KR20230006043A

KR20230006043A - 약제의 제조 방법

Info

Publication number: KR20230006043A
Application number: KR1020227045548A
Authority: KR
Inventors: 진광 린; 알렉산드라 체스타코바; 웨이 구; 한스 이딩; 징 리; 신 링후; 패트릭 마이어; 춘보 사; 제프리 스툴츠; 유추 왕; 하이밍 장; 지안쳰 장; 타오 장
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2014-04-09
Filing date: 2015-04-08
Publication date: 2023-01-10
Also published as: IL268690A; TW201945358A; HRP20191306T1; TW201620897A; TWI678366B; KR20200038553A; CN111777594A; EP3129025B1; IL248205A0; CN112645927A; NZ725450A; US10611753B2; AU2020220208A1; AR099989A1; SI3129025T1; AU2015245743A1; BR112016023391A2; KR20160133566A; CA2945098A1; SG11201608421XA

Abstract

본 발명은 화학식 VIIIa 화합물 및 VIIIa의 염 형태의 제조 방법을 제공하는 바, 여기서 R^c는 아릴 술폰산이다.
<화학식 VIIIa>

Description

약제의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF MEDICAMENTS}

종양 성장 진행 및 전이에 연관되어 있는 과정은 암 세포에서 활성화되는 신호전달 경로에 의해 매개된다. ERK 경로는 ErbB 계열, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나제와 같은 리간드-결합 세포 표면 수용체 티로신 키나제 ("RTK")로부터의 세포외 신호를 중계하는 것에 의해 포유동물 세포 성장을 조절하는 데에 중심적인 역할을 한다. RTK의 활성화는 Ras의 활성화에 의해 개시되는 다단계의 인산화 사례들을 유도한다. Ras의 활성화는 세린-트레오닌 키나제인 Raf의 동원 및 활성화로 이어진다. 이어서, 활성화된 Raf는 MEK1/2를 인산화 및 활성화하며, 그것은 이후 ERK1/2을 인산화 및 활성화한다. 활성화될 경우, ERK1/2는 세포골격 변화 및 전사 활성화를 포함한 다수의 세포 사례에 연관되어 있는 수종의 하류 표적을 인산화한다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식에 가장 중요한 것으로써, 많은 종양에서 빈번하게 ERK/MAPK 경로가 활성화되는 것으로 여겨지고 있다. 결장직장, 흑색종, 유방 및 췌장 종양을 포함한 수종의 암에서, ERK1/2의 상류에 존재하는 Ras 유전자가 돌연변이되어 있다. 많은 인간 종양에서, 높은 Ras 활성이 상승된 ERK 활성을 동반한다. 또한, Raf 계열의 세린-트레오닌 키나제인 BRAF의 돌연변이가 증가된 키나제 활성과 연관된다. BRAF의 돌연변이는 흑색종 (60 %), 갑상선암 (40 % 초과) 및 결장직장암에서 확인되어 있다. 이러한 관찰들은 ERK1/2 신호전달 경로가 광범위한 인간 종양에서의 항-암 치료법을 위한 매력적인 경로라는 것을 나타내고 있다 (문헌 [M. Hohno and J. Pouyssegur, Prog. in Cell Cycle Res. 2003 5: 219]).

ERK 경로는 또한 통증 및 염증 치료의 유망한 치료 표적으로 언급된 바도 있다 (문헌 [Ma, Weiya and Remi, Quirion. “The ERK/MAPK Pathway, as a Target For The Treatment Of Neuropathic Pain” Expert Opin. Ther. Targets. 2005 9 (4): 699-713] 및 [Sommer, Claudia and Frank Birklein “Resolvins and Inflammatory Pain” F1000 Medicine Reports 2011 3: 19]).

따라서, ERK 활성 (즉 ERK1 및/또는 ERK2 활성)의 소형-분자 억제제는 예를 들면 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암과 같은 광범위한 암을 치료하는 데에는 물론, 관절염, 요통, 염증성 창자 질환 및 류마티스와 같은 통증 및 염증의 치료에도 유용할 것이다. 본 발명은 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 염의 결정질 형태의 제조를 위한 방법 및 중간물들을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 염 또는 상기 염의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 그리고 상기 염 및 상기 염의 결정질 형태의 사용 방법을 제공한다. (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온의 합성에 대해서는 WO 2013/130976호에 제시되어 있다.

[발명의 개요]

본 발명은 VIII의 제조에 사용될 수 있는 유용한 중간물인 I의 제조 방법을 제공한다 (WO 2013/130976호). 화합물 VIII은 ERK 억제제로, 과다증식성 장애를 치료하기 위한 유용한 약제이다. 상기 방법은 VIII, 및 유용한 중간물인 VI 및 VII로의 효율적인 경로를 제공한다. VI을 사용한 VII의 알킬화는 I을 산출하며, 이는 궁극적으로 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (XIV)와 축합된다 (반응식 A).

<반응식 A>

본 발명은 또한 (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (IV)을 산출하는 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에타논의 입체특이적 환원을 가능케 하는 비대칭 효소 환원을 제공한다.

본 발명은 또한 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VII)을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다.

본 발명은 기성 제제 및 우수한 생체이용률을 가능케 하는 바람직한 물리적 특성들을 가지는 결정질 베실레이트 염 (VIIIb)을 제공한다.

실시양태 1에서, 본 발명은 화학식 VIII 화합물의 제조 방법을 제공하는 바, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다

<화학식 VIII>

:

(a) 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠을 비양성자성 유기 용매 중에서 금속화제와 접촉시켜 유기마그네슘 화합물을 산출하고, 그것을 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 2-클로로-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논 (II)을 산출하는 단계:

;

(b) II를 수성 에탄올 중에서 나트륨 포르메이트 및 포름산과 접촉시켜 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에타논 (III)을 산출하는 단계:

;

(c) III을 케토리덕타제와 접촉시켜 (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (IV)을 산출하는 단계:

;

(d) IV를 비-극성 비양성자성 용매 중에서 실릴 클로라이드 (R^a)₃SiCl 및 1종 이상의 염기와 접촉시켜 (V)를 산출하고, 이어서 술포닐클로라이드 R^bS(O)₂Cl을 첨가하여 VI을 산출하는 단계로써, 여기서 R^a는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 페닐이며, R^b는 C_1-3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C_1-3 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C_1-4 알킬 또는 페닐에서 선택되는 단계:

;

(e) 4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VII)을 유기 용매 중에서 강 염기와 접촉시키고, 이어서 VI을 첨가하여 XI를 산출하는 단계:

;

(f) 산화제를 사용하여 XI를 처리함으로써 I를 산출하는 단계:

;

(g) 비양성자성 용매 중에서 감소된 온도로 강 염기를 사용하여 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 처리하고, 화학식 I의 화합물을 첨가함으로써, IX를 산출하는 단계:

; 및

(h) IX를 탈-실릴화제와 접촉시켜 VIII을 산출하는 단계.

실시양태 2에서, 본 발명은 단계 (c)의 케토리덕타제가 약 98 % 이상의 거울상이성질체 과잉률을 산출하는, 실시양태 1에 따른 방법을 제공한다.

실시양태 3에서, 본 발명은 단계 (c)의 케토리덕타제가 KRED-NADH-112인, 실시양태 2의 방법을 제공한다.

실시양태 4에서, 본 발명은 단계 (c)가 보조인자로서 NADH 또는 NADPH를 추가적으로 포함하는, 실시양태 2의 방법을 제공한다.

실시양태 5에서, 본 발명은 상기 보조인자가 이차 알콜에서 선택되는 보조기질을 사용하여, 또는 알콜 데히드로제나제, 글루코스 데히드로제나제, 포맷화 데히드로제나제, 글루코스-6-포스페이트 데히드로제나제, 포스파이트 데히드로제나제 또는 히드로제나제에서 선택되는 추가적인 효소로부터 재생되는, 실시양태 4의 방법을 제공한다.

실시양태 6에서, 본 발명은 케토리덕타제 단계가 수성 매체 중에서 유기 보조용매의 존재하에 1 내지 50 ℃ 사이의 온도에서 수행되는, 실시양태 2 내지 5 중 어느 것의 방법을 제공한다.

실시양태 7에서, 본 발명은 케토리덕타제 단계가 균질한 현탁액을 생성시키는, 실시양태 6의 방법을 제공한다.

실시양태 8에서, 본 발명은 실릴 클로라이드가 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드이며, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드이고, 단계 (d)의 염기가 DMAP 및 TEA이며, 비-극성 비양성자성 용매가 DCM이고, 단계 (e)에서 유기 용매가 디옥산인, 실시양태 1의 방법을 제공한다.

실시양태 9에서, 본 발명은 (R^a)₃Si가 tert-부틸디메틸실릴이며, R^b가 메틸이고, 단계 (e)에서 강 염기가 칼륨 헥사메틸디실라잔이며, 유기 용매가 디글라임인, 실시양태 1의 방법을 제공한다.

실시양태 10에서, 본 발명은 단계 (a)에서 금속화제가 i-PrMgCl 및 LiCl이며, 용매가 THF이고, 단계 (c)에서 케토리덕타제가 KRED-NADH-112이며, 단계 (c)가 보조인자 NAD 및 보조인자 재순환제 글루코스 데히드로제나제를 추가적으로 포함하고, 단계 (d)에서 (R^a)₃Si가 tert-부틸디메틸실릴이며, R^b가 메틸이고, 염기가 DMAP 및 TEA이며, 비-극성 비양성자성 용매가 DCM이고, 단계 (e)에서 강 염기가 칼륨 헥사메틸디실라잔이며, 유기 용매가 디글라임인, 실시양태 1의 방법을 제공한다.

실시양태 11에서, 본 발명은 단계 (a)에서 금속화제가 i-PrMgCl 및 LiCl이며, 용매가 THF이고, 단계 (c)에서 케토리덕타제가 KRED-NADH-112이며, 단계 (c)가 보조인자 NAD를 추가적으로 포함하고, 보조인자 재순환제가 글루코스 데히드로제나제이며, 단계 (d)에서 (R^a)₃Si가 tert-부틸디메틸실릴이고, R^b가 메틸이며, 염기가 DMAP 및 TEA이고, 비-극성 비양성자성 용매가 DCM이며, 단계 (e)에서 강 염기가 칼륨 헥사메틸디실라잔이고, 유기 용매가 디글라임이며, 단계 (g)에서 강 염기가 칼륨 헥사메틸디실라잔이고, 비양성자성 용매가 THF인, 실시양태 1의 방법을 제공한다.

실시양태 12에서, 본 발명은 단계 (a)에서 금속화제가 i-PrMgCl 및 LiCl이며, 용매가 THF이고, 단계 (c)에서 케토리덕타제가 KRED-NADH-112이며, 단계 (c)가 보조인자 NAD를 추가적으로 포함하고, 보조인자 재순환제가 글루코스 데히드로제나제이며, 단계 (d)에서 (R^a)₃Si가 tert-부틸디메틸실릴이고, R^b가 메틸이며, 염기가 DMAP 및 TEA이고, 비-극성 비양성자성 용매가 DCM이며, 단계 (e)에서 강 염기가 칼륨 헥사메틸디실라잔이고, 유기 용매가 디글라임이며, 단계 (g)에서 강 염기가 칼륨 헥사메틸디실라잔이고, 비양성자성 용매가 THF이며, 단계 (h)에서 탈실릴화제가 메탄올성 HCl인, 실시양태 1의 방법을 제공한다.

실시양태 13에서, 본 발명은 단계 h로부터의 화합물 VIII이 유기 용매 및 물 중에서 술폰산과 접촉됨으로써, VIIIa의 염이 산출되며, 여기서 R^c는 아릴 술폰산인, 실시양태 1에 따른 방법을 제공한다:

<화학식 VIIIa>

.

실시양태 14에서, 본 발명은 R^cSO₃H가 벤젠술폰산이며, 용매가 메틸 에틸 케톤 및 물이고, 베실레이트 염 VIIIb를 산출하는, 실시양태 13에 따른 방법을 제공한다.

실시양태 15에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는, 4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VII)의 제조 방법을 제공한다

:

(a) 2-플루오로-4-요오도피리딘을 비양성자성 유기 용매 중에서 금속화제와 접촉시켜 유기마그네슘 화합물을 산출하고, 그것을 팔라듐 촉매의 존재하에 4-클로로-2(메틸티오)피리미딘과 반응시켜 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (X)을 산출하는 단계;

(b) THF 중에서 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 X를 처리하고, 이어서 수성 산으로 처리함으로써, 4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VII)을 산출하는 단계.

실시양태 16에서, 본 발명은 팔라듐 촉매가 (1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드이며, 금속화제가 i-PrMgCl 및 LiCl이고, 비양성자성 용매가 THF인, 실시양태 15에 따른 방법을 제공한다.

실시양태 17에서, 본 발명은 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 18에서, 본 발명은 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 19에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 20에서, 본 발명은 6.16±0.2, 7.46±0.2, 16.36±0.2, 25.76±0.2 및 25.98±0.2 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 21에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 22에서, 본 발명은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 ¹³C NMR 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 23에서, 본 발명은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F NMR 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 24에서, 본 발명은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 ¹³C NMR 패턴 및 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F NMR 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 25에서, 본 발명은 (293 K에서) CFCl₃와 관련하여 -111.1±0.4 ppm 및 -115.4±0.4 ppm에서 피크를 포함하는 ¹⁹F NMR 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 26에서, 본 발명은 (293 K에서) 테트라메틸실란과 관련하여 157.7±0.2 ppm, 129.6±0.2 ppm, 125.8±0.2 ppm 및 117.0±0.2 ppm에서 피크를 포함하는 ¹³C NMR 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 27에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 28에서, 본 발명은 실시양태 19 내지 27 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 29에서, 본 발명은 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산을 제공한다.

실시양태 30에서, 본 발명은 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 31에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산을 제공한다.

실시양태 32에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 A를 제공한다.

실시양태 33에서, 본 발명은 5.76±0.2, 13.44±0.2, 15.64±0.2, 19.40±0.2 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 A를 제공한다.

실시양태 34에서, 본 발명은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 A를 제공한다.

실시양태 35에서, 본 발명은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 A를 제공한다.

실시양태 36에서, 본 발명은 청구항 31 내지 35 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 A 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 37에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 B를 제공한다.

실시양태 38에서, 본 발명은 7.02±0.2, 16.30±0.2, 17.30±0.2, 21.86±0.2 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 B를 제공한다.

실시양태 39에서, 본 발명은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 B를 제공한다.

실시양태 40에서, 본 발명은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 B를 제공한다.

