JP6710642B2 - Hbv阻害剤としてのジヒドロピリミジン縮環誘導体 - Google Patents
Hbv阻害剤としてのジヒドロピリミジン縮環誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6710642B2 JP6710642B2 JP2016570343A JP2016570343A JP6710642B2 JP 6710642 B2 JP6710642 B2 JP 6710642B2 JP 2016570343 A JP2016570343 A JP 2016570343A JP 2016570343 A JP2016570343 A JP 2016570343A JP 6710642 B2 JP6710642 B2 JP 6710642B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- mmol
- lcms
- esi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 361
- -1 methylaminoethyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical group C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006372 monohalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 486
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 308
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 302
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 260
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 240
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 217
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 163
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 149
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 149
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 120
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 102
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 92
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 92
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 73
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 40
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 39
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 4
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoquinoline Chemical group C1NCCC2CCCC=C21 LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical group C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSGBYUFHBXKPU-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine Chemical compound ClN1CCCC1 RNSGBYUFHBXKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dithiazine Chemical group C1SNC=CS1 WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical group C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical group C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrate Chemical compound [Li].O FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHBLOGBMDVRDK-UHFFFAOYSA-N n,n-diformylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C=O)C=O ZAHBLOGBMDVRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NXPPAOGUKPJVDI-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(O)=CC=C21 NXPPAOGUKPJVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229920006284 nylon film Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
にある。
D11-14中の0〜2個は、それぞれ単結合、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-又は-S(=O)2-より独立に選ばれ、その他は-C(Rd1)(Rd2)-より選ばれ、
Lは、単結合、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-[C(Rd1)(Rd2)]0〜6より選ばれ、
R2は、
D21は、単結合、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-[C(Rd1)(Rd2)]0〜6より選ばれ、
R3、R4は、それぞれ任意にR01によって置換された、C1-10アルキル基又はヘテロアルキル基、3〜6員シクロアルキル基又は複素環アルキル基、6〜10員芳香環基又は複素芳香環基より独立に選ばれ、
R3’、R21、Rd1-d8は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOHより独立に選ばれ、又は任意にR01によって置換された、C1-4アルキル基、-C0-4アルキルフェニル基、-C0-4アルキル-3〜6員複素環基、3〜6員複素環アシル基、ベンゼンスルホンアミド基又は複素ベンゼンスルホンアミド基、-D01-D02-D03-H、
D01は、単結合、-C1-4アルキル基より選ばれ、
D02は、O、S、NH、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=
O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-より選ばれ、
D03は、単結合、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環アルキル基、5〜6員アリール基、5〜6員ヘテロアリール基より選ばれ、
任意に、R3及びR3’は、一緒に同じ炭素原子又はヘテロ原子に接続し、任意に置換された3〜12員環を形成し、
「複素」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-又は/及び-P(=O)(ORd8)2より選ばれ、
R01は、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=Sより選ばれ、又は任意にR001によって置換された、C1-10アルキル基、C1-10アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-10アルキル)アミノ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキルアシル基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-5アルキル-C(=O)O-C1-5アルキル基、C1-10アルキルスルホニル基、C1-10アルキルスルフィニル基、3〜10員シクロアルキル基、3〜10員シクロアルキルアミノ基、3〜10員ヘテロシクロアルキルアミノ基、3〜10員シクロアルコキシ基、3〜10員シクロアルキルアシル基、3〜10員シクロアルコキシカルボニル基、3〜10員シクロアルキルスルホニル基、3〜10員シクロアルキルスルフィニル基、
R001は、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=S、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メシル基、メチルスルフィニル基より選ばれ、
上記の任意の場合において、R01、R001の数は、それぞれ0、1、2又は3より独立に選ばれ、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ1、2又は3より独立に選ばれる。
D01は、単結合、C1-4アルキル基より選ばれ、
D02は、O、S、NH、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-より選ばれ、
D03は、単結合、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員複素環アルキル基、5〜6員アリール基、5〜6員ヘテロアリール基より選ばれ、
m、nは、それぞれ1又は2より独立に選ばれ、
具体的に、R01は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=NH、=O、=S、-SMe、Me、Et、
は、任意に1、2又は3個のR001によって置換されたベンゾシクロペンチル基、インデニル基より選ばれ、R001は上記により定義される。
特に明記しない限り、本明細書で用いる下記用語及びフレーズは、下記意味を有する。1つの特定の用語又はフレーズは、特に定義していない場合、不明確又は不明瞭であると認定されるべきではなく、普通の意味として理解されるべきである。本明細書において商
品名が使われる時、その対応する商品又はその活性成分を意味する。
C1‐12アルキル基、C1‐12アルキルアミノ基、N,N‐ジ(C1‐12アルキル)アミノ基、C1‐12アルコキシ基、C1‐12アルキルアシル基、C1‐12アルコキシカルボニル基、C1‐12アルキルスルホニル基、C1‐12アルキルスルフィニル基、C3‐12シクロアルキル基、C3‐12シクロアルキルアミノ基、C3‐12ヘテロシクロアルキルアミノ基、C3‐12シクロアルコキシ基、C3‐12シクロアルキルアシル基、C3‐12シクロアルコキシカルボニル基、C3‐12シクロアルキルスルホニル基、C3‐12シクロアルキルスルフィニル基、5〜12員アリール基又はヘテロアリール基、5〜12員アラルキル基又は複素アラルキル基、
メチル基、エチル基、n‐プロピル基、イソプロピル基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メシル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エタンスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(=O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(=O)2CH3,-CH2CH2S(=O)2CH3、及び
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フラニル基、3-ピロリニル、ピロリジニル基、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリル基、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,3-アゾール基、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾール基、4H-ピラニル基、ピリジル基、ピペリジル基、1,4-ジオキサニル基、モルホリノ基、ピリダジン基、ピリミジニル基、ピラジン基、ピペラジン基、1,3,5-トリチアニル基、1,3,5-トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリン基、イソキノリン基、シンノリニル基又はキノキサリニル基、
ここで使われる用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指し、それらは健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症がなく、及び合理的な利益/リスク比が釣り合うものである。
比較的にアルカリ性の官能基を含む場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量の酸をこの化合物の中性型と接触させることによって、酸添加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸添加塩の実例は、無機酸塩を含み、上記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等、及び有機酸塩を含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、プロパンジ酸、安息香酸、コハク酸、オクタンジ酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸和メタンスルホン酸等類似する酸を含み、またアミノ基酸(如アルギニン等)の塩を含み、及び例えばグルクロン酸等の有機酸の塩を含む(Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1‐19(1977)参照)。本発明のいくつかの特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含むため、塩基添加塩又は酸添加塩に変換可能である。
本発明の一部の化合物は、水和物を含む、非溶媒和形態あるいは溶媒和形態で存在することができる。通常、溶媒和形態及び非溶媒和形態は対応し、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶又は無定形形態で存在することができる。
薬物又は薬理学活性剤について、用語「有効量」又は「治療上有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに薬物又は薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形については、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢及び一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当分野の技術者が日常的な実験に基づいて確認することができる。
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の1つ又は多数の水素原子が置換基に置換されたことを指す。それは重水素及び水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基(即ち、=O)である時、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、アリール基で発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
れたアリール基)、置換され又は置換されないアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基又はアラルキル基である。本発明の化合物が1つ以上のR基を含む場合は、例えば、1つの以上のR'、R”、R”’、R’’’’及びR’’’’’基が存在するように、個々のR基は独立に選ばれる。R’及びR”が同じ窒素原子に付着している時、それらは前記窒素原子と連結し5‐、6‐又は7‐員環を形成することができる。例えば、‐NR'R”は、1‐ピロリジニル基及び4‐モルホリノ基を含むがそれらに限定されない。上記置換基に関する説明に基づいて、当分野の技術者は、以下を理解できる。すなわち、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基と結合することによって構成した基、例えば、ハロアルキル基(例えば、‐CF3、‐CH2CF3)及びアシル基(例えば、‐C(O)CH3、‐C(O)CF3、‐C(O)CH2OCH3等)を含む。
−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基及びS‐ペンチルオキシ基を含む。「シクロアルキル基」は、飽和環状基を含み、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を含むが、これらに限定されない。3‐7員シクロアルキル基は、C3、C4、C5、C6及びC7シクロアルキル基を含む。「鎖アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を含み、前記鎖の任意の安定した位置に1つ又は多数の炭素-炭素二重結合が存在するものを示し、例えば、ビニル基及びアリル基を含む。
特に明記しない限り、用語「複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団(即ちヘテロ原子が含まれる原子団)を示し、炭素(C)及び水素(H)以外の原子、及びそれらのヘテロ原子が含まれる原子団を含み、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ボロン(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-又は-S(=O)N(H)-等を含む。
は常に単環を三環に変換する。架橋環において、環上の置換基は、架橋に発生することもできる。
二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル基、2-アリル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル)基、2、4-ペンタジエニル基、3-(1、4-ペンタジエニル)基、エチニル基、1-及び3-プロピニル基、3-ブチニル基、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」(又はチオアルコキシ基)は、慣用表現であり、それぞれ、1つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子の他の部分に接続するアルキル基を示す
特に明記しない限り、用語「環状炭化水素基」、「複素環炭化水素基」あるいはその下位概念(例えばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、シクロオレフィン基、ヘテロシクロオレフィン基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等)自体又は他の用語と併用される場合は、それぞれ環状の「炭化水素基」、「複素炭化水素基」を示す。さらに、複素炭化水素基又は複素環炭化水素基(例えばヘテロアルキル基、複素環アルキル基)について、ヘテロ原子は前記複素環が付着する分子以外の部分の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されない。複素環基の非限定的な実例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)基、1-ピペリジン基、2-ピペリジン基、3-ピペリジン基、4-モルホリノ基、3-モルホリノ基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフランインドール-3-イル基、テトラヒドロチオフェン-2-イル基、テトラヒドロチオフェン-3-イル基、1-ピペラジン基及び2-ピペラジン基を含む。
用語「離脱基」は、置換反応(例えば、求核置換反応)によって他の官能基又は原子に置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート基;塩素、臭素、ヨウ素;スルホネート基、例えばメタンスルホネート基、トルエンスルホネート基、p-ブロモベンゼンスルホネート基、p-トルエンスルホネート基等;アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等を含む。
本発明の化合物は、当分野の技術者の既知の合成方法により調製することができる。また、以下に挙げる具体的な実施方法や、他の化学合成方法と併用する実施方法、当分野の技術者の既知方法と同等の方法が含まれる。好ましい実施方法は、本発明の実施例を含むが、それらに限定されない。
本発明は以下の略語を使用する。すなわち、aqは水を示し、HATUはO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を示し、EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を示し、m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸を示し、eqは当量を示し、CDIはカルボニルジイミダゾールを示し、DCMはジクロロメタンを示し、PEは石油エーテルを示し、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、DMFはN、N-ジメチルホルムアミドを示し、DMSOはジメチルスルホキシドを示し、EtOAcは酢
酸エチルを示し、EtOHはエチルアルコールを示し、MeOHはカルビノールを示し、CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を示し、BOCはアミン保護基であるtert−ブチルカルボニル基を示し、HOAcは酢酸を示し、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを示し、r.t.は室温を示し、O/Nは一晩を示し、THFはテトラヒドロフランを示し、Boc2Oはジ-tert−ブチルジ炭酸エステルを示し、TFAはトリフルオロ酢酸を示し、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを示し、SOCl2は塩化スルホキシドを示し、CS2は二硫化炭素を示し、TsOHはp-トルエンスルホン酸を示し、NFSIはN-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを示し、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを示し、n-Bu4NFはフッ化テトラブチルアンモニウムを示し、iPrOHは2-プロパノールを示し、NBSは1-ブロモピロリジン-2,5-ジオンを示し、AIBNはアゾビスイソブチロニトリルを示し、BTCはトリホスゲンを示し、mpは融点を示す。
化合物は、手動あるいはChemDraw(登録商標)ソフトウェアで命名し、市販の化合物の名前は、供給業者のカタログ情報に基づく。
生物学的活性の定義:A:EC50≦100nM;B:100nM<EC50≦500nM;C:500nM<EC50≦1000nM;D:1000nM<EC50≦5000nM
結論:本発明の化合物のHBV DNAに対する阻害作用は顕著であった。
以下、本発明について、以下の実施例とともにより詳細に説明する。但し、本発明は、以下の実施形例に限定されるべきではない。
化合物1-1(12.5g、100mmol)をカルビノール(30mL)に溶解させ、室温下でTHP(12.6g、150mmol)、p-TsOH(250mg、1.3mmol)を加え、室温下で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)で精製し、生成物1-2(収率:80%)を得た。
水素化ナトリウム(4.0g、100mmol)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、-40℃で化合物1-3(9.4g、72mmol)を加え、-20℃で30分間撹拌した。温度が変わらないように維持しながら、n−ブチルリチウム(40mL、2.5N)溶液をゆっくり滴下し、滴下終了後、0℃で30分間撹拌した。化合物1-2(10g、48mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、前記溶液を反応液にゆっくりに滴下した。反応液を0℃で2時間撹拌し、温度を室温まで上げ一晩撹拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液(1000mL)で急冷し、酢酸エチル(1000mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(1000mL×2)で洗
浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製し、7.0gの生成物1-4(収率:56%)を得た。
