JP2021167321A - 医薬の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
腫瘍の増殖進行及び転移に関わる過程は、がん細胞において活性化されるシグナル伝達経路により媒介される。ERK経路は、リガンドと結合した細胞表面の受容体チロシンキナーゼ(「RTK」)、例えば、ErbBファミリー、PDGF、FGF、及びVEGF受容体チロシンキナーゼからの細胞外シグナルを中継することにより哺乳動物細胞の増殖を調節することにおいて中心的役割を果たす。ERK経路の活性化は、Rasの活性化から始まるリン酸化事象のカスケードを誘導する。Rasの活性化は、セリン−スレオニンキナーゼであるRafの動員及び活性化をもたらす。次いで、活性化されたRafは、MEK1/2をリン酸化し、活性化し、次いで、それによりERK1/2がリン酸化され、活性化される。ERK1/2は、活性化されると、細胞骨格の変化及び転写の活性化を含めた多くの細胞事象に関与するいくつかの下流の標的をリン酸化する。ERK/MAPK経路は、細胞増殖にとって最も重要な経路の1つであり、ERK/MAPK経路は、しばしば、多くの腫瘍において活性化されると考えられている。ERK1/2の上流にあるRas遺伝子は、結腸直腸腫瘍、メラノーマ腫瘍、乳房腫瘍及び膵臓腫瘍を含めたいくつかのがんにおいて変異している。高いRas活性は、多くのヒト腫瘍において高いERK活性を伴う。加えて、Rafファミリーのセリン−スレオニンキナーゼであるBRAFの変異は、キナーゼ活性の上昇に関連する。BRAFにおける変異が、メラノーマ(60%)、甲状腺がん(40%超)、及び結腸直腸がんにおいて同定されている。これらの観察結果は、ERK1/2シグナル伝達経路が、広範囲のヒト腫瘍における抗がん療法にとって魅力的な経路であることを示唆している(M. Hohno及びJ. Pouyssegur, Prog. in Cell Cycle Res. 2003 5:219)。
ERK経路はまた、疼痛及び炎症の治療にとって有望な治療標的として挙げられている(Ma, Weiya及びRemi, Quirion. "The ERK/MAPK Pathway, as a Target For The Treatment Of Neuropathic Pain" Expert Opin. Ther. Targets.2005 9(4):699-713、並びに、Sommer, Claudia及びFrank Birklein "Resolvins and Inflammatory Pain" F1000 Medicine Reports 2011 3:19)。
したがって、ERK活性(すなわち、ERK1及び/又はERK2活性)の低分子阻害剤が、広範囲のがん、例えば、メラノーマ、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん、及び卵巣がんの治療、並びに、疼痛及び炎症、例えば、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、及びリウマチの治療に有用であろう。本発明は、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン、薬学的に許容されるその塩、及びその塩の結晶形態を製造するための方法及び中間体を提供する。本発明は、該塩及び該塩の結晶形態を含む薬学的組成物、並びに、該塩及び該塩の結晶形態を使用する方法も提供する。(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの合成は、国際公開第2013/130976号に記載されている。
本発明は、VIII(国際公開第2013/130976号)の製造において使用できる有用な中間体であるIの製造のための方法を提供する。化合物IIIは、ERK阻害剤であり、過剰増殖性疾患を治療するのに有用な医薬である。該方法は、VIII、並びに、有用な中間体VI及びVIIへの効率的な経路を与える。VIによるVIIのアルキル化は、Iをもたらし、Iを、最終的に1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(XIV)と縮合させる(スキームA)。
本発明はさらに、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(IV)をもたらす、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノンの立体特異的還元を可能にする、不斉酵素還元をさらに提供する。
本発明はまた、4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を調製するための改善された方法も提供する。
本発明は、準備済み製剤及び良好なバイオアベイラビリティを可能にする所望の物性を有する、結晶性ベシル酸塩(VIIIb)を提供する。
実施態様1においては、本発明は、式VIIIの化合物
の調製のための方法であって、
(a) 4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドと反応させて、2−クロロ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(II)を得る工程
と、
(b) IIを、水性エタノールにおいてギ酸ナトリウム及びギ酸と接触させて、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(III)を得る工程
と、
(c) IIIを、ケトレダクターゼと接触させて、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(IV)を得る工程
と、
(d) IVを、非極性非プロトン性溶媒において、(Ra)3SiClであるシリルクロリド及び少なくとも1種の塩基と接触させて、(V)を得、次に、RbS(O)2Clであるスルホニルクロリドを添加して、VIを得る工程
(式中、Raは、出現するごとに独立に、C1−6アルキル又はフェニルであり、Rbは、C1−3アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1−3アルコキシから独立に選択される1つから3つの基で置換されていてもよい、C1−4アルキル又はフェニルから選択される)
と、
(e) 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を、有機溶媒において強塩基と接触させ、次に、VIを添加して、XIを得る工程
と、
(f) XIを酸化剤で処理して、Iを得る工程
と、
(g) 1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを、低温で非プロトン性溶媒において強塩基で処理し、式Iの化合物を添加して、IXを得る工程
と、
(h) IXを脱シリル化剤と接触させて、VIIIを得る工程
とを含む方法を提供する。
の調製のための方法であって、
(a) 4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドと反応させて、2−クロロ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(II)を得る工程
と、
(b) IIを、水性エタノールにおいてギ酸ナトリウム及びギ酸と接触させて、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(III)を得る工程
と、
(c) IIIを、ケトレダクターゼと接触させて、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(IV)を得る工程
と、
(d) IVを、非極性非プロトン性溶媒において、(Ra)3SiClであるシリルクロリド及び少なくとも1種の塩基と接触させて、(V)を得、次に、RbS(O)2Clであるスルホニルクロリドを添加して、VIを得る工程
(式中、Raは、出現するごとに独立に、C1−6アルキル又はフェニルであり、Rbは、C1−3アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1−3アルコキシから独立に選択される1つから3つの基で置換されていてもよい、C1−4アルキル又はフェニルから選択される)
と、
(e) 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を、有機溶媒において強塩基と接触させ、次に、VIを添加して、XIを得る工程
と、
(f) XIを酸化剤で処理して、Iを得る工程
と、
(g) 1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを、低温で非プロトン性溶媒において強塩基で処理し、式Iの化合物を添加して、IXを得る工程
と、
(h) IXを脱シリル化剤と接触させて、VIIIを得る工程
とを含む方法を提供する。
実施態様2においては、本発明は、工程(c)におけるケトレダクターゼが、少なくとも約98%の光学異性体過剰率を与える、実施態様1による方法を提供する。
実施態様3においては、本発明は、工程(c)におけるケトレダクターゼが、KRED−NADH−112である、実施態様2の方法を提供する。
実施態様4においては、本発明は、工程(c)が、補因子としてNADH又はNADPHをさらに含む、実施態様2の方法を提供する。
実施態様5においては、本発明は、補因子が、第二級アルコールから選択される補助基質によって、又は、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ギ酸デヒドロゲナーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、亜リン酸デヒドロゲナーゼ、若しくはヒドロゲナーゼから選択される追加の酵素によって再生される、実施態様4の方法を提供する。
実施態様6においては、本発明は、ケトレダクターゼ工程が、1から50℃の間の温度で、有機共溶媒の存在下で水性媒体において行われる、実施態様2から5の何れかの方法を提供する。
実施態様7においては、本発明は、ケトレダクターゼ工程が、均一の懸濁液を生成する、実施態様6の方法を提供する。
実施態様8においては、本発明は、シリルクロリドがtert−ブチルジメチルシリルクロリドであり、スルホニルクロリドが塩化メタンスルホニルであり、工程(d)における塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において有機溶媒がジオキサンである、実施態様1の方法を提供する。
実施態様9においては、本発明は、(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムである、実施態様1の方法を提供する。
実施態様10においては、本発明は、工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NAD及び補因子リサイクル剤グルコースデヒドロゲナーゼをさらに含み、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムである、実施態様1の方法を提供する。
実施態様11においては、本発明は、工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NADをさらに含み、補因子リサイクル剤がグルコースデヒドロゲナーゼであり、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムであり、工程(g)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、非プロトン性溶媒がTHFである、実施態様1の方法を提供する。
実施態様12においては、本発明は、工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NADをさらに含み、補因子リサイクル剤がグルコースデヒドロゲナーゼであり、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムであり、工程(g)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、非プロトン性溶媒がTHFであり、工程(h)において脱シリル化剤がメタノールHClである、実施態様1の方法を提供する。
実施態様14においては、本発明は、ベシル酸塩VIIIbを得るために、RcSO3Hがベンゼンスルホン酸であり、溶媒がメチルエチルケトン及び水である、実施態様13による方法を提供する。
実施態様15においては、本発明は、4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)の調製のための方法であって、
(a) 2−フルオロ−4−ヨードピリジンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを、パラジウム触媒の存在下で4−クロロ−2(メチルチオ)ピリミジンと反応させて、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(X)を得る工程、
(b) Xを、THF中のカリウムtert−ブトキシドで、次に、水性酸で処理して、4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を得る工程
を含む方法を提供する。
(a) 2−フルオロ−4−ヨードピリジンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを、パラジウム触媒の存在下で4−クロロ−2(メチルチオ)ピリミジンと反応させて、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(X)を得る工程、
(b) Xを、THF中のカリウムtert−ブトキシドで、次に、水性酸で処理して、4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を得る工程
を含む方法を提供する。
実施態様16においては、本発明は、パラジウム触媒が(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドであり、メタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、非プロトン性溶媒がTHFである、実施態様15による方法を提供する。
実施態様17においては、本発明は、化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様18においては、本発明は、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様19においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様20においては、本発明は、6.16±0.2、7.46±0.2、16.36±0.2、25.76±0.2及び25.98±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様21においては、本発明は、実質的に図1に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様22においては、本発明は、実質的に図19に示す通りの13C NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様23においては、本発明は、実質的に図20で示す通りの19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様24においては、本発明は、実質的に図19に示す通りの13C NMRパターン及び実質的に図20で示す通りの19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様25においては、本発明は、CFCl3に対する−111.1±0.4ppm及び−115.4±0.4ppmでのピーク(293Kで)を含む19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様26においては、本発明は、テトラメチルシランに対する157.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、125.8±0.2ppm及び117.0±0.2ppmでのピーク(293Kで)を含む13C NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様27においては、本発明は、実質的に図2に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様28においては、本発明は、実施態様19から27の何れか1つによる結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様29においては、本発明は、化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸を提供する。
実施態様30においては、本発明は、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様31においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸を提供する。
実施態様32においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型を提供する。
実施態様33においては、本発明は、5.76±0.2、13.44±0.2、15.64±0.2、19.40±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型を提供する。
実施態様34においては、本発明は、実質的に図12に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型を提供する。
実施態様35においては、本発明は、実質的に図13に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型を提供する。
実施態様36においては、本発明は、請求項31から35の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様37においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型を提供する。
実施態様38においては、本発明は、7.02±0.2、16.30±0.2、17.30±0.2、21.86±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型を提供する。
実施態様39においては、本発明は、実質的に図15に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型を提供する。
実施態様40においては、本発明は、実質的に図16に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型を提供する。
実施態様41においては、本発明は、実施態様37から40の何れか1つによる結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様42においては、本発明は、化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸を提供する。
実施態様43においては、本発明は、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様44においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸を提供する。
実施態様45においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型を提供する。
実施態様46においては、本発明は、12.50±0.2、13.86±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型を提供する。
実施態様47においては、本発明は、実質的に図6に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型を提供する。
実施態様48においては、本発明は、実質的に図7に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型を提供する。
実施態様49においては、本発明は、実施態様44から48の何れか1つによる結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様50においては、本発明は、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型を提供する。
実施態様51においては、本発明は、12.80±0.2、22.42±0.2、24.92±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型を提供する。
実施態様52においては、本発明は、実質的に図8に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型を提供する。
実施態様53においては、本発明は、実質的に図9に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型を提供する。
実施態様54においては、本発明は、請求項50から53の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