실시양태 41에서, 본 발명은 실시양태 37 내지 40 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 p-톨루엔술폰산 형태 B 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 42에서, 본 발명은 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산을 제공한다.

실시양태 43에서, 본 발명은 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 44에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산을 제공한다.

실시양태 45에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 I을 제공한다.

실시양태 46에서, 본 발명은 12.50±0.2, 13.86±0.2 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 I을 제공한다.

실시양태 47에서, 본 발명은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 I을 제공한다.

실시양태 48에서, 본 발명은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 I을 제공한다.

실시양태 49에서, 본 발명은 실시양태 44 내지 48 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 I 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 50에서, 본 발명은 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 II를 제공한다.

실시양태 51에서, 본 발명은 12.80±0.2, 22.42±0.2, 24.92±0.2 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 II를 제공한다.

실시양태 52에서, 본 발명은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 II를 제공한다.

실시양태 53에서, 본 발명은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가지는 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 II를 제공한다.

실시양태 54에서, 본 발명은 청구항 50 내지 53 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 나프탈렌디술폰산 형태 II 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

실시양태 55에서, 본 발명은 비정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 56에서, 본 발명은 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 비정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 57에서, 본 발명은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 가지는 비정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트를 제공한다.

실시양태 58에서, 본 발명은 실시양태 55 내지 57 중 어느 하나에 따른 비정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

도 1은 VIII 결정질 베실레이트 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 VIII 결정질 베실레이트 형태 A의 DSC 및 TGA 분석을 나타낸다.
도 3은 VIII 결정질 베실레이트 형태 A의 단일 결정 구조 분석을 나타낸다.
도 4는 VIII 유리 염기의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 VIII 유리 염기의 DSC 분석을 나타낸다.
도 6은 VIII 나프탈렌디술폰산 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7은 VIII 나프탈렌디술폰산 형태 I의 DSC 분석을 나타낸다.
도 8은 소량의 형태 I를 포함하는 VIII 나프탈렌디술폰산 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 VIII 나프탈렌디술폰산 형태 II의 DSC 분석을 나타낸다.
도 10은 VIII 나프탈렌디술폰산 형태 I의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 11은 VIII 톨루엔술폰산 IPA 용매화물의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 VIII 톨루엔술폰산 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13은 VIII 톨루엔술폰산 형태 A의 DSC 분석을 나타낸다.
도 14는 VIII 톨루엔술폰산 형태 A의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 15는 VIII 톨루엔술폰산 비정질 및 형태 B 혼합물의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 16은 VIII 톨루엔술폰산 비정질 및 형태 B 혼합물의 DSC 분석을 나타낸다.
도 17은 VIII 톨루엔술폰산 비정질의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 18은 VIII 베실레이트 염 형태 A의 DVS 분석을 나타낸다.
도 19는 VIII 결정질 베실레이트 형태 A의 ¹³C 고체 상태 NMR 패턴을 나타낸다.
도 20은 VIII 결정질 베실레이트 형태 A의 ¹⁹F 고체 상태 NMR 패턴을 나타낸다.
도 21은 VIII 베실레이트 비정질의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 22는 VIII 베실레이트 비정질의 DSC 분석을 나타낸다.

지금부터 본 발명의 소정 실시양태들에 대하여 상세하게 언급이 이루어질 것인 바, 그 예들은 첨부된 구조 및 화학식에 도시되어 있다. 본 발명이 열거되는 실시양태들과 연계되어 기술될 것이기는 하지만, 그것이 해당 실시양태들로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아님이 이해될 것이다. 본 발명은 본 발명의 영역 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물들을 포괄하고자 한다. 통상의 기술자라면, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에서 기술되는 것들과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질들에 대해 알고 있을 것이다. 본 발명이 기술되는 방법 및 물질로 제한되는 것은 전혀 아니다. 비제한적으로 정의되는 용어, 용어 용법, 기술되는 기술 등을 포함하여, 개재되는 문헌, 특허 및 유사한 물질들 중 하나 이상이 본 출원과 다르거나 상충되는 경우, 본 출원이 우선한다.

본 명세서에서 사용될 때, 전환 구인지 또는 청구범위의 내용인지에 관계없이, "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방형-말단의 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 가지는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 구와 동의어로 해석되어야 한다. 방법 맥락에서 사용될 경우, "포함하는"이라는 용어는 그 방법이 적어도 언급되는 단계들을 포함하나, 추가적인 단계들을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물 맥락에서 사용될 경우, "포함하는"이라는 용어는 그 화합물 또는 조성물이 적어도 언급되는 특징 또는 성분들을 포함하나, 추가적인 특징 또는 성분들도 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서 및 하기하는 청구범위에서 사용될 때, "포함하다(include)", "포함하는" 및 "포함하다(includes)"라는 용어는 언급되는 특징, 정수, 성분 또는 단계들의 존재를 명기하고자 하는 것이나, 그것이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아니다.

시간과 연계되어 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 ±5시간을 나타낸다. 온도와 연계되어 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 ±5 ℃를 나타낸다. 백분율 또는 기타 값과 연계되어 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 ±10 %를 나타낸다.

"키랄"이라는 용어는 거울 상 상대물의 비-중첩성 특성을 가지는 분자를 지칭하는 반면, "비키랄"이라는 용어는 그의 거울 상 상대물에 중첩가능한 분자를 지칭한다.

"이성질체"라는 용어는 동일한 화학식을 가지나 상이한 분자 중 원자 배열 및 상이한 특성을 가지는 화합물을 지칭한다.

"입체이성질체"라는 용어는 동일한 화학적 구성을 가지나 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련하여 서로 다른 화합물들을 지칭한다.

"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 그 분자들이 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차하에 분리될 수 있다.

"거울상이성질체"라는 용어는 서로 비-중첩성 거울 상인 2종의 입체이성질체 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 입체화학 정의 및 관습들은 일반적으로 문헌 [S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본원에서 기술되는 화합물들은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 그에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 많은 유기 화합물들이 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 다시 말하자면 그들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술하는 데에는, 해당 키랄 중심(들) 주위에서의 분자의 절대 배열구조를 나타내기 위하여 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 신호를 지정하는 데에 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사가 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체들은 그들이 서로 거울 상이라는 것 이외에는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로 지칭될 수도 있으며, 이와 같은 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되는데, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 존재하지 않았던 경우에 발생할 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 광학적 활성이 없는 2종 거울상이성질체 종의 등몰량 혼합물을 지칭한다.

본원에서 기술되는 바와 같은 본 발명의 방법은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체되어 있다는 사실 이외에는 본원에서 언급되는 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 제조하는 데에도 사용될 수 있다. 열거되는 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소들은 본 발명 화합물 및 그의 용도의 영역에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 대표적인 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 또는 ¹²⁵I가 포함된다. 본 발명의 소정 동위원소-표지 화합물 (예컨대 ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (³H) 및 탄소-14 (¹⁴C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출성으로 인하여 유용하다. 또한, 중수소 (즉 ²H)와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성 (예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 감소된 투약량 요건)에 기인하는 소정의 치료적 장점들을 제공할 수 있으며, 그에 따라 일부 상황에서 선호될 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소들은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 이하의 실시예에서 개시되는 것들과 유사한 하기하는 절차에 의해 비-동위원소 표지 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다.

"호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"라는 용어는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지를 가지는 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재조직화에 의한 상호전환을 포함한다.

"비양성자성 (또는 비극성) 용매"라는 용어는 디에틸 에테르, 리그로인, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매들을 의미한다.

"극성 비양성자성 용매"라는 용어는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 유기 용매들을 지칭한다.

"극성 양성자성 용매"라는 용어는 더 저급인 알칸올, 포름산 또는 아세트산과 같은 유기 용매들을 지칭한다.

"에테르성 용매"라는 용어는 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산, 또는 디알킬 에테르 예컨대 디에틸 에테르 및 메틸 tert부틸 에테르와 같은 용매들을 지칭한다.

본원에서 사용될 때의 화합물의 "유도체"라는 용어는 단순환 화학적 과정에 의해 원래의 화합물로부터 수득가능한 화합물을 의미한다.

본원에서 사용될 때의 "보호 기"라는 용어는 (a) 바람직하지 않은 화학 반응에 참여하는 것으로부터 반응성 기를 보호하며; (b) 반응성 기의 보호가 더 이상 필요하지 않으면 용이하게 제거될 수 있는 화학 기를 지칭한다. 예를 들면, 벤질 기는 일차 히드록실 관능기를 위한 보호 기이다.

"히드록실 보호 기" 또는 "알콜 보호 기"라는 용어는 그렇지 않을 경우 소정의 화학 반응에 의해 변형되게 되는 히드록시 기를 보호하는 보호 기를 의미한다. 히드록실 보호 기는 모든 다른 반응 단계의 완료 후에 용이하게 제거될 수 있는 에테르, 에스테르 또는 실란, 예컨대 더 저급인 아실 기 (예컨대 아세틸 또는 프로피오닐 기 또는 디메틸-t-부틸실릴 기), 또는 아랄킬 기 (예컨대 페닐 고리에서 임의 치환된 벤질 기)일 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "실릴 클로라이드"라는 용어는 (R^a)₃SiCl을 지칭하는 것으로써, 여기서 R^a는 각 경우에 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 페닐이다.

본원에서 사용될 때의 "탈보호 시약"이라는 용어는 보호된 화학 잔기와 접촉되어 보호 기를 제거하는 시약을 지칭한다. 탈보호를 위한 시약 및 프로토콜에 대해서는 잘 알려져 있는 바, 문헌 [Greene and Wuts] 또는 [Harrison and Harrison] (하기)에서 찾아볼 수 있다. 화학 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 때로는 특정 분자에 대하여 프로토콜이 최적화되어야 한다는 것을 알고 있을 것인 바, 그와 같은 최적화는 본 기술분야의 통상 기술자의 능력에 속한다.

본원에서 사용될 때의 "임의적인" 또는 "임의적으로"라는 용어는 이어서 기술되는 사례 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생하는 것은 아니며, 그 기술이 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의적으로 알킬 기에 의해 모노- 또는 디-치환된 아릴 기"은 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재하는 것은 아니라는 것을 의미하는 것으로써, 상기 기술은 아릴 기가 알킬 기에 의해 모노- 또는 디치환되는 상황, 및 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환되지 않는 상황을 포함한다.

본원에서 사용될 때, 화학 반응을 지칭하는 경우의 "처리하는 것", "접속시키는 것" 또는 "반응시키는 것"이라는 용어는 적절한 조건하에서 2종 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 표시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 표시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 처음에 첨가된 2종 시약의 조합에 바로 기인하지는 않을 수 있는데, 다시 말하자면 혼합물에서 생성되며 궁극적으로 표시된 생성물 및/또는 원하는 생성물의 형성으로 이어지는 1종 이상의 중간물이 존재할 수 있다는 것을 알아야 한다.

"이탈 기"라는 용어는 합성 유기 화학에서 통상적으로 그것과 연관되어 있는 의미를 가지는데, 다시 말하자면 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기로써, 할로 (예컨대 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예컨대 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예컨대 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등이 포함된다. "술포닐 클로라이드"라는 용어는 화합물 R^bS(O)₂Cl을 지칭하는 것으로써, 여기서 R^b는 C_1-3 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, C_1-3 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의 치환된 C_1-4 알킬 또는 페닐에서 선택된다.

비티히(Wittig) 시약은 알데히드로부터 알켄을 형성시키는 데에 사용될 수 있다. 비티히 시약은 보통 포스포늄 염으로부터 제조되는데, 그것은 다시 트리페닐포스파인의 알킬 할로겐화물과의 반응에 의해 제조된다. 비티히 시약 (일리드)을 형성시키기 위하여, 포스포늄 염은 디에틸 에테르 또는 THF와 같은 용매 중에 현탁된 후, 페닐리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 강 염기로 처리된다.

프로키랄(prochiral) 올레핀으로부터의 1,2-디올의 거울상이성질선택성 제조에는 샤프리스(Sharpless) 디히드록실화 또는 비스히드록실화가 사용된다. 이와 같은 절차는 오스뮴 촉매 및 화학량론의 산화제 [예컨대 K₃Fe(CN)₆ 또는 N-메틸모르폴린 옥시드 (NMO)]를 사용하여 수행되는데; 반응이 약간 염기성인 조건하에서 더 빠르게 진행되기 때문에, 안정한 pH를 보장하기 위하여 완충된 용액 중에서 그것이 수행된다. 거울상이성질선택성은 거울상이성질체-보강 키랄 리간드 [(DHQD)₂PHAL, (DHQ)₂PHAL 또는 이들의 유도체]의 첨가를 통하여 달성된다. 이들 시약은 어느 한쪽의 거울상선호도로 안정하게 사전포장된 혼합물 (AD-혼합물 α 및 AD-혼합물 β, AD = 비대칭 디히드록실화)로서도 구입가능하다.

본 발명의 절차는 샘플 중의 미량의 물을 측정하는 데에 칼 피셔법(Karl Fischer method)을 사용할 수 있다. 이와 같은 방법은 "KF"로 약어화될 수 있다.

본원에서 기술되는 화합물의 제조 방법에서는, 반응 생성물들을 서로, 및/또는 개시 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련 단계들의 원하는 생성물은 관련 기술분야에 보편적인 기술에 의해 원하는 균질성 정도까지 분리 및/또는 정제 (이하 분리)된다. 통상적으로, 그와 같은 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피와 연관된다. 크로마토그래피는 예를 들면 하기를 포함한 어떠한 수의 방법들도 포함할 수 있다: 역-상 및 정상 상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석용; 모의 이동 상 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피는 물론, 소규모 박층 및 급속 크로마토그래피 기술.

또 다른 종류의 분리 방법은 원하는 생성물, 미반응 개시 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 달리 그것을 분리가능하게 하도록 선택되는 시약을 사용한 혼합물의 처리와 연관된다. 그와 같은 시약에는 흡착제 또는 흡수제 예컨대 활성탄, 분자 체, 이온 교환 매체 등이 포함된다. 대안적으로, 상기 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택성 킬레이터, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.

적절한 분리 방법의 선택은 연관되어 있는 물질의 특성에 따라 달라진다. 예를 들면, 증류 및 승화에서는 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다단계 추출에서는 산성 및 염기성 매체 중에서의 물질의 안정성 등이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 큰 기술을 적용하게 될 것이다.

본 발명은 하기의 구조를 가지며 ERK 키나제의 강력한 억제제로써 암 또는 기타 과다증식성 장애의 치료를 위한 약제로서 유용한 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VIII)의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 VIII>

강 염기 존재하에서의 I과 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (XIV)의 축합은 실릴 에테르를 수성 산과 접촉시키는 것에 의해 용이하게 VIII로 전환되는 IX를 산출한다. 수득되는 비정질 유리 염기는 결정질 아릴술폰산 염으로 전환될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "아릴술폰산"이라는 용어는 아릴 고리가 메틸 또는 할로겐에 의해 임의 치환되어 있는 벤젠 술폰산 또는 나프탈렌 모노- 또는 디술폰산을 지칭한다.

