RU2016139286A - Способ получения лекарственных средств - Google Patents

Способ получения лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2016139286A
RU2016139286A RU2016139286A RU2016139286A RU2016139286A RU 2016139286 A RU2016139286 A RU 2016139286A RU 2016139286 A RU2016139286 A RU 2016139286A RU 2016139286 A RU2016139286 A RU 2016139286A RU 2016139286 A RU2016139286 A RU 2016139286A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
methyl
pyridin
fluorophenyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
RU2016139286A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016139286A3 (ru
RU2684102C2 (ru
Inventor
Цзиньгуан ЛИНЬ
Александра ЧЕСТАКОВА
Вэй ГУ
Ханс ИДИНГ
Цзин Ли
Синь ЛИНХУ
Патрик МЕЙЕР
Чуньбо ША
Джеффри СТУЛЬЦ
Ючу ВАН
Хаймин ЧЗАН
Цзяньцянь ЧЗАН
Тао ЧЗАН
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of RU2016139286A publication Critical patent/RU2016139286A/ru
Publication of RU2016139286A3 publication Critical patent/RU2016139286A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2684102C2 publication Critical patent/RU2684102C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Claims (82)

1. Способ получения соединения Формулы VIII, включающий следующие стадии:
Figure 00000001
(a) контактирование 4-бром-1-хлор-2-фторбензола с металлирующим агентом в апротонном органическом растворителе с образованием магнийорганического соединения, которое подвергают взаимодействию с 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамидом с получением 2-хлор-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанона (II);
Figure 00000002
(b) контактирование соединения II с формиатом натрия и муравьиной кислотой в водном этаноле с образованием 1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтанона (III);
Figure 00000003
(c) контактирование соединения III с кеторедуктазой с образованием (R)-l-(4-хлор-3-фторфенил)этан-1,2-диола (IV);
Figure 00000004
(d) контактирование соединения IV с силилхлоридом (Ra)3SiCl и по меньшей мере с одним основанием в неполярном апротонном растворителе с образованием соединения V и последующее добавление сульфонилхлорида RbS(O)2Cl с получением соединения VI, где Ra в каждом случае независимо представляет собой С1-6 алкил или фенил и Rb выбран из С1-4 алкила или фенила, необязательно имеющих в качестве заместителей от 1 до 3 групп, независимо выбранных из C1-3 алкила, атома галогена, нитро, циано или C1-3 алкокси;
Figure 00000005
(e) контактирование 4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (VII) с сильным основанием в органическом растворителе и последующее добавление соединения VI с получением соединения XI;
Figure 00000006
(f) обработку соединения XI окисляющим агентом с получением соединения I;
Figure 00000007
(g) обработку 1-метил-1H-пиразол-5-амина сильным основанием в апротонном растворителе при пониженной температуре и добавление соединения Формулы I с получением соединения IX; и
Figure 00000008
(h) контактирование соединения IX с десилилирующим агентом с образованием соединения VIII.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кеторедуктаза на стадии (с) приводит к получению энантиомерного избытка по меньшей мере приблизительно 98%.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что кеторедуктаза на стадии (с) представляет собой KRED-NADH-112.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадия (с) дополнительно включает НАД(Н) или НАДФ(Н) в качестве кофактора.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанный кофактор регенерируют с использованием косубстрата, выбранного из вторичного спирта или из дополнительного фермента, выбранного из алкогольдегидрогеназы, глюкозодегидрогеназы, формиатдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, фосфитдегидрогеназы или гидрогеназы.