化合物1-4(4.3g、27mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、化合物1-5(7.0g、27mmol)、化合物1-6(8.8g、54mmol)、酢酸ナトリウム(6.6g、81mmol)を加えた。反応液の温度をゆっくり上げ、還流下で反応を一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(1000mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、5.0gの生成物1-7(黄色固体)(収率:61%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:508.0[M+H+]。
化合物1-7(5.0g、10mmol)をエタノール(250mL)に溶解させ、室温下でp-TsOH(5.5g,30mmol)を加え、室温下で30分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で中性に調製し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機相を水(300mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物5.5gの化合物1-8(収率:85%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:423.9[M+H+]。
化合物1-8(5.5g、13mmol)無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(6.5g、65mmol)、メタンスルホニルクロリド(7.4g、39mmol)を加え、加え終わったら、室温まで上げ3時間撹拌した。反応液を300mL水に注ぎ、ジクロロメタン(500mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、2.0gの実施例1(収率:47%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:405.9[M+H+]。
化合物1(800mg、1.96mmol)を四塩化炭素(20mL)に溶解させ、室温下でNBS(528mg,3.0mmol)及びAIBN(3.2mg、0.02mmol)を加え、加え終わった後、室温で3時間撹拌した。反応液を加圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、400mgの生成物2-1(収率:42%)を得た。
化合物2-1(150mg、0.3mmol)をエタノール(5mL)に溶解させ、室温下で化合物2-2(69mg、0.9mmol)、炭酸カリウム(123mg、0.9mmol)を加え、加え終わったら、60℃に昇温し3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、47mgの実施例2(収率:33%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:479.0[M+H+]。
化合物2-1(150mg、0.31mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、シアン化ナトリウム(54mg、2.2mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物50mgの化合物3-1(収率:37%)を得た。
第2ステップ(実施例3の合成)
化合物3-1(50mg、0.11mmol)無水エタノール(0.8mL)に溶解させ、DMSO(0.2mL)、水酸化ナトリウム溶液(0.1mL、5N)、過酸化水素(0.1mL)を加え、室温下で3時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、10mgの実施例3(収率:19%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:449.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:449.9[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:449.9[M+H+]。
化合物6-1(6.0g、54.5mmol)をカルビノール(20mL)に溶解させ、室温下で、ナトリウムメトキシド(2.9g、54.5mmol)を少しずつ加え、室温下で3時間撹拌した。アンモニウムクロリド(11.7g、218mmol)を反応液に少しずつ加え、加え終わったら、温度をゆっくり上げ、還流下で反応を一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、白色固体として生成物1-6を得、生成物を精製せずに直接次のステップの反応を行う(収率:80%)。
第2ステップ(化合物6-4の合成)
化合物1-6(2.0g、12.2mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、化合物6-2(0.98mL,9.8mmol)、化合物6-3(2.0g、9.8mmol)、酢酸ナトリウム(1.0g、12.2mmol)を加えた。反応液の温度をゆっくり上げ、還流下で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を飽和食塩水溶液(100mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、SFC分
離によって、黄色固体として化合物6-4(収率:40%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:425.8[M+H+]。
化合物6-4(2.08g、4.9mmol)を四塩化炭素(30mL)に溶解させ、室温下でNBS(920mg,5.2mmol)及びAIBN(81mg、0.49mmol)を加え、加え終わったら、50℃に昇温し、化合物6-4が完全反応完了まで撹拌した。反応液を室温まで冷却し、加圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、黄色固体として生成物6-5(収率:64%)を得た。
化合物6-6(1.27g、7.94mmol)を無水N’,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解させ、室温下で、水素化ナトリウム(238mg、5.96mmol)を少しずつ加え、室温下で15分間撹拌した。化合物6-5(2.00g、3.97mmol)を加え、室温下で3時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液(50mL)で急冷し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、1.76gの化合物6-7(収率:76%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:583.7[M+H+]。
化合物6-7(1.76g、3.02mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、0℃でソディウムボロハイドライド(571mg、15.1mmol)をゆっくり加え、加え終わった後、温度を60℃に昇温し、60℃で18時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を水(60mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(ジクロロメタン:カルビノール=20:1)で精製し、生成物780mgの化合物6-8(収率:39%)を得た。
LC/MS(ESI)m/z:521.7[M+Na+]。
化合物6-8(780mg、1.57mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(318mg、3.14mmol)、メタンスルホニルクロリド(270mg、2.36mmol)を加え、温度が変わらないように維持しながら、2時間撹拌した後、室温まで上げ、6時間撹拌した。反応液を水(30mL)に注
ぎ、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物340mgの化合物6-9(収率:39%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:481.8[M+H+]。
化合物6-9(340mg)をSFCで分離し、キラル的に純粋な47mgの実施例6、34mgの実施例7を得た。
実施例7のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.43(dd,J=7.6,11.2Hz,1H),4.23(dd,J=7.6,11.2Hz,1H),4.00-4.10(m,2H),3.78-3.86(m,1H),3.72(br.s.,1H),3.47(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),2.95(dd,J=8.4,18.0Hz,1H),2.63-2.74(m,1H),1.83(br.s.,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:481.8[M+H+]。
z,2H),3.62-3.81(m,2H),3.22-3.28(m,2H),2.61-2.73(m,1H),1.66(t,J=5Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例9のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.25(s,1H),6.94-7.01(m,1H),6.16(s,1H),4.42(dd,J=7.5,11.0Hz,1H),4.23(dd,J=7.8,11.29Hz,1H),4.01-4.10(m,2H),3.79-3.86(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.47(dd,J=8.0,18.08Hz,1H),2.95(dd,J=8.5,18.0Hz,1H),2.64-2.76(m,1H),1.11-1.18(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z:479.8[M+H+]。
化合物10-1(合成方法は化合物6-8と同じ)(200mg、0.40mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(406mg、4.01mmol)、メチルスルホニルクロリド(460mg、4.01mmol)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、150mgの化合物10-2を得た。
LCMS(ESI)m/z:557.6[M+H+]。
化合物10-2(100mg、0.18mmol)を無水カルビノール(3mL)に溶解させ、室温下でナトリウムメトキシド(48mg、0.90mmol)を加え、反応液
を還流し一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、(50mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、6mgの実施例10(収率:7%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:479.8[M+H+]。
6(m,1H),2.64(d,J=6.4Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例12のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.00(dt,J=2.4,8.2Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),4.30(dd,J=3.7,11.8Hz,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.40-3.48(m,1H),3.25(dd,J=4.2,18.3Hz,1H),2.86(d,J=3.6Hz,1H),2.55-2.61(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:488.9[M+H+]。
z,2H),2.92-3.02(m,2H),1.94-2.04(m,1H),1.04(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例14のNMRデータ:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93(br.s.,1H),7.85(d,J=3.0Hz,1H),7.55(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.53(br.s.,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),3.78(t,J=9.6Hz,1H),3.50(d,J=9.8Hz,2H),2.68(d,J=15.0Hz,2H),1.93-2.03(m,1H),1.05(br.s.,3H)。
LCMS(ESI)m/z:508.0[M+H+]。
0-7.31(m,1H),6.00(s,1H),4.57(dd,J=7.4,11.2Hz,1H),4.18(dd,J=5.2,11.2Hz,2H),3.91-4.03(m,5H),3.78-3.91(m,3H),3.31(br.s.,2H),2.93-3.19(m,4H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例16のNMRデータ:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.19(br.s.,1H),7.89-7.98(m,2H),7.57(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),7.45(dd,J=6.5,8.4Hz,1H),7.22(dt,J=2.5,8.5Hz,1H),5.97(s,1H),4.64(dd,J=7.8,10.4Hz,1H),4.14-4.32(m,1H),3.93-4.03(m,4H),3.82-3.92(m,3H),3.66(dd,J=7.5,17.4Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),2.96-3.15(m,3H),2.84(dd,J=10.2,17.4Hz,1H),1.08(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+]。
実施例20のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.24-7.29(m,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.50(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.94-4.11(m,3H),3.52(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.27-3.40(m,2H),2.58-2.87(m,4H),2.46(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:580.9[M+H+]。
実施例22のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.00(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.41(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),3.99-4.18(m,3H),3.66(s,3H),3.38-3.51(m,1H),3.29(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),3.09-3.22(m,2H),2.71-2.83(m,1H),2.40-2.64(m,3H),2.12(d,J=4.4Hz,1H),1.92-2.04(m,2H),1.85(d,J=7.6Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:592.9[M+H+]。
化合物23-2(680mg、6mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、0℃で水素化ナトリウム(200mg、5mmol)をゆっくり加え、温度が変わらないように維持しながら30分間撹拌した。その後化合物23-1(合成方法は化合物6-5の調製方法と同じ)(2g、4mmol)を加え、室温下で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物1.6gの化合物23-3(収率:75%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:536.6[M+H+]。
化合物23-3(1.2g、2.24mmol)を無水カルビノール(30mL)に溶解させ、0℃でソディウムボロハイドライド(426mg、11.2mmol)をゆっくり加え、温度が変わらないように維持しながら30分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物800mgの化合物23-4(収率:74%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:494.7[M+H+]。
化合物23-4(800mg、1.6mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(240mg、2.4mmol)、メチルスルホニルクロリド(276mg、2.4mmol)をゆっくり加え、温度を室温まで上げ一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、560mgの化合物23-5(収率:74%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:476.7[M+H+]。
化合物23-5(180mg、0.38mmol)を無水カルビノール(5mL)に溶解させ、室温下でナトリウムメトキシド(426mg、11.2mmol)をゆっくり加え、室温、窒素ガス雰囲気で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、200mgの化合物23-6(収率:90%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:509.0[M+H+]。
化合物23-6(200mg、0.39mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(3mL)に溶解させ、水(3mL)、硫酸(0.3mL)を加え、室温下で1時間撹拌した後、温度を80℃に上げ、前記温度で6時間反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、6.6mgの実施例23(収率:4%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:494.0[M+H+]。
実施例25のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.53(d,J=3.2Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.41(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16-6.06(m,1H),6.01(s,1H),5.98(s,1H),4.12-4.06(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.96-3.87(m,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:431.0[M+H+]。
7.2Hz,3H)。
実施例27のNMRデータ:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97(d,J=3.2Hz,1H)、7.90(d,J=3.2Hz,1H),7.53-7.67(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.23(t,J=8.4Hz,1H),6.01(s,1H),4.48-4.64(m,2H),3.95-4.06(m,2H),3.72-3.84(m,1H),3.41-3.60(m,1H),3.32-3.34(m,1H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:476.8[M+H+]。
H)。
実施例29のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.48(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.01(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.60(br.s.,1H),5.46(br.s.,1H),4.71(dd,J=7.6,11.6Hz,1H),4.51(dd,J=3.6,11.6Hz,1H),3.99-4.13(m,2H),3.67(dd,J=3.6,18.0Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),3.18(tt,J=3.6,8.0Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:493.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:449.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:474.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:520.0[M+H+]。
化合物34-1(80g、600mmol)無水エタノール(500mL)に溶解させ、0℃で塩化スルホキシド(100mL,1.5mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。その後、温度を室温まで上げ一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル
(1000mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(500mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製し、生成物113gの化合物34-2(収率:99%)を得た。
化合物34-2(30g、158mmol)を無水テトラヒドロフラン(400mL)に溶解させ、室温下でボランのジメチルスルフィド溶液(16.5mL,165mmol)をゆっくり滴下し、室温下で1時間撹拌した。その後、温度を0℃に下げ、ソディウムボロハイドライド(300mg、8mmol)を加え、30分間激しく撹拌した後、温度を室温まで上げ一晩撹拌した。その後、無水エタノール(80mL)、p-TsOH(450mg、4mmol)を加え、前記反応液を再び室温下で0.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、生成物13.6gの化合物34-3(収率:60%)を得た。
化合物34-3(15g、100mmol)をアセトン(200mL)に溶解させ、室温下で2,2-ジメトキシプロパン(21g、200mmol)及びp-TsOH(350mg、2mmol)をゆっくり滴下し、室温下で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物12gの化合物34-4(収率:64%)を得た。
氷水浴で化合物34-4(6.2g、32.9mmol)を2Nの水酸化ナトリウム(33mL)溶液に溶解させ、その後、温度を室温まで上げ3時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、水層を得、それに酢酸エチル(50mL)、2Nの硫酸ハイドロナトリウム水溶液(50mL)を加え、15分間激しく撹拌した。酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物4.2gの化合物34-5(収率:79%)を得た。
氷水浴で化合物34-5(1.0g、6.24mmol)を無水テトラヒドロフラン(17mL)溶液に溶解させ、ジカルボニルイミダゾール(1.21g、7.49mmol)を加え、室温、窒素ガス雰囲気で4時間撹拌した。その後、窒素ガス雰囲気で塩化マグネシウム(594mg、6.24mmol)、マロン酸モノエチルカリウム(2.12g、12.48mmol)、トリエチルアミン(1.26g、12.49mmol)を加え、加え終わったら室温下で一晩撹拌した。反応液を1Nの塩酸溶液でPH=5に酸性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、生成物336mgの化合物34-7(収率:23%)を得た。
