 )-9- 側氧基 -12-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-9-oxo-12-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將2-氯-5-碘苯酚(20 g，78.7 mmol)和丙酮(500 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。在這之後，於25o C伴隨攪拌逐滴添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(3-bromo-2-methylprop-1-ene)(15.8 g，118 mmol)。對其添加K2 CO3 (21.7 g，157 mmol)。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。將固體過濾出。在真空下將濾液濃縮。這產生了24 g (粗產物)之為黃色油狀物的1-氯-4-碘-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(1-chloro-4-iodo-2-((2-methylallyl)oxy)benzene)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟2：將1-氯-4-碘-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(4 g，粗產物)放置於用烘箱乾燥的燒瓶中。於160 °C將此材料攪拌18小時。在矽膠上用50% 乙酸乙酯：己烷純化此油狀物以提供產物，6-氯-3-碘-2-(2-甲基烯丙基)苯酚(6-chloro-3-iodo-2-(2-methylallyl)phenol)(3.5 g，經兩步驟後產率為80%)。
步驟3：將6-氯-3-碘-2-(2-甲基烯丙基)苯酚(2 g，6.5 mmol)、p-TSA (4.5 g，26 mmol)和甲苯(40 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將混合物攪拌過夜，然後濃縮。在矽膠上用50%乙酸乙酯：己烷純化殘餘物以提供產物(1.8 g，90%產率)，7-氯-4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃(7-chloro-4-iodo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran)。
步驟4：將7-氯-4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃(1.7 g，5.5 mmol)、THF (40 mL)、3,3-二甲基丁-2-酮(1.6 g，16.5 mmol)、Pd2 (dba)3 (160 mg，0.17 mmol)、Xantphos (200 mg，0.34 mmol)和t-BuONa (1.6 g，16.5 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的飽和NH4 Cl來淬滅反應。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯：石油醚(0：1-1：50)沖提以提供為黃色油狀物的產物(1.2 g，80%產率)，1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃- 4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)。
步驟5：將1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃- 4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1.2 g，4.3 mmol)、MeOH (40 mL)、CH3 COONH4 (3.8 g，43 mmol)和NaBH3 CN (1.1 g，17.2 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌24小時。將反應物濃縮，然後用1N NaOH水溶液(50 mL)。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x50 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥、過濾，且在真空下濃縮。這產生了1.2 g (粗產物)之為黃色固體的1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：將1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1.2 g，4.2 mmol)、甲酸(772 mg，16.8 mmol)和二噁烷(30 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將產生的溶液攪拌3小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 這產生了1.2g (粗產物)之為黃色固體的N-(1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟7：將N-(1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(1.2 g，3.8 mmol)、ACN (20 mL)和POCl3 (790 mg，5.2 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用50 mL的EA稀釋產生的溶液。用1x50 mL的飽和NaHCO3 水溶液洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了730 mg (粗產物)之為黃色固體的8-(叔丁基)-4-氯-2,2-二甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(8-(tert-butyl)-4-chloro-2,2-dimethyl-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟8：將8-(叔丁基)-4-氯-2,2-二甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(700 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.3 g，7.2 mmol)、EtOH (30 mL)和水(10 mL)放置於用惰性氮大吹掃並保持的圓底燒瓶中。於100 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。在矽膠上用乙酸乙酯純化殘餘物以提供產物。藉由過濾來收集固體以提供產物(0.5 g，經四步驟後產率為28%)，5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl 5-(tert-butyl)-12-chloro-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟9：將5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(0.5 g，1.2 mmol)、DME (20 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(0.6 g，2.4 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的小瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌1小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(120 mg，23%產率)，(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟10：將(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(120 mg，0.28 mmol)、EtOH (10 mL)和1 M NaOH水溶液(10 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用10 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體以提供為灰白色固體的產物(101 mg，90%產率)，(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 402.1 [M+H]+ 。
步驟11：將(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(40 mg，0.1 mmol)、3-呋喃基硼酸(56 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。 於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(10 mg，23%產率)，(S)-5-(叔丁基)-12-(呋喃-3-基)-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
步驟1：將2-氯-5-碘苯酚(20 g，78.7 mmol)和丙酮(500 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。在這之後，於25o C伴隨攪拌逐滴添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(3-bromo-2-methylprop-1-ene)(15.8 g，118 mmol)。對其添加K2 CO3 (21.7 g，157 mmol)。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。將固體過濾出。在真空下將濾液濃縮。這產生了24 g (粗產物)之為黃色油狀物的1-氯-4-碘-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(1-chloro-4-iodo-2-((2-methylallyl)oxy)benzene)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟2：將1-氯-4-碘-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(4 g，粗產物)放置於用烘箱乾燥的燒瓶中。於160 °C將此材料攪拌18小時。在矽膠上用50% 乙酸乙酯：己烷純化此油狀物以提供產物，6-氯-3-碘-2-(2-甲基烯丙基)苯酚(6-chloro-3-iodo-2-(2-methylallyl)phenol)(3.5 g，經兩步驟後產率為80%)。
步驟3：將6-氯-3-碘-2-(2-甲基烯丙基)苯酚(2 g，6.5 mmol)、p-TSA (4.5 g，26 mmol)和甲苯(40 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將混合物攪拌過夜，然後濃縮。在矽膠上用50%乙酸乙酯：己烷純化殘餘物以提供產物(1.8 g，90%產率)，7-氯-4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃(7-chloro-4-iodo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran)。
步驟4：將7-氯-4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃(1.7 g，5.5 mmol)、THF (40 mL)、3,3-二甲基丁-2-酮(1.6 g，16.5 mmol)、Pd2 (dba)3 (160 mg，0.17 mmol)、Xantphos (200 mg，0.34 mmol)和t-BuONa (1.6 g，16.5 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌3小時。然後，藉由添加3 mL的飽和NH4 Cl來淬滅反應。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上，且用乙酸乙酯：石油醚(0：1-1：50)沖提以提供為黃色油狀物的產物(1.2 g，80%產率)，1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃- 4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)。
步驟5：將1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃- 4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1.2 g，4.3 mmol)、MeOH (40 mL)、CH3 COONH4 (3.8 g，43 mmol)和NaBH3 CN (1.1 g，17.2 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於60 °C將產生的溶液攪拌24小時。將反應物濃縮，然後用1N NaOH水溶液(50 mL)。用2x50 mL的乙酸乙酯萃取產生的溶液，且合併有機層。用1x50 mL的食鹽水洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥、過濾，且在真空下濃縮。這產生了1.2 g (粗產物)之為黃色固體的1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：將1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1.2 g，4.2 mmol)、甲酸(772 mg，16.8 mmol)和二噁烷(30 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於110 °C將產生的溶液攪拌3小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 這產生了1.2g (粗產物)之為黃色固體的N-(1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)formamide)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟7：將N-(1-(7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(1.2 g，3.8 mmol)、ACN (20 mL)和POCl3 (790 mg，5.2 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的圓底燒瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌2小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用50 mL的EA稀釋產生的溶液。用1x50 mL的飽和NaHCO3 水溶液洗滌產生的混合物。用無水硫酸鈉將混合物乾燥並在真空下濃縮。這產生了730 mg (粗產物)之為黃色固體的8-(叔丁基)-4-氯-2,2-二甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(8-(tert-butyl)-4-chloro-2,2-dimethyl-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)，無需進一步純化將其帶至下一步驟。