6. Способ по любому из пп. 2-5, отличающийся тем, что стадию с участием кеторедуктазы выполняют в водной среде в присутствии органического сорастворителя при температуре от 1 до 50°C.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что стадия с участием кеторедуктазы приводит к получению гомогенной суспензии.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что силилхлорид представляет собой трет-бутилхлордиметилсилан, сульфонилхлорид представляет собой метансульфохлорид, основания на стадии (d) представляют собой DMAP и TEA, и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, и органический растворитель на стадии (е) представляет собой диоксан.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (Ra)3Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, Rb представляет собой метил и на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCL и LiCl и растворитель представляет собой ТГФ, на стадии (с) кеторедуктаза представляет собой KRED-NADH-112, и стадия (с) дополнительно включает кофактор НАД и глюкозодегидрогеназу в качестве агента, регенерирующего данный кофактор, на стадии (d) (Ra)3Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, Rb представляет собой метил, основания
представляют собой DMAP и TEA и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, и на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCl и LiCl и растворитель представляет собой ТГФ, на стадии (с) кеторедуктаза представляет собой KRED-NADH-112, и стадия (с) дополнительно включает кофактор НАД, и агент, регенерирующий данный кофактор, представляет собой глюкозодегидрогеназу, на стадии (d) (Ra)3Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, Rb представляет собой метил, основания представляют собой DMAP и TEA и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля, и на стадии (g) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и апротонный растворитель представляет собой ТГФ.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCl и LiCl и растворитель представляет собой ТГФ, на стадии (с) кеторедуктаза представляет собой KRED-NADH-112, и стадия (с) дополнительно включает кофактор НАД, и агент, регенерирующий данный кофактор, представляет собой глюкозодегидрогеназу, на стадии (d) (Ra)3Si представляет собой трет-бутилдиметилсилил, Rb представляет собой метил, основания представляют собой DMAP и TEA и неполярный апротонный растворитель представляет собой ДХМ, на стадии (е) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и органический растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля, на стадии (g) сильное основание представляет собой гексаметилдисилазан калия и апротонный растворитель представляет собой ТГФ, и на стадии (h) десилилирующий агент представляет собой раствор HCl в метаноле.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение VIII, полученное на стадии h, контактирует с сульфоновой кислотой в органическом растворителе и
воде с образованием соли VIIIa, где Rc представляет собой арилсульфоновую кислоту
Figure 00000009
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что RcSO3H представляет собой бензолсульфоновую кислоту и растворитель представляет собой метилэтилкетон и воду, что приводит к образованию желаемой безилатной соли VIIb.
15. Способ получения 4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (VII), включающий следующие стадии:
Figure 00000010
(a) контактирование 2-фтор-4-иодпиридина с металлирующим агентом в апротонном органическом растворителе с образованием магнийорганического соединения, которое подвергают взаимодействию с 4-хлор-2(метилтио)пиримидином в присутствии палладиевого катализатора с получением 4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(метилтио)пиримидина (X);
(b) обработку соединения X трет-бутилатом калия в ТГФ и затем водной кислотой с получением 4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (VII).
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладия (II) дихлорид, металлирующий агент представляет собой изо-PrMgCl и LiCl и апротонный растворитель представляет собой ТГФ.
17. Соединение (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат и фармацевтически приемлемый эксципиент.
19. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она бензолсульфонат.
20. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 6,16±0,2, 7,46±0,2, 16,36±0,2, 25,76±0,2 и 25,98±0,2 2θ.
21. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 1.
22. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий 13С-ЯМР-спектр, по существу соответствующий 13С-ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 19.
23. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий 19F-ЯМР-спектр, по существу соответствующий 19F-ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 20.
24. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий 13С-ЯМР-спектр, по существу соответствующий 13С-
ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 19, и 19F-ЯМР-спектр, по существу соответствующий 19F-ЯМР-спектру, приведенному на Фигуре 20.
25. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий 19F-ЯМР-спектр, содержащий пики в положениях -111,1±0,4 м.д. и -115,4±0,4 м.д. относительно CFCl3 (при 293°К).
26. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий 13С-ЯМР-спектр, содержащий пики в положениях 157,7±0,2 м.д., 129,6±0,2 м.д., 125,8±0,2 м.д. и 117,0±0,2 м.д. относительно тетраметилсилана (при 293°К).
27. Кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 2.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат по любому из пп. 19-27 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
29. Соединение (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой и фармацевтически приемлемый эксципиент.
31. Кристаллическая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой.
32. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой.
33. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 5,76±0,2, 13,44±0,2, 15,64±0,2, 19,40±0,2 2θ.
34. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 12.