본 발명은 또한 먼저 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VII)을 강 염기로 처리하고, (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (VI)를 사용하여 생성 화합물을 알킬화하는 것에 의한 중간물 I의 제조 방법을 제공한다.

아미드의 N-알킬화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 다양한 염기성 조건하에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 THF, DMF, DMSO, NMP 또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 중에서 -78 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도로 수행된다. 통상적으로 사용되는 염기는 그리냐르(Grignard) 시약, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드이다. 디글라임 중에서 RT로 칼륨 헥사메틸디실라지드를 사용하여 VII을 처리하는 것은 VII의 리튬 염 형성을 가능케 하며, 이후 메실레이트 VI이 도입되고, 90 ℃에서 4시간 동안 반응이 가열된다.

티오에테르의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화는 통상적으로 용이하며, 이와 같은 전환을 수행할 수 있는 수많은 시약들이 알려져 있다. 황 산화는 보통 수소 퍼옥시드, NaIO₄, tert-부틸히포클로라이트, 아실 니트라이트, 나트륨 퍼보레이트, 칼륨 수소 퍼술페이트 또는 과산 예컨대 퍼아세트산 및 메타-클로로퍼벤조산의 수성 용액을 사용하여 수행된다. 통상적으로 약 1 당량의 산화제를 사용하면, 술폭시드가 단리될 수 있다. 2 당량 이상에의 노출은 술폰으로의 산화로 이어진다. 주변 온도에서의 MTBE 중 MCPBA를 사용한 XI의 산화는 I를 산출한다.

<반응식 B>

(i) i-PrMgCl， LiCl， THF; (ii) HCO₂Na， HCO₂H， H₂O， EtOH; (iii) GDH-105， 모르폴린에탄술폰산， MgCl₂， PEG6000， 헵탄， 1 중량％ KRED-NADH-112， NAD， 글루코스; (iv) TBSCl， DMAP， TEA， DCM， 20-25 ℃， 15시간; (v) MsCl， DCM， 20-25 ℃， 3시간.

메실레이트 VI는 1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠으로부터 시작하여, 그리냐르 시약으로 전환된 후, 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 접촉됨으로써 케톤 II를 산출하는 5개 단계로 제조되었다. 유기리튬과 유기마그네슘 화합물의 N,O-디메틸히드록시아미드와의 축합은 상응하는 케톤을 산출한다 (문헌 [S. Nahm and D.M. Weinreb, S.M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815]). 그리냐르 시약은 LiCl의 존재하에 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하여 1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠을 처리하는 것에 의해 형성되었다. 염의 첨가가 전통적인 그리냐르 시약 용액에 존재하는 것으로 알려져 있는 중합체성 응집물의 붕괴를 촉진하는 것에 의해 그리냐르 시약의 반응성을 증가시키는 것으로 여겨진다 (문헌 [A. Krasovskiy and P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2004 43: 3333]). 1 N HCl을 사용하여 그리냐르 반응이 켄칭된 후에는, 물을 사용하여 유기 상이 세척되고, 농축되었다. 나트륨 포르메이트, 포름산 에탄올 및 물이 첨가되었으며, 혼합물이 80-90 ℃로 가열됨으로써, α-히드록시 케톤 III이 산출되었다.

케톤의 효소-촉매촉진 환원은 종종 보통 제자리에서 재생되는 보조인자로서의 NADH 또는 NADPH의 존재하에 고도의 입체선택성으로 진행된다 (문헌 [J.C. Moore et al., Acc. Chem. Res, 2007 40(12): 1412-19]). 효모, 세균 또는 포유동물 세포에서 바람직한 미생물 옥시도리덕타제 효소들이 발견되는데, 상기 옥시도리덕타제는 단리된 효소(들) 또는 전세포의 형태로, 임의적으로는 문헌에 기술되어 있는 수많은 통상적인 방법들 중 하나에 의해 고정된 형태로 적용될 수 있다.

산화된 보조인자는 일반적으로 보조기질로서의 이차 알콜을 사용하여 연속적으로 재생된다. 통상적인 보조기질은 2-프로판올, 2-부탄올, 펜탄-1,4-디올, 2-펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올, 2-헵탄올, 헥산-1,5-디올, 2-헵탄올 또는 2-옥탄올, 바람직하게는 2-프로판올에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 보조인자는 역시 표적 반응을 촉매촉진하는 동일 효소에서 보조기질에 의해 재생된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 2-프로판올이 보조기질로 사용되는 경우에 형성되는 아세톤은 반응 혼합물로부터 연속적으로 제거된다.

보조인자는 그의 자연상 기질을 산화시키는 추가적인 효소를 도입하여 환원된 보조인자를 제공하는 것에 의해 재생될 수 있다. 예를 들면, 이차 알콜 데히드로제나제/알콜, 글루코스 데히드로제나제/글루코스, 포르메이트 데히드로제나제/포름산, 글루코스-6-포스페이트 데히드로제나제/글루코스-6-포스페이트, 포스파이트 데히드로제나제/포스파이트 또는 히드로제나제/분자 수소 등이다. 또한, 전기화학적 재생 방법이 알려져 있음은 물론, 금속 촉매 및 환원제를 포함하는 화학적 보조인자 재생 방법이 적합하다. 바람직한 촉매/보조인자/보조기질 시스템은 서로 다른 케톤에 따라 달라질 수 있다.

효소 환원은 예를 들면 글리세롤, 2-프로판올, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 헵탄, 헥산 또는 시클로헥산, 또는 이들의 혼합물에서 선택될 수 있는 유기 보조용매의 존재하에 수성 매체 중에서 수행된다. 유기 보조용매의 존재는 특히 유리한데, 원하는 화학식 IV 알콜의 간단한 분리를 가능케 하는 균질한 현탁액이 형성될 수 있기 때문이다. 효소 환원을 위한 반응 온도는 보통 1 ℃ 내지 50 ℃ 사이, 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃ 사이의 범위에서 유지된다.

반응 농도 (즉 케톤 및 상응하는 알콜의 농도)는 통상적으로 1 % 내지 25 %, 바람직하게는 10 내지 20 % 사이로 유지된다.

본 발명 방법의 구체적인 실시양태에서는, 산화된 보조인자 NAD, 재순환 효소 GDH-105 (코덱시스(Codexis) Inc. 사, 미국 캘리포니아 레드우드 시티 소재) 및 최종 환원제 글루코스의 존재하에 KRED-NADH-112 (코덱시스 Inc. 사, 미국 캘리포니아 레드우드 시티 소재)에 의해 III의 비대칭 환원이 촉매촉진됨으로써, 정량 화학 전환시 99.5 % 거울상이성질체 과잉률로 (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올이 산출되었다.

최종 단계는 DCM 중에서의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 트리에틸아민 (TEA)을 사용한 일차 알콜의 선택성 보호, 그리고 이후의 DCM 중에서의 메탄술포닐 클로라이드 DMAP 및 TEA를 사용한 메탄술포네이트 에스테르의 형성을 포함하는데, 이들은 단일 반응 용기에서 순차적으로 수행되어 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (VI)를 산출할 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 상기 방법이 다른 치환된 브로모벤젠 유도체에 유리하게 적용될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

(i) 1.0 ％ PEPPSI (i-Pr)， i-PrMgCl， LiCl， THF; 단계 (ii) (a) tert-BuOK， THF (b) 1N H₂SO₄， THF， RT.

4-클로로-2-티오메틸피리미딘 (XIII)과 2-플루오로-4-요오도피리딘 (XII)의 팔라듐-촉매촉진 커플링에 의해 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VII)이 제조되었다. 그리냐르 시약은 LiCl 존재하에서의 i-PrMgCl을 사용한 금속교환 (상기 문헌 [Krasovskiy]), 그리고 PEPPSI (i-Pr) ( [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드, CASRN 905459-27-0)의 존재하에서 XIII을 사용하여 생성되는 헤테로아릴 그리냐르를 처리하는 것에 의해 제조되었다. X의 칼륨 tert-부톡시드와의 반응은 4-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 산출하였으며, 그것이 H₂SO₄로 처리되어 tert-부틸 기가 제거됨으로써 VII이 산출되었다.

단계들의 순서는 본원에서 개시되는 바와 같은 본 발명에서 벗어나지 않고도 변형될 수 있다. 일 변형에서는, 2,4-디클로로-피리미딘 또는 4-클로로-2-메틸티오피리미딘과 같은 2,4-디치환 피리미딘 유도체가 2-플루오로피리딘-4-일보론산과 커플링됨으로써 (Pd (dppf) Cl₂, K₃PO₄, 디옥산) 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)피리미딘이 산출되며, 그것이 1-메틸-1H-피라졸-5-아민과 축합되고 (LiHMDS, THF) 가수분해됨으로써, 2 당량의 염기를 사용하여 전기한 바와 같이 알킬화될 수 있는 4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온이 산출된다.

등장할 수 있는 흔하게 사용되는 약어에는 하기가 포함된다: 아세틸 (Ac), 수성 (aq.), 기압 (Atm), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 디-tert-부틸 피로카르보네이트 또는 boc 무수물 (BOC₂O), 벤질 (Bn), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), 부틸 (Bu), 벤조일 (Bz), 화합물 요약 등록 번호(Chemical Abstracts Registration Number) (CASRN), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z), 카르보닐 디이미다졸 (CDI), 디벤질리덴아세톤 (DBA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디-이소-프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 디-이소-부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 에틸 (Et), 디에틸 에테르 (Et₂O), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (EEDQ), 디에틸 에테르 (Et₂O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스프 (HBTU), 아세트산 (HOAc), 1-N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이소-프로판올 (IPA), 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 메탄올 (MeOH), 융점 (mp), MeSO₂- (메실 또는 Ms), 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 석유 에테르 (pet 에테르, 즉 탄화수소), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 제곱 인치 당 파운드 (psi), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), satd. (포화된), tert-부틸메틸 에테르 (TBME), tert-부틸디메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si (TBDMS 또는 TBS), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et₃N), 트리플레이트 또는 CF₃SO₂- (Tf), 트리플루오로아세트산 (TFA), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 박층 크로마토그래피 (TLC), 테트라히드로퓨란 (THF), 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), 트리메틸실릴 또는 Me₃Si (TMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), p-톨루엔술폰산 1수화물 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실 (Ts), N-우레탄-N-카르복시무수물 (UNCA), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스), 세포외 신호-조절 키나제 (ERK), 테트라히드로퓨란 (THF), 시간(들) (h), 메타클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA 또는 mCPBA), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 페닐 (Ph), 메틸 (Me), 에틸 (Et), tert-부틸 (t-Bu), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl), 메실 (Ms), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 기체 크로마토그래피 (GC), 메틸에틸 케톤 (MEK), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), X-선 분말 회절 (XRPD), 핵 자기 공명 (NMR), 유리 전이 온도 (TG), 열중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE). 접두사 노말 (n), 이소 (i-), 이차 (sec-), 삼차 (tert- 또는 t-) 및 네오-를 포함한 통상적인 명명법은 알킬 잔기에 사용될 때의 그의 통상적인 의미를 가진다 (문헌 [J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).

[실시예]

본 발명을 예시하기 위하여, 하기의 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니라 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하고자 하는 것임이 이해되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본원에서 기술되는 화학적 절차가 가용한 장비 및 상황에 맞추어 개조될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 또한, 이탈 기, 활성화 기, 보호 기, 및 강 염기 및 팔라듐 촉매와 같은 시약들의 선택과 같은 시약들은 개시 발명으로부터 벗어나지 않고도 변경될 수 있다.

<반응식 1>

원래의 합성 방법은 3종의 시중에서 구입가능한 물질인 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 1, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 XIII 및 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 6-2로부터의 8 단계 선형 합성 (전체적으로 10 단계)을 포함한다 (반응식 1). 1의 비티히 반응은 55 % 수율로 올레핀 중간물 2를 생성시켰다. 스티렌의 비대칭 샤프리스 디히드록실화 후 이어지는 TBSCl을 사용한 디올 IV의 선택성 모노-보호는 2 단계에 걸쳐 55 %의 수율로 중간물 V를 산출하였다. 이차 알콜의 메실화를 통하여 중간물들 중 하나인 VI를 수득하였다. 다른 한편으로는, XIII과 6-2 사이의 스즈키(Suzuki) 가교 커플링 후 이어지는 수성 HCl 용액을 사용한 가수분해를 통하여, 피리돈 중간물 VII을 합성하였다. 6의 우수한 순도 및 이후 반응에서의 합리적인 전환을 보장하기 위해서는, EtOAc를 사용한 3일에 걸친 속실렛 추출에 의한 VII의 정제가 필요하였다. VI과 VII의 Sn2 대체는 중간물 V로부터 2 단계에 걸쳐 50 %의 수율로 중간물 XI를 산출할 수 있었다. m-CPBA를 사용한 산화는 술폰 중간물 I를 산출하였는데, 그것을 시중에서 구입가능한 아미노피라졸인 2-메틸피라졸-3-아민을 사용한 SnAr 대체에 적용시킴으로써 60 % 수율로 중간물 IX를 생성시켰다. 최종적으로, 산 촉진 TBS 탈보호는 85 % 수율로 유리 염기 VIII을 산출하였다. 이와 같은 경로의 화학은 몇몇 개별 단계에서의 낮은 수율이라는 단점을 안고 있다. 꽤나 복잡한 반응 프로파일로 인하여, 증류, 급속 크로마토그래피 및 속실렛 추출과 같은 수많은 장황한 정제들이 요구되었다. 디클로로메탄, 나트륨 하이드라이드 및 오스뮴 옥시드와 같은 덜 바람직한 용매 및 시약들의 사용 역시 화학이 대규모화되는 것을 방해하였다.