步驟8：將8-(叔丁基)-4-氯-2,2-二甲基-1,2,8,9-四氫呋喃[3,2-f]異喹啉(700 mg，粗產物)、(2E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.3 g，7.2 mmol)、EtOH (30 mL)和水(10 mL)放置於用惰性氮大吹掃並保持的圓底燒瓶中。於100 °C將產生的溶液攪拌20小時。在真空下將產生的混合物濃縮。用1x2 mL的EtOAc洗滌產生的混合物。在矽膠上用乙酸乙酯純化殘餘物以提供產物。藉由過濾來收集固體以提供產物(0.5 g，經四步驟後產率為28%)，5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl 5-(tert-butyl)-12-chloro-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟9：將5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(0.5 g，1.2 mmol)、DME (20 mL)和四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(0.6 g，2.4 mmol)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的小瓶中。於70 °C將產生的溶液攪拌1小時。在真空下將產生的混合物濃縮。 藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(120 mg，23%產率)，(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟10：將(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(120 mg，0.28 mmol)、EtOH (10 mL)和1 M NaOH水溶液(10 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用10 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體以提供為灰白色固體的產物(101 mg，90%產率)，(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 402.1 [M+H]+ 。
步驟11：將(S)-5-(叔丁基)-12-氯-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(40 mg，0.1 mmol)、3-呋喃基硼酸(56 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。 於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(10 mg，23%產率)，(S)-5-(叔丁基)-12-(呋喃-3-基)-2,2-二甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 134 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(4- 氟苯基 )-9-(4- 甲氧基丁基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(4-fluorophenyl)-9-(4-methoxybutyl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
步驟1：將1-溴-3-甲氧基丙烷(60 g，393.0 mmol)、三苯基膦(triphenylphosphine)(102.8 g，393.1 mmol)和甲苯(300 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的500-mL三頸圓底燒瓶中。在油浴中，於150 °C將產生的溶液攪拌16小時。藉由過濾來收集固體。這產生了為白色固體的(3-甲氧基丙基)三苯基溴化膦((3-methoxypropyl)triphenylphosphonium bromide)(120 g，91%產率)。
步驟2：將在THF (200 mL)中之(3-甲氧基丙基)三苯基溴化膦(49.3 g，118.5 mmol)的溶液放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的500-mL三頸圓底燒瓶中。然後，於0o C下將NaHMDS(118.4 mL，118.5 mmol，在THF中1M)加入且攪拌30分鐘。然後，將 5-溴-2-氯苯甲醛(5-bromo-2-chlorobenzaldehyde)(20 g，91.1 mmol)加入。在水/冰浴中，於0 °C將產生的溶液攪拌1小時，然後去除大部分的THF。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物以給予(E)-4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁-1-烯-1-基)苯((E)-4-bromo-1-chloro-2-(4-methoxybut-1-en-1-yl)benzene)(17 g，67%產率)。
步驟3：將(E)-4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁-1-烯-1-基)苯(17 g，61.7 mmol)和THF(170mL)中放置於500-mL密封管中。將Rh/C (1.7 g，16.5 mmol)分批(portionwise)加入。用5大氣壓的氫氣吹掃混合物。於室溫將產生的溶液攪拌6小時。過濾混合物，且用THF反復潤洗(rinse)固體。將合併的濾液濃縮。不經進一步純化，將產生的粗4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁基)苯(4-bromo-1-chloro-2-(4-methoxybutyl)benzene)(14 g，82%產率)用於下一步驟。
步驟4：將4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁基)苯(14 g，50.4 mmol)、3,3-二甲基丁-2-酮(15.2 g，151.3 mmol)、Pd2 (dba)3 (2.3 g，2.5 mmol)、Xantphos (2.9 g，5.1 mmol)、t-BuONa(14.5 g，151.3 mmol)和THF (140 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的500-mL三頸圓底燒瓶中。在油浴中，於50 °C將產生的溶液攪拌5小時。然後，藉由添加NH4 Cl水溶液來淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物以產生為淺黃色油狀物的1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(4-chloro-3-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(8 g，53%產率)。
步驟5：將1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(8 g，26.9 mmol)、NH4 OAc (31.2 g，404.2 mmol)、NaBH3 C (3.4 g，53.9 mmol)和甲醇(80 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的250-mL三頸圓底燒瓶中。在油浴中，於70 °C將產生的溶液攪拌5小時。將混合物濃縮，用1N NaOH溶液洗滌且用EA萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮以給予粗1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(4-chloro-3-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(8 g)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：於-10 °C對在DCM (160 mL)中之經攪拌的1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(8.0 g，26.8 mmol)和吡啶(4.2 g，53.7 mmol)的溶液逐滴添加TFAA (6.8 g，32.2 mmol)。將混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。然後，將混合物濃縮。用70% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化產生的殘餘物，以給予為棕黃色固體的N-(1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(N-(1-(4-chloro-3-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide)(7 g，2步驟的產率為66%)。
步驟7：於0o C對在DCM (140 mL)中之N-(1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(6.7 g，17.1 mmol)和Py2 IBF4 (6.9 g，18.7 mmol)的溶液逐滴添加CF3 SO3 H (5.6 g，37.5 mmol)。將混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。然後，將混合物濃縮且重新溶解於EA中。依序用NaHSO3 水溶液、NaHCO3 水溶液和食鹽水洗滌有機層。將溶劑蒸發且用70% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化產生的殘餘物，以給予為淺黃色固體的N-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(N-(1-(4-chloro-2-iodo-5-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide)(6.8 g，77%產率)。
步驟8：於60 °C將N-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(6.8 g，13.2 mmol)、KOH (5.9 g，105.5 mmol)、i-PrOH (120 mL)和H2 O (18 mL)的溶液攪拌24小時。然後，將混合物濃縮且用DCM萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。用40% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化產生的殘餘物，以給予為白色固體的1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(4-chloro-2-iodo-5-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)( 3.4 g，61%產率)。
步驟9：於100 °C將在EtOH (200 mL)中之1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(4.1 g，9.6 mmol)和4-側氧基吡喃-3-羧酸乙酯(ethyl 4-oxopyran-3-carboxylate) (3.1 g，18.2 mmol)的溶液攪拌24小時。在LCMS指示反應完成後，用70% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化混合物以給予1-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(ethyl 1-(1-(4-chloro-2-iodo-5-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate)(0.8 g，14%產率)。
步驟10：對20 mL小瓶添加1-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.9 g，1.6 mmol)、Pd-SPhos-G3 (0.27 g，0.3 mmol)、KOAc (0.46 g，4.7 mmol)和DMF (20 mL)。在氮大氣下於100 °將混合物攪拌1小時，然後用水(20 mL)稀釋。然後，用EA萃取混合物並濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(150 mg，21%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(4-methoxybutyl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)。
步驟11：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.34 mmol)、EtOH (5 mL)和1 M NaOH水溶液(5mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用10 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體，以提供為灰白色固體的產物(138 mg，98%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(4-methoxybutyl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 418.1 [M+H]+ 。
步驟12：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(41 mg，0.1 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(70 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(40 mg，83%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-(4-氟苯基)-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]+ 。
步驟1：將1-溴-3-甲氧基丙烷(60 g，393.0 mmol)、三苯基膦(triphenylphosphine)(102.8 g，393.1 mmol)和甲苯(300 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的500-mL三頸圓底燒瓶中。在油浴中，於150 °C將產生的溶液攪拌16小時。藉由過濾來收集固體。這產生了為白色固體的(3-甲氧基丙基)三苯基溴化膦((3-methoxypropyl)triphenylphosphonium bromide)(120 g，91%產率)。