化合物34-7(438mg、2.76mmol)を無水エタノール(25mL)溶液に溶解させ、化合物1-5(636mg、2.76mmol)、化合物1-6(542mg、3.31mmol)、酢酸ナトリウム(566mg、6.91mmol)を加え、窒素ガス雰囲気で還流し一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、生成物720mgの化合物34-8(収率:54%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:480.0[M+H+]。
化合物34-8(340mg、0.71mmol)を無水カルビノール(7mL)溶液に溶解させ、p-TsOH(81mg、0.43mmol)、水(2mL)を加え、反応液を還流し一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(ジクロロメタン:カルビノール=20:1)で精製し、214mgの化合物34-9(収率:69%)を得た。
3(m,1H),2.88-3.26(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:440.0[M+H+]。
化合物34-8(199mg、0.45mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)溶液に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(69mg、0.68mmol)、メチルスルホニルクロリド(52mg、0.45mmol)を加え、温度が変わらないように維持しながら、1.5時間撹拌し、温度を室温まで上げ一晩撹拌した。ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、3mgの実施例34、10mgの実施例35(収率:6.8%)を得た。
実施例35のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.13(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),6.92(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.70(br.s.,1H),4.34-4.49(m,2H),4.00-4.14(m,2H),3.56(d,J=18.0Hz,1H),3.14(dd,J=5.3,18.4Hz,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:422.0[M+H+]。
化合物36-1(15.9g、119.2mmol)を無水N’,N-ジメチルアセトアミド(300mL)に溶解させ、室温下で水素化ナトリウム(2.14g、89.4mmol)を少しずつ加え、室温、窒素ガス雰囲気で2時間撹拌した。その後、化合物6-5(30.0g、59.6mmol)を反応液に加え、加え終わったら、室温、窒素ガス雰囲気で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル(400mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(100mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製し、26gの化合物36-2(収率:79%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:556.9[M+H+]。
ラネーニッケル(3.0g)をテトラヒドロフラン(1000mL)に溶解させ、室温下で化合物36-2(26g、46.8mmol)、(Boc)2O(30.6g、140mmol)を加え、水素ガス雰囲気で温度を50℃に上げ、前記温度で4時間撹拌した
。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(200mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(100mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、生成物20gの化合物36-3(収率:70%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:627.0[M+H+]。
化合物36-3(10g、16.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(1000mL)に溶解させ、室温下でソディウムボロハイドライド(600mg、16.0mmol)を少しずつ加え、カルビノール(1mL)を加え、室温、窒素ガス雰囲気で10分間撹拌した後、温度を上げ、還流状態で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、殘留物を氷水(1500mL)に注ぎ、20分間撹拌した。酢酸エチル(400mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(200mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、7.0gの化合物36-4(収率:75%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:584.9[M+H+]。
化合物36-4(6.0g、10.3mmol)を無水ジクロロメタン(500mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(1.56g、15.4mmol)、メチルスルホニルクロリド(2.94g、15.4mmol)を滴下し、滴下完了後、温度を45℃に上げ、窒素ガス雰囲気で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(100mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、3.0gの化合物36-5(収率:52%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:567.1[M+H+]。
化合物36-5(3.0g、5.3mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、室温下で塩酸酢酸エチル(50mL)を滴下し、滴下完了後、室温、窒素ガス雰囲気で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、2.4gの化合物36-6を得、生成物は精製せずに直接次のステップの反応を行う(収率:84%)。
LCMS(ESI)m/z:466.8[M+H+]。
化合物36-6(80mg、0.17mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(17mg、0.17mmol)、パラホルムアルデヒド(26mg、0.86mmol)、酢酸ソディウムボロハイドライド(109mg、0.52mmol)を加え、加え終わった後、温度を45℃に上げ、窒素ガス雰囲気で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した後、殘留物を氷水(15mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、20mgの化合物36-7(収率:24%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:492.9[M+H+]。
化合物36-7をSFC分離したことにより、キラル的に純粋な実施例36及び実施例37を得た。
LCMS(ESI)m/z:493.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+H+]。
H),4.46(d,J=10.0Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.58(dd,J=7.2,18.4Hz,1H),3.08(dd,J=5.6,17.6Hz,1H),1.46(s,9H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例39のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.77(br.s.,1H),4.42(s,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.42-3.27(m,2H),1.51-1.41(m,9H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:567.1[M+H+]。
実施例41のNMRデータ:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97(d,J=3.2Hz,1H),7.89(d,J=3.2Hz,1H),7.66(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.57(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.06-5.99(m,1H
),4.56(d,J=12.4Hz,1H),4.33(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),4.05(br.s.,1H),4.00-3.89(m,2H),3.3(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+H+]。
実施例36-6(200mg、0.398mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(120.99mg、1.20mmol)、クロロギ酸メチル(113mg、1.2mmol)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気で3時間十分に撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により原料が消えたと示されたら、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)に注ぎ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜3:1)で精製し、130mgの実施例42(収率:62.23%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+]。
実施例44のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.03(br.s.,1H),4.55-4.42(m,2H),4.33(d,J=5.6Hz,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.70(br.s.,3H),3.61(m,1H),3.11(m,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+]。
実施例46のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.34(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.04-6.94(m,1H),6.17(s,1H),4.95(br.s.,1H),4.84(br.s.,1H),4.45(s,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.48-3.25(m,2H),1.26(br.s.,6H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例47のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.02Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.94(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),4.57-4.45(m,2H),4.39-4.26(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.61(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.10(dd,J=6.0,18.0Hz,1H),1.26(d,J=4.4Hz,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:551.1[M+H+]。
実施例48のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J=2.8Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.19(s,1H),5.83-5.70(m,1H),4.77-4.62(m,1H),4.52-4.38(m,1H),4.07(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45-3.31(m,1H),3.16(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),2.05(d,J=4.4Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例49のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.95(d,J=7.0Hz,1H),4.76-4.63(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.56(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.16(dd,J=5.6,18.4Hz,1H),2.00(s,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例50のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.78(d,J=5.6Hz,1H),4.69-4.59(m,1H),4
.49-4.36(m,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.45-3.27(m,2H),2.10-1.99(m,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:507.1[M+H+]。
実施例51のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.31(m,2H),6.94(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(d,J=5.6Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.47-4.38(m,3H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.79(d,J=5.2Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例52のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.31(m,2H),6.94(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(d,J=5.6Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.47-4.38(m,3H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.79(d,J=5.6Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例53のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.76(d,J=7.2Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.55(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.12(dd,J=5.6,17.6Hz,1H),2.77(d,J=4.4Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+]。
実施例55のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.70-4.59(m,2H),4.44-4.35(m,2H),4.21(br.s.,1H),4.05(m,2H),3.55(d,J=18.0Hz,1H),3.31(dd,J=6.8,18.0Hz,1H),2.74(d,J=3.2Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例56のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.34Hz,1H),6.16(s,1H),4.66-4.57(m,2H),4.50(d,J=5.6Hz,1H),4.43(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.59(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.25(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),2.73(d,J=5.6Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:558.1[M+H+]。
実施例58のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.6Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.00(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.84(d,J=5.6Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.32(d,J=2.4Hz,1H),4.13-3.99(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.05(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例59のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.66-4.57(m,1H),4.50(d,J=5.6Hz,1H),4.43(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.59(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.25(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),2.73(d,J=5.6Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H+]。
3-3.32(m,1H),2.57-2.42(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.06-1.08(m,2H)。
LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:599.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:598.9[M+H+]。
化合物36-5(350mg、0.7mmol)を無水ジクロロメタン(15mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(211mg、2.09mmol)、化合物65-1(149mg、1.05mmol)を加えた。加え終わった後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、(30mL×3)酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)精製し、220mgの化合物65-2(収率:55%)を得た。
第2ステップ(実施例65、66の合成)
化合物65-2(200mg、0.35mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解させ、炭酸カリウム(241mg、1.75mmol)を加え、窒素ガス雰囲気、50℃で6時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、(30mL×3)酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、SFC分離により、49mgの化合物65、55mgの化合物66を得た。収率:65%)。
実施例66のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.34,8.4Hz,1H),7.00-6.91(m,1H),6.18(s,1H),4.77-4.70(m,
1H),4.62(d,J=12.4Hz,1H),4.46(dd,J=6.8,12.4Hz,1H),4.43-4.35(m,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.66(t,J=7.8Hz,2H),3.54-3.39(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H+]。
化合物23-1(1.3g、2.6mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)及び水(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(717mg、5.2mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を得、30mL酢酸エチル及び20mL水を加えた。酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、400mgの化合物67-1を得た。収率:35%)。
LCMS(ESI)m/z:439.8[M+H+]。
化合物67-1(210mg、0.48mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(242mg、2.4mmol)を加えた後、トリホスゲン(210mg、0.72mmol)を加え、15℃で30分間撹拌した。前記反応液を20mL水で急冷し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、急速カラムで精製し、80mgの実施例67を得た。収率:24%)。
LCMS(ESI)m/z:466.0[M+H+]。
化合物23-1(500mg、1mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、化合物68-1(216mg、1mmol)、水素化ナトリウム(29mg、1.2mmol)を加えた。加え終わった後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、(200mL×3)酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(200mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)精製し、120mg生成物68-2を得た。収率:19%)。
LCMS(ESI)m/z:638.1[M+H+]。
化合物68-2(120mg、0.19mmol)をトルエン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物(21.9mg、0.23mmol)を加えた。加え終わった後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、(100mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、100mg粗生成物68-3を得た。収率:100%)。
LCMS(ESI)m/z:526.0[M+H+]。
化合物68-3(100mg、0.19mmol)をトルエン(5mL)に溶解させ、還流し一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、(100mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、60mg粗生成物68-4を得
た。収率:66%)。
LCMS(ESI)m/z:482.0[M+H+]。
化合物68-4(60mg、0.13mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、HATU(56mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(53mg、0.52mmol)を加えた。加え終わったら、室温3時間撹拌した。反応液を(100mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、50mg生成物68を得た。収率:88%)。