<반응식 2>

I를 합성하기 위한 개선된 경로를 확인하였다. 2 단계에 걸쳐 72 %의 수율로 히드록실 케톤 중간물 III을 수득하였다. 시중에서 구입가능한 아렌 3-1의 그리냐르 교환 및 이후의 웨인렙(Weinreb) 아미드에의 친핵성 첨가는 중간물 II를 생성시켰으며, 이후 그것을 가수분해함으로써 III을 생성시켰다. 효소 비대칭 케톤 환원은 높은 수율 및 높은 거울상선택성으로 동일한 디올 중간물 IV를 산출하였다. 중간물 VI를 생성시키는 데에는, 동일한 선택성 TBS 보호 및 메실화 과정을 사용하였다. 피리돈 VII의 합성은 개선되었다. PEPPSI-IPr에 의해 촉매촉진되는 쿠마다(Kumada) 커플링을 사용하여 높은 수율 및 더 우수한 순도 프로파일로 중간물 X를 생성시켰다. 원래의 과정 동안에는 부식성 HF의 형성을 피하기 위하여, 2-단계 순서의 가수분해를 적용하였었다. THF 중 t-BuOK를 사용한 플루오라이드의 대체 후 이어지는 산성 조건하에서의 tert-부틸 기의 제거는 80 %의 수율로 피리돈 중간물 VII를 산출하였다. 상이한 염기 및 용매를 사용하는 것에 의해, 원래의 경로에 비해 Sn2 대체가 개선되었다. 중간물 XI는 동일한 조건하에서 산화시킴으로써 I를 생성시켰다.

실시예 1

2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트

<화학식 VI>

단계 1: 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (64 kg) 및 무수 톨루엔 (170 kg)을 질소하에서 2000 L 강철 반응 용기에 충전하였다. 반응기를 배기하고, N₂를 사용하여 3회에 걸쳐 재충전한 후, 질소 분위기하에서 -10 내지 5 ℃ 사이로 냉각하였다. -10 내지 10 ℃ 사이에서 i-PrMgClㆍLiCl (280 kg, THF 중 1.3 M)을 용액에 적가하였다. -10 내지 10 ℃ 사이에서 추가 15 내지 30분 동안 반응액을 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 약 20 내지 25 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 다시 6시간 동안 교반하여 교환을 완료하였다. 생성 용액을 -50 내지 -40 ℃ 사이로 냉각하였다. -50 내지 -30 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, 무수 톨루엔 (289 kg) 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (44.5 kg)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 20 내지 25 ℃ 사이로 가온한 다음, 3시간 동안 교반함으로써 반응을 완료하였다. -5 내지 15 ℃ 사이의 온도에서 1 N 수성 HCl (8081 g)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 규조토 패드를 통하여 여과하였다. 10 % 수성 NaCl 용액 (320 kg)을 사용하여 유기 층을 2회 세척한 다음, 약 300 L로 농축함으로써, 톨루엔중 생성물로서 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-클로로에타논 (51.8 kg, 81.9 % 수율)을 수득하였다.

단계 2: 톨루엔 중 II의 용액 (51.7 kg)을 농축하고, EtOH로 용매 교환함으로써, EtOH 중 II의 현탁액 (326 kg)을 산출하였다. 질소 분위기하에 15 내지 35 ℃ 사이의 온도에서 물 (414 kg) 중 HCOONaㆍ2H₂O (54.8 kg) 및 HCOOH (44.5 kg)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류로 가열하고, 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 95 % 이상의 전환이 이루어진 후, 20 내지 30 ℃ 사이로 용액을 냉각하였다. 10 내지 30 ℃ 사이에서 2시간 이상 동안 물 (450 kg)을 적가하였다. 생성 현탁액을 -10 내지 -3 ℃ 사이로 냉각하고, 냉각된 용액을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과 케이크를 물 (400 kg)로 세척함으로써, 잔류 HCOONa 및 HCOOH를 제거하였다. 수득된 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에타논을 EtOAc (41 kg) 및 n-헵탄 (64 kg)에 현탁시킨 다음, 45 내지 50 ℃ 사이로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 이상 동안 -2 내지 5 ℃ 사이로 냉각하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공에서 40 내지 50 ℃ 사이로 12시간 동안 건조함으로써, 백색의 고체로서 생성물을 산출하였다 (40.0 kg, 99.3 % 순도, 84.5 % 수율).

단계 3: 질소하의 500 L 반응기에, 정제수 (150 kg), 4-모르폴린에탄술폰산 (0.90 kg), 무수 MgCl₂ (0.030 kg), n-헵탄 (37 kg) , 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에타논 (30 kg), D-(+)-글루코스 1수화물 (34.8 kg) 및 PEG 6000 (30.0 kg)을 충전하였다. 28 내지 32 ℃ 사이에서 1 N 수성 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 6.5 내지 7.0 사이로 조정하였다. 보조인자 재순환 효소인 글루코스 데히드로제나제 GDH-105 (0.300 kg) (코덱시스 Inc. 사, 미국 캘리포니아 레드우드 시티 소재), 보조인자인 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 NAD (0.300 kg) (로체(Roche)사) 및 옥시도리덕타제 KRED-NADH-112 (0.300 kg) (코덱시스 Inc. 사, 미국 캘리포니아 레드우드 시티 소재)를 첨가하였다. 1 N 수성 NaOH (160 kg)의 첨가에 의해 6.5 내지 7.0 사이의 반응 혼합물 pH를 유지하도록 pH를 조정하면서, 29 내지 31 ℃ 사이에서 10 내지 12시간 동안 생성 현탁액을 교반하였다. 49 % H₂SO₄ (20 kg)의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 1 내지 2 사이로 조정함으로써, 반응을 켄칭하였다. EtOAc (271 kg)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30 ℃ 사이에서 10-15분 동안 교반한 다음, 규조토 패드를 통하여 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (122 kg)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 분리하고, EtOAc (150 kg)를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 합쳐진 유기 층에 물 (237 kg)을 첨가하였다. 고체 NaHCO₃의 첨가에 의해, 혼합물의 pH를 7.0 내지 8.0 사이로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 농축한 다음, DCM으로 희석함으로써, DCM 중 생성물로서 (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올을 산출하였다 (30.9 kg, 수율 100 %).

단계 4: 질소하의 1000 L 반응기에, (R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디올 (29.5 kg) 및 무수 DCM (390 kg)을 충전하였다. 용액을 -5 내지 0 ℃ 사이로 냉각하였다. -5 내지 2 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, tert-부틸클로로디메틸실란 (25.1 kg)을 일부씩 첨가하였다. 무수 DCM (122 kg) 중 DMAP (0.95 kg) 및 TEA (41.0 kg)의 용액을 -5 내지 2 ℃ 사이에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 20 내지 25 ℃ 사이로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올의 용액을 -10 내지 -5 ℃ 사이로 재냉각하였다. -10 내지 0 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, 무수 DCM (122 kg) 중 메탄술포닐 클로라이드 (19.55 kg)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 반응 용액을 -10 내지 0 ℃ 사이에서 20 내지 30분 동안 교반한 다음, 1시간 이상 동안 0 내지 5 ℃ 사이로 가온하고, 교반하였다. 물 (210 kg), 이어서 5 % 수성 시트르산 (210 kg), 2 % 수성 NaHCO₃ (210 kg) 및 최종적으로 물 (2 × 210 kg)을 사용하여 반응 용액을 세척하였다. 생성 DCM 용액을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과한 후, 15 ℃ 미만 (35 ℃ 미만의 자켓 온도)으로 진공에서 농축함으로써, DCM 중 생성물로서 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트를 산출하였다 (49.5 kg, 83.5 % 수율, 칼피셔 ＝ 0.01 %).

실시예 2

4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온

단계 1: 1000 L 반응기에, 2-플루오로-4-요오도피리딘 (82.2 kg) 및 무수 THF (205 kg)을 충전하였다. 반응기를 배기한 후, N₂로 3회 재충전한 다음, -30 내지 -20 ℃ 사이로 냉각하였다. i-PrMgClㆍLiCl (319 kg, THF 중 1.3M)을 용액에 적가하였다. 반응액을 -20 내지 -10 ℃ 사이로 가온하고, 1.5시간 동안 교반함으로써, 금속교환을 완료하였다.

2000 L 반응기에, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘 (45.6 kg), 무수 THF (205 kg) 및 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴] (3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로라이드 (PEPPSI™-IPr, 1.850 kg)를 충전하였다. 상기 2000 L 반응기를 배기한 후, N₂로 3회 재충전하고, 55 내지 57 ℃ 사이로 가열하였다. 반응기에, 50 내지 62 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, 0.5 내지 1시간에 걸쳐 (2-플루오로피리딘-4-일)마그네슘 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 50 내지 62 ℃ 사이에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 물 (273 kg)을 사용하여 반응을 켄칭하면서, 반응 혼합물을 5 내지 25 ℃ 사이로 냉각하였다. 고체 시트르산 1수화물 (7.3 kg)을 첨가함으로써, 혼합물의 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 12.5 % 수성 NaCl (228 kg)으로 세척한 후, 진공에서 50 ℃ 미만으로 농축함으로써, THF 중 생성물로서 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 산출하였다 (38.3 kg, 61 % 수율).

단계 2: THF 중 4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘의 용액 (38.2 kg)을 농축하고, THF와 공동-증발시킴으로써, 잔류수를 제거하였다. 규조토 패드를 통하여 현탁액을 여과함으로써, 무기 염을 제거하였다. 15 내지 25 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, THF 중 생성 용액 (510 kg)에, tert-BuOK (39.7 kg)을 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃ 사이로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ (14.9 kg)를 첨가하여 충전한 다음, THF (15 kg) 중 시트르산 용액 (5 kg)을 첨가하여 8 내지 9 사이로 pH를 조정하였다. 물 (230 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 THF (100 kg)로 세척하였다. 합쳐진 THF 용액을 12.5 % 수성 NaCl (320 kg)으로 세척하고, 약 380 L로 농축함으로써, THF 중 4-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘의 용액을 산출하였다.

15 내지 30 ℃ 사이로 냉각된 THF 용액에, 1 N H₂SO₄ 수성 용액 (311 kg)을 첨가하였다. 이와 같은 온도에서 4시간 동안 혼합물을 교반하였다. MTBE (280 kg)을 충전하고, 30 % 수성 NaOH (120 kg)를 사용하여 반응 용액의 pH를 14로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 상을 여과함으로써, 무기 염을 제거하였다. 수득된 수성 층을 MTBE (2 × 280 kg)로 세척하였다. 2-MeTHF (1630 kg) 및 i-PrOH (180 kg)를 수성 용액에 첨가하였다. 다음에, 농축 HCl (19 kg)을 사용하여 pH를 천천히 8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 2-MeTHF (305 kg)로 추출하였다. 합쳐진 2-MeTHF 추출물을 물 (300 kg)로 세척하고, 약 100 L로 농축하였다. MTBE (230 kg)를 첨가하고, 20-30 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 2-MeTHF (68 kg)와 MTBE (230 kg)의 혼합물 용매 중에 슬러리화하였다. 현탁액을 35-50 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0 내지 10 ℃로 냉각하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공에서 50 내지 62 ℃ 사이로 20시간 동안 건조함으로써, 갈색의 고체로서 생성물 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 산출하였다 (33.55 kg, 89.6 % 검정, 79.4 % 수율).

실시예 3

(S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (XI)

<화학식 XI>

단계 1: 4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (25.5 kg)의 THF 용액으로부터 THF를 공동-증발시킴으로써, 잔류수를 제거하였다. 무수 비스-(2-메톡시에틸)에테르 (75 kg)를 첨가하였다. 25 내지 40 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, KHMDS (131 kg, THF 중 1M)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 75 내지 80 ℃ 사이로 가열하고, 30 내지 40분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 20 내지 30 ℃ 사이로 냉각하였다. 20 내지 40 ℃ 사이의 온도를 유지하면서, THF (50 kg) 중 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (47.6 kg)의 용액을 30 내지 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 80 내지 85 ℃ 사이로 가온하고, 7시간 동안 교반하였다. 용액을 5 내지 15 ℃ 사이로 냉각하고, 물 (155 kg)을 첨가하였다. 30 % 수성 시트르산 (30 kg)을 사용하여 용액의 pH를 7.5로 조정하였다. EtOAc (460 kg)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 12.5 % 수성 NaCl (510 kg)을 사용하여 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 EtOAc (115 kg)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 약 360 L로 농축함으로써, EtOAc 중 생성물로서 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 산출하였다 (44.6 kg, 75.7 % 수율).

단계 2: 5 내지 10 ℃ 사이로 냉각된 EtOAc (401 kg, 10 부피) 중 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (44.6 kg)의 용액에, MCPBA (58 kg)를 일부씩 첨가하였다. 10 내지 -20 ℃ 사이의 온도에서 반응 혼합물을 물 (304 kg) 중 NaHCO₃ (48.7 kg)의 용액에 첨가하였다. 물 (150 kg) 중 Na₂S₂O₃ (15 kg)의 용액을 적가함으로써, 잔류 MCBPA를 소비하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (130 kg)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (301 kg)로 세척하고, 농축한 후, DCM으로 용매 교환함으로써, DCM 중 생성물로서 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 산출하였다 (45.0 kg, 94.9 % 수율). 상기 DCM 용액을 약 100 L로 농축하고, SiO₂ (60 kg)의 패드를 통하여 여과한 후, EtOAc/DCM 구배 (0,25 및 50 % EtOAc)를 사용하여 용리하였다. 분획들을 합쳐 농축함으로써 생성물을 수득하고, (아세톤:n-헵탄 = 1:3 v/v)를 사용하여 그것을 4회 재-슬러리화함으로써, 최종 생성물을 산출하였다 (31.94 kg, 71 % 수율).

실시예 4

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 (VIIIb)

<화학식 VIIIb>

단계 1: 깨끗한 100 L 원통형 반응 용기에 THF (13 kg)을 충전한 다음, 중간 교반을 동반하여 순차적으로 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (I, 5 kg) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1.1 kg)을 첨가한 후, 이어서 THF (18 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 -35 ℃로 냉각하고, 생성되는 묽은 슬러리에 내부 온도를 -25 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 LiHMDS (17.4 kg, 1.0 M)의 THF 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 20분 동안 -35 내지 -25 ℃ 사이로 유지하면서, HPLC에 의해 모니터링하였다. HPLC 결과가 ≤ 98.5 % 전환율을 표시하는 경우, -35 ℃에서 추가적인 LiHMDS (0.34 kg, 1.0 M, 0.05 mol %)를 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 H₃PO₄ 용액 (4.4 kg의 85 % H₃PO₄ 및 15 kg의 물)을 사용하여 반응을 천천히 켄칭하고, 내부 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응액을 EtOAc (18 kg)로 희석하고, 상을 분리한 후, H₃PO₄ 용액 (1.1 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 세척한 후, 제2의 H₃PO₄ 세척 (0.55 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물)을 수행하였다. 1-메틸-1H-피라졸-5-가 남아있는 경우, 유기 층을 다시 H₃PO₄ 용액 (0.55 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물)으로 세척하였다. 마지막으로, 물 (20 kg) 및 NaCl과 NaHCO₃ 용액 (2 kg의 NaCl, 0.35 kg의 NaHCO₃ 및 10 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 순차적으로 세척하였다. 상 분리 후, EtOAc를 사용한 공비 증류를 통하여 ≤ 0.5 % (KF에 의함)까지 유기 용액 중 잔류수를 제거한 다음, 50 ℃ 미만의 진공하에 용액을 20-30 L로 농축하였다. 다음에, 35 kg의 MeOH를 사용하여 용매를 MeOH로 교환한 다음, 다음 단계를 위하여 20 내지 30 L 사이로 농축하였다.

단계 2: MeOH 중 메탄올계 (S)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (IX) 용액에, 실온에서 HCl (10.7 kg, MeOH 중 1.25 M)을 첨가하였다. 이는 약간 발열성이었다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 45 ℃로 가열하였다. 14 내지 16시간 후 반응이 완료되면, 추가적인 HCl (1 kg, MeOH 중 1.25 M)을 첨가하고, 45 ℃에서의 교반을 2시간 동안 계속하였다. 산 스크러버가 구비된 증류 설비를 반응액에 장착하였다. 반응액을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L 사이로 농축하였다. 생성 용액에, MeOH (35 kg)을 첨가하고, 다시 50 ℃ 미만의 진공하에서 반응액을 20 내지 30 L로 농축하였다. 다음에, 40 kg의 EtOAc를 사용하여 용매를 EtOAc로 교체하였다. 헤드공간 GC에 의해 용매 비를 모니터링하면서, 그것이 1/5 미만이 될 때까지 용매 교환을 계속하였다. 용액을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L 사이로 농축하였다. 용액을 30 ℃ 미만으로 냉각한 후, 중간 교반을 동반하여 수성 NaHCO₃ (1.2 kg의 NaHCO₃ 및 20 kg의 물)을 천천히 첨가하고, 이어서 EtOAc (40 kg)를 첨가하였다. 유기 층을 물 (2 × 10 kg)로 세척한 다음, 50 ℃ 미만의 진공하에서 20-30 L로 농축하였다. 다음에, 35 kg의 MEK를 사용하여 용매를 MEK로 교체하였다. 헤드공간 GC에 의해 잔류 MeOH를 모니터링하면서, MeOH가 < 0.3 %가 될 때까지 용매 교환을 계속하였다. (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (VIII)을 함유하는 용액을 다음 단계를 위하여 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L로 농축하였다.

단계 3: MEK 중 VIII의 용액을 1 ㎛ 라인 필터를 통하여 제2의 100 L 원통형 반응 용기로 옮겼다. 별도의 용기에서, 벤젠술폰산 용액 (1.3 kg의 벤젠술폰산, 1.4 kg의 물 및 4.4 kg의 MEK)을 제조하였다. 여과된 VIII 용액을 75 ℃로 가열하고, 생성 용액에 1 ㎛ 라인 필터를 통하여 0.7 kg의 벤젠술폰산 용액을 첨가하였다. 투명한 용액에 MEK 중 슬러리 (0.025 kg의 VIIIb 결정질 시드 및 0.4 kg의 MEK)로서의 VIII의 결정질 벤젠술폰산 염 (0.425 kg)을 시딩함으로써, 묽은 슬러리를 생성시켰다. 다음에, 2시간 이내에 1 ㎛ 라인 필터를 통하여 나머지 벤젠술폰산 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 슬러리를 추가 1시간 동안 75 ℃로 가열한 다음, 최소 3시간 이내에 18 ℃로 냉각하였다. 생성되는 진한 슬러리를 20 ℃에서 14 내지 16시간 동안 교반하였다. 오로라(Aurora) 건조기를 사용하여 고체를 여과하였다. 모액을 HPLC에 의해 검정하였다 (약 3 % 손실). 다음에, 1 ㎛ 라인 여과된 15.8 kg의 MEK 및 물 용액 (0.8 kg의 물 및 15 kg의 MEK), 그리고 이어서 1 ㎛ 라인 여과된 30 kg의 MEK를 사용하여, 고체를 세척하였다. HPLC (< 1 % 손실)에 의해 세척을 검정하였다. 습윤 케이크를 진공 및 질소 일소하에 45 ℃의 자켓 온도에서 최소 12시간 동안 건조함으로써, VIII의 벤젠술폰산 염을 산출하고, 그것을 VIIIb로 표지하였다.

추가 실시예

단계 1:

깨끗한 100 L 원통형 반응 용기에, 먼저 13 kg의 THF를 충전하였다. 중간 교반을 동반하여, 5.0 kg의 I 및 1.1 kg의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 순차적으로 충전하고, 이어서 나머지 THF (18 kg)을 충전하였다. -35 ℃에서, 생성되는 묽은 슬러리에 THF 중 17.4 kg의 LiHMDS (1.0 mol/L)를 천천히 첨가하면서, 내부 온도를 -25 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 반응액을 -35 내지 -25 ℃ 사이로 20분 동안 유지하였다. HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다. HPLC 결과가 ≤ 98.5 %의 전환율을 표시하는 경우, THF 중 추가 0.34 kg (0.05 mol %)의 LiHMDS (1.0 mol/L)를 -35 ℃에서 천천히 충전하였다. 아니면, 동일한 온도에서 19.4 kg의 H₃PO₄ 용액 (4.4 kg의 85 % H₃PO₄ 및 15 kg의 물)을 사용하여 천천히 반응을 켄칭하면서, 내부 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 18 kg의 EtOAc를 사용하여 반응액을 희석하였다. 상 분리 후, 13.1 kg의 H₃PO₄ 용액 (1.1 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물), 이어서 12.6 kg의 H₃PO₄ 용액 (0.55 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 유기 층을 HPLC에 의해 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 농도에 대하여 검정하였다. HPLC 결과가 ≥ 20 ㎍/mL의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 표시하는 경우, 유기 층은 12.6 kg의 H₃PO₄ 용액 (0.55 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물)을 사용한 추가 세척을 필요로 하였다. 아니면, 20 kg의 물을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 다시 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 농도에 대하여 유기 층을 검정하였다. HPLC 결과가 ≥ 2 ㎍/mL의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 표시하는 경우, 유기 층은 20 kg의 물을 사용한 추가 세척을 필요로 하였다. 아니면, 12.4 kg의 NaCl과 NaHCO₃의 용액 (2 kg의 NaCl, 0.35 kg의 NaHCO₃ 및 10 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 상 분리 후, EtOAc를 사용한 공비 증류를 통하여 ≤ 0.5 % (KF에 의함)까지 유기 용액 중 잔류수를 제거한 다음, 50 ℃ 미만의 진공하에 용액을 20 내지 30 L로 농축하였다. 다음에, 35 kg의 MeOH를 사용하여 용매를 MeOH로 교환한 다음, 다음 단계를 위하여 20 내지 30 L로 농축하였다.

단계 2:

지난 단계로부터의 MeOH 중 IX 용액에, 주변 온도에서 10.7 kg의 HCl (MeOH 중 1.25 M)을 충전하였다. 이는 약간 발열성인 것으로 관찰되었다. 첨가 후, 반응액을 45 ℃로 가열하였다. 14-16시간 후, HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다. HPLC 결과가 전환율이 ≤ 98 %임을 표시하는 경우, 추가 1 kg의 HCl (MeOH 중 1.25 M)을 충전하고, 45 ℃에서 추가 2시간 동안 반응액을 교반하였다. 아니면, 산 스크러버가 구비된 증류 설비를 반응액에 장착하였다. 반응액을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L로 농축하였다. 생성 용액에, 35 kg의 MeOH를 충전하고, 다시 50 ℃ 미만의 진공하에서 반응액을 20 내지 30 L로 농축하였다. 다음에, 40 kg의 EtOAc를 사용하여 용매를 EtOAc로 교체하였다. 헤드공간 GC에 의해 용매 비를 모니터링하였다. MeOH/EtOAc의 비가 1/5를 초과하는 경우, 용매 교환이 계속되어야 하였다. 아니면, 용액을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L로 농축하였다. 용액을 30 ℃ 미만으로 냉각한 후, 중간 교반을 동반하여 21.2 kg의 NaHCO₃ 용액 (1.2 kg의 NaHCO₃ 및 20 kg의 물)을 천천히 충전하고, 이어서 40 kg의 EtOAc를 충전하였다. 상 분리 후, 유기 층을 2 × 10 kg의 물로 세척하였다. 유기 층을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L로 농축하였다. 다음에, 35 kg의 MEK를 사용하여 용매를 MEK로 교체하였다. 헤드공간 GC에 의해 잔류 MeOH를 모니터링하였다. MeOH의 농도가 ≥ 0.3 %인 경우, 용매 교환이 계속되어야 하였다. 아니면, 다음 단계를 위하여 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 내지 30 L로 용액을 농축하였다.

단계 3:

지난 단계로부터의 MEK 중 VIII 용액을 3 ㎛ 라인 필터를 통하여 제2의 100 L 원통형 반응 용기로 옮겼다. 별도의 용기에서, 7.1 kg의 벤젠술폰산 용액 (1.3 kg의 벤젠술폰산, 1.4 kg의 물 및 4.4 kg의 MEK)을 제조하였다. 여과된 G02584994 용액을 75 ℃로 가열하고, 생성 용액에 3 ㎛ 라인 필터를 통하여 0.7 kg의 벤젠술폰산 용액 (10 %)을 충전하였다. 투명한 용액에 0.425 kg의 MEK 중 VIIIb 결정질 시드 슬러리 (0.025 kg의 VIIIb 결정질 시드 및 0.4 kg의 MEK)를 충전하였다. 이는 묽은 슬러리로 이어졌다. 다음에, 2시간 이내에 3 ㎛ 라인 필터를 통하여 나머지 벤젠술폰산 용액을 충전하였다. 첨가 후, 슬러리를 추가 1시간 동안 75 ℃로 가열한 다음, 최소 3시간 이내에 20 ℃로 냉각하였다. 생성되는 진한 슬러리를 20 ℃에서 14-16시간 동안 교반하였다. 필터 건조기를 사용하여 고체를 여과하였다. 모액을 HPLC에 의해 검정하였다 (약 3 % 손실). 다음에, 3 ㎛ 라인 여과된 15.8 kg의 MEK 및 물 용액 (0.8 kg의 물 및 15 kg의 MEK), 그리고 이어서 3 ㎛ 라인 여과된 30 kg의 MEK를 사용하여, 고체를 세척하였다. HPLC (< 1 % 손실)에 의해 세척을 검정하였다. 습윤 케이크를 진공 및 질소 일소하에 45 ℃의 자켓 온도에서 최소 12시간 동안 건조하였다.

재결정화

깨끗한 100 L 원통형 반응 용기에, 먼저 16 kg의 EtOH를 충전하였다. 중간 교반을 동반하여, 3.5 kg의 VIIIb를 충전한 다음, 이어서 나머지 EtOH (8.5 kg)를 충전하였다. 진한 슬러리를 78 ℃로 가열하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 물 (~1.1 kg)을 충전하였다. 고온 용액을 3 ㎛ 라인 필터를 통하여 제2의 깨끗한 100 L 원통형 반응 용기로 여과하였다. 온도가 55-60 ℃로 떨어졌는데, 용액은 투명하게 유지되었다. 생성 용액에, 0.298 kg의 EtOH 중 VIIIb 결정질 시드 슬러리 (0.018 kg의 VIIIb 결정질 시드 및 0.28 kg의 EtOH)를 충전하였다. 진한 슬러리를 60 ℃에서 진공하에 20 내지 30 L로 농축한 다음, 3시간 이내에 20 ℃로 냉각하였다. 생성 슬러리를 20 ℃에서 14 내지 16시간 동안 교반하였다. 필터 건조기를 사용하여 고체를 여과하였다. 모액을 HPLC에 의해 검정하였다 (약 10 % 손실). 다음에, 3 ㎛ 라인 여과된 11.1 kg의 EtOH 및 물 용액 (0.56 kg의 물 및 11 kg의 EtOH), 그리고 이어서 3 ㎛ 라인 여과된 21 kg의 MEK를 사용하여, 고체를 세척하였다. HPLC (3 % 손실)에 의해 세척을 검정하였다. 습윤 케이크를 진공 및 질소 일소하에 45 ℃의 자켓 온도에서 최소 12시간 동안 건조하였다.

추가적인 합성 과정을 하기에 제시한다.

단계 1:

깨끗한 100 L 원통형 반응 용기에, 먼저 18 kg의 THF를 충전하였다. 중간 교반을 동반하여, 4.2 kg의 I 및 0.91 kg의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 순차적으로 충전하고, 이어서 나머지 THF (21 kg)을 충전하였다. -40 ℃에서, 생성되는 묽은 슬러리에 THF 중 14.9 kg의 LiHMDS (1.0 mol/L)를 천천히 첨가하면서, 내부 온도를 -30 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 반응액을 -35 내지 -40 ℃ 사이로 20분 동안 유지하였다. HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다. HPLC 결과는 99.1 %의 전환율을 표시하였다. 동일한 온도에서 16.7 kg의 H₃PO₄ 용액 (3.7 kg의 85 % H₃PO₄ 및 13 kg의 물)을 사용하여 천천히 반응을 켄칭하면서, 내부 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 17 kg의 EtOAc를 사용하여 반응액을 희석하였다. 상 분리 후, 13.1 kg의 H₃PO₄ 용액 (1.1 kg의 85 % H₃PO₄ 및 12 kg의 물), 이어서 10.5 kg의 H₃PO₄ 용액 (0.46 kg의 85 % H₃PO₄ 및 10 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 유기 층을 HPLC에 의해 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 농도에 대하여 검정하였다. HPLC 결과는 2 ㎍/mL의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 표시하였다. 15.8 kg의 NaCl 용액 (0.3 kg의 NaCl 및 15.5 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 유기 층을 다시 G02586778 농도에 대하여 검정하였다. HPLC 결과는 0.5 ㎍/mL의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 표시하였다. 10.3 kg의 NaCl과 NaHCO₃의 용액 (1.7 kg의 NaCl, 0.6 kg의 NaHCO₃ 및 8 kg의 물)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 상 분리 후, EtOAc를 사용한 공비 증류를 통하여 ≤ 0.5 % (KF에 의함)까지 유기 용액 중 잔류수를 제거한 다음, 50 ℃ 미만의 진공하에 용액을 20 내지 30 L로 농축하였다. 다음에, 30 kg의 MeOH를 사용하여 용매를 MeOH로 교환한 다음, 다음 단계를 위하여 20 내지 30 L로 농축하였다.

단계 2:

지난 단계로부터의 MeOH 중 IX 용액에, 주변 온도에서 9.0 kg의 HCl (MeOH 중 1.25 M)을 충전하였다. 이는 약간 발열성인 것으로 관찰되었다. 첨가 후, 반응액을 45 ℃로 가열하였다. 16시간 후, HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다. HPLC 결과는 전환율이 99.4 %임을 표시하였다. 증류 설비를 반응액에 장착하였다. 반응액을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 L로 농축하였다. 생성 용액에, 35 kg의 MeOH를 충전하고, 다시 50 ℃ 미만의 진공하에서 반응액을 20 L로 농축하였다. 다음에, 40 kg의 EtOAc를 사용하여 용매를 EtOAc로 교체하였다. 헤드공간 GC에 의해 용매 비를 모니터링하였다. MeOH/EtOAc의 비가 1/5를 초과하는 경우, 용매 교환이 계속되어야 하였다. 아니면, 용액을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 L로 농축하였다. 용액을 30 ℃ 미만으로 냉각한 후, 중간 교반을 동반하여 18 kg의 NaHCO₃ 용액 (1 kg의 NaHCO₃ 및 17 kg의 물)을 천천히 충전하고, 이어서 34 kg의 EtOAc를 충전하였다. 상 분리 후, 유기 층을 2 × 8 kg의 물로 세척하였다. 유기 층을 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 L로 농축하였다. 다음에, 35 kg의 MEK를 사용하여 용매를 MEK로 교체하였다. 헤드공간 GC에 의해 잔류 MeOH를 모니터링하였다. MeOH의 농도가 ≥ 0.3 %인 경우, 용매 교환이 계속되어야 하였다. 아니면, 다음 단계를 위하여 50 ℃ 미만의 진공하에서 20 L로 용액을 농축하였다.

단계 3:

지난 단계로부터의 MEK 중 VIII 용액을 1 ㎛ 연마 필터(polish filter)를 통하여 제2의 100 L 원통형 반응 용기로 옮겼다. 별도의 용기에서, 6.0 kg의 벤젠술폰산 용액 (1.1 kg의 벤젠술폰산, 1.2 kg의 물 및 3.7 kg의 MEK)을 제조하였다. 여과된 용액을 75 ℃로 가열하고, 생성 용액에 1 ㎛ 라인 필터를 통하여 0.6 kg의 벤젠술폰산 용액 (10 %)을 충전하였다. 투명한 용액에 0.36 kg의 MEK 중 VIIIb 결정질 시드 슬러리 (0.021 kg의 VIIIb 결정질 시드 및 0.34 kg의 MEK)를 충전하였다. 이는 묽은 슬러리로 이어졌다. 다음에, 2시간 이내에 1 ㎛ 라인 필터를 통하여 나머지 벤젠술폰산 용액을 충전하였다. 첨가 후, 슬러리를 추가 1시간 동안 75 ℃로 가열한 다음, 최소 3시간 이내에 18 ℃로 냉각하였다. 생성되는 진한 슬러리를 18 ℃에서 14-16시간 동안 교반하였다. 오로라 건조기를 사용하여 고체를 여과하였다. 다음에, 1 ㎛ 라인 여과된 8.15 kg의 MEK 및 물 용액 (0.35 kg의 물 및 7.8 kg의 MEK), 그리고 이어서 1 ㎛ 라인 여과된 12 kg의 MEK를 사용하여, 고체를 세척하였다.

재결정화

깨끗한 100 L 원통형 반응 용기에, 먼저 21 kg의 EtOH를 충전하였다. 중간 교반을 동반하여, 3.5 kg의 VIIIb를 충전한 다음, 이어서 나머지 EtOH (9 kg)를 충전하였다. 진한 슬러리를 78 ℃로 가열하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 물 (1.2 kg)을 충전하였다. 고온 용액을 1 ㎛ 라인 필터를 통하여 제2의 깨끗한 100 L 원통형 반응 용기로 여과하였다. 온도가 69 ℃로 떨어졌는데, 용액은 투명하게 유지되었다. 생성 용액에, 0.37 kg의 EtOH 중 VIIIb 결정질 시드 슬러리 (0.018 kg의 VIIIb 결정질 시드 및 0.35 kg의 EtOH)를 충전하였다. 묽은 슬러리를 60-70 ℃에서 진공하에 20 L로 농축한 다음, 3시간 이내에 18 ℃로 냉각하였다. 생성 슬러리를 18 ℃에서 14-16시간 동안 교반하였다. 필터 건조기를 사용하여 고체를 여과하였다. 다음에, 1 ㎛ 라인 여과된 8.6 kg의 EtOH 및 물 용액 (0.4 kg의 물 및 8.2 kg의 EtOH)를 사용하여 고체를 세척하였다. 2개의 동일 분량으로 용액을 도입하였다. 다음에, 1 ㎛ 라인 여과된 6.7 kg의 MEK에 의해 고체를 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 및 질소 일소하에 35-40 ℃의 자켓 온도에서 최소 12시간 동안 건조하였다.

단계 1:

절차:

1. N₂하에 패들 교반기가 구비된 4-목 자켓장착 플라스크에 화합물 1 및 MeBrPPh₃을 충전

2. THF (5.0V., KF<0.02 %)를 플라스크에 충전 (주의: V는 제한된 시약의 질량에 대한 용액의 부피 또는 L/Kg임)

3. 0 ℃에서 현탁액을 교반

4. 0 ℃에서 NaH (무기 오일 중 60 % 현탁)를 일부씩 플라스크에 첨가

5. 0 ℃에서 30분 동안 교반

6. 30 ℃로 가열하고, 6시간 동안 교반

7. 0 ℃로 냉각

8. PE (석유 에테르) (5.0V)를 플라스크에 충전

9. TPPO (트리페닐포스파인 옥시드)의 결정 시드 (총 TPPO의 1 내지 약 5 중량%)를 플라스크에 첨가

10. -10 ℃에서 2시간 동안 교반

11. 여과, 및 PE (5.0V.)를 사용하여 케이크 세척

12. 여과액을 농축하여 건조

13. 감압하에서의 증류에 의한 생성물의 정제로 무색 오일로서 2를 산출

단계 2:

절차:

1. N₂하에 (DHQD)2PHAL, Na₂CO₃, K₂Fe(CN)₆, K₂OsO₂(OH)₄를 플라스크에 첨가 (Ad-혼합물 베타, 알드리치(Aldrich) 사, 미주리 세인트루이스 소재)

2. 0 ℃로 냉각

3. tBuOH (5V) 및 H₂O (5V) 첨가

4. 2 첨가

5. 0 ℃에서 6시간 동안 혼합물을 교반

6. 0 ℃로 냉각

7. Na₂SO₃를 첨가하여 반응을 켄칭

8. 0 ℃에서 2시간 동안 교반

9. 여과, 및 EA (에틸 아세테이트)를 사용하여 케이크 세척

10. 유기 층을 분리

11. 여과 및 농축하여 건조

단계 3:

절차:

1. N₂하에 IV (1 당량) 및 DCM (5V)을 플라스크에 첨가

2. 0 ℃로 냉각

3. DMAP (0.1 당량), 이어서 TEA (1.5 당량) 첨가

4. 0 ℃에서 TBSCl (1.05 당량)을 적가

5. 0 ℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반

6. 물을 첨가하여 반응을 켄칭

7. 층을 분리

8. Na₂SO₄ 상에서 유기 층을 건조

9. 여과

10. 여과액을 농축하여 건조

11. 바로 다음 단계에 사용

단계 4:

절차:

1. N₂하에 V (1.0 당량) 및 DCM (5V)을 플라스크에 첨가

2. 0 ℃로 냉각

3. TEA (1.51 당량) 첨가

4. 0 ℃에서 MsCl (1.05 당량)을 적가

5. 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반

6. 더 우수한 교반을 위하여, DCM을 첨가함으로써 혼합물을 희석

7. 물을 첨가하여 반응을 켄칭

8. 층을 분리

9. NaHCO₃를 사용하여 유기 층을 세척

10. Na₂SO₄ 상에서 건조

11. 여과, 및 여과액을 농축하여 건조

12. 바로 다음 단계에 사용

단계 5:

절차:

1. N₂하에 VII (1 당량) 및 DGME (20V)를 플라스크에 첨가

2. 0 ℃로 냉각

3. KHMDS (THF 중 1 M, 1 당량)를 첨가

4. DGME 용액 중 VI (1.2-1.5 당량)을 첨가

5. 0 ℃에서 5분 동안 교반

6. 환류 (자켓 120 ℃)로 가열하고, 4시간 이상 동안 교반

7. 냉각시킴

8. 물을 사용하여 켄칭하고, MTBE를 사용하여 추출

9. 20 % NaCl을 사용하여 세척

10. Na₂SO₄ 상에서 건조

11. 농축하여 건조하고, 바로 다음 단계에 사용

단계 6:

절차:

1. N₂하에 XI (1 당량), DCM (8V)을 플라스크에 충전

2. mCPBA를 일부씩 첨가

3. 실온에서 2시간 동안 교반

4. 7 % 수성 NaHCO₃를 첨가하여 세척

5. 수성 Na₂S₂O₄를 사용하여 켄칭

6. 20 % 수성 NaCl을 사용하여 세척

7. Na₂SO₄ 상에서 건조

8. 여과 및 농축하여 건조

9. 결과물을 MTBE (3V) 중에 슬러리화하여 I를 산출

단계 7:

절차:

1. N₂하에 I (1 당량), 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (4 당량), Cs₂CO₃, DMF (4V)를 플라스크에 첨가

2. 실온에서 3시간 동안 교반

3. 후처리하여 생성물을 산출

단계 8:

절차:

1. IX를 MeOH 중에 용해시킴

2. 주변 온도에서 HCl (MeOH 중 1.25 M)을 충전

3. 첨가 후, 반응액을 45 ℃로 16시간 동안 가열

4. 반응액을 실온으로 냉각하고, 수성 NaHCO₃를 사용하여 켄칭한 후, EtOAc를 사용하여 희석

5. 상 분리 후, 유기 층을 물로 세척. 유기 층을 농축하여 조 VIII을 산출

단계 9:

절차:

1. N₂하에 화합물 6-2, XIII, Pd-촉매 및 나트륨 비카르보네이트를 패들 교반기가 구비된 4-목 자켓장착 플라스크에 충전

2. 물 및 1,4-디옥산 (5.0V., KF<0.02%)을 플라스크에 충전

3. 85 ℃에서 16시간 동안 현탁액을 교반

4. 실리카-겔 (2.0X) 및 규조토 (0.5X)를 통하여 여과

5. 진공하에서의 증류에 의해 1,4-디옥산을 제거

6. 물 (2.0V)과 EtOAc (5.0V) 사이에 분배

7. 유기 상을 분리하여 농축

8. PE 및 EtOAc로부터의 재-결정화에 의해 정제

단계 10:

절차:

* X를 플라스크에 첨가

* 2 M HCl (10-15V)을 첨가

* 100 ℃로 가열하고, 3시간 동안 교반

* 냉각시킴

* 30 % 수성 NaOH를 사용하여 7 내지 8로 pH를 중화

* THF를 사용하여 추출

* 20 % 수성 NaCl을 사용하여 세척

* Na₂SO₄ 상에서 건조

* 여과 및 농축하여 건조

결정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 염의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (21.1 mg, 0.048 mmol)을 MEK (0.5 mL)에 용해시켰다. 벤젠술폰산 (플루카(Fluka) 사, 98 %, 7.8 mg, 0.049 mmol)을 MEK (0.5 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 교반하면서 유리 염기 용액에 적가하였다. 침전이 발생하였는데, 더 많은 벤젠술폰산 용액이 첨가되면서 침전물이 천천히 용해되었다. 바이알의 바닥에 소량의 점착성 고체가 남았다. 바이알 내용물을 10분 동안 초음파처리하였는데, 그 동안 추가적인 침전이 발생하였다. 원심분리 후 고체를 단리하고, 하우스 배큠(house vacuum)을 사용하여 40 ℃에서 진공 건조하였다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 (23.1 mg)을 90 ℃로 설정된 가열 블록에서 고온 이소프로판올 (5 mL)에 용해시켰다. 가열 블록에서 열을 차단하고, 용액을 주변으로 냉각시킨 다음, 약 -20 ℃의 냉동고에 위치시켰다. 아직 저온일 때 고체를 수집하고 XRPD에 의해 분석함으로써, (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 형태 A를 생성시켰다.

하기에서 제시되는 바와 같은 단일 결정 구조 측정에 적합한 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A 단일 결정의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A: 대략 50 ℃에서 교반하는 것, 대략 1일 후에 파라톤(Paratone)-N 오일로 단리하는 것, 및 주변 조건하에 저장하는 것을 통하여, 메탄올 중에서 구조 측정에 적합한 품질의 결정을 성장시켰다.

구조 해상: 0.16×0.16×0.06 mm의 대략적 치수를 가지는 C₂₇H₂₃ClFN₆O₅S [C₂₁H₁₈ClFN₆O₂, C₆H₅O₃S]의 무색 플레이트를 무작위 방향으로 섬유 상에 탑재하였다. 동초점 광학장치가 장착된 리가쿠 래피드(Rigaku Rapid) II 회절측정기에서 CuKα 방사선 (λ = 1.54178 Å)을 사용하여, 예비 조사 및 데이터 수집을 수행하였다. 정밀화(refinement)는 SHELX2013 (문헌 [Sheldrick, G.M. Acta Cryst., 2008, A64, 112])을 사용하여 수행하였다.

데이터 수집을 위한 셀 상수 및 방향 행렬은 3°< θ < 63° 범위에서 24479개 반사의 설정 각도를 사용하는 최소-자승 정밀화로부터 수득하였다. 덴조/스케일팩(DENZO/SCALEPACK)으로부터의 정밀화된 모자이시티(mosaicity)는 0.59°로써, 중간급의 결정 품질을 나타내었다 (문헌 [Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307]). 공간 군(space group)은 프로그램 XPREP (문헌 [Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002])에 의해 측정하였다. 체계적인 부재(systematic absence)는 존재하지 않았으며, 공간 군은 P1 (no. 1)인 것으로 측정되었다.

데이터는 293±1 K의 온도에서의 126.9°의 최대 2θ 값에 대하여 수집되었다.

HKL3000 (문헌 [Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst. 1999, A55, 908])을 사용하여 프레임을 통합하였다. 총 24479개 반사를 수집하였는데, 그 중 6536개가 고유하였다. 데이터에 로렌츠(Lorentz) 및 편광 보정을 적용하였다. 선형 흡수 계수는 CuKα 방사선에 대하여 2.450 mm^-1이었다. 스케일팩 (문헌 [Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307])을 사용하는 경험적 흡수 보정을 적용하였다. 투과 계수는 0.564 내지 0.863의 범위였다. 이차 소광 보정을 적용하였다 (문헌 [Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2^nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87]). 최소-자승에서 정밀화된 최종 계수는 0.00170 (절대 단위)이었다. 등가 반사의 강도들을 평균하였다. 평균화를 위한 일치 계수는 강도를 기준으로 9.8 %이었다.

SHELXT (문헌 [Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381])을 사용한 직접적인 방법에 의해 구조를 해상하였다. 나머지 원자들은 이어지는 시차 푸리에(Fourier) 합성에서 배정하였다. 질소 원자상에 존재하는 수소 원자는 개별적으로 정밀화하였다. 이 정밀화에서 모든 다른 수소 원자들이 포함되었으나, 수소 원자가 결합되어 있는 원자상에 달려있는 것으로 제한되었다. 구조는 하기 함수를 최소화하는 것에 의한 전체-행렬 최소-자승으로 정밀화하였다:

가중치 w는 1/[σ ²(F _o ²)+(0.2000P)²+(0.0000P)]로 정의되며, 여기서 P ＝ (F _o ²+2F _c ²)/3이다.

산란 계수는 "국제 결정학 표(International Tables for Crystallography)" (문헌 [International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4])로부터 입수하였다. 정밀화에 사용된 6536개 반사 중, F _o ² > 2σ(F _o ²)인 반사만을 적합도 잔차(fit residual) R을 계산하는 데에 사용하였다. 총 5796개의 반사를 계산에 사용하였다. 최종 정밀화 사이클은 771개의 가변 파라미터를 포함하였으며, 하기의 비가중된 일치 계수 및 가중된 일치 계수에 수렴하였다 (가장 큰 파라미터 이동이 그의 추정 표준 편차의 < 0.01배이었음):

단위 중량 관측의 표준 편차 (적합도, goodness of fit)는 1.385이었다. 최종 시차 푸리에의 최고 피크는 0.85 e/Å³의 높이를 가졌다. 이는 꽤 높은 것으로써, 저조한 구조 정밀화 품질을 표시한다. 최소 음성 피크는 -0.28 e/Å³의 높이를 가졌다. 절대 구조의 측정을 위한 플랙(Flack) 계수 (문헌 [Flack, H.D. Acta Cryst. 1983, A39, 876])는 -0.01(4)로 정밀화되었다.

대칭 단위의 분자들 중 하나의 히드록실 기들 중 하나는 불규칙성(disorder)을 사용하여 정밀화하였다. 이는 O22 및 H22 원자의 O22A, H22A 및 O22B, H22B 원자 배위 쌍으로의 분할로 이어졌다.

단일 결정 분석으로부터 측정된 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A의 단일 분자의 표시를 도 3에 나타내었다. 히드록시메틸 기의 불규칙성은 도 3의 상부 우측에서 볼 수 있다.

VIIIb의 단일 결정 데이터 및 데이터 수집 파라미터

화학식 C₂₇H₂₄ClFN₆O₅S

화학식 중량 598.04

공간 군 P1 (No. 1)

a, Å 7.7973(9)

b, Å 12.2869(13)

c, Å 14.7832(14)

α, 도 103.489(7)

β, 도 91.519(8)

γ, 도 97.231(10)

V, Å³ 1364.0(2)

Z' 2

온도, K 293

모자이시티, 도 0.59

Rint 0.098

R(Fo) 0.096

Rw(Fo2) 0.283

적합도 1.385

절대 구조 결정 플랙 파라미터 (-0.01(4))

후프트 파라미터 (-0.045(17))

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염은 2개의 비대칭 독립 양이온 음이온 쌍을 가지는 키랄 삼사정계 공간 군 P-1으로 결정화된다. 형상구조 파라미터들이 모든 분자간 상호작용이 비교적 강한 것으로 처리될 수 있음을 표시하고 있기는 하지만, 둘 다의 양이온은 고도로 불규칙성이다. 클로로플루오로페닐 기의 2종의 입체형태가 약 60:40의 점유 비로 관측되었다. 또한, 히드록시메틸 기 역시 약 50:50의 점유 비로 불규칙성이었다. 절대 입체화학은 S-배열구조로 할당되었다.

비정질 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 염의 합성

tert-부탄올 (약 20 mL) 중 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트 염 (39.6 mg)을 가열 블록에서 60 ℃로 가열하였다. tert-부탄올은 베실레이트 염에의 첨가 전에 약 30 ℃에서 용융시켰다. 물 (200 μ)을 첨가하고, 투명한 용액이 생성될 때까지 가열하였다. 용액을 냉각한 후, 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하고, 동결건조기에 위치시켰다. SP 사이언티픽 버티스 어드밴티지(Scientific VirTis AdVantage) 2.0 벤치탑 냉동 건조기를 사용하여 이와 같은 화합물을 동결건조하였다. 70시간 레시피를 사용하여 화합물로부터 용매를 제거하였다.

500 mTorr의 압력에서 -70 ℃로 1.5시간 동안 진공하에 화합물의 최초 냉동을 수행하였다. 이는 일차적인 건조가 개시되기 전에 전체 용액이 완전히 냉동되는 것을 보장하였다. 일차 건조를 수행하여 승화를 통해 대부분의 용매를 제거하였다. 1시간 동안, 온도를 -70 ℃로부터 -35 ℃로 상승시키고, 압력을 100 mTorr로 낮추었다. -35 ℃에서의 1시간 동안의 건조 후, 온도를 5 ℃로 상승시키고, 동일한 압력에서 추가 28시간 동안 건조하였다. 16시간 동안 유지되는 15 ℃에서의 최종 단계로써 일차 건조를 종료하였다. 16시간 동안, 동결건조 압력을 50 mTorr로 낮추고, 온도를 35 ℃로 상승시켰다. 온도를 30 ℃로 낮추고 압력을 10 mTorr로 낮추어, 6시간 동안 이차 건조를 계속하였다. 동결건조 주기의 최종 단계로써, 1시간 동안 온도를 25 ℃로 낮추고, 압력을 다시 2500 mTorr로 상승시켰다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 1,5-나프탈렌디술포네이트: 결정질 형태 I의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (21.8 mg, 0.0494 mmol)을 MEK (0.5 mL)에 용해시켰다. 1,5-나프탈렌디술폰산 4수화물 (25.1 mg, 0.0871 mmol)을 메탄올 (1.0 mL)에 용해시키고, 약 0.36 mL의 용액을 교반하면서 유리 염기 용액에 적가하였다. 침전이 발생하였다. 미량의 용매만이 남을 때까지 현탁액을 천천히 증발시켰다. 하우스 배큠을 사용하여 40 ℃에서 고체를 진공 건조하였다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 1,5-나프탈렌디술포네이트: 결정질 형태 II의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (103.3 mg, 0.234 mmol)을 MEK (2.5 mL)에 용해시켰다. 1,5-나프탈렌디술폰산 4수화물 (110.4 mg, 0.383 mmol)을 메탄올 (2.0 mL)에 용해시키고, 약 0.77 mL의 용액을 교반하면서 유리 염기 용액에 적가하였다. 하나의 커다란 큰 덩어리를 포함하여, 침전이 발생하였다. 주걱으로 상기 덩어리를 분쇄한 후, 이어서 메탄올 (0.77 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 3일 동안 교반시켰다. 여과에 의해 고체를 단리하고, 하우스 배큠을 사용하여 60 ℃에서 건조함으로써, 황색의 고체 57 mg을 생성시켰다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 토실레이트 IPA 용매화물 및 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 토실레이트 형태 A의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (105.1 mg, 0.239 mmol)을 초음파처리를 사용하여 이소프로판올 (1 mL)에 대부분 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 1수화물 (97.5 % 순수, 52.9 mg, 0.271 mmol)을 이소프로판올 (1 mL)에 용해시켰다. 톨루엔술폰산 용액을 교반하면서 유리 염기 용액에 적가함으로써, 황색의 고체를 생성시켰다. 추가적인 이소프로판올을 첨가하였다 (1 mL). 여과에 의해 고체를 단리하고, 1 mL의 이소프로판올을 사용하여 반응기 및 고체를 세정하였다. 고체가 아직 젖어있는 동안 대기로 개방된 홀더에서 XRPD에 의해 고체를 분석함으로써, 불규칙성 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 토실레이트 IPA 용매화물을 산출하였다. XRPD 샘플에서 TG 분석을 수행하였다.

나머지 고체를 60 ℃에서 진공하에 4일 동안 건조함으로써, (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 토실레이트 결정질 형태 A를 생성시켰다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 토실레이트, 비정질 형태의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (104.3 mg, 0.237 mmol)을 디에틸 에테르 (60 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 1수화물 (52.0 mg, 0.273 mmol)을 디에틸 에테르 (5 mL)에 용해시켰다. 톨루엔술폰산 용액을 교반하면서 유리 염기 용액에 적가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 에테르를 경사분리하고, 고체를 공기 건조시킴으로써, 황색의 고체 103 mg을 수득하였다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 토실레이트, 비정질 형태 및 형태 B 혼합물의 합성

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 토실레이트, 비정질 형태 (10.8 mg)을 교반 막대와 함께 바이알에 위치시켰다. 메틸 에틸 케톤 (MEK, 0.3 mL)을 첨가하고, 슬러리를 4일 동안 교반하였다. 진공하에 60 ℃에서 용매를 증발시킴으로써, 황색의 고체를 생성시켰다.

반사 형상구조를 사용하는 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex)II 분말 X-선 회절측정기를 사용하여, 샘플의 분말 X-선 회절 패턴을 수득하였다. 구리 방사선 공급원은 30 kV의 전압 및 15 mA의 전류로 가동하였다. 각 샘플을 제로 바탕 퀄츠 삽입물이 구비되고 우수한 표면 질감을 제공하기 위한 유리 슬라이드를 사용하여 편평화된 알루미늄 샘플 홀더의 공동에 위치시키고, 샘플 홀더에 삽입하였다. 모든 샘플은 2° 내지 40° 사이의 2θ 각도 범위에서 2°/분의 스캔 속도 및 0.02°의 스텝 크기로 측정하였다.

기계식 냉각기 및 표준 셀 (샘플 팬과 동일하게 구성됨)이 구비된 TA 인스트루먼츠(Instruments) 시차 주사 열량측정기 (모델 Q100 또는 모델 Q2000)를 사용하여 분말 샘플의 열적 특성을 측정하였다. 각 샘플을 0 내지 1개의 핀 홀을 포함하는 주름이 없는 뚜껑이 구비된 폐쇄된 알루미늄 팬에 적재하고, 시차 주사 열량측정 (DSC) 셀에 위치시켰다. 셀에는 대략 50 cm³/분으로 유동하는 질소 퍼지를 적용하였다. 셀 및 샘플을 20 ℃에서 평형화하였다. 다음에, 빈 참조 팬과 샘플 팬 사이의 열 유동 차이를 모니터링하면서, 10.00 ℃/분으로 209 ℃ 또는 250-350 ℃까지 셀을 가열하였다.

조절 DSC를 사용하여 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 비정질 유리 염기를 분석하였다. 기계식 냉각기 및 표준 셀 (샘플 팬과 동일하게 구성됨)이 구비된 TA 인스트루먼츠 시차 주사 열량측정기 (모델 Q2000)를 사용하여 분말 샘플의 열적 특성을 측정하였다. 각 샘플을 0 내지 1개의 핀 홀을 포함하는 주름이 없는 뚜껑이 구비된 폐쇄된 알루미늄 팬에 적재하고, 시차 주사 열량측정 (DSC) 셀에 위치시켰다. 셀에는 대략 50 cm³/분으로 유동하는 질소 퍼지를 적용하였다. 셀 및 샘플을 25 ℃에서 평형화하고, 온도를 60초마다 ±1 ℃로 조절하면서, 등온으로 5분 동안 유지하였다. 데이터 저장을 작동개시하고, 샘플을 3 ℃ 내지 100 ℃로 구배시켰다. 다음에, 샘플을 3 ℃/분으로 25 ℃로 구배시켰다. 다음에, 샘플을 3 ℃/분으로 200 ℃로 구배시켰다. 역전 신호가 나타났다.

TA 인스트루먼츠 Q5000SA 증기 수착 분석기에서 자동화된 증기 수착 데이터를 수집하였다. NaCl 및 PVP를 보정 표준으로 사용하였다. 분석 전에 샘플을 건조하지 않았다. 질소 퍼지하에서 10 % RH 증분으로 5 내지 95 % RH 범위에 걸쳐 25 ℃에서 흡착 및 탈착 데이터를 수집하였다. 다음 RH 범위로 이동시키기 전에, 상응하는 RH에서 1시간 동안 샘플을 유지하였다. 샘플의 최초 수분 함량에 대해서는 데이터를 보정하지 않았다.

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온의 유리 염기는 비정질 고체이다 (XRPD, 도 4). 유리 전이 온도 (TG)는 시차 주사 열량법 (DSC, 도 5)에 의해 측정하였을 때의 순도 및 용매 함량에 따라 약 74-96 ℃로 가변적이다.

대략 200회의 결정화 실험을 수행하였으나, (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 유리 염기의 결정질 형태를 찾기 위한 시도는 성공하지 못하였다. 다수의 실험에서 소량의 결정이 관찰되었으나, 이들은 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 유리 염기가 아닌 합성 과정에서, 또는 원료 물질로부터 생성된 불순물로 확인되었다. 증기 확산 실험에서 용매로서 니트로메탄을 사용하고 반용매로서 헵탄을 사용하여 수행된 실험에서 한 번의 예외가 관찰되었다. 비정질과 결정질 물질의 혼합물이 단리되었다. 수득된 결정질 물질은 ±1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온인 것으로 확인되었다.

염 스크린을 수행하여 적합한 염 형태가 발견될 수 있는지를 확인하였다. 유리 염기의 pK_a는 2 미만인 것으로 측정되었는데, 이는 가능한 염 공동형성물의 범위를 제한하였다. 또한, (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 유리 염기로부터 유래하는 염은 2 미만의 pH_max를 가짐으로써, 수중에서 불균등할 것으로 예상될 수 있었다. 따라서, 결정질 염이 제조될 수 있는지, 또는 임의의 염이 생체내 (수성 환경)에서의 노출이 허용될지는 분명하지 않았다. 수소 클로라이드, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이세티온산 및 에탄디술폰산을 사용하여 결정질 염을 제조하기 위한 최초의 시도는 어떠한 결정질 염도 생성시키는 데에 실패하였다. 결국, 결정질 염은 1,5-나프탈렌디술폰산, p-톨루엔술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 수득되었다.

하기는 본원에서 기술되는 염에 대한 일차적인 XRPD 피크 정보를 보여주는 표들이다. XRPD 분석이 수행되는 조건에 따라 피크가 상향 또는 하향 이동할 수 있다는 것은 통상의 기술자들에게 잘 잘려져 있다. 일반적으로, 피크는 +/- 0.2 만큼 이동할 수 있다. 또 다른 측면에서 피크는 +/- 0.1 만큼 이동될 수 있다.

<표>

통상적으로 정제 또는 캡슐에서 제약 생성물이 물질의 특정 결정질 형태를 함유하는지 여부는 예를 들면 X-선 회절, 라만 분광법 및/또는 고체 상태 NMR 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A의 고체 상태 ¹³C 및 ¹⁹F NMR 스펙트럼을 각각 도 19 및 20에 제시하였다. NMR 스펙트럼을 수득하는 절차를 하기에 제시한다.

¹³C 및 ¹⁹F 고체-상태 NMR 분광법을 사용하여 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A를 분석하였다. 스펙트럼은 ¹H의 경우 500.13 MHz, ¹³C의 경우 125.77 MHz, 그리고 ¹⁹F의 경우 470.55 MHz에서 작동되는 브루커 어밴스(Bruker Avance) III NMR 분광측정기를 사용하여 획득하였다. ¹³C 실험은 4 mm 매직-앵글 스피닝(magic-angle spinning) (MAS) 모듈이 구비된 ¹H 및 ¹³C 용으로 조정된 브루커 HX 이중 공명 프로브를 이용하였다. ¹⁹F 실험은 역시 4 mm MAS 모듈이 장착된 ¹H, ¹⁹F 및 ¹³C로 조정된 브루커 HFC 삼중 공명 프로브를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO₂ 로터에 충진하고, Kel-F 드라이브 팁(drive tip)으로 밀봉하였다. 모든 데이터는 293 K에서 수집하였다. 데이터는 브루커 탑스핀(Bruker TopSpin)™ 3.2 소프트웨어를 사용하여 수집, 처리 및 분석하였다.

¹³C 획득을 위한 펄스 연쇄(pulse sequence)는 경사 교차 편극 (CP)^1-3, 5-π 총 사이드밴드 억제 (TOSS)⁴, 및 스피날(SPINAL)64⁵ 체계 및 90 kHz의 전계 강도를 사용한 고출력 ¹H 디커플링을 사용하였다. 매직-앵글 스피닝 (MAS)은 8000±3 Hz에서 수행하였다. ¹H 90° 펄스 폭은 2.79 μs이었으며, TOSS 연쇄는 6.50 μs의 ¹³C 180° 펄스를 사용하였다. CP 접촉 시간은 3 ms이었으며, 재순환 지연은 18 s이었고, 총 3888회 스캔을 평균하여 스펙트럼을 생성시켰다. 화학 이동은 테트라메틸실란에 대하여 3-메틸글루타르산의 메틸 피크를 18.84 ppm으로 설정하는 것에 의해 외부적으로 참조하였다⁶.

¹⁹F 획득을 위한 펄스 연쇄는 경사 CP^1-3, 그리고 스피날64⁵ 체계 및 71 kHz의 전계 강도를 사용한 고출력 ¹H 디커플링을 사용하였다. 매직-앵글 스피닝 (MAS)는 14000±5 Hz에서 수행하였다. ¹H 90° 펄스 폭은 3.54 μs이었으며, CP 접촉 시간은 3 ms이었고, 재순환 지연은 18 s이었으며, 총 16회 스캔을 평균하여 스펙트럼을 생성시켰다. 화학 이동은 CFCl₃에 대하여 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)의 플루오르 피크를 -122.38 ppm으로 설정하는 것에 의해 외부적으로 참조하였다 (PTFE 샘플에 CFCl₃를 첨가하는 것에 의해 실험적으로 측정).

NMR 참고문헌

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6. [Barich, D.H.; Gorman, E.M.; Zell, M.T.; Munson, E.J., 3-Methylglutaric acid as a ¹³C solid-state NMR standard. Solid State Nucl. Magn. Reson. 2006, 30 (3-4), 125-129.]

(S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온, 벤젠술포네이트 염 결정질 형태 A의 ¹³C 고체-상태 NMR 스펙트럼은 (293 K에서) 테트라메틸실란에 대하여 157.7±0.2 ppm, 129.6±0.2 ppm, 125.8±0.2 ppm 및 117.0±0.2 ppm의 화학 이동에서의 강한 피크를 특징으로 한다. ¹⁹F 스펙트럼은 (293 K에서) CFCl₃에 대하여 -111.1±0.4 ppm 및 -115.4±0.4 ppm의 화학 이동에서의 2개의 등방성 피크를 특징으로 한다.

VIII의 결정질 베실레이트 염은 제약용 투약 형태 개발에 허용되는 융점을 가지는 고도로 결정질인 물질이다. 그의 단순한 고체 상태 구성 (1종의 결정질 형태만이 확인됨)으로 볼 때, 베실레이트 염 형태가 토실레이트 및 1,5-나프탈렌술폰산 염 형태에 비해 바람직하다. 또한, 토실레이트 및 1,5-나프탈렌디술폰산 염 형태에 비해 더 낮은 베실레이트 염의 흡습성은 매우 바람직하다. VIII의 유리 염기는 1.8 미만인 낮은 pKa를 가지며, 그에 따라 확인되는 어떠한 염도 유리 염기 및 산에 대한 불균형으로 인하여 물의 존재하에서 불안정할 것으로 예상되었다. 따라서, 베실레이트 염의 비-흡습성은 예상 밖이었으며, 토실레이트 및 나프탈렌술폰산 염 형태에 비해 강화된 안정성으로 이어졌다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염, 또는 염의 결정질 형태, 그리고 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 소정 실시양태에서, 상기 조성물은 그를 필요로 하는 환자에 대한 투여용으로 제제화된다.

본원에서 사용될 때의 "환자" 또는 "개체"라는 용어는 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간을 지칭한다. 일 실시양태에서, 환자 또는 개체는 인간을 지칭한다.

"제약상 허용되는"이라는 용어는 언급되는 화합물 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 (예컨대 부형제) 및/또는 치료되는 환자, 특히 인간과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이라는 것을 의미한다.

"제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클"이라는 용어는 그것이 함께 제제화되는 화합물의 약학적 활성을 붕괴시키지 않는 비-독성인 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 경피로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 설하로, 질내로, 복막내로, 폐내로, 피내로, 경막외로, 또는 이식된 저장소를 통하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "비경구"라는 용어에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.

일 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 경구 투여를 위한 고체 투약 형태로 제제화된다. 경구 투여를 위한 고체 투약 형태에는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 포함된다. 소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 고체 경구 투약 형태는 추가적으로 (i) 불활성인 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, (ii) 충전재 또는 연장제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 또는 규산, (iii) 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 또는 아카시아, (iv) 습윤제 예컨대 글리세롤, (v) 붕해제 예컨대 아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정 실리케이트 또는 나트륨 카르보네이트, (vi) 용액 지연제 예컨대 파라핀, (vii) 흡수 촉진제 예컨대 사차 암모늄 염, (viii) 침윤제 예컨대 세틸 알콜 또는 글리세롤 모노스테아레이트, (ix) 흡수제 예컨대 카올린 또는 벤토나이트 점토, 및 (x) 윤활제 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 나트륨 라우릴 술페이트 중 1종 이상을 포함한다. 소정 실시양태에서, 고체 경구 투약 형태는 캡슐, 정제 또는 환약으로 제제화된다. 소정 실시양태에서, 고체 경구 투약 형태는 추가적으로 완충제를 포함한다. 소정 실시양태에서, 그와 같은 고체 경구 투약 형태용 조성물은 락토스 또는 유당, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 1종 이상의 부형제를 포함하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중 충전재로서 제제화될 수 있다.

소정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물의 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립은 임의적으로 장 코팅과 같은 코팅 또는 셸(shell)을 포함한다. 그것은 임의적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 장관로의 소정 부분에서만, 또는 우선적으로 거기에서 임의적으로는 지연되는 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 매립 조성물의 예에는 락토스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제들을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전재로 사용될 수도 있는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 미세-캡슐화 화합물을 포함하며, 임의적으로 또한 1종 이상의 부형제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 경구 투여용인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 액체 투약 제제를 포함하며, 임의적으로 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 에멀션, 미세에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 소정 실시양태에서, 상기 액체 투약 형태는 임의적으로 1종 이상의 불활성 희석제 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제, 그리고 에멀션화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 면실, 땅콩, 옥수수, 종자, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 추가 포함한다. 소정 실시양태에서, 액체 경구 조성물은 임의적으로 또한 1종 이상의 아주반트, 예컨대 침윤제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 가향제를 포함한다.

공지의 기술에 따라 적합한 분산제 또는 침윤제 및 현탁제를 사용하여 주사가능 제제, 예를 들면 멸균 주사가능 수성 또는 유질 현탁액이 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀션, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이와 같은 목적으로는, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 어떠한 비자극성 고정 오일도 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능제의 제조에 사용된다.

주사가능 제제는 예를 들면 세균-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능 매체 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입하는 것에 의해 멸균될 수 있다.

본 발명 화합물의 효과를 연장하기 위해서는, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 저조한 수 용해도를 가지는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이러할 경우, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 그것은 다시 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해시키거나 현탁시키는 것에 의해 달성된다. 주사가능 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시키는 것에 의해 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사가능 제제는 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 미세에멀션 중에 화합물을 포획하는 것에 의해서도 제조된다.

소정 실시양태에서는, 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스, 예를 들면 주변 온도에서 고체이나 신체 온도에서는 액체이며, 그에 따라 직장 또는 질 공강에서 용융되어 본 발명의 화합물을 방출하는 것들과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있는 좌약으로서 직장 또는 질 투여용 조성물이 제제화된다

본 발명 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 예시적인 투약 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 본 발명의 화합물은 멸균 조건하에서 제약상 허용되는 담체, 및 임의적으로 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 추가적인 제제의 예에는 안과용 제제, 귀물약, 안약 또는 경피 패치가 포함된다. 경피 투약 형태는 본 발명의 화합물을 매체, 예를 들면 에탄올 또는 디메틸술폭시드에 용해시키거나 분산시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 피부를 횡단하는 화합물의 흐름을 증가시키기 위하여, 흡수 강화제가 사용될 수도 있다. 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하는 것, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시키는 것 중 어느 하나에 의해 조절될 수 있다.

본 발명 화합물의 비내 에어로졸 또는 흡입 제제는 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.

소정 실시양태에서, 제약 조성물은 음식과 함께 또는 그것 없이 투여될 수 있다. 소정 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 소정 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.

임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투약 및 치료 처방계획은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단, 그리고 치료되는 구체적인 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자들에 따라 달라지게 된다. 조성물에서의 제공되는 본 발명 화합물의 양 역시 구체적인 조성물 중 화합물에 따라 달라지게 된다.

일 실시양태에서, 투여분 당 비경구로 투여되는 본 발명 화합물의 치료적 유효량은 일 당 환자 체중 kg 당 약 0.01-100 mg/kg, 대안적으로는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위이게 되는데, 사용되는 화합물의 통상적인 개시 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 정제 및 캡슐과 같은 경구 단위 투약 형태는 약 5 내지 약 100 mg의 본 발명 화합물을 함유한다.

예시적인 정제 경구 투약 형태는 약 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 화학식 I 화합물 또는 그의 염을 포함하며, 추가적으로 약 5-30 mg의 무수 락토스, 약 5-40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5-30 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K30 및 약 1-10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 정제를 제제화하는 과정은 분말화된 성분들을 함께 혼합하는 것, 및 PVP의 용액과 추가적으로 혼합하는 것을 포함한다. 생성되는 조성물은 건조되고, 과립화되어, 마그네슘 스테아레이트와 혼합된 후, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제제의 예는 약 2-500 mg의 화학식 I 화합물 또는 그의 염을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키는 것, 및 원할 경우 장성화제, 예컨대 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가하는 것에 의해 제조될 수 있다. 불순물 및 오염물을 제거하기 위하여, 용액은 예를 들면 0.2 마이크로미터 필터를 사용하여 여과될 수 있다. 각 구체적인 형태로, 또는 개시되는 기능을 수행하기 위한 수단 면에서 표현된 전기 상세한 설명 또는 하기 청구범위에 개시되어 있는 특징들, 또는 개시되는 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정들은 해당될 경우 별도로, 또는 그와 같은 특징들의 임의 조합으로써 본 발명을 그의 다양한 형태로 구현하는 데에 이용될 수 있다.

전기한 본 발명은 명료성 및 이해를 목적으로 예시 및 예에 의해 다소 상세하게 기술되었다. 통상의 기술자라면, 첨부된 청구범위의 영역 내에서 변화 및 변형들이 실시될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도되었다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기한 상세한 설명을 참조하여 결정되어야 하는 것이 아니라, 그 대신 각 청구항이 표제로 하는 전체 등가물 영역과 함께 하기에 첨부되는 청구범위를 참조하여 결정되어야 한다.

본원에 참조되는 특허, 출원 공개 및 과학 문헌들은 통상 기술자의 지식을 제고하는 바, 각각이 구체적이고도 개별적으로 참조로써 개재되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도까지 그 전체가 의거 참조로써 개재된다. 본원에서 인용되는 임의 참고문헌과 본 명세서 특정 교시 사이의 임의의 상충은 후자를 우선하여 해결되어야 한다. 마찬가지로, 관련 기술분야에서 이해되고 있는 단어 또는 구의 정의와 본 명세서에서 구체적으로 교시되는 바와 같은 단어 또는 구의 정의 사이의 임의의 상충은 후자를 우선하여 해결되어야 한다.

Claims

아래와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형이며,

여기서 상기 결정형이 추가로 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있는 것인, 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형.
아래 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형;
[도 1]

아래 도 19에 나타낸 바와 같은 ¹³C NMR 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형;
[도 19]

아래 도 20에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F NMR 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형;
[도 20]

아래 도 19에 나타낸 바와 같은 ¹³C NMR 패턴 및 아래 도 20에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F NMR 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형;
[도 19]

[도 20]

CFCl₃에 대하여 (293 K에서) -111.1±0.4 ppm 및 -115.4±0.4 ppm에서 피크를 포함하는 ¹⁹F NMR 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형;
테트라메틸실란에 대하여 (293 K에서) 157.7±0.2 ppm, 129.6±0.2 ppm, 125.8±0.2 ppm 및 117.0±0.2 ppm에서 피크를 포함하는 ¹³C NMR 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형; 및
아래 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 갖는 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형.
[도 2]
제1항에 따른 화합물 (S)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 벤젠술포네이트의 결정형 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 과다증식성 질환의 치료에 사용되는 제약 조성물이며, 상기 과다증식성 질환은 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.