実施態様55においては、本発明は、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様56においては、本発明は、実質的に図21に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様57においては、本発明は、実質的に図22に示す通りのDSCパターンを有する、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩を提供する。
実施態様58においては、本発明は、実施態様55から57の何れか1つによる非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
これから、本発明の特定の実施態様に詳細に言及し、それらの例を、添付の構造及び式に示す。本発明を、列挙した実施態様と関連させて説明するが、それらが、本発明をそれらの実施態様に限定するものであることを意図しないと理解するであろう。本発明は、本発明の範囲に含まれうるすべての代替形態、変更形態、及び等価形態を包含するものであることを意図する。当業者は、本発明の実施において使用されうる、本明細書に記述するものと類似又は同等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本発明を、記述する方法及び物質に決して限定しない。組み込んだ文献、特許、及び類似の物質の一又は複数が、限定されないが、定義した用語、用語の用法、記述する技術などを含む、本出願と異なる又は矛盾する場合には、本出願が優先する。
本明細書で使用する場合、移行句中であっても特許請求の範囲の本文中であっても、用語「含む(comprise)(一又は複数)」及び「含んでいる(comprising)」は、制約のない意味を有するものであると解釈すべきである。すなわち、それらの用語を、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」と同義語として解釈すべきである。ある方法の場面で使用する場合、用語「含む」は、その方法が、少なくとも列挙した工程を含むが、追加の工程も含みうることを意味する。ある化合物又は組成物の場面で使用する場合、用語「含む」は、その化合物又は組成物が、少なくとも列挙した特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分も含みうることを意味する。加えて、本明細書及びその後の特許請求の範囲で使用する場合の単語「含める(include)」、「含めた(including)」及び「含めている(inclides)」は、述べた特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定するものであることを意図するが、それらは、一つ又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は追加を除外しない。
時間と共に使用する場合の用語「約」は、±5時間を意味する。温度と共に使用する場合の用語「約」は、±5℃を意味する。百分率又は他の値と共に使用する場合の用語「約」は、±10%を意味する。
用語「キラル」は、鏡像相手に重ね合わせることができないという性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
用語「異性体」は、同じ式であるが、分子中の原子の異なる配置、及び異なる性質を有する化合物を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析法の下、例えば、電気泳動及びクロマトグラフィーで分離することができる。
用語「光学異性体」は、ある化合物の、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。
本明細書で概して使用する立体化学の定義及び規定は、S. P. Parke編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;並びに、Eliel, E.及びWilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本明細書に記述する化合物は、不斉又はキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在していてもよい。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭語D及びL、又はR及びSを使用して、そのキラル中心(一又は複数)について分子の絶対配置を示す。接頭語d及びl、又は(+)及び(−)を用いて、化合物による平面偏光の回転の様子を表し、(−)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭語(+)又はdが付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を、光学異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物を、しばしば光学異性体混合物と呼ぶ。光学異性体の50:50混合物を、ラセミ混合物又はラセミ体と呼び、それらは、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択又は立体特性が存在していない場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性がない、2つの光学異性体種の等モル混合物を指す。
本明細書に記述する本方法は、一つ又は複数の原子が、天然に通常存在する原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子により置きかえられていることを除いて、本明細書で挙げたものと同一である、本発明の同位体標識化合物を調製するために使用することもできる。指定した任意の特定の原子又は元素のすべての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内のものであることを企図する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的同位体としては、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、又は125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある種の同位体標識化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム(3H)同位体及び炭素14(14C)同位体は、調製及び検出しやすいので有用である。さらに、より重い同位体、例えば、重水素(すなわち、2H)による置換は、より高い代謝安定性(例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低減)によるある種の治療的利点をもたらす可能性があり、それゆえに、いくつかの状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C及び18Fは、基質受容体の占有率を調べるための、陽電子放射断層撮影(PET)法による研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、通常、本明細書中の下記の実施例に開示するものに類似した手順に従うことによって、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁により相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再編成による相互変換を含む。
用語「非プロトン性(又は非極性)溶媒」は、ジエチルエーテル、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又は酢酸エチルなどの、有機溶媒を意味する。
用語「極性プロトン性溶媒」は、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、又はヘキサメチルリン酸アミドなどの、有機溶媒を指す。
用語「極性プロトン性溶媒」は、低級アルカノール、ギ酸、又は酢酸などの、有機溶媒を指す。
用語「エーテル系溶媒」は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、又はジアルキルエーテル(例えば、ジエチルエーテル、及びメチルtert−ブチルエーテル)などの、溶媒を指す。
本明細書で使用する、化合物の「誘導体」という用語は、単純な化学プロセスによって、元の化合物から得ることができる化合物を意味する。
本明細書で使用する用語「保護基」は、(a)反応基が所望でない化学反応に加わることを防ぎ、(b)反応基の保護がもはや必要でなくなった後に、容易に除去できる、化学基を指す。例えば、ベンジル基は、第一級ヒドロキシル官能基の保護基である。
用語「ヒドロキシル保護基」又は「アルコール保護基」は、保護されなければある種の化学反応によって修飾されるヒドロキシル基を保護する、保護基を意味する。ヒドロキシル保護基は、すべての他の反応工程の完了後に容易に除去できるエーテル、エステル又はシラン、例えば、低級アシル基(例えば、アセチル若しくはプロピニル基、又はジメチル−t−ブチルシリル)、又はアラルキル基(例えば、フェニル環において置換されていてもよいベンジル基)でありうる。本明細書で使用する用語「シリルクロリド」は、Raが、出現するごとに独立にC1−6アルキル又はフェニルである、(Ra)3SiClを指す。
本明細書で使用する用語「脱保護試薬」は、保護基を除去するために、保護された化学部分と接触させる試薬を指す。脱保護の試薬及び手順は、周知であり、Greene and Wuts又はHarrison and Harrison(後掲)に見出される。科学分野の当業者は、時折、手順が特定の分子に最適化されなければならず、そのような最適化が当業者の能力に見合っていることを理解するであろう。
本明細書で使用する用語「任意選択の」又は「任意選択的に」は、次に記述した事象又は状況が、起きてもよいが、起きる必要もないこと、並びに、その記述が、その事象又は状況が起きた例及び起きなかった例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意選択的に一置換又は二置換されているアリール基」は、アルキルが、存在してもよいが、存在する必要もないこと、並びに、その記述が、アリール基がアルキル基で一置換又は二置換されている事態、及びアリール基がアルキル基で置換されていない事態を含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、化学反応に言及するときの用語「処理すること」、「接触させること」、又は「反応させること」は、指定及び/又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で、2種以上の試薬を添加又は混合することを意味する。指示及び/又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に添加した2種の試薬の組合せに直接起因するものでなくてもよい、すなわち、最終的に指定及び/又は所望の生成物の形成をもたらす混合物において生成される一種又は複数の中間体が存在してもよいことを理解されたい。
用語「脱離基」は、合成有機化学において通常それに付随する意味、すなわち、求核試薬により置き換わることができる原子又は基の意味を有し、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード)、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ(例えば、2,4−ジニトロフェノキシ)、メトキシ、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。用語「スルホニルクロリド」は、Rbが、C1−3アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1−3アルコキシから独立に選択される1つから3つの基で置換されていてもよい、C1−4アルキル又はフェニルから選択される、化合物RbS(O)2Clを指す。
Wittig試薬を使用して、アルデヒドからアルケンを形成することができる。Wittig試薬は、ホスホニウム塩から調製され、ホスホニウム塩は、次いでトリフェニルホスフィンとアルキルハロゲン化物との反応によって作製される。Wittig試薬(イリド)を形成するために、ホスホニウム塩を、溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はTHFに懸濁させ、強塩基、例えば、フェニルリチウム又はn−ブチルリチウムで処理する。
シャープレスジヒドロキシル化又はビスヒドロキシル化は、プロキラルオレフィンからのエナンチオ選択的な1,2−ジオールの調製において使用される。この手法は、オスミウム触媒及び化学量論的酸化剤[例えば、K3Fe(CN)6又はN−メチルモルホリンオキシド(NMO)]を用いて行われ、わずかな塩基条件下で反応がより速く進行するので、安定なpHを確実にするために緩衝液中で行われる。エナンチオ選択性は、鏡像異性的にリッチなキラル配位子[(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、又はそれらの誘導体]の添加によって実現される。これらの試薬は、何れかのエナンチオ選択のための安定な包装済み混合物(AD−mix−α及びAD−mix−β、AD=不斉ジヒドロキシル化)として入手可能でもある。
本手法は、試料中の微量の水を決定するために、カールフィッシャー法を使用することができる。この方法は、「KF」と略すことができる。
本明細書に記述する化合物を調製する方法において、反応生成物を互いから及び/又は出発物質から分離することが有利でありうる。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度に分離及び/又は精製される(以下、分離される)。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧、及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模分析;擬似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに、小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めた、任意の数の方法を含みうる。
別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などに結合させるか、そうでなければそれらを分離可能にするように選択された試薬による、混合物の処理を含む。そのような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの、吸着剤又は吸収剤が挙げられる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液/液イオン抽出試薬(LIX)などであり得る。
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に応じて決定する。例えば、蒸留や昇華おける沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における、酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
本発明は、以下の構造
を有し、ERKキナーゼの強力な阻害剤であり、がん又は他の過剰増殖性疾患の治療のための医薬として有用である(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VIII)の調製のための方法を提供する。強塩基の存在下での、I及び1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(XIV)の縮合は、IXをもたらし、それは、シリルエーテルを水性酸と接触させることによって、容易にVIIIに変換される。得られた非晶質遊離塩基は、結晶性アリールスルホン酸塩に変換することができる。本明細書で使用する用語「アリールスルホン酸」は、アリール環がメチル又はハロゲンで置換されていてもよい、ベンゼンスルホン酸又はナフタレンモノ若しくはジスルホン酸を指す。
を有し、ERKキナーゼの強力な阻害剤であり、がん又は他の過剰増殖性疾患の治療のための医薬として有用である(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VIII)の調製のための方法を提供する。強塩基の存在下での、I及び1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(XIV)の縮合は、IXをもたらし、それは、シリルエーテルを水性酸と接触させることによって、容易にVIIIに変換される。得られた非晶質遊離塩基は、結晶性アリールスルホン酸塩に変換することができる。本明細書で使用する用語「アリールスルホン酸」は、アリール環がメチル又はハロゲンで置換されていてもよい、ベンゼンスルホン酸又はナフタレンモノ若しくはジスルホン酸を指す。
本発明はさらに、まず4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を強塩基で処理し、得られた化合物を(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メタンスルホン酸エチル(VI)でアルキル化することによる、中間体Iの製造のための方法を提供する。
アミドのN−アルキル化は、当業者に周知の種々の塩基性条件下で行うことができる。その反応は、典型的には、−78℃から100℃の間の温度で、非プロトン性溶媒、例えば、THF、DMF、DMSO、NMP又はそれらの混合物において行われる。通常使用される塩基は、グリニャール試薬、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、又はカリウムヘキサメチルジシラジドである。室温で、ジグリムにおいてカリウムヘキサメチルジシラジドでVIIを処理することによって、VIIのリチウム塩が形成され、その後、メシレートVIを導入し、反応物を90℃で4時間加熱した。
チオエーテルの、スルホキシド又はスルホンへの酸化は、通常は容易であり、この変化を行うことができる数多くの試薬が知られている。硫黄酸化は、一般的に、過酸化水素、NaIO4、次亜塩素酸tert−ブチル、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素ナトリウム又は過酸(例えば、過酢酸及びメタクロロ過安息香酸)の水溶液を用いて行われる。通常、約1当量の酸化剤で、スルホキシドを単離することができる。2当量以上の酸化剤への曝露により、スルホンへの酸化が起こる。常温での、MTBEにおける、MCPBAによるXIの酸化は、Iをもたらす。
メシレートVIを、1−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロベンゼンから出発する5つの工程で調製した。1−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロベンゼンをグリニャール試薬に変換し、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドと接触させ、ケトンIIを得た。有機リチウム及び有機マグネシウム化合物とN,O−ジメチルヒドロキシアミドとの縮合は、対応するケトンをもたらす(S. Nahm及びD.M. Weinreb, S.M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815)。グリニャール試薬を、LiClの存在下で1−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロベンゼンをイソプロピルマグネシウムクロリドで処理することによって形成した。塩の添加は、古典型的なグリニャール試薬溶液に存在することが知られているポリマー凝集体の分解を促進することにより、グリニャール試薬の反応性を高めると考えられている(A. Krasovskiy及びP. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed.200443:3333)。グリニャール試薬を1NのHClでクエンチした後、有機相を水で洗浄し、濃縮した。ギ酸ナトリウム、ギ酸、エタノール及び水を添加し、混合物を80−90℃で加熱して、α−ヒドロキシケトンIIIを得た。
ケトンの酵素触媒還元は、通常は、in situで再生される、補因子としてのNADH又はNADPHの存在下で、高い立体選択性を伴って進行することが多い(J.C. Mooreら, Acc. Chem. Res, 2007 40(12):1412-19)。好ましい微生物酸化還元酵素は、酵母、バクテリアに存在する、又は哺乳物動物細胞由来であり、その酸化還元酵素を、文献に記載されている数多くの従来的方法の1つによって、単離酵素(一又は複数)又は完全細胞の形態で、任意選択に固定化形態で適用することができる。
酸化された補因子は、一般に、補助基質としての第二級アルコールで連続的に再生される。典型的な補助基質は、2−プロパノール、2−ブタノール、ペンタン−1,4−ジオール、2−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノール、2−ヘプタノール、ヘキサン−1,5−ジオール、2−ヘプタノール又は2−オクタノールから選択することができ、好ましくは、2−プロパノールである。好ましくは、補因子は、標的とする反応の触媒もする同じ酵素で、補助基質によって再生される。2−プロパノールが補助基質として使用されて形成されたアセトンは、さらに好ましい実施態様においては、反応混合物から連続的に除去される。