LCMS(ESI)m/z:464.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:390.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:406.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:386.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:390.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:372.0[M+H+]。
1H),5.89(s,1H),4.45(ddd,J=3.0,8.2,11.2Hz,1H),4.20-4.30(m,1H),4.07-4.18(m,2H),3.34(ddd,J=3.2,8.4,18.0Hz,1H),2.98(td,J=9.4,18.3Hz,1H),1.95-2.22(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:427.9[M+H+]。
化合物75-1(30g、250mmol)を(500mL)キシレンに溶解させ、室温下で三塩化インジウム(5.5g、25mmol)を加え、加え終わったら、140℃に昇温し一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、DCM(500mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(200mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(200mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、5.1gのシス体及びトランス体を含む混合物75-2を得た。その構成タイプの比は3:2、収率:8%)。
化合物75-3(3.3g、20.4mmol)を(50mL)N-メチルピロリジンケトンに溶解させ、室温下で炭酸水素ナトリウム(4.97g、59.2mmol)を加え、加え終わったら、に昇温し120℃一晩撹拌した。反応液冷却後、化合物75-2(5.1g、20.4mmol)をゆっくり加え、加え終わったら、反応液をマイクロ波で120℃で30分間反応させた。反応液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を
合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、3.1gの化合物75-4(収率:42%)を得た。
化合物75-4(3.1g、8.6mmol)を(50mL)四塩化炭素に溶解させ、室温下でNBS(1.84g、10.32mmol)、AIBN(141mg、0.86mmol)を加え、加え終わったら、90℃に昇温し1時間撹拌した。反応液が冷却後、化合物75-2(5.1g、20.4mmol)をゆっくり加え、加え終わったら、反応液をマイクロ波で120℃で30分間反応させた。反応液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、900mgの化合物75-5(収率:24%)を得た。
プロパン二酸ジtert−ブチル(285mg、1.32mmol)を10mL無水N,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、水素化ナトリウム(53mg、1.32mmol)をゆっくり加え、室温で30分間撹拌した。化合物75-5(480mg、1.1mmol)を反応液に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、200mgの化合物75-6(収率:32%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:574.1[M+H+]。
化合物75-6(200mg、0.35mmol)を(5mL)トルエンに溶解させ、トリフルオロ酢酸(798mg、7mmol)をゆっくり加え、温度を120℃に上げ、前記温度で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した粗生成物130mgの実施例75-7(収率:86%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:418.1[M+H+]。
化合物75-6(130mg、0.31mmol)を10mL乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、室温下でカルボニルジイミダゾール(147mg、0.91mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液をソディウムボロハイドライド(118mg、3.1mmol)の10mLカルビノール溶液に加え、加え終わったら、室温で10分間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)精製し、70mgの化合物75-8(収率:56%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:403.9[M+H+]。
化合物75-8(70mg、0.17mmol)を10mL乾燥ジクロロメタンに溶解させ、室温下でトリエチルアミン(35mg、0.34mmol)、メチルスルホニルクロリド(29mg、0.25mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、50mgの実施例75(収率:76%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:386.5[M+H+]。
7.45(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.21(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.02(s,1H),3.90-4.03(m,2H),3.52-3.54(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.05-3.10(m,1H),1.91-2.03(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:436.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:406.1[M+H+]。
2H),3.96(br.s.,1H),3.63(br.s.,3H),3.44-3.31(m,1H),3.10(td,J=8.9,17.8Hz,1H),2.15-1.91(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:403.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:420.1[M+H+]。
化合物4(500mg、1.11mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、1mL三臭化ボロンをゆっくり加え、室温下で1時間撹拌した。反応液を減圧
下で濃縮し、(50mL×3)酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、順番に水(30mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、生成物400mgの化合物80-1(収率:85%)を得た。
化合物80-1(50mg、0.12mmol)を無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(48mg、0.48mmol)、化合物80-2(19mg、0.24mmol)をゆっくり加え、室温下で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、生成物400mgの実施例80(収率:61%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:466.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:486.0[M+H+]。
化合物82-1(2.25g、36.9mmol)をカルビノール(30mL)に溶解させ、室温下で化合物82-2(5.01g、36.9mmol)を加え、温度を70℃に上げ一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ソディウムボロハイドライド(1.4g、36.9mmol)をゆっくり加え、加え終わったら、温度を70℃に上げ2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(100mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、6.0gの化合物82-3(収率:90%)を得た。
化合物82-3(1.0g、5.5mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、室温下で化合物6-5(2.8g、5.5mmol)、炭酸カリウム(1.5g、11mmol)を加え、加え終わったら、室温で一晩撹拌した。反応液を加圧濃縮し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(100mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、2.7gの化合物82-4(収率:82%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:602.9[M+H+]。
化合物82-4(2.5g、4.2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(839mg、8.3mmol)、メタンスルホニルクロリド(710mg、6.23mmol)を加え、加え終わったら、室温で3時間撹拌した。反応液を(200mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(200m
L×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、2.8g生成物82-5(収率:99%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:681.0[M+H+]。
化合物82-5(2.8g、4.1mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、室温下で炭酸カリウム(1.1g、8.2mmol)を加え、加え終わったら、反応液を80℃に昇温し一晩撹拌した。反応液を加圧濃縮し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(100mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、2.0gの化合物82-6(収率:83%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:585.0[M+H+]。
化合物82-6(420mg、0.7mmol)無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(145mg、1.43mmol)、化合物82-7(205mg、1.43mmol)を加え、0℃で1.5時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、5mLカルビノールを加え、温度を80℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液を加圧濃縮し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(50mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、300mgの化合物82-8(収率:90%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:465.0[M+H+]。
化合物82-8(100mg、0.2mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(22mg、0.2mmol)、化合物82-9(23mg、0.2mmol)を加え、加え終わったら、室温で1時間撹拌した。加水急冷し、反応液を(30mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(20mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、56mgの実施例82(収率:49%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:537.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:465.0[M+H+]。
1H),5.24(d,J=16.6Hz,1H),4.77-4.87(m,1H),4.64(d,J=16.6Hz,1H),4.42(d,J=5.0Hz,1H),4.00-4.20(m,2H),3.75-3.88(m,2H),3.66-3.74(m,1H),2.78(d,J=5.6Hz,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:558.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:522.8[M+H+]。
,J=2.4,8.0Hz,1H),7.20(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.15-4.90(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.96-3.86(m,1H),3.77-3.67(m,2H),2.89(s,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:507.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:543.0[M+H+]。
,J=2.5,8.2Hz,1H),7.20(dd,J=6.0,8.5Hz,1H),7.00(dt,J=2.5,8.2Hz,1H),6.18(s,1H),4.99-5.20(m,2H),4.88(d,J=3.8Hz,1H),4.70-4.82(m,1H),3.93-4.23(m,4H),3.54-3.66(m,1H),2.89(d,J=4.5Hz,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:544.0[M+Na+]。
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+]。
,6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.02(dd,J=2.8,5.6Hz,2H),4.97-4.77(m,3H),4.48(t,J=6.8Hz,2H),4.16-3.96(m,4H),3.76-3.67(m,1H),1.72(s,3H),1.20-1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:563.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:533.1[M+H+]。
d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.39-7.34(m,J=2.4,8.4Hz,1H),7.16(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.55-5.11(m,2H),4.84-4.71(m,1H),4.20-4.00(m,4H),3.68-3.53(m,1H),2.98(td,J=6.8,13.6Hz,1H),1.23-1.12(m,9H)。
LCMS(ESI)m/z:535.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:569.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:560.1[M+H+]。
H),4.64-4.54(m,1H),4.23(d,J=16.6Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.87(d,J=16.8Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.10(s,2H),2.92-2.81(m,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:479.1[M+H+]。
H),3.45-3.53(m,1H),2.68-2.79(m,2H),0.98(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:585.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:546.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:489.8[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:521.0[M+H+]。
32(m,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:551.8[M+H+]。
化合物23-1(1.0g、1.99mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解させ、室温下でアジ化ナトリウム(240mg、9.69mmol)を加え、加え終わったら、窒素ガス雰囲気、室温で1時間撹拌した。反応液を(300mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(200mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、1.1gの実施例104-1(収率:100%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:466.6[M+H+]。
Pd/C(100mg)を100mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、室温下で化合物104-1(1.1g、2.37mmol)、Boc2O(618mg、2.84mmol)を加え、加え終わったら、水素ガス雰囲気下(45psi)、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、760mgの実施例104-2(収率:60%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:560.9[M+Na+]。
化合物104-2(760mg、1.41mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、室温下でる塩酸の酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄し、ろ過し、700mgの実施例104-3(収率:97%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:462.7[M+Na+]。
化合物104-3(700mg、1.4mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)
に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(470mg、4.6mmol)、クロロアセチルクロリド(0.1mL,1.4mmol)を加え、加え終わったら、温度を室温に上げ1時間撹拌した。反応液を(100mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層は順番に水(100mL×2)、飽和食塩水溶液(100mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、700mgの実施例104-4(収率:97%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:538.7[M+H+]。
化合物104-4(110mg、0.21mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、室温で炭酸カリウム(59mg、0.42mmol)を加え、加え終わったら、温度を還流状態に上げ一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、(30mL×3)ジクロロメタンで抽出し、有機層は順番に水(30mL×2)、飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、5mgの実施例104(収率:5%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:478.8[M+H+]。
化合物23-1(300mg、0.6mmol)を無水N,N-ジホルミルアセトアミド(10mL)に溶解させ、室温下でメチルアミン塩酸塩(405mg、0.6mmol)、tert-ブトキシカリウム(334mg、2.98mmol)を加え、加え終わったら、窒素ガス雰囲気、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、160mgの実施例105-1(収率:59%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:452.9[M+H+]。
実施例105の第2、3ステップは、実施例104と同じ方法で調製した。
LCMS(ESI)m/z:492.8[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:550.8[M+H+]。
化合物107-1(8.0g、39.6mmol)を無水エタノール(200mL)に溶解させ、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(8.0g、39.6mmol)、チアゾールジカルボキシミドアミド塩酸塩(6.5g、39.6mmol)、酢酸ナトリウム(6.5g、79.2mmol)を加えた。反応液の温度をゆっくり上げ、還流下で反応液を一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、(500mL×3)酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(300mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、5.0gの生成物107-2(収率:25.5%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:496.0[M+H+]。
化合物107-2(5.0g、10.0mmol)を80mLテトラヒドロフラン及び80mL水に溶解させ、水酸化リチウム(1.3g、30.2mmol)を加えた。反応液を15℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を得、100mLメチルtert−ブチルエーテル及び水(50mL)を加え、1Nの塩酸をゆっくり加えPH=3に調節し、抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、3.0gの化合物107-3(収率:37.9%)を得た。
dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.18(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),5.96(s,1H),3.88(d,J=6.8Hz,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物107-3(3.0g、6.4mmol)を無水ジクロロメタン(60mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(2.1g、12.8mmol)を加え、15℃で30分間撹拌した。前記反応液をソディウムボロハイドライド(4.9g、64mmol)のカルビノール(30mL)に注ぎ、15分間撹拌した。前記反応液を水(50mL)及びジクロロメタン(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、1.0gの化合物107-4(収率:34.4%)を得た。
化合物107-4(200mg、0.44mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、トリホスゲン(196mg、0.66mmol)を加え、15℃で10分間撹拌した。前記反応液にtert-ブトキシカリウム(1.32mL,1.32mmol,1M,THF中)を加え、60分間撹拌した。前記反応液を水(20mL)及びジクロロメタン(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル調製板で精製し、粗製物を得、さらに調製クロマトグラフィーにより、11mgの実施例107(収率:5.2%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:479.9[M+H+]。