35. Кристаллическая Форма А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 13.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму А соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой по любому из пп. 31-35 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
37. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой.
38. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 7,02±0,2, 16,30±0,2, 17,30±0,2, 21,86±0,2 2θ.
39. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 15.
40. Кристаллическая Форма В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 16.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму В соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с пара-толуолсульфоновой кислотой по любому из пп. 37-40 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
42. Соединение (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он в форме соли нафталиндисульфоновой кислоты.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой и фармацевтически приемлемый эксципиент.
44. Кристаллическая соль (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой.
45. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой.
46. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 12,50±0,2, 13,86±0,2 2θ.
47. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 6.
48. Кристаллическая Форма I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 7.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму I соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой по любому из пп. 44-48 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
50. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой.
51. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики в положениях 12,80±0,2, 22,42±0,2, 24,92±0,2 2θ.
52. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 8.
53. Кристаллическая Форма II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой, имеющая DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 9.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую Форму II соли (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она с нафталиндисульфоновой кислотой по любому из пп. 50-53 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
55. Аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат.
56. Аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую дифрактограмме, приведенной на Фигуре 21.
57. Аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она
бензолсульфонат, имеющий DSC-термограмму, по существу соответствующую DSC-термограмме, приведенной на Фигуре 22.
58. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она бензолсульфонат по любому из пп. 55-57 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
RU2016139286A 2014-04-09 2015-04-08 Способ получения лекарственных средств RU2684102C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/075011 2014-04-09
CN2014075011 2014-04-09
PCT/CN2015/076083 WO2015154674A1 (en) 2014-04-09 2015-04-08 Process for the manufacturing of medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016139286A true RU2016139286A (ru) 2018-05-15
RU2016139286A3 RU2016139286A3 (ru) 2018-10-26
RU2684102C2 RU2684102C2 (ru) 2019-04-04

Family

ID=54287327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016139286A RU2684102C2 (ru) 2014-04-09 2015-04-08 Способ получения лекарственных средств

Country Status (22)

Country Link
US (4) US20170022183A1 (ru)
EP (2) EP3129025B1 (ru)
JP (3) JP6723926B2 (ru)
KR (3) KR20230006043A (ru)
CN (3) CN112645927A (ru)
AR (1) AR099989A1 (ru)
AU (2) AU2015245743B2 (ru)
BR (2) BR122020014933B8 (ru)
CA (2) CA2945098C (ru)
ES (1) ES2733495T3 (ru)
HR (1) HRP20191306T1 (ru)
IL (2) IL248205B (ru)
MX (2) MX2016013162A (ru)
MY (2) MY196320A (ru)
NZ (1) NZ725450A (ru)
PL (1) PL3129025T3 (ru)
RU (1) RU2684102C2 (ru)
SG (1) SG11201608421XA (ru)
SI (1) SI3129025T1 (ru)
TW (2) TWI762806B (ru)
WO (1) WO2015154674A1 (ru)
ZA (1) ZA201607066B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2857649T3 (es) * 2012-03-01 2021-09-29 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
CN106029672B (zh) 2013-12-06 2019-03-29 基因泰克公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
ES2733495T3 (es) 2014-04-09 2019-11-29 Genentech Inc Proceso para la fabricación de medicamentos
TN2018000119A1 (en) 2015-11-09 2019-10-04 Astrazeneca Ab Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TWI827550B (zh) 2017-09-08 2024-01-01 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
CN114746410A (zh) * 2019-12-05 2022-07-12 阿斯利康有限公司 用于生产式(i)的方法和中间体
CN115710158A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
US6869966B2 (en) * 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
AU2007229552C1 (en) * 2006-03-29 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mGluR2 antagonists
WO2009061761A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
ES2857649T3 (es) * 2012-03-01 2021-09-29 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
WO2015130976A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Canon U.S.A., Inc. Placement apparatus
ES2733495T3 (es) 2014-04-09 2019-11-29 Genentech Inc Proceso para la fabricación de medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
IL268690A (en) 2019-10-31
TW201945358A (zh) 2019-12-01
HRP20191306T1 (hr) 2019-10-18
TW201620897A (zh) 2016-06-16
TWI678366B (zh) 2019-12-01
KR20200038553A (ko) 2020-04-13
CN111777594A (zh) 2020-10-16
EP3129025B1 (en) 2019-05-15
IL248205A0 (en) 2016-11-30
CN112645927A (zh) 2021-04-13
NZ725450A (en) 2022-08-26
US10611753B2 (en) 2020-04-07
AU2020220208A1 (en) 2020-09-10
AR099989A1 (es) 2016-08-31
SI3129025T1 (sl) 2019-08-30
AU2015245743A1 (en) 2016-10-27
BR112016023391A2 (ru) 2017-08-15
KR20160133566A (ko) 2016-11-22
CA2945098A1 (en) 2015-10-15
SG11201608421XA (en) 2016-11-29
JP6723926B2 (ja) 2020-07-15
EP3494971A1 (en) 2019-06-12
RU2016139286A3 (ru) 2018-10-26
IL248205B (en) 2019-09-26
JP2020114817A (ja) 2020-07-30
JP6974524B2 (ja) 2021-12-01
JP2017510620A (ja) 2017-04-13
RU2684102C2 (ru) 2019-04-04
CN106659721A (zh) 2017-05-10
BR112016023391A8 (pt) 2021-07-20
BR122020014933B8 (pt) 2022-12-13
KR102490955B1 (ko) 2023-01-19
MY196320A (en) 2023-03-24
AU2015245743B2 (en) 2020-09-24
MX2016013162A (es) 2017-04-27
US20200190061A1 (en) 2020-06-18
US20170022183A1 (en) 2017-01-26
TWI762806B (zh) 2022-05-01
ES2733495T3 (es) 2019-11-29
BR112016023391B1 (pt) 2022-08-09
PL3129025T3 (pl) 2019-11-29
ZA201607066B (en) 2018-05-30
CN106659721B (zh) 2021-01-01
BR122020014933B1 (pt) 2022-11-29
JP2021167321A (ja) 2021-10-21
CA2945098C (en) 2022-10-04
EP3129025A4 (en) 2018-01-17
WO2015154674A1 (en) 2015-10-15
MX2020010384A (es) 2022-05-19
AU2020220208B2 (en) 2022-03-17
US11098028B2 (en) 2021-08-24
US20190367484A1 (en) 2019-12-05
EP3129025A1 (en) 2017-02-15
KR20230006043A (ko) 2023-01-10
MY188526A (en) 2021-12-18
CA3167641A1 (en) 2015-10-15
US11066389B2 (en) 2021-07-20
US20180134685A1 (en) 2018-05-17
CN111777594B (zh) 2023-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016139286A (ru) Способ получения лекарственных средств
JP6430464B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤および関連中間化合物の製造方法
RU2012132278A (ru) Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
JP2010510976A5 (ru)
JP2007507542A5 (ru)
JP2009500388A (ja) ロスバスタチン及び中間体の製造方法
JP2008525407A (ja) 化学的方法
WO2012139455A1 (zh) 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
AU2011243948B2 (en) Novel intermediates for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors
FR3037958A1 (ru)
RU2010114828A (ru) Производные урацила или тимина для лечения гепатита с
JP2018528182A (ja) ６−（アリールまたはヘテロアリール）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオール及び６−（アリールまたはヘテロアリール）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを調製する方法
US20170369499A1 (en) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
JP6427096B2 (ja) 新規なアルファ２アドレナリン受容体アゴニスト
JP2015501327A5 (ru)
JP2016515570A (ja) マシテンタンの製造に有用なピリミジン中間体の製造
JP2020097562A (ja) ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オンの合成
WO2011107920A1 (en) A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
JP2023076737A (ja) 新規スルファミン酸リチウム
TW202039476A (zh) 製藥方法及中間體
RU2016125459A (ru) Способ получения хиральных 2-арилморфолинов
CN114149428A (zh) 吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用
JP2004238296A (ja) 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2014139489A1 (en) Method for the preparation of ticagrelor and intermediates suitable therefore
KR20240031343A (ko) Nlrp3 인플라마좀 억제제