補因子は、天然基質を酸化させ、還元補因子を与える、追加の酵素を組み込むことによって再生させることができる。例えば、第二級アルコールデヒドロゲナーゼ/アルコール、グルコースデヒドロゲナーゼ/グルコース、ギ酸デヒドロゲナーゼ/ギ酸、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ/グルコース−6−リン酸、亜リン酸デヒドロゲナーゼ/亜リン酸、又はヒドロゲナーゼ/水素分子、など。加えて、金属触媒及び還元剤を含む化学的な補因子再生方法と同様に知られている電気化学的な再生方法も適切である。好ましい触媒/補因子/補助基質系は、異なるケトンによって変わりうる。
酵素的還元は、例えば、グリセロール、2−プロパノール、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘプタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサン、又はそれらの混合物から選択できる有機共溶媒の存在下で、水性媒体において行われる。有機共溶媒の存在は、所望の式IVのアルコールの容易な分離を可能にする、均質な懸濁液を形成することができるので、特に有利である。酵素的還元の反応温度は、通常、1℃から50℃の間、好ましくは、20℃から40℃の間の範囲に保たれる。
反応濃度(すなわち、ケトン及び対応するアルコールの濃度)は、通常、1%から25%、好ましくは10%から20%の間に維持される。
本方法の特定の実施態様においては、IIIの不斉還元を、酸化された補因子NAD、再利用するための酵素GDH−105(Codexis Inc.、Redwood City、CA、USA)及び最終的な還元グルコースの存在下で、KRED−NADH−112(Codexis Inc.、Redwood City、CA、USA)によって触媒し、定量的化学変換において、99.5%の光学異性体過剰率で(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール得た。
最後の工程は、単一の反応容器において順次行われてもよい、(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メタンスルホン酸エチル(IV)を得るための、DCMにおける、tert−ブチルジメチルシリルクロリド、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びトリエチルアミン(TEA)を用いた第一級アルコールの選択的保護、並びにその次の、DCMにおける、塩化メタンスルホニル、DMAP及びTEAを用いたメタンスルホン酸エステルの形成を含む。
4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を、4−クロロ−2−チオメチルピリミジ(XIII)及び2−フルオロ−4−ヨードピリジン(XII)のパラジウム触媒カップリングによって調製した。グリニャール試薬を、LiClの存在下での、i−PrMgClを用いたトランスメタル化(Krasovskiy、前掲)によって調製し、得られたヘテロアリールグリニャールを、PEPPSI(i−Pr)([1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド、CASRN905459−27−0)の存在下でXIIIで処理した。Xとカリウムtert−ブトキシドとの反応は、4−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジンをもたらし、それを、H2SO4で処理して、tert−ブチル基を除去し、VIIを得た。
一連の工程は、本明細書に開示する本発明から逸脱することなく、変更することができる。変形において、2,4−二置換ピリミジン誘導体、例えば、2,4−ジクロロ−ピリミジン又は4−クロロ−2−メチルチオピリミジンは、2−フルオロピリジン−4−イルボロン酸(Pd(dppf)Cl2、K3PO4、ジオキサン)とカップリングされ、2−クロロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピリミジンがもたらされ、それは、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(LiHMDS、THF)と縮合され、加水分解されて、4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンがもたらされ、それは、2当量の塩基を使用して、前述の通り、アルキル化することができる。
目にしうる、よく使用する略語として含まれるのは、アセチル(Ac)、水性(aq.)、雰囲気(Atm)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、二炭酸ジ−tert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、ブチル(Bu)、ベンゾイル(Bz)、化学物質登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジベンジリデンアセトン(DBA)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、石油エーテル(petエーテル、すなわち、炭化水素)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBrOP)、ピリジン(pyr)、室温(rt又はRT)、satd.(飽和した)、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS又はTBS)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、テトラヒドロフラン(THF)、時間(一又は複数)(h)、メタクロロ過安息香酸(MCPBA又はmCPBA)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、フェニル(Ph)、メチル(Me)、エチル(Et)、tert−ブチル(t−Bu)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)、メシル(Ms)、酢酸エチル(EtOAc)、ガスクロマトグラフィー(GC)、メチルエチルケトン(MEK)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、X線粉末回折(XRPD)、核磁気共鳴(NMR)、ガラス転移温度(TG)、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)である。接頭語ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)、第三級(tert−又は−t)及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用する場合、それらの慣用的な意味を有する(J. Rigaudy及びD. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
本発明を例示するために、以下の実施例を含める。しかし、これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、本発明を実施する方法を示すものであることを意図するにすぎないことを理解されたい。当業者は、本明細書に記述する化学的手順を、利用可能な設備及び状況に合うように適合させることができると認識するであろう。加えて、脱離基、活性化基、保護基、及び試薬(例えば、強塩基及びパラジウム触媒)から選択されるような試薬は、開示の本発明から逸脱することなく、変更することができる。
元々の合成方法は、3つの市販の物質、すなわち、4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド1、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンXIII及び(2−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸6−2(スキーム1)からの、8工程の直線型合成(全体で10工程)を含む。1のウィティッヒ反応は、55%の収率で、オレフィン中間体2をもたらした。スチレンの不斉シャープレスジヒドロキシル化、その後の、TBSClを用いたジオールVIの選択的モノ保護は、2工程で55%の収率で、中間体Vをもたらした。中間体VIの1つを、第二級アルコールのメシル化によって得た。その一方で、ピロリドン中間体VIIを、XIIIと6−2との間の鈴木クロスカップリング、その後の、HCl水溶液による加水分解によって合成した。6の十分な純度及び次の反応における妥当な変換率を確実にするために、EtOAcを用いた3日間のソックスレー抽出によるVIIの精製を必要とした。VI及びVIIのSn2置換は、中間体Vから、2工程で50%の収率で、中間体XIをもたらすことができた。m−CPBAによる酸化は、スルホン中間体Iをもたらし、スルホン中間体Iが、市販のアミノピラゾールである、2−メチルピラゾール−3−アミンによるSnAr置換を経て、60%の収率で、中間体IXが生成した。最後に、酸により促進されたTBS脱保護は、85%の収率で、遊離塩基VIIIをもたらした。この経路の化学は、いくつかの個々の工程において収率が低い。反応プロフィールがかなり複雑なので、蒸留、フラッシュクロマトグラフィー及びソックスレー抽出のような多くの面倒な精製を必要とする。あまり望ましくない溶媒及び試薬、例えば、ジクロロメタン、水素化ナトリウム及び酸化オスミウムの使用も、その化学を拡大することを妨げる。
Iを合成するための改良経路を特定した。ヒドロキシルケトン中間体IIIを、2工程で72%の収率で得た。市販のアレーン3−1のグリニャール交換反応、及びその次の、ワインレブアミドへの求核付加は、中間体IIをもたらし、次いで、中間体IIを加水分解し、IIIを得た。ケトンの酵素的不斉還元は、高い収率及び高いエナンチオ選択性で、同じジオール中間体IVをもたらした。同じプロセスの選択的TBS保護及びメシル化を使用して、中間体VIを生成した。ピロリドンVIIの合成を改良した。PEPPSI−IPrで触媒した熊田カップリングを使用して、より高い収率及びより良い純度プロフィールで、中間体Xを生成した。連続2工程の加水分解を適用して、元々の方法の間の腐食性HFの形成を回避した。THFにおける、t−BuOKによるフルオリドの置換、その後の、酸性条件下でのtert−ブチル基の除去は、80%の収率で、ピロリドン中間体VIIをもたらした。元々の経路と比較して、異なる塩基及び溶媒を使用することによってSn2置換を改善した。中間体XIを同じ条件下で酸化して、Iを得た。
実施例1
メタンスルホン酸2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル
工程1:4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(64kg)及び乾燥トルエン(170g)を、窒素下で、2000Lのスチール製反応容器に装入した。反応器を排気して、N2を3回充填し、窒素雰囲気下で、−10℃から5℃の間に冷却した。溶液に、−10℃から10℃の間で、i−PrMgCl.LiCl(280kg、THF中1.3M)を滴下した。反応物を、−10℃から10℃の間で、さらに15分から30分間撹拌し、次いで、1時間にわたって約20℃から25℃の間に温めた。反応混合物をさらに6時間撹拌し、交換反応を完了させた。得られた溶液を、−50℃から−40℃の間に冷却した。−50℃から−30℃の間の温度を維持しながら、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(44.5kg)の乾燥トルエン(289kg)溶液を上述の溶液に滴下した。反応混合物を、1時間にわたって20℃から25℃の間に温めて、次いで3時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を、−5℃から15℃の間で、1Nの水性HCl(8081g)を添加することによってクエンチした。水性層を分離し、有機層を、珪藻土パッドに濾過した。有機層を、10%NaCl水溶液(320kg)で2回洗浄し、次いで、約300Lに濃縮し、トルエン中の生成物として1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−クロロエタノン(51.8kg、収率81.9%)を得た。
メタンスルホン酸2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル
工程1:4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(64kg)及び乾燥トルエン(170g)を、窒素下で、2000Lのスチール製反応容器に装入した。反応器を排気して、N2を3回充填し、窒素雰囲気下で、−10℃から5℃の間に冷却した。溶液に、−10℃から10℃の間で、i−PrMgCl.LiCl(280kg、THF中1.3M)を滴下した。反応物を、−10℃から10℃の間で、さらに15分から30分間撹拌し、次いで、1時間にわたって約20℃から25℃の間に温めた。反応混合物をさらに6時間撹拌し、交換反応を完了させた。得られた溶液を、−50℃から−40℃の間に冷却した。−50℃から−30℃の間の温度を維持しながら、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(44.5kg)の乾燥トルエン(289kg)溶液を上述の溶液に滴下した。反応混合物を、1時間にわたって20℃から25℃の間に温めて、次いで3時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を、−5℃から15℃の間で、1Nの水性HCl(8081g)を添加することによってクエンチした。水性層を分離し、有機層を、珪藻土パッドに濾過した。有機層を、10%NaCl水溶液(320kg)で2回洗浄し、次いで、約300Lに濃縮し、トルエン中の生成物として1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−クロロエタノン(51.8kg、収率81.9%)を得た。
工程2:II(51.7kg)のトルエン溶液を濃縮して、溶媒をEtOHに交換し、IIのEtOH(326kg)懸濁液を得た。HCOONa.2H2O(54.8kg)及びHCOOH(44.5kg)の水(414kg)溶液を、窒素雰囲気下で、15℃から35℃の間の温度で添加した。得られた混合物を、加熱還流し、4時間から5時間撹拌した。95%を超える変換が起こった後、溶液を20℃から30℃の間に冷却した。水(450kg)を、10℃から30℃の間で、2時間にわたって滴下した。得られた懸濁液を−10℃から−3℃の間に冷却し、冷却した溶液を1時間から2時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを水(400kg)で洗浄し、残留したHCOONa及びHCOOHを除去した。得られた1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン)を、EtOAc(41kg)及びn−ヘプタン(64kg)に懸濁させ、次いで、45℃から50℃の間に温めて、2時間撹拌し、次いで、2時間にわたって−2℃から5℃の間に冷却し、この温度で2時間撹拌した。固体を濾過し、真空中で、40℃から50℃の間で12時間乾燥し、生成物を白色固体として得た(40.0kg、純度99.3%、収率84.5%)。
工程3:窒素下の500L反応器に、精製水(150kg)、4−モルホリンエタンスルホン酸(0.90kg)、無水MgCl2(0.030kg)、n−ヘプタン(37kg)、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(30kg)、D−(+)−グルコース一水和物(34.8kg)及びPEG6000(30.0kg)を充填した。溶液のpHを、28℃から32℃の間で、1Nの水性NaOHで6.5から7.0の間に調整した。補因子を再利用するための酵素であるグルコースデヒドロゲナーゼGDH−105(0.300kg)(Codexis Inc.、Redwood City、CA、USA)、補因子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD(0.300kg)(Roche)、及び酸化還元酵素KRED−NADH−112(0.300kg)(Codexis Inc.、Redwood City、CA、USA)を添加した。得られた懸濁物を、1Nの水性NaOH(160kg)の添加によって、反応混合物のpHを6.5から7.0の間に維持するようpHを調整しながら、29℃から31℃の間で10時間から12時間撹拌した。反応混合物のpHを、49%H2SO4(20kg)の添加によって、1から2の間に調整し、反応物をクエンチした。EtOAc(271kg)を添加し、混合物を、20℃から30℃の間で10−15分間撹拌し、次いで、珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをEtOAc(122kg)で洗浄した。合わせた有機層を分離し、水性層をEtOAc(150kg)で抽出した。水(237kg)を、合わせた有機層に添加した。混合物のpHを、固体のNaHCO3の添加によって、7.0から8.0の間に調整した。有機層を分離し、濃縮し、次いで、DCMで希釈して、DCM中の生成物として(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(30.9kg、収率100%)を得た。
工程4:窒素下の1000L反応器に、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(29.5kg)及び乾燥DCM(390kg)を充填した。溶液を、−5℃から0℃の間に冷却した。−5℃から2℃の間の温度を維持しながら、tert−ブチルクロロジメチルシラン(25.1kg)を少しずつ添加した。DMAP(0.95kg)及びTEA(41.0kg)の乾燥DCM(122kg)溶液を、−5℃から2℃の温度で上述の溶液に滴下した。反応溶液を1時間撹拌し、次いで、20℃から25℃の間に温めて、16時間撹拌した。(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノールの溶液を、−10℃から−5℃の間に再冷却した。−10℃から0℃の間の温度を維持しながら、乾燥DCM(122kg)中の塩化メタンスルホニル(19.55kg)を上述の溶液に滴下した。反応溶液を、−10℃から0℃の間で20分から30分間撹拌し、次いで、1時間にわたって0℃から5℃の間に温めて、撹拌した。反応溶液を水(210kg)、その後5%水性クエン酸(210kg)、2%水性NaHCO3(210kg)、最後に水(2×210kg)で洗浄した。得られたDCM溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、15℃未満(ジャケット温度35℃未満)で真空中で濃縮し、DCM中の生成物として(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メタンスルホン酸エチル(49.5kg、収率83.5%、カールフィッシャー=0.01%)を得た。
実施例2
4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
工程1:1000L反応器に、2−フルオロ−4−ヨードピリジン(82.2kg)及び乾燥THF(205kg)を充填した。反応器を排気して、N2を3回充填し、次いで、−30℃から−20℃の間に冷却した。溶液に、i−PrMgCl.LiCl(319kg、THF中1.3M)を滴下した。反応物を、−20℃から−10℃の間に温めて、1.5時間撹拌し、トランスメタル化を完了した。
4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
工程1:1000L反応器に、2−フルオロ−4−ヨードピリジン(82.2kg)及び乾燥THF(205kg)を充填した。反応器を排気して、N2を3回充填し、次いで、−30℃から−20℃の間に冷却した。溶液に、i−PrMgCl.LiCl(319kg、THF中1.3M)を滴下した。反応物を、−20℃から−10℃の間に温めて、1.5時間撹拌し、トランスメタル化を完了した。
2000L反応器に、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン(45.6kg)、乾燥THF(205kg)及び[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(PEPPSI(商標)−IPr、1.850kg)を充填した。その2000Lの反応器を排気して、N2を3回充填し、55℃から57℃の間に加熱した。50℃から62℃の間の温度を維持しながら、反応器に、(2−フルオロピリジン−4−イル)マグネシウムクロリド溶液を0.5時間から1時間にわたって添加した。得られた反応混合物を、50℃から62℃の温度でさらに2時間撹拌した。反応混合物を5℃から25℃の間に冷却し、反応物を水(273kg)でクエンチした。混合物のpHを、固体のクエン酸一水和物(7.3kg)を添加することによって、8から9に調整した。有機層を分離して、12.5%水性NaCl(228kg)で洗浄し、50℃未満で真空中で濃縮し、THF中の生成物として4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(38.3kg、収率61%)を得た。
工程2:4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(38.2kg)のTHF溶液を濃縮し、THFとコエバポレートして、残存する水を除去した。懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、無機塩を除去した。15℃から25℃の間の温度を維持しながら、得られたTHF(510kg)溶液に、tert−BuOK(39.7kg)を少しずつ添加した。混合物を、20℃から25℃の間に温めて、5時間撹拌した。NaHCO3(14.9kg)を装入し、次いで、クエン酸(5kg)THF(15kg)溶液を添加し、pHを8から9の間に調整した。水(230kg)を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをTHF(100kg)で洗浄した。合わせたTHF溶液を12.5%水性NaCl(320kg)で洗浄し、約380Lに濃縮して、4−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジンのTHF溶液を得た。
15℃から30℃の温度に冷却したTHF溶液に、1NのH2SO4水溶液(311kg)を添加した。混合物を、この温度で4時間撹拌した。MTBE(280kg)を装入し、反応溶液のpHを、30%水性NaOH(120kg)で14に調整した。水性層を分離し、有機層を濾過し、無機塩を除去した。得られた水性層をMTBE(2×280kg)で洗浄した。2−MeTHF(1630kg)及びi−PrOH(180kg)を水溶液に添加した。次いで、pHを濃塩酸(19kg)でゆっくりと8に調整した。有機層を分離し、水性層を2−MeTHF(305kg)で抽出した。合わせた2−MeTHF抽出物を、水(300kg)で洗浄し、約100Lに濃縮した。MTBE(230kg)を添加し、20−30℃で0.5時間撹拌した。固体を濾過し、2−MeTHF(68kg)とMTBE(230kg)との混合溶媒中でスラリーにした。懸濁液を、35−50℃で3時間撹拌し、次いで、0℃から10℃冷却し、さらに2時間撹拌した。固体を濾過し、50℃から62℃の間で、真空中で20時間乾燥し、生成物4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンを茶色固体として得た(33.55kg、アッセイ89.6%、収率79.4%)。
実施例3
(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(XI)
工程1:THFを、4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(25.5kg)のTHF溶液からコエバポレートし、残存する水分を除去した。乾燥ビス−(2−メトキシエチル)エーテル(75kg)を添加した。25℃から40℃の間の温度に維持しながら、KHMDS(131kg、THF中1M)の溶液を滴下した。混合物を75℃から80℃の間に加熱し、30分から40分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、20℃から30℃の間に冷却した。20℃から40℃の間の温度を維持しながら、メタンスルホン酸(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル(47.6kg)のTHF(50kg)溶液を、30分から60分にわたって添加した。反応溶液を、80℃から85℃の間に温めて、7時間撹拌した。溶液を、5℃から15℃の間に冷却し、水(155kg)を添加した。溶液のpHを、30%水性クエン酸(30kg)で7.5に調整した。EtOAc(460kg)を添加し、混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、12.5%水性NaCl(510kg)で洗浄した。合わせた水性層をEtOAc(115kg)で抽出した。酢酸エチル層を約360Lに濃縮し、EtOAc中の生成物として(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(44.6kg、収率75.7%)を得た。
(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(XI)
工程1:THFを、4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(25.5kg)のTHF溶液からコエバポレートし、残存する水分を除去した。乾燥ビス−(2−メトキシエチル)エーテル(75kg)を添加した。25℃から40℃の間の温度に維持しながら、KHMDS(131kg、THF中1M)の溶液を滴下した。混合物を75℃から80℃の間に加熱し、30分から40分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、20℃から30℃の間に冷却した。20℃から40℃の間の温度を維持しながら、メタンスルホン酸(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル(47.6kg)のTHF(50kg)溶液を、30分から60分にわたって添加した。反応溶液を、80℃から85℃の間に温めて、7時間撹拌した。溶液を、5℃から15℃の間に冷却し、水(155kg)を添加した。溶液のpHを、30%水性クエン酸(30kg)で7.5に調整した。EtOAc(460kg)を添加し、混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、12.5%水性NaCl(510kg)で洗浄した。合わせた水性層をEtOAc(115kg)で抽出した。酢酸エチル層を約360Lに濃縮し、EtOAc中の生成物として(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(44.6kg、収率75.7%)を得た。
工程2:5℃から10℃の間に冷却した、(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(44.6kg)のEtOAc(401kg、10vol)溶液に、MCPBA(58kg)を少しずつにして添加した。反応混合物を、10℃から−20℃の間の温度で、NaHCO3(48.7kg)水(304kg)溶液に添加した。Na2S2O3(15kg)水(150kg)溶液を滴下し、残存するMCPBAを完全に反応させた。有機層を分離し、水性層をEtOAc(130kg)で抽出した。合わせた有機層を水(301kg)で洗浄し、濃縮し、溶媒をDCMに交換して、DCM中の生成物として(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(45.0kg、収率94.9%)を得た。DCM溶液を約100Lに濃縮し、SiO2(60kg)パッドで濾過し、EtOAc/DCM勾配(0、25及び50%EtOAc)で溶出した。画分を合わせて、濃縮し、生成物を得て、それを、4回(アセトン:n−ヘプタン=1:3v/v)で再びスラリーにして、最終の生成物を得た(31.94kg、収率71%)。
実施例4
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(VIIIb)
工程1:清浄な100L円筒状反応容器に、THF(13kg)を充填し、次いで、(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(I、5kg)及び1−メチル−1H−ピラゾール5−アミン(1.1kg)を、中位に撹拌しながら順次添加し、その後、THF(18kg)を添加した。混合物を、−35℃に冷却し、得られた薄いスラリーに、内部温度を−25℃未満に維持する速度で、LiHMDS(17.4kg、1.0M)のTHF溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を、20分間、−35℃から−25℃の間に保ち、HPLCによりモニターした。HPLCの結果が、≦98.5%の変換率を示した場合、追加のLiHMDS(0.34kg、1.0M、0.05mol%)を、−35℃でゆっくりと添加した。反応物を、同じ温度で、H3PO4溶液(4.4kgの85%H3PO4及び15kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満に保った。反応物をEtOAc(18kg)で希釈し、相を分離し、有機層をH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、その後、第2のH3PO4洗浄(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)が続いた。1−メチル−1H−ピラゾール−5が残っていれば、有機層をH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)で再び洗浄した。最後に、有機層を、水(20kg)、並びに、NaCl及びNaHCO3溶液(2kgのNaCl、0.35kgのNaHCO3、及び10kgの水)で順次洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)まで除去し、次いで、50℃未満で、真空下で20−30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20Lから30Lの間に濃縮した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(VIIIb)
工程1:清浄な100L円筒状反応容器に、THF(13kg)を充填し、次いで、(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(I、5kg)及び1−メチル−1H−ピラゾール5−アミン(1.1kg)を、中位に撹拌しながら順次添加し、その後、THF(18kg)を添加した。混合物を、−35℃に冷却し、得られた薄いスラリーに、内部温度を−25℃未満に維持する速度で、LiHMDS(17.4kg、1.0M)のTHF溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を、20分間、−35℃から−25℃の間に保ち、HPLCによりモニターした。HPLCの結果が、≦98.5%の変換率を示した場合、追加のLiHMDS(0.34kg、1.0M、0.05mol%)を、−35℃でゆっくりと添加した。反応物を、同じ温度で、H3PO4溶液(4.4kgの85%H3PO4及び15kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満に保った。反応物をEtOAc(18kg)で希釈し、相を分離し、有機層をH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、その後、第2のH3PO4洗浄(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)が続いた。1−メチル−1H−ピラゾール−5が残っていれば、有機層をH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)で再び洗浄した。最後に、有機層を、水(20kg)、並びに、NaCl及びNaHCO3溶液(2kgのNaCl、0.35kgのNaHCO3、及び10kgの水)で順次洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)まで除去し、次いで、50℃未満で、真空下で20−30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20Lから30Lの間に濃縮した。
工程2:MeOH中の(S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(IX)のメタノール溶液に、室温で、HCl(10.7kg、MeOH中1.25M)を添加した。それは、わずかに発熱性であった。添加が完了した後、反応物を45℃に加熱した。反応が、14時間から16時間後に完了していなければ、追加のHCl(1kg、MeOH中1.25M)を添加し、45℃での撹拌を2時間継続した。反応を、酸スクラバーを有する蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20Lから30Lの間に濃縮した。得られた溶液にMeOH(35kg)を添加し、反応物を、再度、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合をヘッドスペースGCによりモニターし、それが1/5未満になるまで、溶媒交換を継続した。溶液を、50℃未満で、真空下で20Lから30Lの間に濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、水性NaHCO3(1.2kgのNaHCO3及び20kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと添加し、その後、EtOAc(40kg)を添加した。有機層を水(2×10kg)で洗浄し、次いで、50℃未満で、真空下で20−30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターし、MeOHが<0.3%になるまで、溶媒交換を継続した。(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VIII)を含有する溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。
工程3:VIIIのMEK溶液を、1μmラインフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、ベンゼンスルホン酸溶液(1.3kgのベンゼンスルホン酸、1.4kgの水、及び4.4kgのMEK)を調製した。濾過したVIII溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、1μmラインフィルターを介して、0.7kgのベンゼンスルホン酸溶液を添加した。澄んだ溶液に、MEK中スラリー(VIIIbの結晶性の種0.025kg、及び0.4kgのMEK)としての、VIIIの結晶性ベンゼンスルホン酸塩(0.425kg)を入れ、このことにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、1μmラインフィルターを介して2時間で添加した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、18℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、20℃で14時間から16時間撹拌した。固体を、Auroraドライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約3%喪失)。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した15.8kgの、MEK及び水の溶液(0.8kgの水及び15kgのMEK)で洗浄し、その後、1μmラインフィルターで濾過した30kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(<1%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥して、VIIIのベンゼンスルホン酸塩(VIIIbと呼ぶ)を得た。
追加の実施例
工程1:
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、13kgのTHFを装入した。中位に撹拌しながら、5.0kgのI及び1.1kgの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを順次装入し、その後、残りのTHF(18kg)を装入した。−35℃で、得られた薄いスラリーに、THF中の17.4kgのLiHMDS(1.0mol/L)をゆっくりと添加し、内部温度を−25℃未満のままにした。添加後、反応物を、20分間、−35℃から−25℃の間に保った。反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果が、≦98.5%の変換率を示した場合、追加の、THF中の0.34kg(0.05mol%)のLiHMDS(1.0mol/L)を、−35℃でゆっくりと装入した。そうでなければ、反応物を、同じ温度で、19.4kgのH3PO4溶液(4.4kgの85%H3PO4及び15kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満のままにした。反応物を、18kgのEtOAcで希釈した。相を分離した後、有機層を13.1kgのH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、次いで、12.6kgのH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄した。有機層を、HPLCにより、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについてアッセイした。HPLCの結果が、≧20μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した場合、有機層は、12.6kgのH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)による追加の洗浄を必要とした。そうでなければ、有機層を20kgの水で洗浄した。有機層を、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについて再度アッセイした。HPLCの結果が、≧2μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した場合、有機層は、20kgの水による追加の洗浄を必要とした。そうでなければ、有機層を、12.4kgのNaCl及びNaHCO3溶液(2kgのNaCl、0.35kgのNaHCO3及び10kgの水)で洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)に除去し、次いで、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20から30Lに濃縮した。
工程1:
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、13kgのTHFを装入した。中位に撹拌しながら、5.0kgのI及び1.1kgの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを順次装入し、その後、残りのTHF(18kg)を装入した。−35℃で、得られた薄いスラリーに、THF中の17.4kgのLiHMDS(1.0mol/L)をゆっくりと添加し、内部温度を−25℃未満のままにした。添加後、反応物を、20分間、−35℃から−25℃の間に保った。反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果が、≦98.5%の変換率を示した場合、追加の、THF中の0.34kg(0.05mol%)のLiHMDS(1.0mol/L)を、−35℃でゆっくりと装入した。そうでなければ、反応物を、同じ温度で、19.4kgのH3PO4溶液(4.4kgの85%H3PO4及び15kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満のままにした。反応物を、18kgのEtOAcで希釈した。相を分離した後、有機層を13.1kgのH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、次いで、12.6kgのH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄した。有機層を、HPLCにより、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについてアッセイした。HPLCの結果が、≧20μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した場合、有機層は、12.6kgのH3PO4溶液(0.55kgの85%H3PO4及び12kgの水)による追加の洗浄を必要とした。そうでなければ、有機層を20kgの水で洗浄した。有機層を、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについて再度アッセイした。HPLCの結果が、≧2μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した場合、有機層は、20kgの水による追加の洗浄を必要とした。そうでなければ、有機層を、12.4kgのNaCl及びNaHCO3溶液(2kgのNaCl、0.35kgのNaHCO3及び10kgの水)で洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)に除去し、次いで、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20から30Lに濃縮した。
工程2:
前の工程からの、IXのMeOH溶液に、常温で、10.7kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入した。それは、わずかに発熱性であると認められた。添加後、反応物を45℃に加熱した。14−16時間後、反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果が、変換率が≦98%であると示した場合、追加の1kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入し、反応物を、45℃でさらに2時間撹拌した。そうでなければ、反応を、酸スクラバーを有する蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。得られた溶液に、35kgのMeOHを装入し、反応物を、再び、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合を、ヘッドスペースGCによりモニターした。MeOH/EtOAcの割合が、1/5を超えた場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、21.2kgのNaHCO3溶液(1.2kgのNaHCO3及び20kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと装入し、その後、40kgのEtOAcを装入した。相を分離した後、有機層を2×10kgの水で洗浄した。有機層を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターした。MeOHのレベルが、≧0.3%であった場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。
前の工程からの、IXのMeOH溶液に、常温で、10.7kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入した。それは、わずかに発熱性であると認められた。添加後、反応物を45℃に加熱した。14−16時間後、反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果が、変換率が≦98%であると示した場合、追加の1kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入し、反応物を、45℃でさらに2時間撹拌した。そうでなければ、反応を、酸スクラバーを有する蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。得られた溶液に、35kgのMeOHを装入し、反応物を、再び、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合を、ヘッドスペースGCによりモニターした。MeOH/EtOAcの割合が、1/5を超えた場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、21.2kgのNaHCO3溶液(1.2kgのNaHCO3及び20kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと装入し、その後、40kgのEtOAcを装入した。相を分離した後、有機層を2×10kgの水で洗浄した。有機層を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターした。MeOHのレベルが、≧0.3%であった場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。
工程3:
前の工程からの、VIIIのMEK溶液を、3μmラインフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、7.1kgのベンゼンスルホン酸溶液(1.3kgのベンゼンスルホン酸、1.4kgの水、及び4.4kgのMEK)を調製した。濾過したG02584994溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、3μmラインフィルターを介して、0.7kgのベンゼンスルホン酸溶液(10%)を装入した。透明な溶液に、0.425kgの、MEK中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.025kg、及び0.4kgのMEK)を装入した。これにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、3μmラインフィルターを介して2時間で装入した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、20℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、20℃で14−16時間撹拌した。固体を、フィルタードライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約3%喪失)。次いで、固体を、3μmラインフィルターで濾過した15.8kgの、MEK及び水の溶液(0.8kgの水及び15kgのMEK)で洗浄し、その後、3μmラインフィルターで濾過した30kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(<1%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
前の工程からの、VIIIのMEK溶液を、3μmラインフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、7.1kgのベンゼンスルホン酸溶液(1.3kgのベンゼンスルホン酸、1.4kgの水、及び4.4kgのMEK)を調製した。濾過したG02584994溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、3μmラインフィルターを介して、0.7kgのベンゼンスルホン酸溶液(10%)を装入した。透明な溶液に、0.425kgの、MEK中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.025kg、及び0.4kgのMEK)を装入した。これにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、3μmラインフィルターを介して2時間で装入した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、20℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、20℃で14−16時間撹拌した。固体を、フィルタードライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約3%喪失)。次いで、固体を、3μmラインフィルターで濾過した15.8kgの、MEK及び水の溶液(0.8kgの水及び15kgのMEK)で洗浄し、その後、3μmラインフィルターで濾過した30kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(<1%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
再結晶化
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、16kgのEtOHを装入した。中位に撹拌しながら、3.5kgのVIIIbを装入し、次いで、残りのEtOH(8.5kg)を装入した。厚いスラリーを78℃に加熱して、透明な溶液を得るまで水(〜1.1kg)を装入した。熱い溶液を、3μmラインフィルターで第2の清浄な100L円筒状反応容器へ濾過した。温度を55−60℃に下げ、溶液は透明なままであった。得られた溶液に、0.298kgの、EtOH中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.018kg、及び0.28kgのEtOH)を充填した。厚いスラリーを、60℃で、真空下で20から30Lに濃縮し、次いで、3時間で20℃に冷却した。得られたスラリーを、20℃で14時間から16時間撹拌した。固体を、フィルタードライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約10%の喪失)。次いで、固体を、3μmラインフィルターで濾過した11.1kgの、EtOH及び水の溶液(0.56kgの水及び11kgのEtOH)で洗浄し、その後、3μmラインフィルターで濾過した21kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(3%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、16kgのEtOHを装入した。中位に撹拌しながら、3.5kgのVIIIbを装入し、次いで、残りのEtOH(8.5kg)を装入した。厚いスラリーを78℃に加熱して、透明な溶液を得るまで水(〜1.1kg)を装入した。熱い溶液を、3μmラインフィルターで第2の清浄な100L円筒状反応容器へ濾過した。温度を55−60℃に下げ、溶液は透明なままであった。得られた溶液に、0.298kgの、EtOH中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.018kg、及び0.28kgのEtOH)を充填した。厚いスラリーを、60℃で、真空下で20から30Lに濃縮し、次いで、3時間で20℃に冷却した。得られたスラリーを、20℃で14時間から16時間撹拌した。固体を、フィルタードライヤーを使用して濾過した。母液をHPLCによりアッセイした(約10%の喪失)。次いで、固体を、3μmラインフィルターで濾過した11.1kgの、EtOH及び水の溶液(0.56kgの水及び11kgのEtOH)で洗浄し、その後、3μmラインフィルターで濾過した21kgのMEKで洗浄した。洗浄物をHPLCによりアッセイした(3%の喪失)。湿った濾過ケーキを、45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
追加の合成法を以下で述べる。
工程1:
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、18kgのTHFを装入した。中位に撹拌しながら、4.2kgのI及び0.91kgの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを順次装入し、その後、残りのTHF(21kg)を装入した。−40℃で、得られた薄いスラリーに、THF中の14.9kgのLiHMDS(1.0mol/L)をゆっくりと添加し、内部温度を−30℃未満のままにした。添加後、反応物を、20分間、−35℃から−40℃の間に保った。反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果は、≦99.1%の変換率を示した。反応物を、同じ温度で、16.7kgのH3PO4溶液(3.7kgの85%H3PO4及び13kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満のままにした。反応物を、17kgのEtOAcで希釈した。相を分離した後、有機層を13.1kgのH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、次いで、10.5kgのH3PO4溶液(0.46kgの85%H3PO4及び10kgの水)で洗浄した。有機層を、HPLCにより、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについてアッセイした。HPLCの結果は、2μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した。有機層を、15.8kgのNaCl溶液(0.3kgのNaCl及び15.5kgの水)で洗浄した。有機層を、G02586778のレベルについて再びアッセイした。HPLCの結果は、0.5μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した。有機層を、10.3kgのNaCl及びNaHCO3溶液(1.7kgのNaCl、0.6kgのNaHCO3及び8kgの水)で洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)に除去し、次いで、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、30kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20から30Lに濃縮した。
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、18kgのTHFを装入した。中位に撹拌しながら、4.2kgのI及び0.91kgの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを順次装入し、その後、残りのTHF(21kg)を装入した。−40℃で、得られた薄いスラリーに、THF中の14.9kgのLiHMDS(1.0mol/L)をゆっくりと添加し、内部温度を−30℃未満のままにした。添加後、反応物を、20分間、−35℃から−40℃の間に保った。反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果は、≦99.1%の変換率を示した。反応物を、同じ温度で、16.7kgのH3PO4溶液(3.7kgの85%H3PO4及び13kgの水)でゆっくりとクエンチし、内部温度を30℃未満のままにした。反応物を、17kgのEtOAcで希釈した。相を分離した後、有機層を13.1kgのH3PO4溶液(1.1kgの85%H3PO4及び12kgの水)で洗浄し、次いで、10.5kgのH3PO4溶液(0.46kgの85%H3PO4及び10kgの水)で洗浄した。有機層を、HPLCにより、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンのレベルについてアッセイした。HPLCの結果は、2μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した。有機層を、15.8kgのNaCl溶液(0.3kgのNaCl及び15.5kgの水)で洗浄した。有機層を、G02586778のレベルについて再びアッセイした。HPLCの結果は、0.5μg/mLの1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを示した。有機層を、10.3kgのNaCl及びNaHCO3溶液(1.7kgのNaCl、0.6kgのNaHCO3及び8kgの水)で洗浄した。相を分離した後、有機溶液中に残存する水を、EtOAcとの共沸蒸留により、≦0.5%(KFによる)に除去し、次いで、溶液を、50℃未満で、真空下で20から30Lに濃縮した。次いで、溶媒を、30kgのMeOHを使用してMeOHに交換し、次いで、次の工程のために20から30Lに濃縮した。
工程2:
前の工程からの、IXのMeOH溶液に、常温で、9.0kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入した。それは、わずかに発熱性であると認められた。添加後、反応物を45℃に加熱した。16時間後、反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果は、変換率が、99.4%であると示した。反応を、蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。得られた溶液に、35kgのMeOHを装入し、反応物を、再び、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合を、ヘッドスペースGCによりモニターした。MeOH/EtOAcの割合が、1/5を超えた場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、18kgのNaHCO3溶液(1kgのNaHCO3及び17kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと装入し、その後、34kgのEtOAcを装入した。相を分離した後、有機層を2×8kgの水で洗浄した。有機層を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターした。MeOHのレベルが、≧0.3%であった場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。
前の工程からの、IXのMeOH溶液に、常温で、9.0kgのHCl(MeOH中1.25M)を装入した。それは、わずかに発熱性であると認められた。添加後、反応物を45℃に加熱した。16時間後、反応物をHPLCによりモニターした。HPLCの結果は、変換率が、99.4%であると示した。反応を、蒸留装置を用いて行った。反応物を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。得られた溶液に、35kgのMeOHを装入し、反応物を、再び、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。次いで、溶媒を、40kgのEtOAcを使用してEtOAcに交換した。溶媒の割合を、ヘッドスペースGCによりモニターした。MeOH/EtOAcの割合が、1/5を超えた場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。溶液を30℃未満に冷却した後、18kgのNaHCO3溶液(1kgのNaHCO3及び17kgの水)を、中位に撹拌しながらゆっくりと装入し、その後、34kgのEtOAcを装入した。相を分離した後、有機層を2×8kgの水で洗浄した。有機層を、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。次いで、溶媒を、35kgのMEKを使用してMEKに交換した。残存するMeOHをヘッドスペースGCによりモニターした。MeOHのレベルが、≧0.3%であった場合、溶媒交換を継続する必要があった。そうでなければ、溶液を、次の工程のために、50℃未満で、真空下で20Lに濃縮した。
工程3:
前の工程からの、VIIIのMEK溶液を、1μmポリッシュフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、6.0kgのベンゼンスルホン酸溶液(1.1kgのベンゼンスルホン酸、1.2kgの水、及び3.7kgのMEK)を調製した。濾過した溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、1μmラインフィルターを介して、0.6kgのベンゼンスルホン酸溶液(10%)を装入した。透明な溶液に、0.36kgの、MEK中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.021kg、及び0.34kgのMEK)を装入した。これにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、1μmラインフィルターを介して2時間で装入した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、18℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、18℃で14−16時間撹拌した。固体を、Auroraドライヤーを使用して濾過した。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した8.15kgの、MEK及び水の溶液(0.35kgの水及び7.8kgのMEK)で洗浄し、その後、1μmラインフィルターで濾過した12kgのMEKで洗浄した。
前の工程からの、VIIIのMEK溶液を、1μmポリッシュフィルターを介して、第2の100L円筒状反応容器に移した。別個の容器において、6.0kgのベンゼンスルホン酸溶液(1.1kgのベンゼンスルホン酸、1.2kgの水、及び3.7kgのMEK)を調製した。濾過した溶液を75℃に加熱し、得られた溶液に、1μmラインフィルターを介して、0.6kgのベンゼンスルホン酸溶液(10%)を装入した。透明な溶液に、0.36kgの、MEK中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.021kg、及び0.34kgのMEK)を装入した。これにより、薄いスラリーがもたらされた。次いで、残りのベンゼンスルホン酸溶液を、1μmラインフィルターを介して2時間で装入した。添加後、スラリーを75℃でさらに1時間加熱し、次いで、最低3時間で、18℃に冷却した。得られた厚いスラリーを、18℃で14−16時間撹拌した。固体を、Auroraドライヤーを使用して濾過した。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した8.15kgの、MEK及び水の溶液(0.35kgの水及び7.8kgのMEK)で洗浄し、その後、1μmラインフィルターで濾過した12kgのMEKで洗浄した。
再結晶化
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、21kgのEtOHを装入した。中位に撹拌しながら、3.5kgのVIIIbを装入し、次いで、残りのEtOH(9kg)を装入した。厚いスラリーを78℃に加熱して、透明な溶液を得るまで水(約1.2kg)を装入した。熱い溶液を、1μmラインフィルターで第2の清浄な100L円筒状反応容器へ濾過した。温度を69℃に下げ、溶液は透明なままであった。得られた溶液に、0.37kgの、EtOH中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.018kg、及び0.35kgのEtOH)を充填した。薄いスラリーを、60−70℃で、真空下で20Lに濃縮し、次いで、3時間で18℃に冷却した。得られたスラリーを、18℃で14−16時間撹拌した。固体をフィルタードライヤーを使用して濾過した。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した8.6kgの、EtOH及び水の溶液(0.4kgの水及び8.2kgのEtOH)で洗浄した。溶液を、同じ量ずつ2回入れた。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した6.7kgのMEKで洗浄した。湿った濾過ケーキを、35−45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
清浄な100L円筒状反応容器に、まず、21kgのEtOHを装入した。中位に撹拌しながら、3.5kgのVIIIbを装入し、次いで、残りのEtOH(9kg)を装入した。厚いスラリーを78℃に加熱して、透明な溶液を得るまで水(約1.2kg)を装入した。熱い溶液を、1μmラインフィルターで第2の清浄な100L円筒状反応容器へ濾過した。温度を69℃に下げ、溶液は透明なままであった。得られた溶液に、0.37kgの、EtOH中のVIIIbの結晶性の種のスラリー(VIIIbの結晶性の種0.018kg、及び0.35kgのEtOH)を充填した。薄いスラリーを、60−70℃で、真空下で20Lに濃縮し、次いで、3時間で18℃に冷却した。得られたスラリーを、18℃で14−16時間撹拌した。固体をフィルタードライヤーを使用して濾過した。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した8.6kgの、EtOH及び水の溶液(0.4kgの水及び8.2kgのEtOH)で洗浄した。溶液を、同じ量ずつ2回入れた。次いで、固体を、1μmラインフィルターで濾過した6.7kgのMEKで洗浄した。湿った濾過ケーキを、35−45℃のジャケット温度で、真空下及び窒素スイープ下で最低12時間乾燥した。
工程1:
手順:
1. 化合物I及びMcBrPPh3を、N2下で、パドル撹拌器を備えたジャケット付き4つ口フラスコに装入する
2. フラスコにTHF(5.0V、KF<0.02%)をフラスコに装入する(注釈:Vは、限定された試薬の質量に対する溶液の体積、又はL/kgである)
3. 懸濁液を0℃で撹拌する
4. NaH(鉱油に60%懸濁)を、0℃でフラスコに少しずつ添加する
5. 0℃で30分間撹拌する
6. 30℃に加熱し、6時間撹拌する
7. 0℃に冷却する
8. PE(石油エーテル)(5.0V)をフラスコに装入する
9. TPPO(トリフェニルホスフィンオキシド)の結晶の種(TPPO全体の1%から約5重量%)をフラスコに添加する
10. −10℃で2時間撹拌する
11. 濾過し、濾過ケーキをPE(5.0V)で洗浄する
12. 濾液を、乾燥するまで濃縮する
13. 減圧下での蒸留による、生成物の精製は、無色油状物としての2をもたらす
手順:
1. 化合物I及びMcBrPPh3を、N2下で、パドル撹拌器を備えたジャケット付き4つ口フラスコに装入する
2. フラスコにTHF(5.0V、KF<0.02%)をフラスコに装入する(注釈:Vは、限定された試薬の質量に対する溶液の体積、又はL/kgである)
3. 懸濁液を0℃で撹拌する
4. NaH(鉱油に60%懸濁)を、0℃でフラスコに少しずつ添加する
5. 0℃で30分間撹拌する
6. 30℃に加熱し、6時間撹拌する
7. 0℃に冷却する
8. PE(石油エーテル)(5.0V)をフラスコに装入する
9. TPPO(トリフェニルホスフィンオキシド)の結晶の種(TPPO全体の1%から約5重量%)をフラスコに添加する
10. −10℃で2時間撹拌する
11. 濾過し、濾過ケーキをPE(5.0V)で洗浄する
12. 濾液を、乾燥するまで濃縮する
13. 減圧下での蒸留による、生成物の精製は、無色油状物としての2をもたらす
工程2:
手順:
1. (DHQD)2PHAL、Na2CO3、K2Fe(CN)6、K2OsO2(OH)4を、N2下で、フラスコ内に添加する(Ad−mix−β、Aldrich、St.Louis、MO)
2. 0℃に冷却する
3. tBuOH(5V)及びH2O(5V)を添加する
4. 2を添加する
5. 混合物を0℃で6時間撹拌する
6. 0℃に冷却する
7. NaSO2を添加して反応物をクエンチする
8. 0℃で2時間撹拌する
9. 濾過し、濾過ケーキをEA(酢酸エチル)で洗浄する
10. 有機層を分離する
11. 濾過し、乾燥するまで濃縮する
手順:
1. (DHQD)2PHAL、Na2CO3、K2Fe(CN)6、K2OsO2(OH)4を、N2下で、フラスコ内に添加する(Ad−mix−β、Aldrich、St.Louis、MO)
2. 0℃に冷却する
3. tBuOH(5V)及びH2O(5V)を添加する
4. 2を添加する
5. 混合物を0℃で6時間撹拌する
6. 0℃に冷却する
7. NaSO2を添加して反応物をクエンチする
8. 0℃で2時間撹拌する
9. 濾過し、濾過ケーキをEA(酢酸エチル)で洗浄する
10. 有機層を分離する
11. 濾過し、乾燥するまで濃縮する
工程3:
手順:
1. IV(1当量)及びDCM(5V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. DMAP(0.1当量)、次いで、TEA(1.5当量)を添加する
4. TBSCl(1.05当量)を0℃で滴下する
5. 混合物を0℃で1時間撹拌する
6. 水を添加して反応物をクエンチする
7. 層を分離する
8. 有機層をNaSO4で乾燥する
9. 濾過する
10. 濾液を、乾燥するまで濃縮する
11. 次の工程に直接使用する
手順:
1. IV(1当量)及びDCM(5V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. DMAP(0.1当量)、次いで、TEA(1.5当量)を添加する
4. TBSCl(1.05当量)を0℃で滴下する
5. 混合物を0℃で1時間撹拌する
6. 水を添加して反応物をクエンチする
7. 層を分離する
8. 有機層をNaSO4で乾燥する
9. 濾過する
10. 濾液を、乾燥するまで濃縮する
11. 次の工程に直接使用する
工程4:
手順:
1. V(1.0当量)及びDCM(5V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. TEA(1.51当量)を添加する
4. MsCl(1.05当量)を0℃で滴下する
5. 混合物を室温で1時間撹拌する
6. より十分な撹拌のために、DCMを添加して混合物を希釈する
7. 水を添加して反応物をクエンチする
8. 層を分離する
9. 有機層をNaHCO3で洗浄する
10. Na2SO4で脱水する
11. 濾過して、濾液を、乾燥するまで濃縮する
12. 次の工程に直接使用する
手順:
1. V(1.0当量)及びDCM(5V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. TEA(1.51当量)を添加する
4. MsCl(1.05当量)を0℃で滴下する
5. 混合物を室温で1時間撹拌する
6. より十分な撹拌のために、DCMを添加して混合物を希釈する
7. 水を添加して反応物をクエンチする
8. 層を分離する
9. 有機層をNaHCO3で洗浄する
10. Na2SO4で脱水する
11. 濾過して、濾液を、乾燥するまで濃縮する
12. 次の工程に直接使用する
工程5:
手順:
1. VII(1当量)及びDGME(20V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. KHMDS(THF中1M、1当量)を添加する
4. VI(1.2−1.5当量)をDGME溶液中に添加する
5. 0℃で5分間撹拌する
6. 加熱還流(ジャケット120℃)し、4時間以上撹拌する
7. 冷却する
8. 水でクエンチし、MTBEで抽出する
9. 20%NaClで洗浄する
10. Na2SO4で脱水する
11. 乾燥するまで濃縮し、次の工程に直接使用する
手順:
1. VII(1当量)及びDGME(20V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 0℃に冷却する
3. KHMDS(THF中1M、1当量)を添加する
4. VI(1.2−1.5当量)をDGME溶液中に添加する
5. 0℃で5分間撹拌する
6. 加熱還流(ジャケット120℃)し、4時間以上撹拌する
7. 冷却する
8. 水でクエンチし、MTBEで抽出する
9. 20%NaClで洗浄する
10. Na2SO4で脱水する
11. 乾燥するまで濃縮し、次の工程に直接使用する
工程6:
手順:
1. XI(1当量)、DCM(8V)を、N2下でフラスコに装入する
2. mCPBAを少しずつ添加する
3. 室温で2時間撹拌する
4. 7%水性NaHCO3を添加して洗浄する
5. 水性Na2S2O4でクエンチする
6. 20%水性NaClで洗浄する
7. Na2SO4で脱水する
8. 濾過して、乾燥するまで濃縮する
9. MTBE(3V)中の得られたものをスラリーにして、Iを得る
手順:
1. XI(1当量)、DCM(8V)を、N2下でフラスコに装入する
2. mCPBAを少しずつ添加する
3. 室温で2時間撹拌する
4. 7%水性NaHCO3を添加して洗浄する
5. 水性Na2S2O4でクエンチする
6. 20%水性NaClで洗浄する
7. Na2SO4で脱水する
8. 濾過して、乾燥するまで濃縮する
9. MTBE(3V)中の得られたものをスラリーにして、Iを得る
工程7:
手順:
1. I(1当量)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(4当量)、Cs2CO3、DMF(4V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 室温で3時間撹拌する
3. 処理して生成物を得る
手順:
1. I(1当量)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(4当量)、Cs2CO3、DMF(4V)を、N2下でフラスコに添加する
2. 室温で3時間撹拌する
3. 処理して生成物を得る
工程8:
手順:
1. IXをMeOHに溶解させた
2. HCl(MeOH中1.25M)を、常温で装入した
3. 添加後、反応物を、16時間、45℃に加熱した
4. 反応物を室温に冷却し、水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで希釈した
5. 相を分離した後、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製のVIIIを得た
手順:
1. IXをMeOHに溶解させた
2. HCl(MeOH中1.25M)を、常温で装入した
3. 添加後、反応物を、16時間、45℃に加熱した
4. 反応物を室温に冷却し、水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで希釈した
5. 相を分離した後、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製のVIIIを得た
工程9:
手順:
1. 化合物6−2、XIII、Pd触媒、及び重炭酸ナトリウムを、N2下で、パドル撹拌器を備えたジャケット付き4つ口フラスコに装入する
2. 水及び1,4−ジオキサン(5.0V、KF<0.02%)をフラスコに装入する
3. 懸濁液を85℃で16時間撹拌する
4. シリカゲル(2.0X)及び珪藻土(0.5X)で濾過する
5. 1,4−ジオキサンを、真空下で、蒸留によって除去する
6. 水(2.0V)及びEtOAc(5.0V)に分配する
7. 有機相を分離し、濃縮する
8. PE及びEtOAcからの再結晶化によって精製する
手順:
1. 化合物6−2、XIII、Pd触媒、及び重炭酸ナトリウムを、N2下で、パドル撹拌器を備えたジャケット付き4つ口フラスコに装入する
2. 水及び1,4−ジオキサン(5.0V、KF<0.02%)をフラスコに装入する
3. 懸濁液を85℃で16時間撹拌する
4. シリカゲル(2.0X)及び珪藻土(0.5X)で濾過する
5. 1,4−ジオキサンを、真空下で、蒸留によって除去する
6. 水(2.0V)及びEtOAc(5.0V)に分配する
7. 有機相を分離し、濃縮する
8. PE及びEtOAcからの再結晶化によって精製する
工程10:
手順:
・ Xをフラスコ内に添加する
・ 2MのHCl(10−15V)を添加する
・ 100℃に加熱し、3時間撹拌する
・ 冷却する
・ 30%水性NaOHでpHを7から8に中性化する
・ THFで抽出する
・ 20%水性NaClで洗浄する
・ Na2SO4で脱水する
・ 濾過して、乾燥するまで濃縮する
手順:
・ Xをフラスコ内に添加する
・ 2MのHCl(10−15V)を添加する
・ 100℃に加熱し、3時間撹拌する
・ 冷却する
・ 30%水性NaOHでpHを7から8に中性化する
・ THFで抽出する
・ 20%水性NaClで洗浄する
・ Na2SO4で脱水する
・ 濾過して、乾燥するまで濃縮する
結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の合成
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(21.1mg、0.048mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させた。ベンゼンスルホン酸(Fluka、98%、7.8mg、0.049mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させ、得られた溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。沈殿が生じ、もっとベンゼンスルホン酸溶液を添加しながら、沈殿物をゆっくりと溶解させた。少量の粘着性固体がバイアルの底に残った。バイアルの内容物を10分間超音波処理し、その間、さらなる沈殿が生じた。遠心分離後、固体を単離し、ハウスバキュームを使用して、40℃で減圧乾燥した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(21.1mg、0.048mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させた。ベンゼンスルホン酸(Fluka、98%、7.8mg、0.049mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させ、得られた溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。沈殿が生じ、もっとベンゼンスルホン酸溶液を添加しながら、沈殿物をゆっくりと溶解させた。少量の粘着性固体がバイアルの底に残った。バイアルの内容物を10分間超音波処理し、その間、さらなる沈殿が生じた。遠心分離後、固体を単離し、ハウスバキュームを使用して、40℃で減圧乾燥した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型の合成
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(23.1mg)を、90℃に設定した加熱ブロックにおいて、熱いイソプロパノール(5mL)に溶解させた。加熱ブロックでの加熱を止め、溶液を室温に冷却させて、次いで、約−20℃の冷凍庫に入れた。冷たいままで固体を集めて、XRPDにより分析し、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩のA型を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(23.1mg)を、90℃に設定した加熱ブロックにおいて、熱いイソプロパノール(5mL)に溶解させた。加熱ブロックでの加熱を止め、溶液を室温に冷却させて、次いで、約−20℃の冷凍庫に入れた。冷たいままで固体を集めて、XRPDにより分析し、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩のA型を得た。
以下で述べる単結晶の構造決定に適した、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型の単結晶の合成
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型:構造決定に適した品質の結晶を、約50℃で、撹拌を介して、メタノールにおいて成長させ、約1日後にParatone−Nオイルに単離し、周囲条件下で保管した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型:構造決定に適した品質の結晶を、約50℃で、撹拌を介して、メタノールにおいて成長させ、約1日後にParatone−Nオイルに単離し、周囲条件下で保管した。
構造の解明:およその寸法が0.16×0.16×0.06mmである、C27H23ClFN6O5S[C21H18ClFN6O2、C6H5O3S]の無色プレートを、ランダム配向でファイバー上に載せた。予備の試験及びデータ収集を、共焦点光学系を備えたRigaku Rapid II回折計で、Cu−Kα線(λ=1.5478Å)を用いて行った。精密化を、SHELX2013[Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112]を使用して行った。
データ収集のための格子定数及び配向マトリックスを、3°<θ<63°の範囲の24479反射の設定角度を使用して、最小二乗法による精密化から得た。DENZO/SCALEPACKからの正確なモザイク性は、0.59°であり、このことは、中程度の品質であることを示す[Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307]。空間群を、プログラムXPREP[Bruker、SHELXTL v.6.12.におけるXPREP、Bruker AXS Inc.、Madison、WI、USA、2002]によって決定した。消滅則はなく、空間群をP1(no.1)と決定した。
データを、293±1Kの温度で、126.9°の最大2θ値まで収集した。
フレームを、HKL3000[Flack, H. D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst. 1999, A55, 908]で積分した。全部で24479の反射を集め、その中の6536が固有のものであった。ローレンツ及び偏光補正をデータに適用した。線吸収係数は、Cu−Kα線について2.450mm−1である。SCALEPACK [Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307]を使用する経験的吸収補正を適用した。透過係数は、0.564から0.863の範囲であった。二次消衰補正を適用した[Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 第2編; Oxford University press: New York, 1985; p.87]。最小二乗法で精密化した最終係数は、0.00170(絶対単位で)であった。等価反射の強度を平均化した。平均化のためのアグリーメントファクターは、強度に対して9.8%であった。
構造を、SHELXT[Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., 及びSpagna, R., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381]を使用する直接的方法によって解明した。残りの原子を、続く差フーリエ合成において位置決定した。窒素原子上に乗るそれらの水素原子を、独立的に精密化した。すべての他の水素原子を精密化に含めたが、それらが結合する原子に乗ることを制限した。構造を、以下の関数
を最小化することによって、完全マトリックス最小二乗法で精密化した。重さwを、P=(F0 2+2FC 2)/3である、1/[σ2(F0 2)+(0.2000P)2+(0.0000P)]と定義する。
を最小化することによって、完全マトリックス最小二乗法で精密化した。重さwを、P=(F0 2+2FC 2)/3である、1/[σ2(F0 2)+(0.2000P)2+(0.0000P)]と定義する。
散乱因子は、「International Tables for Crystallography」[International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8及び6.1.1.4]から取った。精密化に使用した6536の反射のうち、フィット残差Rの計算には、F0 2>2σ(F0 2)での反射のみを使用した。全部で5796の反射を計算に使用した。精密化の最終サイクルは、771の可変パラメーターを含み、以下の重み付けなし及び重み付けありのアグリーメントファクター
に収束した(最大パラメーターシフトは、その推定標準偏差の<0.01倍であった)。
に収束した(最大パラメーターシフトは、その推定標準偏差の<0.01倍であった)。
単位重量の観測値の標準偏差(適合度)は、1.385であった。最終の差フーリエにおける最高ピークは、0.85e/Å3の高さを有した。これは、結構高く、構造精密化の質の低さを示す。最小の負ピークは、−0.28e/Å3の高さを有した。絶対構造の決定のためのFlack因子[Flack, H.D. Acta Cryst. 1983, A39, 876]を、−0.01(4)に精密化した。
非対称単位における分子の1つのヒドロキル基の1つを、ディスオーダーを使用して精密化した。これは、O22及びH22原子を、原子座標のO22A、H22A及びO22B、H22B対に分けることにつながる。
単結晶解析から決定した、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型の単結晶の描写を図3に示す。ヒドロキシル基におけるディスオーダーを、図3の右上に見ることできる。
VIIIbの単結晶データ、及びデータ収集のパラメーター
式 C27H24ClFN6O5S
式量 598.04
空間群 P1(No.1)
a、Å 7.7973(9)
b、Å 12.2869(13)
c、Å 14.7832(14)
α、° 103.489(7)
β、° 91.519(8)
γ、° 97.231(10)
V、Å3 1364.0(2)
Z 2
温度、K 293
モザイク性、° 0.59
R積分値 0.098
R(Fo) 0.096
Rw(Fo2) 0.283
適合度 1.385
絶対構造決定 Flackパラメーター(−0.01(4))
Hooftパラメーター(−0.045(17))
式 C27H24ClFN6O5S
式量 598.04
空間群 P1(No.1)
a、Å 7.7973(9)
b、Å 12.2869(13)
c、Å 14.7832(14)
α、° 103.489(7)
β、° 91.519(8)
γ、° 97.231(10)
V、Å3 1364.0(2)
Z 2
温度、K 293
モザイク性、° 0.59
R積分値 0.098
R(Fo) 0.096
Rw(Fo2) 0.283
適合度 1.385
絶対構造決定 Flackパラメーター(−0.01(4))
Hooftパラメーター(−0.045(17))
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩は、2つの対称的に独立したカチオン−アニオンペアを有するキラル三斜晶系空間群P−1で結晶化する。幾何学的パラメーターは、分子間相互作用のすべてを、比較的強いものとみなすことができるが、両方のカチオンが非常に乱れて存在することを示す。クロロフルオロフェニル基の2つの立体配置を、約60:40の占有率で見出した。加えて、ヒドロキシメチル基も、約50:50の占有率で乱れて存在した。絶対立体化学は、S−立体配置である。
非晶質(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の合成
tert−ブタノール(約20mL)中の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(39.6mg)を、加熱ブロックにおいて60℃に加熱した。ベシル酸塩を添加する前に、tert−ブタノールを約30℃で融解させていた。水(200μ)を添加し、透明な溶液になるまで加熱した。溶液を冷却し、0.2μmフィルターで濾過し、凍結乾燥機に入れた。この化合物を、SP Scientific VirTis AdVantage 2.0ベンチトップ凍結乾燥機を使用して凍結乾燥した。70時間の方法を使用して、化合物から溶媒を除去した。
tert−ブタノール(約20mL)中の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩(39.6mg)を、加熱ブロックにおいて60℃に加熱した。ベシル酸塩を添加する前に、tert−ブタノールを約30℃で融解させていた。水(200μ)を添加し、透明な溶液になるまで加熱した。溶液を冷却し、0.2μmフィルターで濾過し、凍結乾燥機に入れた。この化合物を、SP Scientific VirTis AdVantage 2.0ベンチトップ凍結乾燥機を使用して凍結乾燥した。70時間の方法を使用して、化合物から溶媒を除去した。
化合物の最初の凍結を、500mTorrの圧力で、−70℃で、真空下で1.5時間行った。このことは、一次乾燥が始まる前に、溶液全体を完全に凍結させることを確実にする。一次乾燥を行って、昇華によってバルク溶媒を除去する。1時間の間、温度を−70℃から−35℃に上げ、圧力を100mTorrに下げる。−35℃で1時間乾燥した後、温度を5℃に上げ、同じ圧力でさらに28時間乾燥する。一次乾燥は、16時間保たれる15℃での最後の工程で終わる。16時間、凍結乾燥の圧力を50mTorrに下げ、温度を35℃に上げる。二次乾燥を、30℃に下げた温度及び10mTorrに下げた圧力で6時間継続する。凍結乾燥サイクルの最後の工程は、1時間、25℃に下げた温度及び2500mTorrに再び上げた圧力を有する。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの1,5−ナフタレンジスルホン酸塩:結晶性I型の合成:
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(21.8mg、0.0494mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させた。1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(25.1mg、0.0871mmol)を、メタノール(1.0mL)に溶解させ、約0.36mLの溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。沈殿が生じた。懸濁液を、ほんの微量の溶媒しか残らなくなるまでゆっくりエバポレートさせた。固体を、ハウスバキュームを使用して40℃で減圧乾燥した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(21.8mg、0.0494mmol)を、MEK(0.5mL)に溶解させた。1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(25.1mg、0.0871mmol)を、メタノール(1.0mL)に溶解させ、約0.36mLの溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。沈殿が生じた。懸濁液を、ほんの微量の溶媒しか残らなくなるまでゆっくりエバポレートさせた。固体を、ハウスバキュームを使用して40℃で減圧乾燥した。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの1,5−ナフタレンジスルホン酸塩:結晶性II型の合成:
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(103.3mg、0.234mmol)を、MEK(2.5mL)に溶解させた。1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(110.4mg、0.383mmol)を、メタノール(2.0mL)に溶解させ、約0.77mLの溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。1つの大きな塊を含む沈殿が生じた。この塊を、スパチュラで砕き、その後、メタノール(0.77mL)を添加した。懸濁液を、3日間撹拌した。固体を、濾過により単離し、ハウスバキュームを使用して60℃で乾燥し、57mgの黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(103.3mg、0.234mmol)を、MEK(2.5mL)に溶解させた。1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(110.4mg、0.383mmol)を、メタノール(2.0mL)に溶解させ、約0.77mLの溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下した。1つの大きな塊を含む沈殿が生じた。この塊を、スパチュラで砕き、その後、メタノール(0.77mL)を添加した。懸濁液を、3日間撹拌した。固体を、濾過により単離し、ハウスバキュームを使用して60℃で乾燥し、57mgの黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩IPA溶媒和物、及び(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩のA型の合成
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(105.1mg、0.239mmol)を、超音波処理を使用して、イソプロパノール(1mL)にほとんど溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(純度97.5%、52.9mg、0.271mmol)を、イソプロパノール(1mL)に溶解させた。トルエンスルホン酸溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下し、黄色固体を得た。追加のイソプロパノール(1mL)を添加した。固体を濾過により単離し、反応器及び固体を1mLのプロパノールですすいだ。固体を、固体で湿らせたままで、大気にさらされたホルダーにおいて、XRPDにより分析し、構造の乱れた、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩IPA溶媒和物を得た。TG分析を、XRPD試料に関して行った。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(105.1mg、0.239mmol)を、超音波処理を使用して、イソプロパノール(1mL)にほとんど溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(純度97.5%、52.9mg、0.271mmol)を、イソプロパノール(1mL)に溶解させた。トルエンスルホン酸溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下し、黄色固体を得た。追加のイソプロパノール(1mL)を添加した。固体を濾過により単離し、反応器及び固体を1mLのプロパノールですすいだ。固体を、固体で湿らせたままで、大気にさらされたホルダーにおいて、XRPDにより分析し、構造の乱れた、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩IPA溶媒和物を得た。TG分析を、XRPD試料に関して行った。
残りの固体を、60℃で、真空下で4日間乾燥し、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩の結晶性A型を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩の非晶質形態の合成
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(104.3mg、0.237mmol)を、ジエチルエーテル(60mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(52.0mg、0.273mmol)を、ジエチルエーテル(5mL)に溶解させた。トルエンスルホン酸溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下し、懸濁液を終夜撹拌した。エーテルをデカントし、固体を空気乾燥させて、103mgの黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(104.3mg、0.237mmol)を、ジエチルエーテル(60mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(52.0mg、0.273mmol)を、ジエチルエーテル(5mL)に溶解させた。トルエンスルホン酸溶液を、撹拌しながら遊離塩基溶液に滴下し、懸濁液を終夜撹拌した。エーテルをデカントし、固体を空気乾燥させて、103mgの黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩の非晶質形態とB型との混合物の合成
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩の非晶質形態(10.8mg)を、撹拌子を有するバイアルに入れた。メチルエチルケトン(MEK、0.3mL)を添加し、スラリーを4日間撹拌した。溶媒を、60℃で真空下でエバポレートさせ、黄色固体を得た。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オントシル酸塩の非晶質形態(10.8mg)を、撹拌子を有するバイアルに入れた。メチルエチルケトン(MEK、0.3mL)を添加し、スラリーを4日間撹拌した。溶媒を、60℃で真空下でエバポレートさせ、黄色固体を得た。
試料の粉末X線回折パターンを、反射配置を使用するRigaku MiniFlexII粉末X線回折計を使用して得た。銅放射線源を、電圧30kV及び電流15mAで作動させた。各試料を、ゼロバックグラウンド石英インサートに合ったアルミ製試料ホルダーの穴に入れ、表面の感じが良くなるようにスライドガラスで平らにして、試料ホルダーに入れた。すべての試料を、2°/分の走査速度及び0.02°のステップサイズで、2°から40°の範囲の2θ°において測定した。
冷却機及び標準のセル(試料パンと同じように設計された)を備えた、TA instrumentsの示差走査熱量計(Model Q100又はModel Q2000)を使用して、粉末試料の熱的性質を測定した。各試料を、0から1つの小さい穴を含む非圧着蓋の付いた閉じたアルミニウムパンに装填し、示差走査熱量測定(DSC)セルに入れた。セルは、約50cm3/分で流動する窒素パー ジを有する。セル及び試料を、20℃で平衡化した。次いで、参照の空のパンと試料パンとの間の熱流の違いをモニターしながら、セルを、10.00℃/分で、209℃又は250−350℃に加熱した。
温度変調DSCを使用して、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの非晶質遊離塩基を分析した。冷却機及び標準のセル(試料パンと同じように設計された)を備えた、TA Instrumentsの示差走査熱量計(Model Q2000)を使用して、粉末試料の熱的性質を測定した。各試料を、0から1つの小さい穴を含む非圧着蓋の付いた閉じた アルミニウムパンに装填し、示差走査熱量測定(DSC)セルに入れた。セルは、約50cm3/分で流動する窒素パージを有する。セル及び試料を、25℃で平衡化し、温度を、60秒ごとに±1℃で調節し、5分間、等温を保った。データ保存をオンにして、試料を、3℃ずつ上げて100℃にした。次いで、試料を、3℃/分で上げて25℃にした。次いで、試料を、3℃/分で加熱して、200℃にした。可逆成分シグナル(reversing signal)を示す。
自動の蒸気収着データを、TA Instruments Q5000SA蒸気収着分析装置で収集した。NaCl及びPVPを較正標準として使用した。分析前に試料を乾燥しなかった。吸着及び脱着データを、窒素パージ下で、25℃で、5から95%RHの範囲にわたって、10%RHの上昇で収集した。試料を、対応するRHに1時間保ってから、次のRH範囲に移った。試料の最初の含水量について、データを補正しなかった。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの遊離塩基は、非晶質固体である(XRPD、図4)。ガラス転移温度(TG)は、示差走査熱量測定(DSC、図5)によって測定した通り、純度及び溶媒含有量に応じて、約74−96℃まで変動する。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの遊離塩基の結晶形態を見つけようとして、約200回の結晶化実験を行ったが、成功しなかった。複数の実験で少量の結晶を認めたが、これらを、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの遊離塩基としてではなく、合成シーケンス又は原材料から生じた不純物として同定した。蒸気分散実験において、溶媒としてニトロメタン、貧溶媒としてヘプタンを使用して行った実験から、1つの例外に気付いた。非晶質物質と結晶性物質との混合物を単離した。得られた結晶性物質を、±1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンであると決定した。
適切な塩形態を発見できたかどうかを決定するために、塩のスクリーニングを行った。遊離塩基のpK4を、2未満であると決定し、それにより、可能な塩コフォーマー(coformer)の範囲を限定した。加えて、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの遊離塩基に由来する塩は、2未満のpHmaxを有するであろうし、水において不均化を起こすものであると予想するであろう。したがって、結晶性塩を調製しうること、又はいかなる塩もin vivo(水性環境)での曝露が許容されるであろうことは明らかではなかった。塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、及びエタンジスルホン酸を使用して結晶性塩を調製するという最初の試みによって、いかなる結晶性塩も得られなかった。結局、結晶性塩を、1,5−ナフタレンジスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から得た。
以下は、本明細書に記述する塩についての、XRPDの主要ピークの情報を示す表である。XRPD分析を行った条件に応じて、ピークは上下にシフトしうることは、当業者に周知である。一般に、ピークは、+/−0.2シフトしうる。別の局面において、ピークは、+/−0.1シフトしうる。
ベシル酸塩
ベシル酸塩
薬学的製品が、典型的には錠剤又はカプセルにおいて、ある物質の特定の結晶形態を含むかどうかは、例えば、X線回折、ラマン分光法、及び/又は固体NMR法を使用して決定することができる。例えば、(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型の固体13C及び19F NMRスペクトルを、それぞれ、図19及び20に記述する。NMRスペクトルを得るための手順を以下で述べる。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型を、固体13C及び19F NMR分光法を使用して分析した。1Hについて500.13MHz、13Cについて125.77MHz、及び19Fについて470.55MHzで作動するBruker Avance III NMR分光計を使用して、スペクトルを取得した。13Cの実験は、4mmのマジック角回転(MAS)モジュールを備えた、1H及び13Cに合ったBruker HX二重共鳴プローブを利用した。19Fの実験はまた、4mmのMASモジュールを備えた、1H、19F及び13Cに合ったBruker HFC三重共鳴プローブを用いた。試料を、4mmのZrO2ローターに詰めて、Kel−Fドライブチップで密封した。すべてのデータを293Kで収集した。データを、Bruker TopSpin(商標)3.2ソフトウェアを使用して、収集、処理、及び分析した。
13C取得のためのパルスシーケンスは、傾斜交差分極(CP)1−3、5πの全サイドバンド抑制(TOSS)4、並びに、SPINAL645スキーム及び90kHzの強度による高出力1Hデカップリングを用いた。マジック角回転(MAS)を、8000±3Hzで実施した。1Hの90°パルス幅は、2.79μsであり、TOSSシーケンスは、6.50μsという、13Cの180°パルスを用いた。CP接触時間は、3msであり、待ち時間(recycle delay)は、18秒であり、全部で3888回の走査を平均したものを、スペクトルとした。化学シフトを、テトラメチルシランに対して、3−メチルグルタル酸のメチルピークを18.84ppmに定めることによって外部的に参照した6。
19F獲得のためのパルスシーケンスは、傾斜CP1−3、並びに、SPINAL645スキーム及び71kHzの強度による高出力1Hデカップリングを用いた。マジック角回転(MAS)を、14000±5Hzで実施した。1Hの90°パルス幅は、3.54μsであり、CP接触時間は、3msであり、待ち時間は、18秒であり、全部で16回の走査を平均したものを、スペクトルとした。化学シフトを、CFCl3に対して、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)のフッ素ピークを−122.38ppmに定める(CFCl3をPTFE試料にスパイクすることにより決定した)ことによって、外部的に参照した。
NMRの参考文献
1. Pines, A.; Gibby, M. G.; Waugh, J. S., Proton-enhanced nuclear induction spectroscopy. Method for high-resolution NMR of dilute spins in solids. J. Chem. Phys. 1972, 56 (4), 1776-7.
2. Stejskal, E. O.; Schaefer, J.; Waugh, J. S., Magic-angle spinning and polarization transfer in proton-enhanced NMR. J. Magn. Reson. (1969-1992) 1977, 28 (1), 105-12.
3. Metz, G.; Wu, X.; Smith, S. O., Ramped-amplitude cross polarization in magic-angle-spinning NMR. J. Magn. Reson. Ser. A 1994, 110 (2), 219-27.
4. Song, Z.; Antzutkin, O. N.; Feng, X.; Levitt, M. H., Sideband suppression in magic-angle-spinning NMR by a sequence of 5 pi pulses. Solid State Nucl. Magn. Reson. 1993, 2 (3), 143-6.
5. Fung, B. M.; Khitrin, A. K.; Ermolaev, K., An improved broadband decoupling sequence for liquid crystals and solids. J. Magn. Reson. 2000, 142 (1), 97-101.
6. Barich, D. H.; Gorman, E. M.; Zell, M. T.; Munson, E. J., 3-Methylglutaric acid as a 13C solid-state NMR standard. Solid State Nucl. Magn. Reson. 2006, 30 (3-4), 125-129.
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(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩の結晶性A型の13C固体NMRスペクトルは、テトラメチルシランに対する157.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、125.8±0.2ppm及び117.0±0.2ppmの化学シフトでの強いピーク(293Kで)を特徴とする。19Fスペクトルは、CFCl3に対する−111.1±0.4ppm及び−115.4±0/4ppmの化学シフトでの2つの等方性ピーク(293Kで)を特徴とする。
VIIIの結晶性ベシル酸塩は、薬学的剤形の開発に許容される融点を有する、結晶性の高い物質である。ベシル酸塩形態は、そのシンプルな固体状態の特徴(1つの結晶形態しか同定されていない)に基づき、トシル酸塩形態及び1,5−ナフタレンスルホン酸塩形態よりも好ましい。加えて、トシル酸塩形態及び1,5−ナフタレンスルホン酸塩形態に比べて、ベシル酸塩のより低い吸湿性は、非常に望ましい。VIIIの遊離塩基は、1.8未満の低いpKaを有し、したがって、同定したいかなる塩も、遊離塩基と酸とに不均化するので、水の存在下で不安定であると予想した。したがって、ベシル酸塩の非吸湿性は、予想外であり、トシル酸塩形態及び1,5−ナフタレンスルホン酸塩形態に比べて高い安定性をもたらした。
別の局面においては、本発明は、本発明の化合物、又は塩若しくはその塩の結晶形態と、担体、アジュバント又はビヒクルなどの薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。ある種の実施態様においては、該組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤化される。
本明細書で使用する用語「患者」又は「個体」は、ヒトなどの哺乳動物などの動物を指す。一実施態様においては、患者又は個体とは、ヒトを指す。
用語「薬学的に許容される」は、言及した化合物又は組成物が、製剤を含む他の成分(例えば、賦形剤)、及び/又は治療を受ける患者、特にヒトに化学的及び/又は毒物学的に適合することを意味する。
用語「薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル」は、共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない、無毒性の担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、それらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、経皮、直腸、鼻腔、頬側、舌下、膣内、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外、又は埋め込み型リザーバーにより投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注入又は点滴技術を含む。
一実施態様においては、本発明の化合物を含む組成物は、経口投与のための固体剤形として製剤化される。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が挙げられる。ある種の実施態様においては、式(I)の化合物又はその塩を含む固体経口剤形は、(i)不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、(ii)充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、又はケイ酸、(iii)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、又はアカシア、(iv)保湿剤、例えば、グリセロール、(v)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、又は炭酸ナトリウム、(vi)溶解遅延剤(solution retarding agents)、例えば、パラフィン、(vii)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム塩、(viii)湿潤剤、例えば、セチルアルコール又はモノステアリン酸グリセロール、(ix)吸収剤、例えば、カオリン又はベントナイトクレイ、及び(x)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール又はラウリル硫酸ナトリウムの1つ又は複数をさらに含む。ある種の実施態様においては、固体経口剤形は、カプセル剤、錠剤、又は丸剤として製剤化される。ある種の実施態様においては、固体経口剤形は、緩衝剤をさらに含む。ある種の実施態様においては、固体経口剤形のためのそのような組成物は、ラクトース若しくは乳糖、ポリエチレングリコールなどの1種又は複数の賦形剤を含む、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として製剤化されてもよい。
ある種の実施態様においては、式Iの化合物又はその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、コーティング又はシェル、例えば、腸溶性コーティングを任意選択に含む。それらは、任意選択に乳白剤を含んでいてもよいし、それらが、腸管のある特定の部分においてだけ又は優先的に、任意選択に徐放するように、活性成分(一つ又は複数)を放出する組成物のものでもありうる。埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含み、それらは、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。
別の実施態様においては、組成物は、本発明のマイクロカプセル化された化合物を含み、任意選択に、1種又は複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施態様において、組成物は、経口投与のために、式Iの化合物又はその塩を含む液体製剤を含み、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリクシル剤の1つ又は複数を任意選択にさらに含む。ある種の実施態様においては、液体剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤のうちの1つ又は複数、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、又はソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物をさらに含む。ある種の実施態様においては、液体経口組成物は、1種又は複数のアジュバント、例えば、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を任意選択にさらに含む。
注射用調製物、例えば、滅菌された注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、1,3−ブタンジオールの溶液としてであってもよい。用いられうる、許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、U.S.P.及び等張食塩液がある。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激の不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、バクテリア保持フィルターによる濾過によって、又は、使用前に、滅菌水又は他の滅菌された注射用媒体に溶解又は分散させることができる、滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長くするために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望まれる。これは、難水溶性を有する結晶性物質又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって実現されうる。その時、化合物の吸収速度は、その化合物の溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与した化合物形態の吸収の遅延は、油のビヒクルに化合物を溶解又は懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比率、及び用いる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。注射用デポー製剤はまた、化合物を、体の組織に適合したリポソーム又はマイクロエマルジョンに閉じ込めることによって調製される。
ある種の実施態様においては、直腸又は膣内投与のための組成物は、本発明の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの適切な無刺激の賦形剤又は担体、例えば、常温では固体であるが、体温で液体になり、したがって、直腸腔又は膣腔において溶け、本発明の化合物を放出するものとを混合することにより調製できる坐剤として製剤化される。
本発明の化合物の局部又は経皮投与のための例示的剤形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、又はパッチ剤が挙げられる。本発明の化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び、場合により防腐剤又は緩衝剤と混合される。追加の製剤の例としては、眼用製剤、点耳薬、点眼薬、又は経皮パッチが挙げられる。経皮剤形は、媒体、例えば、エタノール又はジメチルスルホキシドに本発明の化合物を溶解又は懸濁させることによって作製される。化合物の皮膚の通過を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度調節膜を与えることによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲルに化合物を分散させることによって調節することができる。
本発明の化合物の鼻用エアロゾル又は吸入製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として調製することができる。
ある種の実施態様においては、薬学的組成物は、食物と共に又は食物無しで投与されてもよい。ある種の実施態様においては、薬学的に許容される組成物は、食物無しで投与される。ある種の実施態様においては、薬学的に許容される本発明の組成物は、食物と共に投与される。
任意の患者のための具体的な投薬量及び治療レジメンは、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬の組み合わせ、治療医師の判断、及び治療する特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存するであろう。組成物中に与えられる本発明の化合物の量も、組成物における特定の化合物に依存するであろう。
一実施態様においては、1回あたりの非経口投与される本発明の化合物の治療的有効量は、1日あたり患者の体重の約0.01−100mg/kg、あるいは約0.1から20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の通常の最初の範囲は、0.3から15mg/kg/日である。別の実施態様において、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、約5mgから約100mgの本発明の化合物を含有する。
錠剤経口剤形の一例は、約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg、又は500mgの式(I)の化合物又はその塩を含み、さらに、約5−30mgの無水ラクトース、約5−40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5−30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、及び約1−10mgのステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤を製剤化する方法は、粉末の成分を一緒に混合すること、さらに、PVPの溶液と混合することを含む。得られた組成物を、従来の設備を使用して、乾燥して、粒状にして、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、約2−500mgの式Iの化合物又はその塩を適切な緩衝溶液、例えば、リン酸バッファーに溶解し、所望ならば、等張化剤(tonicifier)、例えば、塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物及び混入物質を除去することができる。
必要に応じて、特定の形態で、あるいは、開示の機能を実施するための手段、又は、開示の結果を得るための方法若しくはプロセスに関して示した、上記の説明、及び下記の特許請求の範囲に開示する特徴を、本発明をその多様な形態で実現するために、別々に、又はそのような特徴の任意の組合せで利用することができる。
前述の本発明を、明確化及び理解のために、図及び例を用いて詳細に説明した。変更及び修正を、添付の特許請求の範囲の範囲内で行うことができることは、当業者に明らかであろう。したがって、上述の説明は、例示的なものであって、限定的なものではないことを意図すると理解されたい。したがって、本発明の範囲を、上述の説明に準拠して決定すべきではなく、特許請求の範囲に権利が与えられるものと同等のものの全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲に準拠して決定すべきである。
本明細書で参照した特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立し、あたかも、それぞれが、参照により組み込まれていることを詳細かつ個々に示しているかのように、参照によりそれら全体が本明細書に同程度に組み込まれている。本明細書で引用した任意の参考文献と、本明細書の特定の教示との間のいかなる矛盾も、本教示を支持して解決すべきである。同様に、本明細書において、当該技術分野で理解されている単語又は語句の定義と、本明細書で具体的に教示した単語又は語句の定義との間の矛盾も、本教示を支持して解決すべきである。
Claims (58)
- 式VIIIの化合物
の調製のための方法であって、
(a) 4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得て、それを2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドと反応させて、2−クロロ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(II)を得る工程
と、
(b )IIを、水性エタノールにおいてギ酸ナトリウム及びギ酸と接触させて、1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(III)を得る工程
と、
(c) IIIを、ケトレダクターゼと接触させて、(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(IV)を得る工程
と、
(d) IVを、非極性非プロトン性溶媒において、(Ra)3SiClであるシリルクロリド及び少なくとも1種の塩基と接触させて(V)を得、次にRbS(O)2Clであるスルホニルクロリドを添加して、VIを得る工程
(式中、Raは、出現するごとに独立に、C1−6アルキル又はフェニルであり、Rbは、C1−3アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1−3アルコキシから独立に選択される1つから3つの基で置換されていてもよいC1−4アルキル又はフェニルから選択される)
と、
(e) 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を、有機溶媒において強塩基と接触させ、次にVIを添加して、XIを得る工程
と、
(f )XIを酸化剤で処理してIを得る工程
と、
(g) 1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを、低温で非プロトン性溶媒において強塩基で処理し、式Iの化合物を添加してIXを得る工程
と、
(h)IXを脱シリル化剤と接触させてVIIIを得る工程
とを含む方法。 - 工程(c)におけるケトレダクターゼが、少なくとも約98%の光学異性体過剰率を与える、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)におけるケトレダクターゼが、KRED−NADH−112である、請求項2に記載の方法。
- 工程(c)が、補因子としてNADH又はNADPHをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 補因子が、第二級アルコールから選択される補助基質によって、又は、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ギ酸デヒドロゲナーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、亜リン酸デヒドロゲナーゼ、若しくはヒドロゲナーゼから選択される追加の酵素によって再生される、請求項4に記載の方法。
- ケトレダクターゼ工程が、1から50℃の間の温度で、有機共溶媒の存在下で水性媒体において行われる、請求項2から5の何れか一項に記載の方法。
- ケトレダクターゼ工程が、均一の懸濁液をもたらす、請求項6に記載の方法。
- シリルクロリドがtert−ブチルジメチルシリルクロリドであり、スルホニルクロリドが塩化メタンスルホニルであり、工程(d)における塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において有機溶媒がジオキサンである、請求項1に記載の方法。
- (Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NAD及び補因子リサイクル剤グルコースデヒドロゲナーゼをさらに含み、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NADをさらに含み、補因子リサイクル剤がグルコースデヒドロゲナーゼであり、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムであり、工程(g)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、非プロトン性溶媒がTHFである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)においてメタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、溶媒がTHFであり、工程(c)においてケトレダクターゼがKRED−NADH−112であり、工程(c)が補因子NADをさらに含み、補因子リサイクル剤がグルコースデヒドロゲナーゼであり、工程(d)において(Ra)3Siがtert−ブチルジメチルシリルであり、Rbがメチルであり、塩基がDMAP及びTEAであり、非極性非プロトン性溶媒がDCMであり、工程(e)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、有機溶媒がジグリムであり、工程(g)において強塩基がヘキサメチルジシラザンカリウムであり、非プロトン性溶媒がTHFであり、工程(h)において脱シリル化剤がメタノールHClである、請求項1に記載の方法。
- ベシル酸塩VIIIbを得るために、RcSO3Hがベンゼンスルホン酸であり、溶媒がメチルエチルケトン及び水である、請求項13に記載の方法。
- 4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)の調製のための方法であって、
(a) 2−フルオロ−4−ヨードピリジンを、非プロトン性有機溶媒においてメタル化剤と接触させて、有機マグネシウム化合物を得、それをパラジウム触媒の存在下で4−クロロ−2(メチルチオ)ピリミジンと反応させて、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(X)を得る工程、
(b) Xを、THF中のカリウムtert−ブトキシドで、次に水性酸で処理して、4−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(VII)を得る工程
を含む方法。 - パラジウム触媒が(1,3−ジイソプロピルイミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドであり、メタル化剤がi−PrMgCl及びLiClであり、非プロトン性溶媒がTHFである、請求項15に記載の方法。
- 化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- (S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 6.16±0.2、7.46±0.2、16.36±0.2、25.76±0.2、及び25.98±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図1に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図19に示す通りの13C NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図20で示す通りの19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図19に示す通りの13C NMRパターン及び実質的に図20で示す通りの19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- CFCl3に対する−111.1±0.4ppm及び−115.4±0.4ppmでのピーク(293Kで)を含む19F NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- テトラメチルシランに対する157.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、125.8±0.2ppm、及び117.0±0.2ppmでのピーク(293Kで)を含む13C NMRパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図2に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 請求項19から27の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸。
- (S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型
。 - 5.76±0.2、13.44±0.2、15.64±0.2、19.40±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型。
- 実質的に図12に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型。
- 実質的に図13に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型。
- 請求項31から35の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のA型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 7.02±0.2、16.30±0.2、17.30±0.2、21.86±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 実質的に図15に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 実質的に図16に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型。
- 請求項37から40の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンp−トルエンスルホン酸のB型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 化合物(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸。
- (S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 12.50±0.2、13.86±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 実質的に図6に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 実質的に図7に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型。
- 請求項44から48の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のI型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 12.80±0.2、22.42±0.2、24.92±0.2(2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 実質的に図8に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 実質的に図9に示す通りのDSCパターンを有する、結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型。
- 請求項50から53の何れか一項に記載の結晶性の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンナフタレンジスルホン酸のII型と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図21に示す通りのX線粉末回折パターンを有する、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 実質的に図22に示す通りのDSCパターンを有する、非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩。
- 請求項55から57の何れか一項に記載の非晶質の(S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
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