化合物108-1(1.0g、4.3mmol)を無水エタノール(30mL)に溶解させ、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(883mg、4.3mmol)、チアゾールジカルボキシミドアミド塩酸塩(709mg、4.3mmol)、酢酸ナトリウム(1.06g、12.9mmol)を加えた。反応液の温度をゆっくり上げ、還流下で反応液を一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、(40mL×3)酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、600mgの生成物108-3(収率:27%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:524.0[M+H+]。
化合物108-4(600mg、1.1mmol)をカルビノール(8mL)及び水(8mL)に溶解させ、水酸化リチウム(264mg、11mmol)を加えた。反応液を15℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EA;5:1)により反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮した後粗生成物を得、酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)を加え、1Nの塩酸をゆっくり加え、PH=1に調節した。酢酸エチルで抽出し(
30mL×3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、400mgの化合物108-4(収率:71%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:496[M+H+]。
化合物108-4(270mg、0.54mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、HATU(310mg、0.82mmol)、DIPEA(209mg、1.62mmol)を加えた。反応液を20℃で16時間撹拌した。LC-MSで反応完了が示されると、反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、66mgの実施例108(収率:26%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:478.0[M+H+]。
化合物109-1(1.34g、5.8mmol)を無水エタノール(30mL)に溶解させ、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.08g、5.8mmol)、チアゾールジカルボキシミドアミド塩酸塩(0.95g、5.8mmol)、酢酸ナトリウム(1.1g、17.4mmol)を加えた。反応液の温度をゆっくり上げ、還流下で反応を一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、1.5gの化合物109-2(収率:62%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:480.0[M+H+]。
化合物109-2(1.5g、3.1mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)及び水(20mL)に溶解させ、水酸化リチウム(394mg、9.3mmol)を加えた。反応液を15℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EA;5:1)により反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を得、酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)を加え、1Nの塩酸をゆっくり加えPH=1に調節した。酢酸エチルで抽出し(3x30mL)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、1.3gの化合物109-3(収率:93%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:452.0[M+H+]。
化合物109-3(500mg、1.11mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(360mg、2.22mmol)を加え、15℃で30分間撹拌した。前記反応液をソディウムボロハイドライド(360mg、2.22mmol)のカルビノール(20mL)に注ぎ、15分間撹拌した。前記反応液を水(50mL)及びジクロロメタン(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液(30mL×2)で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、300mgの化合物109-4(収率:61.7%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:437.9[M+H+]。
化合物109-4(300mg、0.68mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(206mg、2.04mmol)、メタンスルホニルクロリド(118mg、1.03mmol)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気で15時間十分に撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル、1:1)により原料が消えたと示されると、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)に注ぎ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、急速カラムにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜5:1)で精製し、130mgの化合物109-5(収率:36.8%)を得た。
LCMSm/z:516.1[M+H+]。
化合物109-5(130mg、0.25mmol)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解させ、室温下で炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気、45℃で1時間十分に撹拌した。LC-MSにより反応が完了したと示されると、真空下で濃縮し、水(10mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、調製クロマトグラフィーにより精製し、35mgの実施例109、収率、33.2%)を得た。
1H),7.09(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.20-4.30(m,1H),4.03-4.17(m,2H),3.61(td,J=6.0,16.4Hz,1H),3.44(ddd,J=4.2,8.0,12.8Hz,1H),3.00-3.13(m,1H),2.04-2.17(m,1H),1.93(quin,J=6.8Hz,2H),1.75-1.86(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMSm/z:420.0[M+H+]。
化合物110-1(1.07g、3.57mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、室温下でtert-ブトキシカリウム(400mg、3.57mmol)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気、20℃で0.5時間十分に撹拌した。その後、実施例23-1(600mg、1.19mmol)を加え、窒素ガス雰囲気、20℃で16時間十分に撹拌した。LC-MSにより反応が完了したと示されると、真空下で濃縮し、10mL水を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピンドライで、840mg生成物を得、それは精製せずに直接に次のステップで用いられる。収率、98%)。
LCMS(ESI)m/z:723.9[M+H+]。
化合物110-2(840mg、1.16mmol)を無水テトラヒドロフラン(10
mL)に溶解させ、室温下でTBAF(10mmol,10mL,1M,THF中)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気、20℃で16時間十分に撹拌した。LC-MSにより反応が完了したと示されると、真空下で濃縮し、水(10mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピンドライ、調製クロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製し、300mgの化合物110-3(収率、53%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:486.0[M+H+]。
化合物110-3(280mg、0.58mmol)を無水DCM(10mL)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(176mg、1.74mmol)、メタンスルホニルクロリド(132mg、1.16mmol)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気で15時間十分に撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル、1:1)により原料が消えたと示されると、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)溶液に注ぎ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、急速カラムにより溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)精製し、150mgの化合物110-4,収率、46%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:564.0[M+H+]。
化合物110-4(140mg、0.24mmol)を無水アセトニトリル(5mL)に溶解させ、室温下で炭酸カリウム(68mg、0.50mmol)を加えた。加え終わった後、窒素ガス雰囲気、90℃で16時間十分に撹拌した。LC-MSにより反応が完了したと示されると、真空下で濃縮し、10mL水を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、調製クロマトグラフィーにより精製し、64mgの実施例110(収率、52%)を得た。
64(ddd,J=3.6,6.8,12.4Hz,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:467.9[M+1]。
LCMS(ESI)m/z:436.0[M+H+]。
化合物107-4(150mg、0.33mmol)を無水ジクロロメタン(10mL
)に溶解させ、室温下でトリエチルアミン(101mg、1.0mmol)、メチルスルホニルクロリド(56mg、0.5mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製し、120mgの化合物112-1(収率:68%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80-7.88(m,1H),7.53(d,J=3.01Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.33(dd,J=2.52,8.03Hz,1H),6.88-7.13(m,1H),6.0(s,1H),4.66-4.75(m,1H),4.07(q,J=7.04Hz,2H),3.30-3.68(m,1H),3.01-3.09(m,3H),1.99-2.06(m,2H),1.13(t,J=7.04Hz,3H)。
化合物112-1(100mg、0.19mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させ、室温下で炭酸カリウム(52mg、0.38mmol)を加え、温度を45℃に上げ、前記温度で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順番に水(20mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤系(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製し、28mgの実施例112。収率:34%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:435.8[M+H+]。
化合物113-2(1.27g、7.94mmol)を無水DMF(100mL)に溶解させ、0°CでNaH(238.2mg、5.96mmol,1.5eq)を少しずつ加え、この温度で15分間撹拌した。その後、反応液に化合物113-1(2.0g、3.97mmol,1.0eq)を加え、反応液を16°Cに加温し、続けて3時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液で急冷し、酢酸エチル(300mL)で3回抽出し、水(150mL)で3回洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、溶離液は石油エーテル:酢酸エチル=3:1であり、生成物1.76g(収率76%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:583.7[M+H+]。
化合物113-3(1.76g、3.02mmol,1.0eq)を無水THF(50mL)に溶解させ,0°Cでソディウムボロハイドライド(571mg、15.1mmol,5.0eq)を少しずつ加えた。加え終わったら、反応液を60°Cに加温し、18時間撹拌した。反応液は室温まで温度を下げ、水(50mL)で急冷し、ジクロロメタン(100mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、溶離液ジクロロメタン:カルビノール=20:1で、生成物780mg(収率39%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:521.7[M+Na+]。
化合物113-4(2.70g、5.42mmol,1.0eq)無水ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、15°Cで順にトリエチルアミン(1.65g、16.26mmol,3.0eq)、メタンスルホニルクロリド(7.67g、66.96mmol,12.35eq)を加えた。加え終わったら、18時間撹拌した。反応液を水(100mL)で急冷し、ジクロロメタン(200mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、溶離液ジクロロメタン:カルビノール=20:1で、生成物1.4g(収率46%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:582.0[M+Na+]。
化合物113-5(200mg、358.14umol,1.0eq)を無水DMA(8mL)に溶解させ、20°Cでメチルメルカプタンナトリウム(30mg、429.77umol,1.2eq)を加えた。加え終わったら、3時間撹拌した。反応液を水(10mL)で急冷し、酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、溶離液石油エーテル:酢酸エチル=3:1で、生成物160mg(収率88%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:512.0[M+H+]。
化合物113-6(160mg、313umol,1.0eq)を無水DCM(10mL)に溶解させ、20°Cでメタクロロ過安息香酸(81mg、470umol,1.5eq)を加えた。加え終わったら、3時間撹拌した。さらにメタクロロ過安息香酸(27mg、156umol,0.5eq)を加え、続けて3時間撹拌した。反応液を1M炭酸カリウム(10mL)で急冷し、ジクロロメタン(20mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はキラルカラムで分離し、それぞれ実施例11350mg(収率29%)、実施例11423mg(収率13%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:544.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:544.0[M+H+]。
化合物115-1(1.51g、3.0mmol,1.0eq)、化合物115-2(4.12g、30mmol,10.0eq)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、窒素ガス雰囲気下、20°Cで炭酸カリウム(4.15g、30mmol,10eq)を加えた。加え終わったら、6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を氷水混合物(w/w,10mL)に加え、20分間撹拌した。水相は酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、生成物1.2g(収率71%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:561.1[M+H+]。
化合物115-3(168mg、300.2umol1.0eq)、化合物115-4(74mg、300.3umol1.0eq)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、窒素ガス雰囲気下、28°Cで炭酸カリウム(83mg、600.58umol,2eq)を加えた。加え終わったら、48時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を氷水混合物(w/w,10mL)に加え、20分間撹拌した。水相は酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、生成物50mgを得た。
LCMS(ESI)m/z:644.5[M+H+]。
化合物116-1(150mg、322.34umol,1.0eq)を無水DCM(10mL)に溶解させ、20°Cで順にDBU(147mg、967.02umol,3.0eq)、化合物116-2(92mg、644.68umol,2.0eq)を加えた。加え終わったら、6時間撹拌し、TLCにより反応が完了したと示された。反応液を水(10mL)で急冷し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、溶離液石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜1:1で、生成物87mg(収率27%)を得た。
化合物116-3(87mg、0.15mmol)をキラル分離し、化合物116(8mg)、化合物117(12mg)を得た。
実施例117のNMRデータ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(br.s.,1H),7.38(br.s.,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.98(br.s.,1H),6.14(br.s.,1H),4.56(d,J=6.8Hz,2H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),4.28(d,J=6.3Hz,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.68(dd,J=6.5,17.6Hz,1H),3.31-3.11(m,2H),1.41(d,J=5.5Hz,6H),1.12(br.s.,3H)。
LCMS(ESI)m/z:572.4[M+H+]。
化合物118-1(80mg、171.9umol,1.0eq)、化合物118-2(35mg、343.8umol,2.0eq)を無水DMF(2mL)に溶解させ、20°Cで順にHATU(130mg、343.8umol,2.0eq)、TEA(87mg、859.6umol,5.0eq)を加えた。加え終わったら、2時間撹拌し、TLCにより反応が完了したと示された。反応液を水(10mL)で急冷し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は精製分離装置(アンモニア体系)で精製し、黄色固体である実施例118の22mg(収率23%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:551.1[M+H+]。
化合物119-1(100mg、179.1umol,1.0eq)をアセトニトリル(4mL)に溶解させ、順にNH3.H2O(1mL)、ヨウ化ナトリウム(5mg、35.8umol,0.2Eq)を加えた。加え終わったら、110°Cで5時間密閉反応した。反応が完了したと検出すると、室温、減圧下で濃縮し、粗生成物60mgを得、前記粗生成物は、直接に次のステップの反応で用いられる。
化合物119-1(60mg、125.2umol,1.0eq)を無水DCM(3mL)に溶解させ、20°Cで順にTEA(126mg、1.25mmol,10eq)、Ac2O(127mg、1.25mmol,10eq)を加えた。加え終わったら、3時間撹拌し、TLCにより反応が完了したと示された。反応液を水(10mL)で急冷し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は精製分離装置で精製し、実施例119(10mg)、実施例120(44mg)を得た。
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+]。
82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.24(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.97(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.15(s,1H),5.82(br.s.,1H),4.41(dd,J=7.2,11.2Hz,1H),3.96-4.20(m,3H),3.52(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.80-2.92(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.03(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+]。
実施例122のNMRデータ:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.24(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.73(t,J=6.4Hz,1H),4.42(dd,J=7.2,11.2Hz,1H),4.24(dd,J=7.6,11.6Hz,1H),4.06(dq,J=4.0,7.2Hz,2H),3.52(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),3.21-3.32(m,1H),2.92(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),2.74(quin,J=7.2Hz,1H),2.38-2.52(m,1H),1.20(d,J=3.6Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),0.96-1.09(m,2H)。
LCMS(ESI)m/z:582.9[M+H+]。
化合物123-1(20mg、42.98umol,1.0eq)を無水ピリジン(0.5mL)に溶解させ、20°Cで順にDMAP(10.5mg、85.96umol,2.0eq)、化合物123-2(9.7mg、64.5umol,1.5eq)を加えた。加え終わったら撹拌0.5時間、TLCにより反応が完了したと示された。反応液を水(5mL)で急冷し、酢酸エチル(10mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は調製板で精製し、生成物2.8mg(収率11%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:581.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:581.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:521.2[M+Na+]。
LCMS(ESI)m/z:559.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:535.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:529.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:491.0[M+H+]。