步驟2：將在THF (200 mL)中之(3-甲氧基丙基)三苯基溴化膦(49.3 g，118.5 mmol)的溶液放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的500-mL三頸圓底燒瓶中。然後，於0o C下將NaHMDS(118.4 mL，118.5 mmol，在THF中1M)加入且攪拌30分鐘。然後，將 5-溴-2-氯苯甲醛(5-bromo-2-chlorobenzaldehyde)(20 g，91.1 mmol)加入。在水/冰浴中，於0 °C將產生的溶液攪拌1小時，然後去除大部分的THF。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物以給予(E)-4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁-1-烯-1-基)苯((E)-4-bromo-1-chloro-2-(4-methoxybut-1-en-1-yl)benzene)(17 g，67%產率)。
步驟3：將(E)-4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁-1-烯-1-基)苯(17 g，61.7 mmol)和THF(170mL)中放置於500-mL密封管中。將Rh/C (1.7 g，16.5 mmol)分批(portionwise)加入。用5大氣壓的氫氣吹掃混合物。於室溫將產生的溶液攪拌6小時。過濾混合物，且用THF反復潤洗(rinse)固體。將合併的濾液濃縮。不經進一步純化，將產生的粗4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁基)苯(4-bromo-1-chloro-2-(4-methoxybutyl)benzene)(14 g，82%產率)用於下一步驟。
步驟4：將4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基丁基)苯(14 g，50.4 mmol)、3,3-二甲基丁-2-酮(15.2 g，151.3 mmol)、Pd2 (dba)3 (2.3 g，2.5 mmol)、Xantphos (2.9 g，5.1 mmol)、t-BuONa(14.5 g，151.3 mmol)和THF (140 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的500-mL三頸圓底燒瓶中。在油浴中，於50 °C將產生的溶液攪拌5小時。然後，藉由添加NH4 Cl水溶液來淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物以產生為淺黃色油狀物的1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(4-chloro-3-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(8 g，53%產率)。
步驟5：將1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(8 g，26.9 mmol)、NH4 OAc (31.2 g，404.2 mmol)、NaBH3 C (3.4 g，53.9 mmol)和甲醇(80 mL)放置於用惰性氮大氣吹掃並保持的250-mL三頸圓底燒瓶中。在油浴中，於70 °C將產生的溶液攪拌5小時。將混合物濃縮，用1N NaOH溶液洗滌且用EA萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮以給予粗1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(4-chloro-3-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(8 g)，不經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟6：於-10 °C對在DCM (160 mL)中之經攪拌的1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(8.0 g，26.8 mmol)和吡啶(4.2 g，53.7 mmol)的溶液逐滴添加TFAA (6.8 g，32.2 mmol)。將混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。然後，將混合物濃縮。用70% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化產生的殘餘物，以給予為棕黃色固體的N-(1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(N-(1-(4-chloro-3-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide)(7 g，2步驟的產率為66%)。
步驟7：於0o C對在DCM (140 mL)中之N-(1-(4-氯-3-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(6.7 g，17.1 mmol)和Py2 IBF4 (6.9 g，18.7 mmol)的溶液逐滴添加CF3 SO3 H (5.6 g，37.5 mmol)。將混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。然後，將混合物濃縮且重新溶解於EA中。依序用NaHSO3 水溶液、NaHCO3 水溶液和食鹽水洗滌有機層。將溶劑蒸發且用70% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化產生的殘餘物，以給予為淺黃色固體的N-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(N-(1-(4-chloro-2-iodo-5-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide)(6.8 g，77%產率)。
步驟8：於60 °C將N-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(6.8 g，13.2 mmol)、KOH (5.9 g，105.5 mmol)、i-PrOH (120 mL)和H2 O (18 mL)的溶液攪拌24小時。然後，將混合物濃縮且用DCM萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。用40% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化產生的殘餘物，以給予為白色固體的1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(4-chloro-2-iodo-5-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)( 3.4 g，61%產率)。
步驟9：於100 °C將在EtOH (200 mL)中之1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(4.1 g，9.6 mmol)和4-側氧基吡喃-3-羧酸乙酯(ethyl 4-oxopyran-3-carboxylate) (3.1 g，18.2 mmol)的溶液攪拌24小時。在LCMS指示反應完成後，用70% MeCN/水，藉由C18-矽膠層析來純化混合物以給予1-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(ethyl 1-(1-(4-chloro-2-iodo-5-(4-methoxybutyl)phenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate)(0.8 g，14%產率)。
步驟10：對20 mL小瓶添加1-(1-(4-氯-2-碘-5-(4-甲氧基丁基)苯基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.9 g，1.6 mmol)、Pd-SPhos-G3 (0.27 g，0.3 mmol)、KOAc (0.46 g，4.7 mmol)和DMF (20 mL)。在氮大氣下於100 °將混合物攪拌1小時，然後用水(20 mL)稀釋。然後，用EA萃取混合物並濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(150 mg，21%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(4-methoxybutyl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)。
步驟11：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(150 mg，0.34 mmol)、EtOH (5 mL)和1 M NaOH水溶液(5mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用10 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體，以提供為灰白色固體的產物(138 mg，98%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((S)-6-(tert-butyl)-10-chloro-9-(4-methoxybutyl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 418.1 [M+H]+ 。
步驟12：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(41 mg，0.1 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(70 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(40 mg，83%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-(4-氟苯基)-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]+ 。
實施例 135 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -10-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-10-(1H-pyrazol-4-yl)-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 466.1 [M+H]+ 。
實施例 136 ： (3aS,12bR)-10-(2- 氟苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(2-fluorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 494.1 [M+H]+ 。
實施例 137 ： (3aS,12bR)-10-(4- 氯苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4 c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(4-chlorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 510.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 510.1 [M+H]+ 。
實施例 138 ： (3aS,12bR)-10-(3- 氯苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(3-chlorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 510.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 510.1 [M+H]+ 。
實施例 139 ： (3aS,12bR)-10-(2- 氯苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(2-chlorophenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 510.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 510.1 [M+H]+ 。
實施例 140 ： (3aS,12bR)-10-(3- 甲氧基苯基 )-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-10-(3-methoxyphenyl)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 506.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 506.1 [M+H]+ 。
實施例 141 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -10- 苯基甲基 -3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-10-phenyl-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]+ 。
實施例 142 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -10-( 噻吩 -2- 基 )-3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-10-(thiophen-2-yl)-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 482.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 482.1 [M+H]+ 。
實施例 143 ： (3aS,12bR)-11-(3- 甲氧基丙氧基 )-3,3- 二甲基 -7- 側氧基 -10-( 噻吩 -3- 基 )-3,3a,7,12b- 四氫 -1H- 呋喃並 [3,4-c] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -6- 羧酸 ((3aS,12bR)-11-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-7-oxo-10-(thiophen-3-yl)-3,3a,7,12b-tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrido[2,1-a]isoquinoline-6-carboxylic acid) 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 482.1 [M+H]+ 。
按照與實施例61類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 482.1 [M+H]+ 。
實施例 144 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]+ 。
實施例 145 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 異噻唑 -4- 基 )-2,2- 二甲基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 451.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 451.1 [M+H]+ 。
實施例 146 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -5- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-9-oxo-12-(1H-pyrazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 147 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -9- 側氧基 -12-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-9-oxo-12-(1H-pyrazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 148 ： (S)-5-( 叔丁基 )-12-( 呋喃 -2- 基 )-2,2- 二甲基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-12-(furan-2-yl)-2,2-dimethyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]+ 。
實施例 149 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -9- 側氧基 -12-( 噻吩 -3- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-9-oxo-12-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
實施例 150 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]+ 。
實施例 151 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]+ 。
按照與實施例133類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]+ 。
實施例 152 ： (S)-5-( 叔丁基 )-2,2- 二甲基 -9- 側氧基 -12-( 噻吩 -2- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((S)-5-(tert-butyl)-2,2-dimethyl-9-oxo-12-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
按照與實施例30類似的流程來製備標題化合物。ESI MSm /z = 450.1 [M+H]+ 。
實施例 153 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-9-(4- 甲氧基丁基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-9-(4-methoxybutyl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(50 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱10小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(1 mg, 2% yield). ESI MSm /z = 475.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(S)-6-(叔丁基)-10-氯-9-(4-甲氧基丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(50 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱10小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC來純化以提供為白色固體的產物(1 mg, 2% yield). ESI MSm /z = 475.1 [M+H]+ 。
實施例 154 ： (S)-6-( 叔丁基 )-10-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -3- 羧酸 ((S)-6-(tert-butyl)-10-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid) 。
步驟1：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在THF(2200.00mL)中的4-溴茴香醚(4-bromoanisole)(220.00 g，1.78 mol，1.00當量)和頻哪酮(pinacolone)(117.45 g，2.67 mol，1.50當量)的混合物添加t-BuONa (227.00 g，3.56 mol， 2.00當量)、Xantphos(68.5 g，0.18 mol，0.1當量)和Pd2 (dba)3 (54 g，0.089 mol，0.05當量)。在氮大氣下於50o C，將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。過濾產生的混合物，且用EtOAc (1000 mL)洗滌濾餅(filter cake)。用水(2000 mL)稀釋濾液。用EtOAc (3x2 L)萃取產生的混合物。用食鹽水(2x2 L)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (10：1)沖提以給予為黃色油狀物的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(140 g，57.70%產率)。
步驟2：於室溫對經攪拌之在甲醇(2100 mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(140.00 g，678.673 mmol，1.00當量)的混合物添加NH4 OAc (523.6 g，6.8 mol，10當量)。於70o C將產生的混合物攪拌1小時。允許混合物冷卻至室溫。對上述混合物添加NaBH3 CN (85.68 g，1.36 mol，2當量)。於70o C將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。 在真空下將產生的混合物濃縮。用水(2 L)稀釋產生的混合物。用CH2 Cl2 (2 x 3 L)萃取產生的混合物。用食鹽水(2x2 L)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。這產生了為白色半固體的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)(130g，92.39％產率)。
步驟3：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在1,4-二噁烷(2600.00 mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(130 g，627.059 mmol，1.00當量)的混合物添加甲酸乙酯(2600 mL)。在氮大氣下於105o C，將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。 在真空下將產生的混合物濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (4：1)沖提以給予為白色固體的N-[1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲醯胺(N-[1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl]formamide)(100 g，67.77%產率)。
步驟4：在氮大氣下於0o C，對經攪拌之在DCM (2000.00 mL)中的N-[1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲醯胺(100.00g，424.941mmol，1.00當量)的溶液逐滴添加(COCl)2 (80.90 g，637.379 mmol，1.50當量)。在氮大氣下於室溫，將產生的混合物攪拌1小時。於-10o C對上述混合物添加FeCl3 (103.39 g，637.411 mmol，1.5當量)。於室溫將產生的混合物再攪拌2小時。過濾產生的混合物，且用DCM (500 mL)洗滌濾餅。用DCM (2 L)稀釋濾液。用2x500 mL的HCl (0.5 N)洗滌產生的混合物。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。這產生了為黃色固體的5-叔丁基-9-甲氧基-5H,6H,10bH-[1,3]噁唑並[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮(5-tert-butyl-9-methoxy-5H,6H,10bH-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinoline-2,3-dione)(120 g，97.60%產率)。
步驟5：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在MeOH(3420.00mL)中的5-叔丁基-9-甲氧基-5H,6H,10bH-[1,3]噁唑並[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮的混合物(120.00 g，414.750 mmol，1.00當量)添加H2 SO4 (180.00 mL，3376.904 mmol，8.14當量)。在氮大氣下於70o C，將產生的混合物攪拌4小時。允許混合物冷卻至室溫。用氫氧化銨將混合物鹼化至pH8。在真空下將產生的混合物濃縮。用水(1 L)稀釋產生的混合物。用CH2 Cl2 (3x2 L)萃取產生的混合物。用食鹽水(1x1 L)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。 藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (10：1)沖提以給予為黃色固體的3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(3-tert-butyl-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline)(40 g，44.38%產率)。
步驟6：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在EtOH (3400.00 mL)中的3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(40.00 g，184.067 mmol，1.00當量)的混合物添加2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl 2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(102.82 g，552.181 mmol，3.00當量)。在氮大氣下於80o C，將產生的混合物攪拌7天。允許混合物冷卻至室溫。在真空下將產生的混合物濃縮。 藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (1：4)沖提以給予為棕色固體的6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1H,6H,7H,11bH-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl 6-tert-butyl-10-methoxy-2-oxo-1H,6H,7H,11bH-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(31 g，47.12%產率)。
步驟7：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在DME (1550.00 mL)中的6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1H,6H,7H,11bH-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(31.00 g，86.725 mmol，1.00當量)的溶液添加對氯醌(21.32 g，86.716 mmol，1.00當量)。在氮大氣下於90o C，將產生的混合物攪拌1小時。允許混合物冷卻至室溫。用水(500 mL)稀釋產生的混合物。用CH2 Cl2 (3x500 mL)萃取產生的混合物。用食鹽水(2x500 mL)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。 藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (1：4)和DCM/EtOAc (1:4)沖提以給予粗殘餘物。用以下條件，藉由製備-對掌性-HPLC來純化殘餘物：管柱，CHIRAL ART纖維素-SB2×25cm，5um；流動相，A相：Hex：DCM = 5：1，B相：EtOH，梯度，7分鐘內0至30% B；流速，25 mL/min，檢測器，UV 260 nm。這產生了為白色固體的(6S)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (6S)-6-tert-butyl-10-methoxy-2-oxo-6H,7H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(9.5 g，30.2%產率)。
步驟8：於室溫對500 mL三頸圓底燒瓶添加(6S)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(，9.50 g，26.728 mmol，1.00當量)和在水中的HBr (285.00 mL，40%)。在氮大氣下於100o C，將產生的混合物攪拌4小時。允許混合物冷卻至室溫。在減壓下將產生的混合物濃縮。這產生了為棕色固體的(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((6S)-6-tert-butyl-10-hydroxy-2-oxo-6H,7H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(粗產物，10 g)。
步驟9：在氮大氣下於0o C，對經攪拌之(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(粗產物，10.00 g)和EtOH (200.00 mL)的溶液逐滴添加SOCl2 (18.98 g，159.536 mmol，5.00當量)。在氮大氣下於80o C，將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。在減壓下將產生的混合物濃縮。用EtOH (1 L)和DCM (4 L)稀釋產生的混合物。用飽和NaHCO3 (aq.)將混合物鹼化至pH 8。用DCM/EtOH (4/1) (500 mL)萃取水層。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用DCM/EtOH (2：3)沖提以給予為棕色固體的(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (6S)-6-tert-butyl-10-hydroxy-2-oxo-6H,7H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(5.0683 g，46.52%產率)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ： δ 9.81 (b, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.87 (d,J = 5.1 Hz,1H), 6.65 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.22 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H). [α]D = -164.2o (C=在DCM/EtOH(1/3)中之0.04 g/100 mL, T=25o C)。ESI MSm /z = 342.1 [M+H]+ 。
步驟10：將(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(341 mg，1 mmol)、PhNTf2 (356 mg，1 mmol)和DCM (15 mL)進料至小瓶。將小瓶冷卻至0o C，然後將三乙胺(triethylamine)(1 mL)加入。於室溫將小瓶攪拌隔夜，然後蒸發至乾。在矽膠上純化殘餘物以提供產物，(S)-6-(叔丁基)-2-側氧基-10-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶基[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (S)-6-(tert-butyl)-2-oxo-10-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(142 mg，30%產率)。ESI MSm /z = 474.1 [M+H]+ 。
步驟11：將(S)-6-(叔丁基)-2-側氧基-10-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶基[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(57 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽 (47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC純化以提供為褐色(tan)固體的產物(2 mg，5%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸。ESI MSm /z = 389.1 [M+H]+ 。
步驟1：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在THF(2200.00mL)中的4-溴茴香醚(4-bromoanisole)(220.00 g，1.78 mol，1.00當量)和頻哪酮(pinacolone)(117.45 g，2.67 mol，1.50當量)的混合物添加t-BuONa (227.00 g，3.56 mol， 2.00當量)、Xantphos(68.5 g，0.18 mol，0.1當量)和Pd2 (dba)3 (54 g，0.089 mol，0.05當量)。在氮大氣下於50o C，將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。過濾產生的混合物，且用EtOAc (1000 mL)洗滌濾餅(filter cake)。用水(2000 mL)稀釋濾液。用EtOAc (3x2 L)萃取產生的混合物。用食鹽水(2x2 L)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (10：1)沖提以給予為黃色油狀物的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(140 g，57.70%產率)。
步驟2：於室溫對經攪拌之在甲醇(2100 mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-酮(140.00 g，678.673 mmol，1.00當量)的混合物添加NH4 OAc (523.6 g，6.8 mol，10當量)。於70o C將產生的混合物攪拌1小時。允許混合物冷卻至室溫。對上述混合物添加NaBH3 CN (85.68 g，1.36 mol，2當量)。於70o C將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。 在真空下將產生的混合物濃縮。用水(2 L)稀釋產生的混合物。用CH2 Cl2 (2 x 3 L)萃取產生的混合物。用食鹽水(2x2 L)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。這產生了為白色半固體的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)(130g，92.39％產率)。
步驟3：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在1,4-二噁烷(2600.00 mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-胺(130 g，627.059 mmol，1.00當量)的混合物添加甲酸乙酯(2600 mL)。在氮大氣下於105o C，將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。 在真空下將產生的混合物濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (4：1)沖提以給予為白色固體的N-[1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲醯胺(N-[1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-yl]formamide)(100 g，67.77%產率)。
步驟4：在氮大氣下於0o C，對經攪拌之在DCM (2000.00 mL)中的N-[1-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁-2-基]甲醯胺(100.00g，424.941mmol，1.00當量)的溶液逐滴添加(COCl)2 (80.90 g，637.379 mmol，1.50當量)。在氮大氣下於室溫，將產生的混合物攪拌1小時。於-10o C對上述混合物添加FeCl3 (103.39 g，637.411 mmol，1.5當量)。於室溫將產生的混合物再攪拌2小時。過濾產生的混合物，且用DCM (500 mL)洗滌濾餅。用DCM (2 L)稀釋濾液。用2x500 mL的HCl (0.5 N)洗滌產生的混合物。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。這產生了為黃色固體的5-叔丁基-9-甲氧基-5H,6H,10bH-[1,3]噁唑並[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮(5-tert-butyl-9-methoxy-5H,6H,10bH-[1,3]oxazolo[2,3-a]isoquinoline-2,3-dione)(120 g，97.60%產率)。
步驟5：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在MeOH(3420.00mL)中的5-叔丁基-9-甲氧基-5H,6H,10bH-[1,3]噁唑並[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮的混合物(120.00 g，414.750 mmol，1.00當量)添加H2 SO4 (180.00 mL，3376.904 mmol，8.14當量)。在氮大氣下於70o C，將產生的混合物攪拌4小時。允許混合物冷卻至室溫。用氫氧化銨將混合物鹼化至pH8。在真空下將產生的混合物濃縮。用水(1 L)稀釋產生的混合物。用CH2 Cl2 (3x2 L)萃取產生的混合物。用食鹽水(1x1 L)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。 藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (10：1)沖提以給予為黃色固體的3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(3-tert-butyl-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline)(40 g，44.38%產率)。
步驟6：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在EtOH (3400.00 mL)中的3-叔丁基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉(40.00 g，184.067 mmol，1.00當量)的混合物添加2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(ethyl 2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate)(102.82 g，552.181 mmol，3.00當量)。在氮大氣下於80o C，將產生的混合物攪拌7天。允許混合物冷卻至室溫。在真空下將產生的混合物濃縮。 藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (1：4)沖提以給予為棕色固體的6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1H,6H,7H,11bH-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl 6-tert-butyl-10-methoxy-2-oxo-1H,6H,7H,11bH-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(31 g，47.12%產率)。
步驟7：在氮大氣下於室溫，對經攪拌之在DME (1550.00 mL)中的6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-1H,6H,7H,11bH-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(31.00 g，86.725 mmol，1.00當量)的溶液添加對氯醌(21.32 g，86.716 mmol，1.00當量)。在氮大氣下於90o C，將產生的混合物攪拌1小時。允許混合物冷卻至室溫。用水(500 mL)稀釋產生的混合物。用CH2 Cl2 (3x500 mL)萃取產生的混合物。用食鹽水(2x500 mL)洗滌合併的有機層，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。 藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用PE/EtOAc (1：4)和DCM/EtOAc (1:4)沖提以給予粗殘餘物。用以下條件，藉由製備-對掌性-HPLC來純化殘餘物：管柱，CHIRAL ART纖維素-SB2×25cm，5um；流動相，A相：Hex：DCM = 5：1，B相：EtOH，梯度，7分鐘內0至30% B；流速，25 mL/min，檢測器，UV 260 nm。這產生了為白色固體的(6S)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (6S)-6-tert-butyl-10-methoxy-2-oxo-6H,7H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(9.5 g，30.2%產率)。
步驟8：於室溫對500 mL三頸圓底燒瓶添加(6S)-6-叔丁基-10-甲氧基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(，9.50 g，26.728 mmol，1.00當量)和在水中的HBr (285.00 mL，40%)。在氮大氣下於100o C，將產生的混合物攪拌4小時。允許混合物冷卻至室溫。在減壓下將產生的混合物濃縮。這產生了為棕色固體的(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸((6S)-6-tert-butyl-10-hydroxy-2-oxo-6H,7H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylic acid)(粗產物，10 g)。
步驟9：在氮大氣下於0o C，對經攪拌之(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸(粗產物，10.00 g)和EtOH (200.00 mL)的溶液逐滴添加SOCl2 (18.98 g，159.536 mmol，5.00當量)。在氮大氣下於80o C，將產生的混合物攪拌14小時。允許混合物冷卻至室溫。在減壓下將產生的混合物濃縮。用EtOH (1 L)和DCM (4 L)稀釋產生的混合物。用飽和NaHCO3 (aq.)將混合物鹼化至pH 8。用DCM/EtOH (4/1) (500 mL)萃取水層。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用DCM/EtOH (2：3)沖提以給予為棕色固體的(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (6S)-6-tert-butyl-10-hydroxy-2-oxo-6H,7H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(5.0683 g，46.52%產率)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ： δ 9.81 (b, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.87 (d,J = 5.1 Hz,1H), 6.65 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.22 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H). [α]D = -164.2o (C=在DCM/EtOH(1/3)中之0.04 g/100 mL, T=25o C)。ESI MSm /z = 342.1 [M+H]+ 。
步驟10：將(6S)-6-叔丁基-10-羥基-2-側氧基-6H,7H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(341 mg，1 mmol)、PhNTf2 (356 mg，1 mmol)和DCM (15 mL)進料至小瓶。將小瓶冷卻至0o C，然後將三乙胺(triethylamine)(1 mL)加入。於室溫將小瓶攪拌隔夜，然後蒸發至乾。在矽膠上純化殘餘物以提供產物，(S)-6-(叔丁基)-2-側氧基-10-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶基[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(ethyl (S)-6-(tert-butyl)-2-oxo-10-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-6,7-dihydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)(142 mg，30%產率)。ESI MSm /z = 474.1 [M+H]+ 。
步驟11：將(S)-6-(叔丁基)-2-側氧基-10-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶基[2,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(57 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽 (47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC純化以提供為褐色(tan)固體的產物(2 mg，5%產率)，(S)-6-(叔丁基)-10-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶並[2,1-a]異喹啉-3-羧酸。ESI MSm /z = 389.1 [M+H]+ 。
實施例 155 ： (2R,5S)-5-( 叔丁基 )-12-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-2-( 二氟甲基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((2R,5S)-5-(tert-butyl)-12-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：對1000 mL圓底燒瓶添加5-溴-2-氯苯酚(5-bromo-2-chlorophenol)(20 g，97.1 mmol，1.0當量)、烯丙基溴(17.4 g，145.6 mmol，1.5當量)、K2 CO3 (26.7 g，194.2 mmol，2.0當量)和丙酮 (500 mL)。將混合物溫熱至回流且攪拌3小時。在LCMS指示反應完成後，將混合物過濾並用丙酮反復潤洗。將合併的濾液濃縮以提供粗2-(烯丙氧基)-4-溴-1-氯苯(2-(allyloxy)-4-bromo-1-chlorobenzene)(20 g)。
步驟2：對1000mL三頸圓底燒瓶添加2-(烯丙氧基)-4-溴-1-氯苯(20 g，81.3 mmol，1.0當量)和己烷(300 mL)。將混合物冷卻至0o C，且將Et2 AlCl (162 mL，162.6 mmol，2.0當量，在己烷中之1M溶液)逐滴加入。添加完成後，將混合物緩慢溫熱至室溫且再攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，於0o C用1N HCl來淬滅混合物並濃縮。用EA萃取殘餘物，將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物，以給予為無色油狀物的2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(2-allyl-3-bromo-6-chlorophenol)(16 g，2步驟的產率為67%)。
步驟3：對1000 mL圓底燒瓶添加2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(16 g，65.0 mmol，1.0當量)和DCM (320 mL)。將混合物冷卻至0o C，且將m-CPBA (19.6 g，97.5 mmol，1.5當量，85%純度)分批加入。將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。在TLC指示反應完成後，藉由Na2 S2 O3 水溶液來淬滅混合物。將混合物濃縮且用EA萃取。依次用水溶液洗滌合併的有機層。 NaHCO 3溶液和鹽水，然後乾燥，過濾並濃縮。依序用NaHCO3 水溶液和食鹽水洗滌合併的有機層，然後乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的環氧化物，3-溴-6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)苯酚(3-bromo-6-chloro-2-(oxiran-2-ylmethyl)phenol)(16 g)用於下一步驟。
步驟4：對500 mL圓底燒瓶添加3-溴-6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)苯酚(16 g，61.1 mmol，1當量)和MeOH (200 mL)。於室溫將K2 CO3 (25.3 g，183.3 mmol，3.0當量)分批加入。將混合物攪拌隔夜。在TLC指示反應完成後，過濾混合物且用MeOH反復潤洗固體濾餅。將合併的濾液濃縮以給出殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析來將其純化，得到為白色固體的(4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇((4-bromo-7-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)methanol)(12 g， 2步驟的產率為70% )。
步驟5：對500 mL圓底燒瓶中添加(4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇(12 g，45.8 mmol，1.0當量)和DCM (200 mL)。於0o C 將DMP (23.2 g，54.9 mmol，1.2當量)分批加入。將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，用NaHCO3 水溶液淬滅混合物並濃縮。用EA萃取殘餘物。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物，以給予5.1 g之純4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醛(4-bromo-7-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbaldehyde)和具有80%純度的額外2 g (總產率55%)。
步驟6：對250 mL圓底燒瓶添加4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醛(5 g，19.2 mmol，1.0當量)和DCM (100 mL)。將混合物冷卻至0o C，且將DAST (7.7 g，48.0 mmol，2.5當量)逐滴加入。在0o C將混合物再攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，小心地用H2 O淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的粗4-溴-7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃(4-bromo-7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran)(5 g)用於下一步驟。
步驟7：對100 mL圓底燒瓶添加4-溴-7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃(1 g，3.5 mmol，1.0當量)、甲基叔丁基酮(methyl tert-butyl ketone)(1.1 g，10.5 mmol，3.0當量)、Pd2 (dba)3 (91.5 mg，0.1 mmol，0.03當量)、Xantphos (115.6 mg，0.2 mmol，0.06當量)、t-BuONa (1.0 g，10.5 mmol，3.0當量)和THF (15 mL)。用N2 徹底沖洗混合物且於80o C攪拌3小時。在LCMS指示反應完成後，用NH4 Cl水溶液淬滅混合物且用EA萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物以給予1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(0.42 g，40%產率)。
步驟8：對40 mL小瓶添加1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(0.4 g，1.3 mmol，1.0當量)、NH4 OAc (1.0 g，13.0 mmol，10.0當量)和MeOH (10 mL)。於0o C將NaBH3 CN (0.3 g，5.2 mmol，4.0當量)分批加入。將混合物溫熱至70o C且攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將混合物濃縮且用1N NaOH溶液洗滌。用EA萃取殘餘物，將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的粗1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)(0.4 g)用於下一步驟。
步驟9：對20 mL小瓶添加1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(0.4 g，1.3 mmol，1.0當量)、HCOOH (240 mg，5.2 mmol，4.0當量)和二噁烷(10 mL)。將混合物溫熱至100o C且在此溫度下攪拌3小時。在LCMS指示反應完成後，將混合物濃縮。不經進一步純化，將產生的粗N-(1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)formamide)(0.41 g)用於下一步驟。
步驟10：對20 mL小瓶添加N-(1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(0.42 g，1.3 mmol，1.0當量)和無水CH3 CN (10 mL)。於0o C將POCl3 (0.3 g，2.0 mmol，1.5當量)逐滴加入。將混合物溫熱至70o C且攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，將混合物冷卻，用30%氫氧化銨溶液淬滅並濃縮。用EA萃取殘餘物，將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的粗8-(叔丁基)-4-氯-2-(二氟甲基)-1,2,8,9四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(8-(tert-butyl)-4-chloro-2-(difluoromethyl)-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)(0.35 g)用於下一步驟。
步驟11：對20 mL小瓶添加8-(叔丁基)-4-氯-2-(二氟甲基)-1,2,8,9四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(0.35 g，1.1 mmol，1.0當量)、2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(0.8 g，4.4 mmol，4.0當量)、EtOH (6mL)和H2 O (2 mL)。將混合物溫熱至100o C且在此溫度下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將混合物濃縮且用EA萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物以給予 5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl 5-(tert-butyl)-12-chloro-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(0.2 g，4步驟的產率為33%)。
步驟12：對20 mL小瓶添加5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(0.2 g，0.44 mmol，1.0當量)、對氯醌(216 mg，0.88 mmol，2.0當量)和DME (5 mL)。將混合物加熱至70o C並在此溫度下攪拌60分鐘。在LCMS指示反應完成後，將混合冷卻且濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(67 mg，34%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f] 吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (2R,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟13： (2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f] 吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(67mg，0.15mmol)、EtOH (5 mL)和1 M NaOH水溶液(5 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用5 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體，以提供為灰白色固體的產物(59 mg，93%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((2R,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 424.1 [M+H]+ 。
步驟14：將(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(51 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC純化以提供為褐色(tan)固體的產物(23 mg，40%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 481.1 [M+H]+ 。
步驟1：對1000 mL圓底燒瓶添加5-溴-2-氯苯酚(5-bromo-2-chlorophenol)(20 g，97.1 mmol，1.0當量)、烯丙基溴(17.4 g，145.6 mmol，1.5當量)、K2 CO3 (26.7 g，194.2 mmol，2.0當量)和丙酮 (500 mL)。將混合物溫熱至回流且攪拌3小時。在LCMS指示反應完成後，將混合物過濾並用丙酮反復潤洗。將合併的濾液濃縮以提供粗2-(烯丙氧基)-4-溴-1-氯苯(2-(allyloxy)-4-bromo-1-chlorobenzene)(20 g)。
步驟2：對1000mL三頸圓底燒瓶添加2-(烯丙氧基)-4-溴-1-氯苯(20 g，81.3 mmol，1.0當量)和己烷(300 mL)。將混合物冷卻至0o C，且將Et2 AlCl (162 mL，162.6 mmol，2.0當量，在己烷中之1M溶液)逐滴加入。添加完成後，將混合物緩慢溫熱至室溫且再攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，於0o C用1N HCl來淬滅混合物並濃縮。用EA萃取殘餘物，將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物，以給予為無色油狀物的2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(2-allyl-3-bromo-6-chlorophenol)(16 g，2步驟的產率為67%)。
步驟3：對1000 mL圓底燒瓶添加2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(16 g，65.0 mmol，1.0當量)和DCM (320 mL)。將混合物冷卻至0o C，且將m-CPBA (19.6 g，97.5 mmol，1.5當量，85%純度)分批加入。將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。在TLC指示反應完成後，藉由Na2 S2 O3 水溶液來淬滅混合物。將混合物濃縮且用EA萃取。依次用水溶液洗滌合併的有機層。 NaHCO 3溶液和鹽水，然後乾燥，過濾並濃縮。依序用NaHCO3 水溶液和食鹽水洗滌合併的有機層，然後乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的環氧化物，3-溴-6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)苯酚(3-bromo-6-chloro-2-(oxiran-2-ylmethyl)phenol)(16 g)用於下一步驟。
步驟4：對500 mL圓底燒瓶添加3-溴-6-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲基)苯酚(16 g，61.1 mmol，1當量)和MeOH (200 mL)。於室溫將K2 CO3 (25.3 g，183.3 mmol，3.0當量)分批加入。將混合物攪拌隔夜。在TLC指示反應完成後，過濾混合物且用MeOH反復潤洗固體濾餅。將合併的濾液濃縮以給出殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析來將其純化，得到為白色固體的(4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇((4-bromo-7-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)methanol)(12 g， 2步驟的產率為70% )。
步驟5：對500 mL圓底燒瓶中添加(4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇(12 g，45.8 mmol，1.0當量)和DCM (200 mL)。於0o C 將DMP (23.2 g，54.9 mmol，1.2當量)分批加入。將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，用NaHCO3 水溶液淬滅混合物並濃縮。用EA萃取殘餘物。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物，以給予5.1 g之純4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醛(4-bromo-7-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbaldehyde)和具有80%純度的額外2 g (總產率55%)。
步驟6：對250 mL圓底燒瓶添加4-溴-7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醛(5 g，19.2 mmol，1.0當量)和DCM (100 mL)。將混合物冷卻至0o C，且將DAST (7.7 g，48.0 mmol，2.5當量)逐滴加入。在0o C將混合物再攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，小心地用H2 O淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的粗4-溴-7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃(4-bromo-7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran)(5 g)用於下一步驟。
步驟7：對100 mL圓底燒瓶添加4-溴-7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃(1 g，3.5 mmol，1.0當量)、甲基叔丁基酮(methyl tert-butyl ketone)(1.1 g，10.5 mmol，3.0當量)、Pd2 (dba)3 (91.5 mg，0.1 mmol，0.03當量)、Xantphos (115.6 mg，0.2 mmol，0.06當量)、t-BuONa (1.0 g，10.5 mmol，3.0當量)和THF (15 mL)。用N2 徹底沖洗混合物且於80o C攪拌3小時。在LCMS指示反應完成後，用NH4 Cl水溶液淬滅混合物且用EA萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物以給予1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1-(7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one)(0.42 g，40%產率)。
步驟8：對40 mL小瓶添加1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(0.4 g，1.3 mmol，1.0當量)、NH4 OAc (1.0 g，13.0 mmol，10.0當量)和MeOH (10 mL)。於0o C將NaBH3 CN (0.3 g，5.2 mmol，4.0當量)分批加入。將混合物溫熱至70o C且攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將混合物濃縮且用1N NaOH溶液洗滌。用EA萃取殘餘物，將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的粗1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(1-(7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-amine)(0.4 g)用於下一步驟。
步驟9：對20 mL小瓶添加1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-胺(0.4 g，1.3 mmol，1.0當量)、HCOOH (240 mg，5.2 mmol，4.0當量)和二噁烷(10 mL)。將混合物溫熱至100o C且在此溫度下攪拌3小時。在LCMS指示反應完成後，將混合物濃縮。不經進一步純化，將產生的粗N-(1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(N-(1-(7-chloro-2-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-3,3-dimethylbutan-2-yl)formamide)(0.41 g)用於下一步驟。
步驟10：對20 mL小瓶添加N-(1-(7-氯-2-(二氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-基)-3,3-二甲基丁-2-基)甲醯胺(0.42 g，1.3 mmol，1.0當量)和無水CH3 CN (10 mL)。於0o C將POCl3 (0.3 g，2.0 mmol，1.5當量)逐滴加入。將混合物溫熱至70o C且攪拌1小時。在LCMS指示反應完成後，將混合物冷卻，用30%氫氧化銨溶液淬滅並濃縮。用EA萃取殘餘物，將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。不經進一步純化，將產生的粗8-(叔丁基)-4-氯-2-(二氟甲基)-1,2,8,9四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(8-(tert-butyl)-4-chloro-2-(difluoromethyl)-1,2,8,9-tetrahydrofuro[3,2-f]isoquinoline)(0.35 g)用於下一步驟。
步驟11：對20 mL小瓶添加8-(叔丁基)-4-氯-2-(二氟甲基)-1,2,8,9四氫呋喃並[3,2-f]異喹啉(0.35 g，1.1 mmol，1.0當量)、2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(0.8 g，4.4 mmol，4.0當量)、EtOH (6mL)和H2 O (2 mL)。將混合物溫熱至100o C且在此溫度下攪拌隔夜。在LCMS指示反應完成後，將混合物濃縮且用EA萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化產生的殘餘物以給予 5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl 5-(tert-butyl)-12-chloro-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9,10,10a-hexahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)(0.2 g，4步驟的產率為33%)。
步驟12：對20 mL小瓶添加5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9,10,10a-六氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(0.2 g，0.44 mmol，1.0當量)、對氯醌(216 mg，0.88 mmol，2.0當量)和DME (5 mL)。將混合物加熱至70o C並在此溫度下攪拌60分鐘。在LCMS指示反應完成後，將混合冷卻且濃縮。藉由SFC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，流動相：50% CO2 /(在EtOH中之2 mM胺)來純化殘餘物以提供產物(67 mg，34%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f] 吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(ethyl (2R,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylate)。
步驟13： (2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f] 吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸乙酯(67mg，0.15mmol)、EtOH (5 mL)和1 M NaOH水溶液(5 mL)放置於小瓶中。於室溫將產生的溶液攪拌5小時。在真空下移除大部分的EtOH。用5 mL的水稀釋產生的溶液。用1M HCl水溶液將溶液的pH值調整至3。藉由過濾來收集固體，以提供為灰白色固體的產物(59 mg，93%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸((2R,5S)-5-(tert-butyl)-12-chloro-2-(difluoromethyl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid)。ESI MSm /z = 424.1 [M+H]+ 。
步驟14：將(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(51 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC純化以提供為褐色(tan)固體的產物(23 mg，40%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 481.1 [M+H]+ 。
實施例 156 ： (2R,5S)-5-( 叔丁基 )-2-( 二氟甲基 )-12-( 呋喃 -3- 基 )-9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((2R,5S)-5-(tert-butyl)-2-(difluoromethyl)-12-(furan-3-yl)-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(42 mg，0.1 mmol)、3-呋喃基硼酸(56 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3(8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(25 mg，56%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-12-(呋喃-3-基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 456.1 [M+H]+ 。
步驟1：將(2R,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-(二氟甲基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(42 mg，0.1 mmol)、3-呋喃基硼酸(56 mg，0.5 mmol)、Pdt BuXPhos G3(8 mg，0.01 mmol)和Cs2 CO3 (326 mg，1 mmol)進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將DMF：水(8：1) (10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。藉由RPHPLC來純化粗產物以提供產物(25 mg，56%產率)，(2R,5S)-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-12-(呋喃-3-基)-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 456.1 [M+H]+ 。
實施例 157 ： (2S,5S)-5-( 叔丁基 )-12-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -9- 側氧基 -2,3,4,9- 四氫 -5H- 呋喃並 [3,2-f] 吡啶並 [2,1-a] 異喹啉 -8- 羧酸 ((2S,5S)-5-(tert-butyl)-12-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-methyl-9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-5H-furo[3,2-f]pyrido[2,1-a]isoquinoline-8-carboxylic acid) 。
步驟1：將 (2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(46 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol) 進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC純化以提供為褐色(tan)固體的產物(12 mg，22%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 445.1 [M+H]+ 。
步驟1：將 (2S,5S)-5-(叔丁基)-12-氯-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸(46 mg，0.12 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(47 mg，0.359 mmol)、Pdt BuXPhos G3 (7 mg，0.008 mmol)和NaOtBu (57 mg，0.598 mmol) 進料至用烘箱乾燥的小瓶。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後藉由注射器將甲苯(10 mL)加入。於110 °C在氮大氣下將反應混合物加熱15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物溶於DMSO (2 mL)中，且藉由RPHPLC純化以提供為褐色(tan)固體的產物(12 mg，22%產率)，(2S,5S)-5-(叔丁基)-12-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-9-側氧基-2,3,4,9-四氫-5H-呋喃並[3,2-f]吡啶並[2,1-a]異喹啉-8-羧酸。ESI MSm /z = 445.1 [M+H]+ 。
生物活性
方法：
在10% FBS、Penn/Strep、250 ug/mL G418的存在下，於DMEM/F12培養基中達到鋪滿(confluency)之後，將2.2.15細胞繼代(passage)。在DMSO中將新穎的化合物5倍序列稀釋，且以1：200稀釋度添加至含有35,000個細胞/孔的96孔盤，使得DMSO的最終濃度為0.5%。在第5天，收穫處理後的細胞裂解物和上清液以用於分析。
使用Agilent Sidestep Lysis緩衝液來裂解細胞，1：100稀釋且藉由定量即時PCR來定量。在稀釋樣品以匹配其各自的測定的線性範圍後，藉由按照製造商推薦的規章(protocol)，使用市售ELISA試劑盒來定量病毒蛋白質HBsAg (Alpco)或HBeAg (US Biological)。不論讀值(readout)如何，報導細胞裂解物或上清液中病毒產物的累積相對於無藥物對照減少50%的化合物濃度(EC50
)；EC50
範圍如下：A > 0.1 μM；B 0.1-1 μM；C > 1 μM。
此外，藉由使以5,000個細胞/孔接種的HepG2細胞暴露於最終DMSO濃度為0.5%之序列稀釋的化合物三天，來評估化合物誘導的細胞毒性。在第3天，根據製造商的指示，用ATPlite 1Step處理接種後的細胞。報導孔中總ATP程度相對於無藥物對照(CC50
)降低50%的化合物濃度；CC50
範圍如下：A > 25 μM；B 10-25 μM；C > 10 μM。
表2：活性的概述
雖然已經參考其較佳實施例，來特別顯示和描述本發明，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，可在其中做出形式和細節上的各種改變，而不背離由所附申請專利範圍所涵蓋之本發明的範圍。
Claims (21)
- 一種由式(I)所示之化合物：， 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 是氫、鹵(halo)或視需要而定取代的C1 至C6 烷基； R2 是氫、鹵、CN、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基(alkoxy)； A是視需要而定取代的C3 至C12 環烷基(cycloalkyl)、視需要而定取代的C3 至C12 環烯基(cycloalkenyl)、視需要而定取代的3至12員雜環(heterocyclic)、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基； R3 選自R11 、-OR11 、-SR11 和-NRR11 ； R4 為鹵、CN、R11 、-OR11 、-SR11 或-NRR11 ； R11 每次出現時獨立地選自氫、視需要而定取代的C1 至C6 烷基、視需要而定取代的C2 至C6 烯基、視需要而定取代的C3 至C6 環烷基、視需要而定取代的C3 至C7 環烯基和視需要而定取代的3至7員雜環； R選自氫和視需要而定取代的C1 至C6 烷基； 或者，R和R11 與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定取代的3至7員雜環； 或者，R3 和R4 與它們所連接的碳原子一起形成視需要而定取代的C3 至C7 環烯基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；或R3 和R4 一起形成視需要而定取代的C1 至C5 -亞烷基； R5 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基； R6 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基； R7 是氫或視需要而定取代的C1 至C6 烷基； R8 是氫、鹵、視需要而定取代的C1 至C6 烷基或視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基； 或者，R8 與R6 和它們所連接的碳原子一起形成C3 至C7 環烷基之環、C4 至C7 環烯基之環或3至7員雜環之環；其中該環烷基、環烯基或雜環之環視需要而定地被至多三個獨立地選自R、-OR、-N(R)2 、鹵、CN、COOR、CON(R)2 和側氧基(oxo)的基團取代；或R8 與R7 和它們所連接的碳原子一起形成C3 至C7 環烷基之環或3至7員雜環之環；其中該環烷基或雜環之環視需要而定地被至多三個獨立地選自R、-OR、-N(R)2 、鹵、CN、COOR、CON(R)2 和側氧基的基團取代； Q是氫或視需要而定取代的甲基； W是-COOR9 、-C(O)NHSO2 R、-C(O)NHSO2 N(R)2 、5-四唑基(5-tetrazolyl)或1,2,4-惡二唑-3-基-5(4H)-酮(1,2,4-oxadiazol-3-yl-5(4H)-one)；以及 R9 是氫或視需要而定取代的C1 至C6 烷基，該C1 至C6 烷基視需要而定地被一或兩個獨立地選自鹵、-OR、側氧基、CN、-N(R)2 、COOR和CON(R)2 的基團取代。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 是R11 或-OR11 ；R11 選自–CH2 R21 、–CH2 CH2 R21 、–CH2 CH2 CH2 R21 和–CH2 CH2 CH2 CH2 R21 ；且R21 選自–OH、–OMe、–OEt、苯基(phenyl)、、-OC(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-OC(O)OR、-OC(O)NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)-NRR、-S(O)R、-OS(O)2 R、-S(O)2 OR、-S(O)2 R、-S(O)2 NRR；-NRS(O)2 NRR；-OP(O)(OR)2 、-P(O)(OR)2 、-NRP(O)(OR)2 和-P(O)(NRR)2 。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A藉由一個氫原子的移除，選自下列：， 其中該些基團中的每個皆視需要而定地被一至四個獨立地選自鹵、CN、-OR、-N(R)2 、視需要而定取代的C1 至C6 烷基和視需要而定取代的3至7員雜環的基團取代。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由式(II )或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中R1 、R2 、A、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、Q和W如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由式(IIIa )或式(IIIb )、或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中一個V是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他V獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 ；每個R22 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的-C3 至C7 環烷基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；n為0、1、2或3；且R1 、R2 、A、R3 、R4 、R8 、Q和W如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由式(IVa )或式(IVb )、或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中一個V是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他V獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 ；每個R22 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的-C3 至C7 環烷基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；n為0、1、2或3；且A、R11 、Q和W如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由式(Va )或式(Vb )、或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中A、R11 、R6 、R7 和R8 如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由式(VIIa )、(VIIb )、(VIIc )或(VIId )、或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中一個X是O或CH2 ，且另一個X是CH2 ；且A如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，由式(VIIIa )或(VIIIb )、或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中一個V是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他V獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 ；一個U是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他U獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 -；每個R22 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的-C3 至C7 環烷基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；且R1 、R2 、A、R5 、R6 、R7 、R8 、Q和W如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，由式(IXa )、(IXb )、(IXc )或(IXd )、或其醫藥上可接受的鹽所表示，， 其中一個V是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他V獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 ；一個U是-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)2 -、-NR22 -或-C(R22 )2 -，且其他U獨立地為-O-、-NR22 -或-C(R22 )2 -；每個R22 獨立地為氫、視需要而定取代的-C1 至C6 烷基、視需要而定取代的-C2 至C6 烯基、視需要而定取代的-C2 至C6 炔基、視需要而定取代的C1 至C6 烷氧基；視需要而定取代的-C3 至C7 環烷基、視需要而定取代的3至7員雜環、視需要而定取代的芳基或視需要而定取代的雜芳基；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；且A和R8 如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中選自於表1中所列的基團：
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自下列化合物、或其醫藥上可接受的鹽：
- 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的化合物以及醫藥上可接受的載體或賦形劑。
- 一種治療或預防在有此需要的對象中的HBV感染的方法，包括對該對象投予治療上有效量之如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的化合物或該些化合物的組合。
- 如申請專利範圍第14項所述的方法，更包括對該對象投予一額外治療試劑，且該額外治療試劑係選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、文獻所述的衣殼組裝調節劑、反轉錄酶抑制劑、TLR促效劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗及有特殊或未知機制的試劑及前述之組合所組成的群組。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該化合物以及該額外治療試劑是共同調配。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該化合物以及該額外治療試劑是共同投予。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中與單獨投予時治療HBV感染所需之該額外治療試劑的劑量或頻率相比，以較低劑量或頻率來投予該額外治療試劑。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該對象對至少一個選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物有耐性(refractory)。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中與選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物的該投予相比，該化合物的該投予減低該對象中的病毒載量至更大的程度。
- 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該化合物的該投予導致病毒突變和/或病毒抗性的發生率比選自由HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、特殊的衣殼組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、特殊或未知機制的抗病毒化合物及前述之組合所組成的群組的化合物的該投予還低。
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