乾燥した三口フラスコに、化合物131-1(18.00g、99.43mmol,1.0eq)を塩化スルホキシド(59.15g、497.15mmol,5.0eq)に溶解させ、混合物を80°Cに加温し、1時間撹拌した後、50°Cに温度を下げた。Br2(31.78g、198.8mmol,2.0eq)を反応液に加え、50°Cで40時間撹拌した。反応液を30°Cに温度を下げ、慎重に無水カルビノール(40mL)を加え、50°Cに加温し、続けて1時間撹拌した。反応液を25°Cに温度を下げ、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色オイル状物として粗生成物20gを得た。前記粗生成物は直接に次のステップの反応で用いられる。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.28(q,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.43(t,J=6.0Hz,2H),1.95-2.26(m,3H)
化合物131-3(80mg、190.1umol,1.0eq)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、0°Cで順に化合物131-2(52.1mg、190.1umol,1.0eq)、炭酸カリウム(138mg、998.4umol,5.25eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、85°Cに加温し、24時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を室温まで下げ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は精製分離装置(塩酸体系)で目標生成物を得た。
LCMS(ESI)m/z:533.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:565.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.2[M+H+]。
実施例139、142の合成は実施例133の合成と同じであった。
化合物134-1(700mg、1.25mmol,1.0eq)、TEA(379mg、3.75mmol,3.0eq)を無水DCM(15mL)に溶解させ。28°Cで化合物134-2(372mg、2.5mmol,2eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、30分間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水(10mL)で洗浄し、さらにDCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜3:1であり、黄色固体680mg(収率81%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:672.8[M+H+]。
化合物134-3(680mg、1.01mmol,1.0eq)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、28°Cで炭酸カリウム(700mg、5.07mmol,5eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、90°Cに加温し、16時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液は室温ま
で温度を下げ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、さらにDCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=30:1〜4:1であり、黄色固体522mg(収率81%)を得た。
実施例134の質量分析データ:LCMS(ESI)m/z:659.1[M+H+]。
化合物134(522mg、824.2umol,1.0eq)を無水DCM(5mL)に溶解させ、28°CでTFA(4.8g、42.1mmol,51eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、72時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液を室温まで温度を下げ、濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体105mg(収率20%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:517.0[M+H+]。
化合物135(170mg、329.8umol,1.0eq)、炭酸カリウム(136.8mg、989.5umol,5eq)を無水DMF(10mL)に溶解させ、28°Cでヨウ化メチル(234mg、1.65mmol,5.0eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、30分間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体、即ち実施例136、120mg(収率98%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:531.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:565.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:483.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:505.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:525.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.2[M+H1]。
LCMSm/z:517.1[M+1]。
化合物143-1(80mg、190.1umol,1.0eq)、TEA(57.70mg、570.2umol,3.0eq)を無水DCM(3mL)に溶解させ、25°Cで化合物143-2(65.6mg、380.1umol,2.0eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、16時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液を濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体25mg(収率24%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:556.8[M+H+]。
化合物143-3(25mg、44.9umol,1.0eq)、一水水酸化リチウム(18mg、448.8umol,10eq)を順にTHF(1mL)及びH2O(1mL)の混合溶液にに溶解させた。25°Cで1時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液を濃縮した。残留物は希塩酸でpH=1に調整し、水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は精製分離装置(塩酸体系)で精製し、黄色固体19mg(収率80%)を得た。
実施例143的質量分析データ:LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:541.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:465.2[M+H+]。
化合物146-2(1.29g、5.96mmol,1.2eq)を無水THF(300mL)に溶解させ、25°CでNaH(238.4mg、5.96mmol,1.2eq,60%含量)を少しずつ加えた。加え終わったら、30分間撹拌した。反応液に化合物146-1(2.50g、4.97mmol,1.0eq)を加え、続けて3時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示された。反応液を水(10mL)で急冷し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラムで精製し、溶離液石油エーテル:酢酸エチル=5:1で、生成物2.2g(収率68%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:640.1[M+H+]。
化合物146-3(2.2g、3.45mmol,1.0eq)を無水トルエン(30mL)に溶解させ、25°CでTFA(7.8g、69.0mmol,20.0eq)を
加えた。加え終わったら、反応液を120°Cに加温し、5時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示された。反応液は室温まで温度を下げ、減圧下で濃縮し、水(50mL)で洗浄し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物2.0gを得た。
LCMS(ESI)m/z:483.3[M+H+]。
化合物146-4(2.0g、4.1mmol,1.0eq)を無水DCM(30mL)に溶解させ、28°Cでカルボニルジイミダゾール(1.35g、8.3mmol,2.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で30分間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、この反応液に、ソディウムボロハイドライド(1.57g、41.5mmol,10.0eq)を溶かしたカルビノール(30mL)溶液を滴下し、続けて30分間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示された。反応液を希HClで急冷し、酢酸エチルに溶解させ、水(100mL)で洗浄し、さらに酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=5:1であり、黄色油状生成物1.04gを得た。
LCMS(ESI)m/z:492.0[M+Na+]。
化合物146-5(1.04g、2.22mmol,1.0eq)を無水DCM(30mL)に溶解させ、28°Cで順にTEA(673.9mg、6.6mmol,3.0eq)、メタンスルホニルクロリド(780mg、6.8mmol,3.1eq)を加えた。加え終わったら、反応液をこの温度で3時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水で洗浄し、DCM(50mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=5:1であり、生成物570mg(収率56%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:451.0[M+Na+]。
化合物146-6(468.3mg、1.04mmol,1.0eq)を四塩化炭素(5mL)に溶解させ、23°Cで順にNBS(277.6mg、1.56mmol,1.5eq)、AIBN(8.5mg、52.umol,0.05eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で2.5時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水で洗浄し、DCM(10mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=5:1であり、生成物146-7 140mg(収率21%)及び生成物146-8 150mg(収率26%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:529.6[M+H+]。
化合物146-7(120mg、226.7umol,1.0eq)をDMSO(3mL)に溶解させ、23°Cでアジ化ナトリウム(10mg、153.8umol,0.68eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で18時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水で洗浄し、懸濁液をろ過し、茶色固体を水で洗浄し、乾燥して粗生成物110mgを得た。
LCMS(ESI)m/z:491.2[M+H+]。
化合物146-9(110mg、223.8umol,1.0eq)をエタノール(3mL)に溶解させ、25°CでPd/C(11.mg、223.8umol,1.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液を水素ガス(15psi)雰囲気で16時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製物100mgを得た。
LCMS(ESI)m/z:466.9[M+H+]。
化合物146-10(100mg、214.9umol,1.0eq)をDCM(3mL)に溶解させ、23°Cで順にTEA(108.7mg、1.1mmol,5.0eq)及びメタンスルホニルクロリド(73.8mg、644.7umol,3.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で1時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水で洗浄し、さらにDCM(50mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は調製分離カラムで精製し、白色固体の生成物6.7mg(収率6%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:545.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:545.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:483.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:485.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:515.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:513.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:553.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:500.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:539.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:511.2[M+H+]。
拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体50mg(収率49%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:513.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:486.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:500.2[M+H+]。
化合物161-1(50mg、122.9umol,1.0eq)、TEA(49.7mg、491.56umol,4.0eq)を無水DCM(1mL)に溶解させ、25°Cで化合物161-2(42.3mg、245.8umol,2.0eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液を濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜2:1であり、白色固体22mg(収率33%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+]
化合物161-3(22mg、40.5umol,1.0eq)を無水カルビノール(2mL)に溶解させ、25°Cでソディウムボロハイドライド(7.6mg、202.58umol,5..0eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、2時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を濃縮した。残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(10mL)で3回抽出し
た。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=1:1〜1:5であり、白色固体6mg(収率29%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:515.2[M+H+]
第3ステップ(166-1)の合成
化合物161-3(30mg、58.2umol,1.0eq)、TEA(17.68mg、174.75mmol,3.0eq)を無水DCM(2mL)に溶解させ、25°Cでメタンスルホニルクロリド(13mg、116.5umol,2.0eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、1時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は薄層クロマトグラフィーにより精製し、白色固体9mg(収率31%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:497.1[M+H+]
第4ステップ(166)の合成
化合物ジメチルアミン塩酸塩(8.16mg、181.10umol,10eq)を無水THF(2mL)に溶解させ、25°CでTEA(18.33mg、181.1umol)をゆっくり加えあた。加え終わったら、反応液はこの温度で、5分間撹拌した。その後、反応液に化合物166-1(9mg、18.1umol,1.0eq)を加え、続けて15時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は薄層クロマトグラフィーにより精製し、白色固体4mg(収率41%)を得た。
m,1H),2.41(s,6H)
LCMS(ESI)m/z:542.2[M+H+]
LCMSm/z:449.1[M+H+]。
LCMSm/z:465.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:485.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:485.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:487.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:487.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.1[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:527.1[M+H+]。
化合物171-1(100mg、245.7umol,1.0eq)、TEA(74.6mg、737.3umol,3.0eq)を無水DCM(2mL)に溶解させ、25°Cで化合物171-2(100mg、368.6umol,1.5eq)を加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、この温度で、2時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、白色固体44mg(収率25%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:665.9[M+Na+]
化合物171-3(20mg、31.05umol,1.0eq)をカルビノール(2mL)に溶解させ、25°CでN2H4.H2O(15.5mg、310.5umol,10.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で、2時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を濃縮し、残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は精製分離装置(アンモニア体系)で精製し、白色固体10mg(収率58%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:514.1[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:474.9[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:487.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:515.1[M+H+]。
化合物177-1(3.86g、26.36mmol,1.0eq)、化合物177-2(10.0g、26.36mmol,1.0eq)、化合物177-3(4.31g、2
6.36mmol,1.0eq)を無水DMF(100mL)に溶解させ、20°CでNaHCO3(8.86g、105.44mmol,4.00eq)を加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、60°Cに加温し、4時間撹拌した。反応液は室温まで温度を下げ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水(100mL)で洗浄し、さらに酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系はDCM/MeOH=20/1,10/1であり、黄色油状生成物11g(収率66%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:527.1[M+H+]。
化合物177-4(10.0g、18.97mmol,1.0eq)、NMM(2.49g、24.66mmol,1.30eq)を無水THF(50mL)に溶解させ、0°Cでクロロギ酸イソブチル(3.11g、22.76mmol,1.2eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、0°Cで30分間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液をろ過し、ろ液を0°CでNaBH4(1.4g、37.94mmol,2.0eq)の水溶液(50mL)にゆっくりに滴下した。反応液は続けて1時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示された。反応液を希HClで急冷し、酢酸エチルに溶解させ、水(100mL)で洗浄し、さらに酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体生成物6.6g(収率64%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:513.1[M+H+]。
化合物177-5(6.60g、12.86mmol,1.0eq)、TEA(2.60g、25.72mmol,2.0eq)を無水DCM(50mL)に溶解させ、0°Cでメタンスルホニルクロリド(1.92g、16.76mmol,1.3eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、27°Cに加温し、15時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水(100mL)で洗浄し、さらにDCM(100mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体生成物5.6g(収率87%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:495.2[M+H+]。
化合物177-6(5.60g、11.31mmol,1.0eq)を無水DCM(10mL)に溶解させ、0°CでHCl/EtOAc(20mL)溶液にゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を1時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮して黄色固体4.7g(収率92%)を得た。粗生成物は、直接に次のステップの反応で用いられる。
LCMS(ESI)m/z:394.9[M+H+]。
化合物177-7(500mg、1.16mmol,1.0eq)、TEA(234mg、2.32mmol,2.0eq)を無水DCM(5mL)に溶解させ、0°Cでメタンスルホニルクロリド(199mg、1.7mmol,1.5eq)をゆっくり加えた。加え終わったら、反応液を窒素ガスで3回置き換え、27°Cに加温し、4時間撹拌した
。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水(10mL)で洗浄し、さらにDCM(10mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1であり、黄色固体生成物300mg(収率52%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:473.0[M+H+]。
化合物177-8(300mg、634.26mmol)は、調製分離カラム(ギ酸体系)により、白色固体として光学的に純粋な実施例17757mg、de値88%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:473.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:485.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:485.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:524.1[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:513.1[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:527.2[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:501.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:543.0[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:511.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:529.1[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:547.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:515.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:515.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:500.0[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:488.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:452.0[M+H+]。
化合物195-1(100mg、245.7umol,1.0eq)を無水DCM(3mL)に溶解させ、25°Cで化合物195-2(76.2mg、245.8umol,1.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で、16時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=30:1〜10:1であり、白色固体130mg(収率79%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:649.2[M+H+]
化合物195-3(130mg、200.2umol,1.0eq)を無水酢酸エチル(1mL)に溶解させ、25°CでHCl/EtOAc(730mg、20.mmol,99.87eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で、16時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮して黄色固体80mg(収率82%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:449.1[M+H+]
化合物196-1(500mg、1.2mmol,1.0eq)、BPO(327.mg、1.35mmol,1.1eq)を無水THF(5mL)に溶解させ、25°CでNa2HPO4(872mg、6.1mmol,5.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液を50°Cに加温し、2時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=1:1であり、赤色固体130mg(収率20%)を得た。
第2ステップ(196-3)の合成
化合物196-2(130mg、246.7umol,1.0eq)、メタンスルホニルクロリド(141mg、1.2mmol,5.0eq)をピリジン(5mL)に溶解させ、25°CでDMAP(90.4mg、740.1umol,3.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で16時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)で洗浄し、DCM(20mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤系は石油エーテル:酢酸エチル=2:1であり、淡黄色固体130mg(収率87%)を得た。
s.,1H),5.00(quin,J=6.27Hz,1H),4.78(br.s.,1H),4.56-4.66(m,1H),3.45-3.79(m,5H),3.14(s,3H)
第3ステップ(196)の合成
化合物196-3(130mg、214.85umol,1.0eq)、TEA(130mg、1.29mmol,6.0eq)をTHF(5mL)に溶解させ、25°Cで塩酸ヒドロキシルアミン(59.7mg、859.4umol,4.0eq)を加えた。加え終わったら、反応液はこの温度で4時間撹拌した。TLCにより反応が完了したと示されると、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(10mL)で3回抽出した。有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は精製分離装置(ギ酸体系)で精製し、白色固体14mg(収率13%)を得た。
LCMS(ESI)m/z:501.1[M+H+]
LCMS(ESI)m/z:504.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:504.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:548.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:548.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:503.0[M+H+]。
[M+1]LCMS(ESI)m/z:499.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:519.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:565.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:469.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:502.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:542.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:530.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:544.3[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:470.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:528.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:499.2[M+H+]。
6.8Hz,1H),3.06(q,J=6.8Hz,2H),1.53(d,J=7.6Hz,2H),1.31-1.42(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z:544.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:514.0[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:528.2[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:507.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:486.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:518.1[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:470.0[M+H+]。
1.試験目的:
ドットブロット試験によってHepG2.2.15細胞内のHBV DNA含量を検出し、化合物のEC50値を指標として、化合物のHBVに対する阻害作用を評価する。
2.1 細胞系:HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培地(DMEM/F12,Invitrogen-11330057、10%血清Invitrogen-10099141;100units/mLペニシリン及び10μg/mLストレプトマイシン、Invitrogen-15140122、1%非必須アミノ酸、Invitrogen-11140076;2mML-GLUTAMINE,Invitrogen-25030081;300μg/mLgeneticin、Invitrogen-10131027
2.2 試薬:
トリプシン(I Invitorogen−25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
96ウェル細胞プレート(Corning-3599)
CO2インキュベーター(HERA-CELL-240)
20xSSC(水源生物)
Tris-HCl(Aldirch-154563-1KG)
水酸化ナトリウム(国薬10019718)
塩化ナトリウム(国薬10019308)
ハイブリダイゼーション溶液(美季生物、依諾金-HYB-500)
DIG Wash and Block Buffer set(Roche-11585762001)
Anti-digoxigenin-AP,Fab fragments from sheep(Roche-11093274910)
2.3 消耗品及び機器:
正に帯電したナイロン膜(GE−RPN2250B)
バイオドット装置(Bio-Rad,170-6545)
ハイブリダイゼーションオーブン(HL-2000hybrilinker)
3.1 96ウェルプレートにHepG2.2.15細胞(4x104細胞/ウェル)を播種し、37℃で、5%CO2で、一晩インキュベートした。
3.2 翌日、化合物を希釈し、合計6つの濃度、5倍の勾配希釈にした。異なる濃度の化合物を培養ウェルに加え、ビスウェルズにした。培養液にDMSOの最終濃度は1%であった。1μMgLS4を100%inhibition対照とし、1%のDMSOを0%inhibition対照とした。
3.4 第8日及び第9日、培養ウェル中の培養液を除去し、細胞を取りドットハイブリダイゼーションを行った。
溶解液を培養ウェルへ加え、37°Cで0.5時間インキュベートすることにより、細胞を溶解させ、遠心で上清を取り、新しいマイクロウェルプレートに移し、変性液を加え、十分に混合させた後、変性後のサンプルを移し、ナイロン膜に付け、紫外線架橋で核酸を膜に固定させた。
ハイブリダイゼーション:変性したジゴキシン標識HBV DNAプローブを加熱し、60°Cで一晩インキュベートした。
写真をtiff形式で保存し、quantity oneソフトウェアにより、dotに対しグレー値を定量した。
3.5.2 EC50の計算:GraphPad Prismソフトウェアで化合物のHBVに対する50%阻害濃度(EC50)値を計算した。
試験結果は表2参照:
結論:本発明化合物のHBV DNAに対する阻害作用は顕著であった。
1 試験目的:
リアルタイム定量qPCR試験(real time-qPCR)によってHepG2.2.15細胞内のHBV DNA含量を検出し、化合物のEC50値を指標として、化合物のHBVに対する阻害作用を評価する。
2.1 細胞系:HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培地(DMEM/F12、Invitrogen-11330057、10%血清、Invitrogen-10099141、100units/mLペニシリン及び10μg/mLストレプトマイシン、Invitrogen-15140122、1%非必需アミノ基酸、Invitrogen-11140076、2mML-GLUTAMINE、Invitrogen-25030081、300μg/mLgeneticin、Invitrogen-10131027
2.2 試薬:
トリプシン(Invitrogen-25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
ハイスループットDNA精製キット(QIAamp 96 DNA Blood Kit、Qiagen-51162)
定量ファストスタートユニバーサルプローブ試薬(FastStart Universal Probe Master、Roche-04914058001)
2.3 消耗品及び機器:
96ウェル細胞プレート(Corning-3599)
CO2インキュベーター(HERA-CELL-240)
光学接着カバー(ABI-4311971)
定量PCR 96ウェルプレート(Applied Biosystems-4306737)
蛍光定量PCR装置(Applied Biosystems-7500 real time PCR system)
3.1 HepG2.2.15細胞(4x104細胞/ウェル)を96ウェルプレートへ播種し、37°Cで、5%CO2で一晩インキュベートした。
3.2 翌日、化合物を希釈し、合計8つの濃度、3倍の勾配希釈にした。異なる濃度
の化合物を培養ウェルへ加え、ビスウェルズにした。培養液におけるDMSOの最終濃度は1%にした。1μMgLS4を100%inhibition対照とし、1%のDMSOを0%inhibition対照とした。
3.4 第8日、培養ウェル中の培養液を取り、ハイスループットDNA精製しキット(Qiagen-51162)によりDNAを抽出し、具体的な工程は前記製品の説明書を参照する。
3.8 データ分析:
3.8.1 阻害パーセンテージの計算:%Inh.=(1-(サンプルにおけるDNAコピー数-1μMgLS4におけるDNAコピー数)/(DMSO対照におけるDNAコピー数−1μMgLS4におけるDNAコピー数))×100。
試験結果は表3参照:
Claims (17)
- 式(I)に示す化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
D11-14中の0〜2個は、それぞれ単結合、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-又は-S(=O)2-より独立に選ばれ、その他は-C(Rd1)(Rd2)-より選ばれ、
Lは、単結合、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-[C(Rd1)(Rd2)]0〜6より選ばれ、
R2は、
D21は、単結合、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-[C(Rd1)(Rd2)]0〜6より選ばれ、
R3は、任意にR01によって置換された、3〜6員シクロアルキル基又は複素環アルキル基、6〜10員芳香環基又は複素芳香環基より選ばれ、R4は、任意にR01によって置換された、C1-10アルキル基又はヘテロアルキル基、3〜6員シクロアルキル基又は複素環アルキル基、6〜10員芳香環基又は複素芳香環基より選ばれ、
R3’、R21、Rd1-d8は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOHより独立に選ばれ、又は任意にR01によって置換された、C1-4アルキル基、-C0-4アルキルフェニル基、-C0-4アルキル-3〜6員複素環基、3〜6員複素環アシル基、ベンゼンスルホンアミド基又は複素ベンゼンスルホンアミド基、-D01-D02-D03-H、
D01は、単結合、-C1-4アルキレン基より選ばれ、
D02は、O、S、NH、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-より選ばれ、
D03は、単結合、C1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C3-6シクロアルキレン基、3〜6員複素環アルキレン基、5〜6員アリーレン基、5〜6員ヘテロアリーレン基より選ばれ、
又は、R3及びR3’は、一緒に同じ炭素原子又はヘテロ原子に接続し、任意に置換された3〜12員環を形成し、
「複素」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-又は/及び-P(=O)(ORd8)2より選ばれ、
R01は、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=Sより選ばれ、又は任意にR001によって置換された、C1-10アルキル基、C1-10アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-10アルキル)アミノ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキルアシル基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-5アルキル-C(=O)O-C1-5アルキル基、C1-10アルキルスルホニル基、C1-10アルキルスルフィニル基、3〜10員シクロアルキル基、3〜10員シクロアルキルアミノ基、3〜10員ヘテロシクロアルキルアミノ基、3〜10員シクロアルコキシ基、3〜10員シクロアルキルアシル基、3〜10員シクロアルコキシカルボニル基、3〜10員シクロアルキルスルホニル基、3〜10員シクロアルキルスルフィニル基、
R001は、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=S、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モ
ノハロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メシル基、メチルスルフィニル基より選ばれ、
上記の任意の場合において、R01、R001の数は、それぞれ0、1、2又は3より独立に選ばれ、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ1、2又は3より独立に選ばれることを特徴とする化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(II)に示す構造を有し、
D01は、単結合、C1-4アルキレン基より選ばれ、
D02は、O、S、NH、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-より選ばれ、
D03は、単結合、C1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C3-6シクロアルキレン基、3〜6員複素環アルキレン基、5〜6員アリーレン基、5〜6員ヘテロアリーレン基より選ばれ、
m、nは、それぞれ1又は2より独立に選ばれ、
D 11-14 中の0〜2個は、それぞれ単結合、-C(=O)N(R d3 )-、-N(R d4 )-、-C(=NR d5 )-、-S(=O) 2 N(R d6 )-、-S(=O)N(R d7 )-
、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-又は-S(=O) 2 -より独立に選ばれ、その他は-C(R d1 )(R d2 )-より選ばれ、
Lは、単結合、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2 -、-C(=O)N(R d3 )-、-N(R d4 )-、-[C(R d1 )(R d2 )] 0〜6 より選ばれ、
R 2 は、
D 21 は、単結合、-C(=O)N(R d3 )-、-N(R d4 )-、-C(=NR d5 )-、-S(=O) 2 N(R d6 )-、-S(=O)N(R d7 )-、-O-、-S-、-[C(R d1 )(R d2 )] 0〜6 より選ばれ、
R 4 は、任意にR 01 によって置換された、C 1-10 アルキル基又はヘテロアルキル基、3〜6員シクロアルキル基又は複素環アルキル基、6〜10員芳香環基又は複素芳香環基より選ばれ、
R 21 、R d1-d8 は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH 2 、CN、-COOHより独立に選ばれ、又は任意にR 01 によって置換された、C 1-4 アルキル基、-C 0-4 アルキルフェニル基、-C 0-4 アルキル-3〜6員複素環基、3〜6員複素環アシル基、ベンゼンスルホンアミド基又は複素ベンゼンスルホンアミド基、-D 01 -D 02 -D 03 -H、
「複素」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、-C(=O)N(R d3 )-、-N(R d4 )-、-C(=NR d5 )-、-S(=O) 2 N(R d6 )-、-S(=O)N(R d7 )-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O) 2 -又は/及び-P(=O)(OR d8 ) 2 より選ばれ、
R 01 は、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH 2 、CHO、COOH、=NH、=O、=Sより選ばれ、又は任意にR 001 によって置換された、C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルキルアミノ基、N,N-ジ(C 1-10 アルキル)アミノ基、C 1-10 アルコキシ基、C 1-10 アルキルアシル基、C 1-10 アルコキシカルボニル基、C 1-5 アルキル-C(=O)O-C 1-5 アルキル基、C 1-10 アルキルスルホニル基、C 1-10 アルキルスルフィニル基、3〜10員シクロアルキル基、3〜10員シクロアルキルアミノ基、3〜10員ヘテロシクロアルキルアミノ基、3〜10員シクロアルコキシ基、3〜10員シクロアルキルアシル基、3〜10員シクロアルコキシカルボニル基、3〜10員シクロアルキルスルホニル基、3〜10員シクロアルキルスルフィニル基、
R 001 は、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH 3 ) 2 、NH(CH 3 )、NH 2 、CHO、COOH、=NH、=O、=S、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メシル基、メチルスルフィニル基より選ばれ、
上記の任意の場合において、R 01 、R 001 の数は、それぞれ0、1、2又は3より独立に選ばれ、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ1、2又は3より独立に選ばれる
ことを特徴とする請求項1に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 上記R01は、ハロゲン、CN、=NH、=O、=S、COOH、又は任意に1、2又は3個のR001によって置換されたヒドロキシ基、アミノ基、C1-4アルキル基、C
1-4アルコキシ基、−C0-4アルキレン-C(=O)O-C1-4アルキルより選ばれ、
又は、R01は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=NH、=O、=S、-SMe、Me、Et、
- 上記R3’、R21、Rd1-d8、R31-32は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOHより独立に選ばれ、又は任意に1、2又は3個のR01によって置換されたCH3、
- 上記R3’、R21、Rd1-d8、R31-32は、それぞれH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、CH3、
- 構造単位
- 上記構造単位
- 上記L、D21は、単結合、-O-、-NH-より選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 上記R21は、C1-4アルキル基、C1-4アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-4アルキル)アミノ基、C1-4アルキルアミノ基-C1-4アルキル基、N,N-ジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、ジハロC1-4アルキル基、アミノオキシC1-4アルキル基、ヒドロキシル化C1-4アルキルオキシ基、ヒドロキシル化C1-3アルキルアミノ基より選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 上記R21は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、プロピルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、ジフルオロプロピル基、アミノオキシメチル基、アミノオキシエチル基、アミノオキシプロピル基、ヒドロキシメチルオキシ基、ヒドロキシエチルオキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基より選ばれることを特徴とする請求項9に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 構造単位
- 構造単位
- R3又はR4は、それぞれ任意に1、2又は3個のR 01 によって置換された、フェニル基、ピリジル基、キノリン基、イソキノリン基、チアゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾール、フラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、1,3ージオキソラニル基、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-アゾール基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,3,4-チアジアゾール基、ピペリジル基、1,4-ジオキサニル基、モルホリノ基、ピペラジン基、ピペリジル基、ピリミジニル基、ピラジン基、1,3,5-トリチアニル基、1,3,5-トリアジニル基、インデニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾシクロペンチル基、シクロプロピル基より独立に選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 上記R3は、
- 上記R4は、
- 上記構造単位
-
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410240665.X | 2014-05-30 | ||
CN201410240665.XA CN105153164B (zh) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
CN201410850212 | 2014-12-31 | ||
CN201410850212.9 | 2014-12-31 | ||
CN201510268946 | 2015-05-22 | ||
CN201510268946.0 | 2015-05-22 | ||
PCT/CN2015/079870 WO2015180631A1 (zh) | 2014-05-30 | 2015-05-27 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017516816A JP2017516816A (ja) | 2017-06-22 |
JP2017516816A5 JP2017516816A5 (ja) | 2020-01-23 |
JP6710642B2 true JP6710642B2 (ja) | 2020-06-17 |
Family
ID=54698105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016570343A Active JP6710642B2 (ja) | 2014-05-30 | 2015-05-27 | Hbv阻害剤としてのジヒドロピリミジン縮環誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9938301B2 (ja) |
EP (1) | EP3150600B1 (ja) |
JP (1) | JP6710642B2 (ja) |
KR (1) | KR102428878B1 (ja) |
CN (1) | CN106459061B (ja) |
AU (1) | AU2015266481B2 (ja) |
BR (1) | BR112016028000B1 (ja) |
CA (1) | CA2950807C (ja) |
ES (1) | ES2687606T3 (ja) |
IL (1) | IL249261B (ja) |
NZ (1) | NZ727601A (ja) |
PH (1) | PH12016502398A1 (ja) |
RU (1) | RU2693897C2 (ja) |
TW (1) | TWI568734B (ja) |
WO (1) | WO2015180631A1 (ja) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201402660YA (en) | 2011-12-21 | 2014-10-30 | Novira Therapeutics Inc | Hepatitis b antiviral agents |
KR102122244B1 (ko) | 2012-08-28 | 2020-06-15 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 |
AU2014222641B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B |
MX353412B (es) | 2013-04-03 | 2018-01-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
AU2014267235B2 (en) | 2013-05-17 | 2017-10-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
CN108047115B (zh) | 2013-07-25 | 2021-06-29 | 爱尔兰詹森科学公司 | 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
EA034448B1 (ru) | 2013-10-23 | 2020-02-10 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
MY172391A (en) | 2013-11-27 | 2019-11-22 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
US11078193B2 (en) | 2014-02-06 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
MY196243A (en) | 2014-03-28 | 2023-03-24 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Dihydropyrimidine Compounds and Their Application In Pharmaceuticals |
CN105859708B (zh) | 2015-02-07 | 2020-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用 |
US9884831B2 (en) | 2015-03-19 | 2018-02-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10442788B2 (en) | 2015-04-01 | 2019-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
US10179131B2 (en) | 2015-07-13 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
CN108430971A (zh) | 2015-09-29 | 2018-08-21 | 诺维拉治疗公司 | 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式 |
EP3372606B1 (en) * | 2015-11-04 | 2020-04-08 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | Crystal form, preparation method and intermediate of dihydropyrido ring compound |
US10280175B2 (en) | 2016-02-02 | 2019-05-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
PL3426245T3 (pl) | 2016-03-07 | 2023-05-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Środki przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu b |
AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
CN109153682B (zh) | 2016-05-20 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗感染性疾病的具有氧、硫和氮连接基的新的吡嗪化合物 |
CN109843296A (zh) | 2016-06-10 | 2019-06-04 | 英安塔制药有限公司 | 乙型肝炎抗病毒药剂 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
CN110114071B (zh) | 2016-11-07 | 2023-07-04 | 爱彼特生物制药公司 | 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法 |
SG11201908569QA (en) | 2017-03-21 | 2019-10-30 | Arbutus Biopharma Corp | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
WO2018196805A1 (zh) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | 齐鲁制药有限公司 | 化合物的多晶型、其制备方法和用途 |
AU2018291688B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-02-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
SG11202001685TA (en) | 2017-08-28 | 2020-03-30 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis b antiviral agents |
KR102114394B1 (ko) | 2017-08-30 | 2020-05-22 | 경희대학교 산학협력단 | 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물 |
WO2019113175A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
TW201927789A (zh) | 2017-12-06 | 2019-07-16 | 美商因那塔製藥公司 | B型肝炎抗病毒試劑 |
WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
CN111867582A (zh) | 2018-03-14 | 2020-10-30 | 爱尔兰詹森科学公司 | 衣壳组装调节剂给药方案 |
US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
TWI826492B (zh) | 2018-07-27 | 2023-12-21 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯,其類似物及使用其之方法 |
CA3113235A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
SG11202102661UA (en) * | 2018-10-05 | 2021-04-29 | Univ Emory | Monomer and multimeric anti-hbv agents |
WO2020106816A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
TW202415643A (zh) | 2018-12-12 | 2024-04-16 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
WO2020156453A1 (zh) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为c-Met抑制剂的含嘧啶基团的三并环类化合物 |
CA3127152A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
CA3132554A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Bart Rudolf Romanie Kesteleyn | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
WO2020247444A1 (en) * | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
TW202122392A (zh) * | 2019-07-31 | 2021-06-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 二氫嘧啶衍生物及其於治療hbv感染或hbv誘發的疾病之用途 |
CN114341137B (zh) * | 2019-08-16 | 2024-09-20 | 西藏天晟泰丰药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物及其用途 |
US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
KR102240948B1 (ko) | 2019-10-25 | 2021-04-16 | (주)프레이저테라퓨틱스 | 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물 |
US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
KR20200049728A (ko) | 2020-04-24 | 2020-05-08 | 경희대학교 산학협력단 | 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물 |
CN112168816B (zh) * | 2020-11-06 | 2021-07-13 | 中山万汉制药有限公司 | 含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其用途 |
CN114773340B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-03-12 | 中国海洋大学 | N杂原子多并环的中氮茚及衍生物及其合成工艺与应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue Dihydropyrimidine |
AU4289100A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis |
AU3009801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of medicaments for treating viral diseases |
WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
CN103570626A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-02-12 | 上海壹志医药科技有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的盐 |
ES2640049T3 (es) * | 2012-08-24 | 2017-10-31 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Derivados de 3,6-dihidropirimidina 2,4,5,6-sustituidos como inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB) para el tratamiento de, por ejemplo, la hepatitis crónica |
CN103664897B (zh) * | 2012-09-01 | 2018-04-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN103664925B (zh) | 2012-09-07 | 2018-01-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN103664899B (zh) | 2012-09-11 | 2017-06-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
EP3114128B1 (en) * | 2014-03-07 | 2019-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CN105153164B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
-
2015
- 2015-05-27 BR BR112016028000-8A patent/BR112016028000B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-27 AU AU2015266481A patent/AU2015266481B2/en active Active
- 2015-05-27 WO PCT/CN2015/079870 patent/WO2015180631A1/zh active Application Filing
- 2015-05-27 CA CA2950807A patent/CA2950807C/en active Active
- 2015-05-27 US US15/314,599 patent/US9938301B2/en active Active
- 2015-05-27 NZ NZ727601A patent/NZ727601A/en unknown
- 2015-05-27 EP EP15799888.1A patent/EP3150600B1/en active Active
- 2015-05-27 RU RU2016151893A patent/RU2693897C2/ru active
- 2015-05-27 JP JP2016570343A patent/JP6710642B2/ja active Active
- 2015-05-27 KR KR1020167037087A patent/KR102428878B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-27 CN CN201580026816.4A patent/CN106459061B/zh active Active
- 2015-05-27 ES ES15799888.1T patent/ES2687606T3/es active Active
- 2015-06-01 TW TW104117687A patent/TWI568734B/zh active
-
2016
- 2016-11-28 IL IL249261A patent/IL249261B/en active IP Right Grant
- 2016-12-01 PH PH12016502398A patent/PH12016502398A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112016028000A2 (pt) | 2017-08-22 |
AU2015266481A1 (en) | 2017-01-12 |
CN106459061A (zh) | 2017-02-22 |
IL249261B (en) | 2019-03-31 |
WO2015180631A1 (zh) | 2015-12-03 |
TW201546073A (zh) | 2015-12-16 |
US9938301B2 (en) | 2018-04-10 |
CA2950807A1 (en) | 2015-12-03 |
KR20170006299A (ko) | 2017-01-17 |
EP3150600B1 (en) | 2018-06-27 |
NZ727601A (en) | 2022-01-28 |
JP2017516816A (ja) | 2017-06-22 |
IL249261A0 (en) | 2017-02-28 |
ES2687606T3 (es) | 2018-10-26 |
CA2950807C (en) | 2022-05-31 |
RU2016151893A (ru) | 2018-07-03 |
EP3150600A4 (en) | 2017-04-05 |
US20170197986A1 (en) | 2017-07-13 |
EP3150600A1 (en) | 2017-04-05 |
TWI568734B (zh) | 2017-02-01 |
BR112016028000A8 (pt) | 2021-07-20 |
AU2015266481A2 (en) | 2017-03-16 |
CN106459061B (zh) | 2020-01-21 |
KR102428878B1 (ko) | 2022-08-04 |
PH12016502398A1 (en) | 2017-02-20 |
AU2015266481B2 (en) | 2018-06-07 |
RU2693897C2 (ru) | 2019-07-05 |
RU2016151893A3 (ja) | 2018-12-21 |
BR112016028000B1 (pt) | 2022-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6710642B2 (ja) | Hbv阻害剤としてのジヒドロピリミジン縮環誘導体 | |
US20240174710A1 (en) | Compounds, compositions and methods for synthesis | |
JP7382308B2 (ja) | 化合物、組成物、及び、方法 | |
KR101344989B1 (ko) | Ppar 작용제 활성을 갖는 유도체 | |
KR20190117799A (ko) | B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제 | |
JP2005519916A (ja) | ウィルス感染治療用n4−アシルシトシンヌクレオシド類 | |
JP7123956B2 (ja) | スピロ化合物およびその使用 | |
KR20230006043A (ko) | 약제의 제조 방법 | |
EP4103564A1 (en) | P2x3 modulators | |
BR112021013557A2 (pt) | Amidas de pirrolidina substituídas iii | |
CA3095451A1 (en) | Ox2r compounds | |
CN105153164B (zh) | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 | |
JP6434170B2 (ja) | ジアザ−ベンゾフルオランテン化合物 | |
JP2021523160A (ja) | ジヒドロピリミジン誘導体及びhbv感染又はhbv誘導性疾患の治療におけるその使用 | |
WO2004005276A1 (ja) | 1,3−ベンゾジオキソール−2−スピロシクロアルカン誘導体の製造法 | |
CA2832286A1 (en) | Benzodioxepine and benzodioxine compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes | |
WO2014035872A1 (en) | Tricyclic alkynes that interact with glucokinase regulatory protein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170223 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20170706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170823 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180330 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190903 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20191203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200428 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200527 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6710642 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |