TW202039476A - 製藥方法及中間體 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於具有式 (II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XIIb) 或 (XIII) 之化合物，以及適用時其鹽，該等化合物的製備方法以及其在用於合成具有式 (I) 之藥物化合物的改善的製造方法中作為中間體之用途。

Description

製藥方法及中間體
本揭露關於藥物化合物的大規模製造以及用於在該製造中使用的新型中間體。
國際專利申請WO 2011154737揭露了用於治療癌症的𠰌啉代嘧啶，該等𠰌啉代嘧啶的製備方法及其藥物組成物。具體地，WO 2011154737（作為第60頁的實驗實例2.02）揭露了化合物4-{4-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺醯胺基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（在下文中稱為具有式 (I) 之化合物）。該具有式 (I) 之化合物的結構係如下所示的。
Figure 02_image018
(I)
該具有式 (I) 之化合物的合成途徑描述於WO 2011154737的第51至57、66和67頁並且總結在以下方案1中。
Figure 02_image019
方案1
如方案1中所示的具有式 (I) 之化合物的途徑具有許多潛在的缺點。例如，方案1總共有15個階段（需要進行5步式合成來獲得起始化合物(R )-3-甲基𠰌啉，儘管該化合物也是可商購的），並且該方案不是會聚的，其中最長的線性序列由14個階段組成，這在商業規模上可能是不希望的。此外，環丙烷化步驟非常具有挑戰性，需要連續的攪拌槽製程（後處理具有挑戰性）並且產率僅中等且伴隨許多雜質形成。在該方案的早期引入反應性亞碸亞胺也引起隨後的環丙烷化和鈴木偶合的重大問題。該方案還需要早期引入昂貴的手性𠰌啉。此外，在亞碸亞胺形成階段使用銠可以是昂貴的。作為整體或孤立地來看，該等潛在缺點可能使方案1中所示的途徑對於以合理的成本用在商業規模上沒有吸引力。
該具有式 (I) 之化合物正被開發為用於治療癌症的活性藥物化合物。因此用於安全、有成本效益、有效和環境敏感地製造具有式 (I) 之化合物的適當方法可以是令人希望的。考慮到以上所強調的潛在缺點，希望開發更短的途徑（即具有更少的階段），這係更有效且經濟的。
申請人現已發現合成具有式 (II) 之關鍵環丙基中間體的途徑，如以下方案2中描述的，其中LG1 係脫離基。
Figure 02_image021
式 (II)
因此，在本揭露的第一方面，提供了用於製備具有式 (II) 之化合物之方法，其中LG1 係脫離基，該方法包括藉由與氧化酶反應進行具有式 (III) 之化合物的不對稱硫氧化（方案2）。
Figure 02_image023
(III)                                                     (II) 方案2
如本文使用的，基團LG1 選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽（triflate）（也稱為三氟甲磺酸鹽（trifluoromethanesulfonate））。在一個實施方式中，LG1 係氯。在一個實施方式中，LG1 係溴或三氟甲磺酸鹽。
該反應可以使用合適的氧化酶，例如單加氧酶（如貝耶爾-維利格（Baeyer-Villiger）單加氧酶（BVMO）或環己酮單加氧酶（CHMO））進行。CHMO酶在本領域中被認為係BVMO酶的子集。在一個實施方式中，該氧化酶係環己酮單加氧酶。該反應在氧的存在下進行。
酶輔因子也可以用於該反應，如菸醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）或菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）。在一個實施方式中，該酶輔因子係菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
輔因子可用於回收輔因子（如酮還原酶），這係熟悉該項技術者所熟悉的。
該反應可以在水和水混溶性有機溶劑中進行。合適的水混溶性有機溶劑包括異丙醇或四氫呋喃。在一個實施方式中，該溶劑包含異丙醇和水。
該反應可以在例如10°C至50°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在25°C至35°C之間進行。該反應可以在如從pH 7至pH 10的pH範圍進行。在另一個實施方式中，該反應在pH 8下使用磷酸鉀緩衝液（例如磷酸氫鉀）進行。
在本揭露的另一方面，提供了用於製備具有式 (III) 之化合物之方法，其中LG1 和LG2 均是脫離基，該方法包括在鹼和合適的溶劑的存在下，使具有式 (IV) 之化合物與(R )-3-甲基𠰌啉或其鹽反應（方案3）。
Figure 02_image025
方案3
基團LG1 和LG2 獨立地選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。在一個實施方式中，LG1 和LG2 均是氯。
(R )-3-甲基𠰌啉可用作鹽或游離鹼。在一個實施方式中，使用(R )-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽。
該反應可以在多種有機溶劑，如乙腈、二甲亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃和甲苯中進行。在一個實施方式中，該溶劑包含二甲亞碸。
該反應可以使用多種鹼，如碳酸鉀、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺或其組合進行。在一個實施方式中，該鹼包含碳酸鉀和三乙胺的混合物。
該反應可以在例如0°C至100°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在15°C至25°C之間進行。
在本揭露的另一方面，提供了用於製備具有式 (IV) 之化合物之方法，該方法包括在鹼的存在下，使具有式 (V) 之化合物與合適的活化試劑反應（方案4）。
Figure 02_image027
方案4
基團LG1 和LG2 獨立地選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。在一個實施方式中，LG1 和LG2 均是氯。
該反應可以使用多種鹼，如N,N -二乙苯胺、N,N -二異丙基乙胺和三乙胺進行。在一個實施方式中，該鹼係N,N -二乙苯胺。
用於取代的活化試劑將取決於針對LG1 和LG2 而選擇的基團。技術人員將能夠根據LG1 和LG2 的身份選擇合適的活化試劑。例如，當LG1 和LG2 均是氯時，該活化試劑將是氯化劑。合適的氯化劑包括磷醯氯、二氯化膦和五氯化磷，將其過量使用。在一個實施方式中，如果LG1 和LG2 均是氯，則氯化劑係磷醯氯。
該反應可以使用多種共溶劑，如甲苯、乙腈和氯苯進行。可替代地，該反應可以在鹼的存在下在淨氯化試劑中進行。
該反應可以在例如50°C至140°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在90°C至110°C之間進行。
在後處理過程中，任何未反應的活化劑（如磷醯氯）可藉由添加至水溶液來淬滅。可藉由在例如水性乙酸鈉中淬滅該反應並同時添加氫氧化鈉來控制pH。將pH維持在5至7的範圍內具有減少具有式 (IV) 之產物分解的優點。
在本揭露的另一方面，提供了用於從具有式 (VI) 之化合物製備具有式 (V) 之化合物的方法（方案5）。
Figure 02_image029
方案5
該反應可以使用多種試劑進行。用於將硫代嘧啶酮轉化為嘧啶酮的合適的試劑對於熟悉該項技術者將是熟悉的，並且包括例如氯乙酸、亞碘醯苯或過硫酸氫鉀。在一個實施方式中，該試劑係氯乙酸。
該反應可以在多種溶劑，如甲醇、乙醇、水、1,4-二㗁𠮿和四氫呋喃中進行。在一個實施方式中，該溶劑係水。另外的酸如鹽酸或乙酸可以用於該轉化。
該反應可以在例如20°C至120°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在90°C至100°C之間進行。
在本揭露的另一方面，提供了用於製備具有式 (VI) 之化合物之方法，該方法包括使具有式 (VII) 之化合物與硫脲反應（方案6）。
Figure 02_image031
方案6
與硫脲的反應可以在鹼的存在下進行。該鹼可以是無機鹼（例如氫氧化鈉）或金屬醇鹽（如甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、或該等的鉀鹽）。在一個實施方式中，該鹼包含乙醇鈉。在另一個實施方式中，該鹼包含三級丁醇鉀。在又另一個實施方式中，硫脲被尿素替換。在至少一個實施方式中，使用硫脲。
該反應可以在多種有機溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙腈中進行。在一個實施方式中，該溶劑包含乙醇。
該反應可以在例如50°C至120°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在70°C至85°C（如75°C至80°C）之間進行。
在本揭露的另一方面，提供了用於製備具有式 (VII) 之化合物之方法，該方法包括將丙二酸鹽衍生物與具有式 (VIII) 之化合物的活化形式進行醯化，隨後進行脫羧（方案7）。
Figure 02_image033
方案7
該反應可以在多種有機溶劑（如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙腈）中進行。在一個實施方式中，該溶劑包含2-甲基四氫呋喃。
適合於產生活性物質的偶合試劑對於熟悉該項技術者將是熟悉的，並且包括羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯或氯甲酸異丁酯。在一個實施方式中，羰基二咪唑用作偶合試劑。
用於製備β-酮酯的合適的試劑對於熟悉該項技術者將是熟悉的，並且包括丙二酸乙酯鉀鹽或米氏酸（Meldrum’s acid）。在一個實施方式中，該藥劑係丙二酸乙酯鉀鹽。
該反應可以使用多種鹼（如三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、碳酸鉀或氫氧化鉀）進行。在一個實施方式中，該鹼係三乙胺。
該反應可以使用鹽添加劑進行，以增強脫羧。在一個實施方式中，該添加劑係氯化鎂。
該反應可以在例如0°C至80°C的溫度範圍下進行。在一個方面，該反應在10°C至40°C之間進行。
在本揭露的另一方面，提供了用於製備具有式 (VIII) 之化合物之方法，該方法包括將具有式 (IX) 之化合物進行硫甲基化和鹼誘導的環化，隨後進行水解（方案8）。
Figure 02_image035
方案8
該反應可以在多種有機溶劑（如甲醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙腈或該等溶劑的混合物）中進行。在一個實施方式中，該溶劑包含2-甲基四氫呋喃和甲醇的混合物。
該反應的第一階段涉及用硫代甲醇鹽進行溴的親核取代。該反應可以使用多種硫代甲醇鹽進行。在一個實施方式中，該硫代甲醇鹽係硫代甲醇鈉。
該反應可以使用多種鹼（如氫氧化鈉）或金屬醇鹽（如甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、或該等的鉀鹽）進行。在一個實施方式中，該鹼係甲醇鈉。
水解階段可以藉由熟悉該項技術者熟悉的方法進行。可以使用多種水性鹼或酸，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或鹽酸。在一個實施方式中，用於水解的鹼係氫氧化鈉。
該反應可以在例如0°C至80°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在10°C至25°C之間進行。
該產物可以結晶或伸縮為有機溶劑中的溶液直至下一個階段。在一個實施方式中，該產物伸縮為2-甲基四氫呋喃溶液。
除上述合成途徑之外，申請人已發現用於從具有式 (VIII) 之化合物合成具有式 (IV) 之化合物的可替代的途徑，該途徑將上述四階段方法（方案4至7）縮短為兩個階段，這兩個階段在以下方案9和10中表示。在製造具有式 (I) 之化合物中引入該可替代的途徑意指總長度為8個階段，其中最長的線性序列僅為7個階段。這種縮短的製造途徑進一步提高了該具有式 (I) 之化合物的製造效率和成本效益，並且由於減少了資源和浪費的量，因此在環境上更具可持續性。
因此，在本揭露的可替代的方面，提供了用於製備具有式 (IV) 之化合物之方法，該方法包括在光和光催化劑的存在下，使具有式 (XIII) 之化合物與2,4-雙官能化的嘧啶反應（方案9）。
Figure 02_image037
方案9
基團LG1 和LG2 各自獨立地選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。在一個實施方式中，LG1 和LG2 均是氯。 基團R1 係適合於在光氧化還原條件下片段化和脫羧的基團。合適的基團係技術人員已知的，並且包括鄰苯二甲醯亞胺和四氯鄰苯二甲醯亞胺。在一個實施方式中，R1 係鄰苯二甲醯亞胺，並且因此該具有式 (XIII) 之化合物可表示為具有式 (XIIIa) 之化合物：
Figure 02_image039
(XIIIa)。
在一個實施方式中，該官能化的嘧啶選自2,4-二氯嘧啶、2,4-二溴嘧啶、和2,4-嘧啶二基 雙(三氟甲磺酸酯)。在一個實施方式中，該2,4-雙官能化的嘧啶係2,4-二氯嘧啶。
該反應可以使用多種光催化劑，如4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[(2-吡啶基)苯基]六氟磷酸銥(III)、雙[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶] [2-2'-聯吡啶]六氟磷酸銥、2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二腈、2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈、2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈、和2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈4進行。在一個實施方式中，該光催化劑選自(4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[(2-吡啶基)苯基]六氟磷酸銥(III)、雙[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶] [2-2'-聯吡啶]六氟磷酸銥、和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二腈。在一個實施方式中，該催化劑係2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二腈（4CzIPN）。
在一個實施方式中，該催化劑係苄腈或間苯二腈有機光催化劑，如2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二腈、2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈、2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈、或2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈。
在一個實施方式中，該催化劑係苄腈光催化劑，該苄腈光催化劑選自2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈、2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈、和2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈。該等苄腈催化劑相對於其他光催化劑具有某些優點，例如，藉由允許更快的反應速率，其可以提高本文所述的連續流方法的產量，並提高總產率。此外，本文所述的苄腈催化劑不需要使用N ,N -二異丙基乙胺（DIPEA）作為添加劑來提高反應速率。在光氧化還原反應中不使用DIPEA的優點係技術人員已知的，並且包括顯著減少了變暗以及允許更有效地放大光氧化還原反應。
在一個實施方式中，該催化劑係2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈。在另一個實施方式中，該催化劑係2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈。在另一個實施方式中，該催化劑係2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈。 申請人已鑒定出可用作光催化劑的新型化合物。因此，在本發明的一個方面，提供了化合物2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈：
Figure 02_image041
。
申請人已進一步鑒定出，先前僅被認為係描述用於LED螢幕應用的化合物2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈（例如，WO 2016202251）可用作光催化劑。因此，在本發明的另外的方面，提供了化合物2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈在光氧化還原反應中作為催化劑之用途。
此外，已發現2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈（其係已知的光催化劑，但據信先前其並未被揭露為可催化米尼希反應（Minisci reaction））可用於方案9所示的反應。
該反應（方案9中所示的反應）需要提供合適波長的光用於光催化劑的光源，例如藍光發光二極體（LED）。
該反應可以在多種溶劑（如N ,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸或甲苯）中進行。在一個實施方式中，該溶劑係二甲亞碸。
該反應可以使用多種添加劑，如酸、路易士酸、胺鹼或其他基團供體進行。添加劑的實例包括三氟乙酸、丙二酸、三氟甲磺酸銦或N ,N -二異丙基乙胺。在一個實施方式中，該添加劑係N ,N -二異丙基乙胺。
該反應可以在例如0°C至100°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在25°C至50°C之間進行。
該反應可以在光的存在下以分批方法或連續流方法進行。在一個實施方式中，該反應在帶有藍色LED光源的連續流反應器中進行。
在本揭露的另一方面，提供了用於在活化試劑和鹼的存在下，從具有式 (VIII) 之化合物製備具有式 (XIII) 之化合物的方法（方案10）。
Figure 02_image043
方案10
R1 係適合於在光氧化還原條件下片段化和脫羧的基團。合適的基團係技術人員已知的，並且包括鄰苯二甲醯亞胺和四氯鄰苯二甲醯亞胺。在一個實施方式中，R1 -OH係N -羥基鄰苯二甲醯亞胺或N -羥基四氯鄰苯二甲醯亞胺。在一個實施方式中，R1 係鄰苯二甲醯亞胺或四氯鄰苯二甲醯亞胺基團。當R1 -OH係N -羥基鄰苯二甲醯亞胺時，R1 係鄰苯二甲醯亞胺基團，並且因此該具有式 (XIII) 之化合物表示為具有式 (XIIIa) 之化合物。
該反應可以在一系列有機溶劑（如二氯甲烷、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃）中進行。在一個實施方式中，該反應在二氯甲烷中進行。
該反應可以使用一系列活化試劑進行，以形成酸性氯化物如亞硫醯氯或草醯氯。在一個實施方式中，在催化的N ,N -二甲基甲醯胺的存在下使用草醯氯。可替代地，活化試劑可用於形成活性酯，如二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或羰基二咪唑。
該反應可以使用多種鹼（如三乙胺、吡啶或碳酸鉀）進行。在一個實施方式中，該鹼係三乙胺。
該反應可以在例如0°C至80°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在5°C至25°C之間進行。
藉由本文所述的方法合成的具有式 (II) 之環丙基中間體或其鹽係在合成具有式 (I) 之化合物中的關鍵中間體。
Figure 02_image045
(II)，其中LG1 係脫離基，該脫離基選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。在一個實施方式中，LG1 係脫離基，該脫離基選自溴和三氟甲磺酸鹽。
在具體的方面，提供了化合物(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亞磺醯基]環丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基𠰌啉或其鹽。在另外的方面，提供了呈游離鹼形式的化合物(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亞磺醯基]環丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基𠰌啉。
在本揭露的另外的方面，提供了具有式 (III) 之化合物或其鹽。
Figure 02_image047
(III)，其中LG1 係脫離基，該脫離基選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。
在另外的方面，提供了化合物(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉或其鹽。在另外的方面，提供了呈游離鹼形式的化合物(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉。
在本揭露的另外的方面，提供了具有式 (IV) 之化合物。
Figure 02_image049
(IV)，其中LG1 和LG2 各自獨立地選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。
在另外的方面，提供了化合物2,4-二氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]嘧啶。
在本揭露的另外的方面，提供了具有式 (V) 之化合物或其鹽。
Figure 02_image010
(V)
在另外的方面，提供了化合物6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其鹽。在另外的方面，提供了呈游離鹼形式的化合物6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
在本揭露的另外的方面，提供了具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
Figure 02_image012
(VI)
在另外的方面，提供了化合物6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基（sulfanylidene）-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮或其鹽。在另外的方面，提供了呈游離鹼形式的化合物6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮。
在本揭露的另外的方面，提供了具有式 (VII) 之化合物或其鹽。
Figure 02_image014
(VII)
在另外的方面，提供了化合物3-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-3-側氧基丙酸甲酯或其鹽。在另外的方面，提供了呈游離鹼形式的化合物3-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-3-側氧基丙酸鹽。
在本說明書中所述的化合物可以形成酸加成鹽或鹼加成鹽。一般地，可以使用不同的無機酸或有機酸製備酸加成鹽。典型地可以藉由例如使用本領域已知的不同方法，將該化合物與酸（例如化學計算量的酸）混合，形成此類鹽。這一混合可以發生在水中，有機溶劑（例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈）中，或水性的/有機的混合物中。酸加成鹽例如可以使用選自由鹽酸組成的組的無機酸來形成。
對於可形成鹼加成鹽的化合物，可以藉由在水性介質中，用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽（例如，乙醇鹽或甲醇鹽）或合適的鹼性有機胺（例如，膽鹼或葡甲胺）處理化合物來製備例如鹼金屬（如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（如鈣）鹽。
製備該等鹽的一般原理和技術可以在Berge等人,J. Pharm. Sci. [藥物科學雜誌] 66, 1-19 (1977) 中找到。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其鹽，該化合物或其鹽係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一光學異構物。在一個實施方式中，單一光學異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
在一個實施方式中，提供了具有式 (II) 之化合物或其鹽，該化合物或其鹽係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一光學異構物。在一個實施方式中，單一光學異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
在一個實施方式中，提供了具有式 (III) 之化合物或其鹽，該化合物或其鹽係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一光學異構物。在一個實施方式中，單一光學異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
在一個實施方式中，提供了具有式 (X) 之化合物或其鹽，該化合物或其鹽係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一光學異構物。在一個實施方式中，單一光學異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
在仍另外的方面，提供了具有式 (II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IV) 或 (XIII) 之化合物中的任一種或者適用時其鹽在製造具有式 (I) 之化合物中作為中間體之用途。
Figure 02_image053
(I)
本文描述的方法提供了具有式 (I) 之化合物的可替代的途徑，該可替代的途徑可以克服先前揭露的途徑的多個問題。例如，減少階段的總數，藉由在該方案的後期部分引入亞碸亞胺來改善環丙烷化，並去除在亞碸亞胺形成階段對銠的需求。
在以下方案11中提出了起始於具有式 (II) 之化合物的該具有式 (I) 之化合物的一般合成途徑，其中LG1 係脫離基，該脫離基選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。在一個實施方式中，LG1 係脫離基，該脫離基選自溴和三氟甲磺酸鹽。
Figure 02_image054
方案11
因此，在本揭露的另外的方面，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括： (a) 使具有式 (II) 之化合物與氮源和碘苯二乙酸反應，以形成具有式 (X) 之化合物； (b) 在鈀催化劑的存在下或在鋰-鹵素交換之後，使具有式 (XI) 之化合物與硼試劑反應，並且視需要添加二乙醇胺，以形成具有式 (XII) 之化合物；以及 (c) 使具有式 (X) 之化合物與具有式 (XII) 之化合物交叉偶合，以形成具有式 (I) 之化合物； 其中在具有式 (II) 和式 (X) 之化合物中LG1 係脫離基， 該脫離基選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽；並且BG係硼酸酯，如BPin、基團B(OR)2 （其中R係氫或C1-4 烷基）、或二乙醇胺硼酸酯（B(DEA)）。
在另外的方面，在具有式 (II) 和式 (X) 之化合物中LG1 表示氯。在一個實施方式中，在具有式 (II) 和式 (X) 之化合物中LG1 表示溴或三氟甲磺酸鹽。在另外的方面，在具有式 (XII) 之化合物中BG係BPin。在另外的方面，在具有式 (XII) 之化合物中BG係B(DEA)。
在以下方案12中提出了起始於具有式 (III) 之化合物的該具有式 (I) 之化合物的一般合成途徑，其中LG1 係脫離基，該脫離基選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。
Figure 02_image056
方案12
在本揭露的另外的方面，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括： (a) 使具有式 (II) 之化合物與氮源和碘苯二乙酸反應，以形成具有式 (X) 之化合物； (b) 在鈀催化劑的存在下或在鋰-鹵素交換之後，使具有式 (XI) 之化合物與硼試劑反應，並且視需要添加二乙醇胺，以形成具有式 (XII) 之化合物；以及 (c) 使具有式 (X) 之化合物與具有式 (XII) 之化合物交叉偶合，以形成具有式 (I) 之化合物； 其中步驟 (a) 之前係使具有式 (III) 之化合物與氧化酶反應以形成具有式 (II) 之化合物的步驟； 其中在具有式 (III)、(II) 和 (X) 之化合物中LG1 係脫離基，該脫離基選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽；並且BG係硼酸酯，如BPin、基團B(OR)2 （其中R係氫或C1-4 烷基）、或二乙醇胺硼酸酯（B(DEA)）。
在另外的方面，LG1 表示氯。在另外的方面，在具有式 (XII) 之化合物中BG係BPin。在另外的方面，在具有式 (XII) 之化合物中BG係B(DEA)。
如本文使用的，術語「C1-4 烷基」係直鏈或支鏈。C1-4 烷基的實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
關於涉及以上方案11和12的方面描述了以下實施方式。
在一個實施方式中，步驟 (a) 可以使用多種氮源（如氨、胺基甲酸銨和乙酸銨）進行。在一個實施方式中，步驟 (a) 之氮源係胺基甲酸銨。在另一個實施方式中，步驟 (a) 之反應可以在有機溶劑（如甲醇、乙醇、乙腈或甲苯或其組合）中進行。在一個實施方式中，該有機溶劑包含甲醇和甲苯。在又另外的方面，步驟 (a) 之反應在0°C至50°C，例如0°C至10°C之間進行。在仍另外的方面，將具有式 (X) 之化合物分離為游離鹼或鹽酸鹽。步驟 (a) 之可替代的步驟（這係熟悉該項技術者已知的）係藉由使用過渡金屬催化來轉移三氟乙醯胺、磺醯胺、胺基甲酸酯或醯胺，隨後進行水解來進行該反應。步驟 (a) 之具體優點係它避免了對昂貴的銠金屬的需要。
在另一個實施方式中，步驟 (b) 可以使用多種鈀催化劑，如四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮基)雙-鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、或乙酸鈀與三苯基膦進行。在一個實施方式中，該鈀催化劑係四(三苯基膦)鈀(0)或三(二亞苄基丙酮基)雙-鈀。其他合適的催化劑係熟悉該項技術者已知的。在一個實施方式中，該鈀催化劑係四(三苯基膦)鈀(0)。在另一個實施方式中，該鈀催化劑係雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。在一個實施方式中，該硼試劑選自雙硼酸酯，如雙(頻哪醇合（pinacolato）)二硼（B2 Pin2 ），或基團B2 (OR)4 （其中R係氫或C1-4 烷基）。在一個實施方式中，該硼試劑係B2 Pin2 。在另一個實施方式中，該反應在有機溶劑（如1,4-二㗁𠮿、1,2-二甲氧基乙烷或乙酸異丙酯）中進行。在一個實施方式中，該反應在有機溶劑（如1,4-二㗁𠮿或1,2-二甲氧基乙烷）中進行。在一個實施方式中，該有機溶劑係1,4-二㗁𠮿。在另一個實施方式中，該有機溶劑係乙酸異丙酯。在又另外的實施方式中，步驟 (b) 之反應可以在鹼（例如，碳酸鉀或乙酸鉀）的存在下進行。在一個實施方式中，該鹼係乙酸鉀。在仍另外的實施方式中，步驟 (b) 之反應在90°C至100°C之間進行。
如上所述，在視需要的另外的實施方式中，步驟 (b) 進一步包括在鈀催化劑的存在下與硼試劑反應之後，添加二乙醇胺。二乙醇胺的添加導致具有式 (XII) 之酯的取代或酯交換，並且能以兩種不同的方式進行。首先，在一個實施方式中，將二乙醇胺添加至具有式 (XII) 之化合物中，其中BG係BPin。在一個實施方式中，涉及添加二乙醇胺的反應步驟在有機溶劑（如異丙醇或THF或其組合）的存在下進行。在一個實施方式中，該反應在室溫下進行。其次，在可替代的實施方式中，步驟 (b) 以起始於具有式 (XI) 之化合物的伸縮合成（telescopic synthesis）方式進行。在該第二個實施方式中，在添加硼試劑和鈀催化劑之後，將二乙醇胺添加至該反應中。在一個實施方式中，在20°C至80°C之間的溫度（例如75°C）下進行二乙醇胺的添加。在一個實施方式中，當將二乙醇胺作為伸縮合成的一部分添加時，該鈀催化劑係乙酸鈀。
當步驟 (b) 包括二乙醇胺添加的另外的步驟時，具有式 (XII) 之化合物係二乙醇胺硼酸酯，即BG係B(DEA)。在一個實施方式中，該具有式 (XII) 之化合物係具有式 (XIIb) 之化合物：
Figure 02_image058
(XIIb)。
在另外的方面，步驟 (c) 可以使用多種鈀催化劑（如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、或[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)）進行。在一個實施方式中，該鈀催化劑係[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。在另一個實施方式中，該反應在有機溶劑（如乙醇、1-丁醇和2-甲基四氫呋喃）中進行。在一個實施方式中，該溶劑係乙醇。在又另外的實施方式中，步驟 (c) 之反應可以在鹼（例如，碳酸鉀、三乙胺或磷酸鉀）的存在下進行。在一個實施方式中，該鹼係碳酸鉀。在另一個實施方式中，步驟 (c) 之反應在50°C至100°C之間進行。
如關於方案12所述，在一個方面，步驟 (a) 之前係使具有式 (III) 之化合物與氧化酶反應以形成具有式 (II) 之化合物的步驟。
該反應可以使用合適的氧化酶，例如單加氧酶（如貝耶爾-維利格（Baeyer-Villiger）單加氧酶（BVMO）或環己酮單加氧酶（CHMO））進行。在一個實施方式中，該氧化酶係環己酮單加氧酶。該反應在氧的存在下進行。
酶輔因子也可以用於該反應，如菸醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）或菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）。在一個實施方式中，該酶輔因子係菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
輔因子可用於回收輔因子（如酮還原酶），這係熟悉該項技術者所熟悉的。
該反應可以在水和水混溶性有機溶劑中進行。合適的水混溶性有機溶劑包括異丙醇或四氫呋喃。在一個實施方式中，該溶劑包含異丙醇和水。
該反應可以在例如10°C至50°C的溫度範圍下進行。在一個實施方式中，該反應在25°C至35°C之間進行。該反應可以在如從pH 7至pH 10的pH範圍進行。在另一個實施方式中，該反應在pH 8下使用磷酸鉀緩衝液（例如磷酸氫鉀）進行。
在本揭露的另外的方面，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括以下步驟：在鈀催化劑的存在下，使具有式 (XI) 之化合物與硼試劑反應，隨後添加二乙醇胺，以形成具有式 (XIIb) 之化合物。
因此，在本揭露的另外的方面，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括： (a) 使具有式 (IX) 之化合物環丙烷化，隨後進行水解，以形成具有式 (VIII) 之化合物； (b) 使具有式 (VIII) 之化合物的活化形式與丙二酸鹽衍生物反應，然後脫羧以形成具有式 (VII) 之化合物； (c) 使具有式 (VII) 之化合物與尿素或硫脲反應，以形成具有式 (VI) 之化合物； (d) 使具有式 (VI) 之化合物與合適的試劑反應，以形成具有式 (V) 之化合物； (e) 使具有式 (V) 之化合物與氯化試劑或其他活化試劑反應，以形成具有式 (IV) 之化合物； (f) 使具有式 (IV) 之化合物與(R )-3-甲基𠰌啉或其鹽偶合，以形成具有式 (III) 之化合物； (g) 使具有式 (III) 之化合物與氧化酶反應，以形成具有式 (II) 之化合物； (h) 使具有式 (II) 之化合物與氮源、隨後與碘苯二乙酸反應，以形成具有式 (X) 之化合物或其鹽； (i) 使具有式 (XI) 之化合物與硼試劑反應（在鈀催化劑的存在下，或鋰-鹵素交換、隨後是硼試劑），以形成具有式 (XII) 之化合物； (j) 使具有式 (X) 之化合物或其鹽與具有式 (XII) 之化合物反應，以形成具有式 (I) 之化合物； 其中LG1 和LG2 各自獨立地表示氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
在一個實施方式中，LG1 和LG2 均表示氯。
在一個實施方式中，LG1 和LG2 各自獨立地表示溴或三氟甲磺酸鹽。
在本揭露的可替代的方面，提供了用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括： (a) 使具有式 (IX) 之化合物環丙烷化，隨後進行水解，以形成具有式 (VIII) 之化合物； (b) 使具有式 (VIII) 之化合物與R1 -OH反應（其中R1 係鄰苯二甲醯亞胺或四氯鄰苯二甲醯亞胺基團），以形成具有式 (XIII) 之化合物； (c) 在光和光催化劑的存在下，使具有式 (XIII) 之化合物與2,4-雙官能化的嘧啶反應，以形成具有式 (IV) 之化合物； (d) 使具有式 (IV) 之化合物與(R )-3-甲基𠰌啉或其鹽偶合，以形成具有式 (III) 之化合物； (e) 使具有式 (III) 之化合物與氧化酶反應，以形成具有式 (II) 之化合物； (f) 使具有式 (II) 之化合物與氮源、隨後與碘苯二乙酸反應，以形成具有式 (X) 之化合物或其鹽； (g) 使具有式 (XI) 之化合物與硼試劑反應（在鈀催化劑的存在下，或金屬-鹵素交換、隨後是硼試劑），以形成具有式 (XII) 之化合物； (h) 使具有式 (X) 之化合物或其鹽與具有式 (XII) 之化合物反應，以形成具有式 (I) 之化合物； 其中LG1 和LG2 表示氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
在一個實施方式中，LG1 和LG2 均表示氯。
在一個實施方式中，LG1 和LG2 表示溴或三氟甲磺酸鹽。
在一個方面，提供了根據方案13用於製備具有式 (I) 之化合物的方法：
Figure 02_image059
方案13
在另一方面，提供了根據方案14用於製備具有式 (I) 之化合物的可替代的方法：
Figure 02_image061
方案14
在可替代的方面，在方案13和14中形成具有式 (XIIa) 之化合物的步驟中，該步驟進一步包括添加二乙醇胺，並且因此該具有式 (XIIa) 之化合物代替具有式 (XIIb) 之化合物。
在可替代的方面，提供了根據方案15用於製備具有式 (I) 之化合物的方法：
Figure 02_image063
方案15
在另一方面，提供了根據方案16用於製備具有式 (I) 之化合物的可替代的方法：
Figure 02_image065
方案16
在可替代的方面，在方案15或方案16中形成具有式 (XIIa) 之化合物的步驟中，該步驟進一步包括添加二乙醇胺，並且因此該具有式 (XIIa) 之化合物代替具有式 (XIIb) 之化合物。縮寫 BPin                 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（dioxaborolane） CDI                  羰基二咪唑 CHMO              環己酮單加氧酶 DCM                二氯甲烷 DMF                二甲基甲醯胺 DMSO                     二甲亞碸 DIPEAN ,N -二異丙基乙胺 Et2 N                 三乙胺 Et2 NPh             N,N-二乙苯胺 EtOH               乙醇 IPA                  異丙醇 IPrOAc             乙酸異丙酯 KBP                 磷酸二氫鉀 K2 CO3 碳酸鉀 KOAc              乙酸鉀 KRED              酮還原酶 LiBH4 硼氫化鋰 mCPBA            間-氯過氧苯甲酸 MeOH              甲醇 2-MeTHF         2-甲基四氫呋喃 MgCl2 氯化鎂 MgO                氧化鎂 MsCl                甲磺醯氯 NADP              菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 NaOEt              乙醇鈉 NaOH              氫氧化鈉 NaSMe             硫代甲醇鈉 NaOMe             甲醇鈉 Pd(dppf)Cl2 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀(0) Pd(PPh3 )2 Cl2 雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd(OAc)2 乙酸鈀 PhI(OAc)2 碘代二乙酸苯酯 POCl3 磷醯氯 PPh3 三苯基膦 Rh(OAc)2 乙酸銠(II)二聚體tert -BuOK        三級丁醇鉀 THF                 四氫呋喃一般方法
除非另外說明，否則起始材料可商購獲得。所有溶劑和商業試劑均是實驗室級別，並且按收到的原樣使用。除非另外說明，否則在環境溫度（即在17°C至28°C的範圍內）和在適當時在惰性氣體（如氮氣）的氣氛下進行所有操作。
大規模反應係在裝配有傳熱套並用適當的輔助設備維護的不銹鋼或玻璃襯裡的鋼反應器中進行。
光流反應在使用藍色LED的商用Vapourtec UV-150®流動反應器中進行。
當給出時，在Bruker DRX 500（500 MHz）、Bruker 400（400 MHz）上記錄1H NMR光譜。將氯仿-d （CDCl3；δH 7.27 ppm）、或二甲亞碸-d6 （d6-DMSO；δH 2.50 ppm）、或四甲基矽烷的內標的中心峰（TMS；δH 0.00 ppm）用作參考。樣本溶液還可以含有用於測定確定的內標（例如，馬來酸或2,3,5,6-四氯硝基苯）和/或添加的三氟乙酸，以將可交換的質子信號（例如來自馬來酸）移動遠離分析物共振。光譜數據被報導為一列化學位移（δ，以ppm計），其中對每個信號說明，使用標準縮寫（s = 單峰，d = 雙峰，m = 多重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，br = 寬峰等）。本領域中熟知，由於樣本製備差異的結果，例如分析物濃度和是否包括添加劑（例如NMR測定標準或三氟乙酸），化學位移和J -偶合常數可以輕微變化。
一般地，使用Biovia Draw 2016的「結構到名稱」部分對該等化合物進行命名。實例 1 ： 1-( 甲基氫硫基 ) 環丙烷甲酸的製備
Figure 02_image067
在10°C-15°C下，將2,4-二溴丁酸甲酯（221 kg，851 mol，1.0當量）和2-甲基四氫呋喃（758 kg）填充至容器中。在10°C-20°C下，將硫代甲醇鈉（59.7 kg，851 mol，1.0當量）在甲醇（184 kg）中的溶液填充至容器中。在15°C-25°C下，將該容器的內容物攪拌4小時。在15°C-25°C下，將甲醇鈉（53.1 kg，1.15當量）在甲醇（160 kg）中的溶液填充至容器中。在15°C-25°C下，將該容器的內容物攪拌2小時。在15°C-25°C下，將氫氧化鈉（2M，510.6 L，1.2當量）的水溶液填充至容器中。在大約20°C下，將該容器的內容物攪拌10小時。藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至大約5個相對體積的體積。將2-甲基四氫呋喃（1512 kg）填充至容器中。將該混合物用4莫耳鹽酸水溶液酸化至pH 1-2。將該雙相混合物攪拌1小時，然後允許該批沈降。將該水層去除。將該有機溶液用氯化鈉水溶液（445 kg）洗滌，並且將該水層去除。將該有機溶液用氯化鈉水溶液（439 kg）洗滌，並且將該水層去除。在減壓蒸餾下將該有機溶液濃縮至大約2個相對體積。將2-甲基四氫呋喃（562 kg）填充至容器中。在減壓蒸餾下將該有機溶液濃縮至大約2個相對體積。將2-甲基四氫呋喃（560 kg）填充至容器中。在減壓蒸餾下將該有機溶液濃縮至大約2個相對體積。將2-甲基四氫呋喃（570 kg）填充至容器中。在減壓蒸餾下將該有機溶液濃縮至大約2個相對體積，以產出呈乾燥2-甲基四氫呋喃溶液的1-(甲基氫硫基)環丙烷甲酸（883 kg，10.73% w/w，84%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.12 (2H, q), 1.43 (2H, q), 2.15 (3H, s)。實例 2 ： 3-[1-( 甲基氫硫基 ) 環丙基 ]-3- 側氧基丙酸甲酯的製備
Figure 02_image069
在容器1中，將1-(甲基氫硫基)環丙烷甲酸（94.4 kg，714.2 mol）在2-甲基四氫呋喃（788 kg）中的溶液填充至羰基二咪唑（124.4 kg，752.3 mol）在2-甲基四氫呋喃（488 kg）中的溶液中。在大約20°C下，將容器1的內容物攪拌4.5小時。將2-甲基四氫呋喃（1206 kg）填充至容器2中，然後開始攪拌。在15°C-25°C下，將丙二酸乙酯鉀鹽（184.1 kg，1074.4 mol）和氯化鎂（103 kg，1074.7 mol）填充至容器2中。在15°C-25°C下，將三乙胺（124.2 kg，1218 mol）填充至容器2中。在大約20°C下，將容器2的內容物攪拌1小時。在15°C-25°C下，將容器1的內容物轉移至容器2中。在大約40°C-45°C下，將容器2的內容物攪拌15小時。將該混合物冷卻至大約20°C。將鹽酸水溶液（4M，1210 kg）填充至容器2中。將容器2的內容物攪拌1小時，然後停止攪拌，並且將該水層去除。將水（474 L）填充至容器2中。將容器2的內容物攪拌10分鐘，然後停止攪拌，並且將該水層去除。將碳酸氫鈉水溶液（8% wt/wt，542 kg）填充至容器2中。將容器2的內容物攪拌1小時，然後停止攪動，並且將該水層去除。將碳酸氫鈉水溶液（8% wt/wt，510 kg）填充至容器2中。將容器2的內容物攪拌1小時，然後停止攪動，並且將該水層去除。將氯化鈉（118 kg）在水（477 kg）中的溶液填充至容器2中。將容器2的內容物攪拌1小時，然後停止攪拌，並且將該水層去除。藉由減壓蒸餾將該有機溶液濃縮至2-3個相對體積。將乙醇（155 kg）填充至容器2中。藉由減壓蒸餾將該有機溶液濃縮至2-3個相對體積。將乙醇（153 kg）填充至容器2中。藉由減壓蒸餾將該有機溶液濃縮至3-4個相對體積，以產出呈乙醇溶液的3-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-3-側氧基丙酸甲酯（473.8 kg，23.8% w/w，558 mol，78%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.19 (3H, t), 1.23 - 1.32 (2H, m), 1.45 - 1.60 (2H, m), 2.14 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, q)。實例 3 ： 6-[1-( 甲基氫硫基 ) 環丙基 ]-2- 亞氫硫基 -2,3- 二氫 -4(1H)- 嘧啶酮的製備
Figure 02_image071
將乙醇鈉在乙醇（20% w/t，454.5 kg，1394 mol）中的溶液填充至硫脲（60.2 kg，781 mol）在乙醇（90 kg）中的攪拌的溶液中。將該容器的內容物加熱至大約78°C。將3-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-3-側氧基丙酸甲酯（112.7 kg，557.7 mol）在乙醇（361 kg）中的溶液填充至容器中。在大約78°C下，將該容器的內容物攪拌15小時。在減壓下將該容器的內容物蒸餾至大約5個相對體積的體積。在15°C-25°C下，緩慢添加鹽酸水溶液（2M，1090 kg）。將該容器的內容物攪拌1小時。將所得的固體藉由過濾收集。將該濾餅用乙醇（178 kg）和2-甲基四氫呋喃（48 kg）的混合物洗滌，然後乾燥，以產出呈固體的6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮（77.6 kg，96.4% w/w，349.1 mol，63%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 0.97 - 1.14 (2H, m), 1.22 - 1.31 (2H, m), 2.06 (3H, s), 5.72 (1H, s), 12.34 (1H, s), 12.52 (1H, s)。MS: (M+H)+ 215。 也可以如下製備6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮：
Figure 02_image073
在攪拌下將三級丁醇鉀（108.6 kg）填充至四氫呋喃（451.2 kg）中。添加乙醇（788.2 kg），並且藉由減壓蒸餾將所得的溶液濃縮至大約6個相對體積。將乙醇（394.1 kg）填充至該溶液中，然後藉由減壓蒸餾將所得的溶液濃縮至大約6個相對體積。將乙醇（394.1 kg）填充至該溶液中，然後藉由減壓蒸餾將所得的溶液濃縮至大約6個相對體積。將硫脲（74.9 kg，984.0 mol）填充至該攪拌的溶液中，並且將所得的混合物加熱至大約78°C。將3-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-3-側氧基丙酸甲酯（166.5 kg，824.0 mol）在乙醇（169 kg）中的溶液填充至容器中。在大約78°C下，將該容器的內容物攪拌10小時。將該混合物冷卻至大約20°C，然後填充水（666 kg）。在15°C-25°C下，緩慢添加濃縮的鹽酸溶液（143.2 kg）。將該容器的內容物攪拌2小時。將所得的固體藉由過濾收集。將該濾餅用乙醇（262.7 kg）和水（166.5 kg）的混合物洗滌，然後乾燥，以產出呈固體的6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮（138.4 kg，95.0% w/w，614.3 mol，75%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 0.97 - 1.14 (2H, m), 1.22 - 1.31 (2H, m), 2.06 (3H, s), 5.72 (1H, s), 12.34 (1H, s), 12.52 (1H, s)。MS: (M+H)+ 215。實例 4 ： 6-[1-( 甲基氫硫基 ) 環丙基 ]-2,4(1H,3H)- 嘧啶二酮的製備
Figure 02_image075
將6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮（76.8 kg，345 mol）和水（607 kg）填充至容器中。開始攪動。將氯乙酸（162.5 kg，1719 mol）填充至容器中。在大約95°C下，將該容器的內容物攪拌9小時，然後將其冷卻至大約5°C。將所得的固體藉由過濾收集。將該濾餅用鹽酸水溶液（4莫耳，238 kg）洗滌。將所得的固體在大約40°C下乾燥，以產出呈固體的6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（52.7 k，97.4% w/w，259 mol，75%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 27°C) 0.95 - 1.13 (2H, m), 1.19 - 1.32 (2H, m), 2.08 (3H, s), 5.41 (1H, t), 10.94 (2H, s)。MS: (M+H)+ 199。實例 5 ： 2,4- 二氯 -6-[1-( 甲基氫硫基 ) 環丙基 ] 嘧啶的製備
Figure 02_image077
將磷醯氯（335 kg）填充至容器1中。開始攪拌。將6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-2-亞氫硫基-2,3-二氫-4(1H)-嘧啶酮（52.2 kg，254 mol）填充至容器1中。在15°C-25°C下，將N,N-二乙苯胺（96 kg，636 mol，2.5）填充至容器1中。將水（1.85 kg）緩慢填充至容器1中，維持溫度低於50°C。在90°C-100°C下，將容器1的內容物加熱7小時。將容器1的內容物冷卻至15°C-25°C。將乙酸鈉（10.1 kg）在水（306 kg）中的溶液填充至容器2中。將容器1的內容物和氫氧化鈉水溶液（25% w/w，1157 kg）同時添加至容器2中，保持內部溫度在15°C-30°C的範圍內，且pH在5-8的範圍內。在0°C-10°C下，將所得的混合物再攪拌2小時。添加鹽酸（4M）溶液以調節pH至pH 4。將該固體藉由過濾收集。將該濾餅用水（407 kg）洗滌，然後在30°C-40°C下乾燥，以產出呈固體的2,4-二氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]嘧啶（51.4 kg，92% w/w，201 mol，79%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (2H, m), 2.14 (3H, s), 8.03 (1H, s)。MS: (M+H)+ 235。實例 6 ： (3R)-4-{2- 氯 -6-[1-( 甲基氫硫基 ) 環丙基 ]-4- 嘧啶基 }-3- 甲基 𠰌 啉的製備
Figure 02_image079
將二甲亞碸（261 kg）填充至容器1中。開始攪拌。將2,4-二氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]嘧啶（51.0 kg，200 mol）填充至容器1中。將碳酸鉀（72.5 kg）填充至容器1中。將(R )-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽（33.9 kg，230 mol）填充至容器1中。將三乙胺（52.5 kg）填充至容器1中。在大約20°C下，將容器1的內容物攪拌15小時。將庚烷（324 kg）和水（335 kg）填充至容器1中。將容器1的內容物攪拌30分鐘，然後將少量的固體物質藉由過濾去除，並且分離各層。將該有機層填充至容器2中，並且用水（189 kg）洗滌。將該水層去除。將鹽酸水溶液（4M，940 kg）填充至容器2中。將容器2的內容物攪動30分鐘，然後允許各層沈降。將該水層去除並且轉移至容器3中。將鹽酸水溶液（4M，141 L）填充至容器2中。將容器2的內容物攪動30分鐘，然後允許各層沈降。將該水層去除並且轉移至容器3中。將三級丁基甲基醚（350 kg）填充至容器3的攪拌的內容物中。將NaOH水溶液（50% w/w，353 kg）緩慢填充至容器3中，直到將內容物的pH調整至14。停止攪拌並且允許各層沈降。將各層進行分離，然後將該水層重新填充至容器3中。將三級丁基甲基醚（104 kg）填充至容器3中。將該混合物攪拌20分鐘，然後停止攪動並且允許各層沈降。將該水層去除，然後將兩種三級丁基甲基醚溶液合併在容器3中。藉由減壓蒸餾將容器3的內容物濃縮至大約3個相對體積的體積。將異丙醇（150 kg）填充至容器3中，然後藉由蒸餾將容器3的內容物濃縮至大約3個相對體積的體積。將異丙醇（150 kg）填充至容器3中，然後藉由蒸餾將容器3的內容物濃縮至大約3個相對體積的體積。將該固體藉由過濾收集，以產出呈固體的(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉（27.6 kg，96.7% w/w，89.1 mol，44%產率）和呈異丙醇溶液的(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉（106 kg，11.13% w/w，39.6 mol，20%產率）。合併的產率64%。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.21 (3H, d), 1.28 (2H, d), 1.44 - 1.64 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.20 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.86 - 4.12 (2H, m), 4.36 (1H, s), 7.10 (1H, s)。MS (M+H)+ 300。實例 7 ： (3R)-4-(2- 氯 -6-{1-[(R)- 甲基亞磺醯基 ] 環丙基 }-4- 嘧啶基 )-3- 甲基 𠰌 啉的製備
Figure 02_image081
將磷酸氫二鉀三水合物（39.1 kg）和水（1712 kg）填充至容器中。開始攪拌，然後添加濃縮的鹽酸（2.1 kg）。將(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉（35.36 kg，117.9 mol）在異丙醇（109 kg）中的溶液填充至容器中。將菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（0.68 kg）填充至容器中。將環己酮單加氧酶深紅紅球菌（Rhodococcus Ruber ）（登錄號AAL14233.1，粗細胞溶解產物，277.3 kg，8% w/w）填充至容器中。將酮還原酶（凱萊英公司（Asymchem）6511，69.5 kg）填充至容器中。使用噴霧器將空氣和氮氣的混合物（1 : 2）吹入該反應混合物中，並且在大約30°C下將該容器的內容物攪拌10小時。使用10%鹽酸水溶液（40.6 kg）將該容器的內容物調節至pH 3。將氯化鈉（520 kg）填充至容器中。將所得的混合物攪拌2小時。將該固體藉由離心去除，並且將該濾餅用乙酸乙酯（3 x 310 kg）洗滌。將合併的濾液填充至乾淨容器中，然後添加水（505 kg）。將該混合物攪拌1小時，然後將該水層去除。藉由減壓蒸餾將該有機層濃縮至總體積為1000 L。將該混合物過濾。在15°C-30°C下，添加氫氧化鈉（68.7 kg）在水（276.3 kg）中的溶液。將所得的混合物用乙酸乙酯（3 x 636 kg）萃取。將合併的有機相用水（689 kg）洗滌。藉由減壓蒸餾將所得的有機溶液濃縮至總體積為大約150 L。將庚烷（235 kg）填充至容器中，然後藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至總體積為大約150 L。將庚烷（235 kg）填充至容器中，然後藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至總體積為大約150 L。在大約80°C下，將該容器的內容物攪拌2小時，然後將其冷卻至大約10°C，並且再攪拌4小時。將該固體藉由過濾收集。將該濾餅用庚烷（185 kg）洗滌並乾燥，以產出呈固體的(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亞磺醯基]環丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基𠰌啉（28.5 kg，95.2% w/w，86.07 mol，73%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 27°C) 1.20 (3H, d), 1.26 - 1.34 (2H, m), 1.40 - 1.52 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.17 (1H, td), 3.42 (1H, td), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.01 (1H, d), 4.36 - 4.40 (1H, m), 6.66 (1H, s)。MS: (M+H)+ 316。實例 8 ： (3R)-4-{2- 氯 -6-[1-(S- 甲基磺醯胺基 ) 環丙基 ]-4- 嘧啶基 }-3- 甲基 𠰌 啉鹽酸鹽的製備
Figure 02_image083
將甲苯（258 kg）和甲醇（47.4 kg）填充至容器中。開始攪拌，並且將內容物冷卻至0°C-10°C。在0°C-10°C下，將(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亞磺醯基]環丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基𠰌啉（31.7 kg，94.26 mol）和(二乙醯氧基碘)苯（65.0 kg，197.9 mol）填充至容器中。在0°C-10°C下，將胺基甲酸銨（30 kg，377.0 mol）填充至容器中，然後在0°C-10°C下，將該容器的內容物攪拌20小時。將檸檬酸水溶液（30% w/w）填充至容器中，直到將pH調節至pH 2-3。將該混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，並且將該水層去除。重新開始攪拌，然後將檸檬酸水溶液（30% w/w）填充至容器中，直到將pH調節至pH 2。停止攪拌，並且將各層分層。將水相合併，並且開始攪拌。填充氫氧化鈉水溶液（30% w/w）直到將pH調節至pH 8-9。填充氯化鈉（96 kg）。填充乙酸乙酯（101 kg）和四氫呋喃（33 kg），並且將所得的混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，並且將各層分層。將該水層重新填充至容器中，並且開始攪拌。填充乙酸乙酯（89.1 L）和四氫呋喃（29.7 L），並且將所得的混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，並且將各層分層。將該水層重新填充至容器中，並且開始攪拌。填充乙酸乙酯（101 kg）和四氫呋喃（33 kg L），並且將所得的混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，並且將各層分層。將該水層重新填充至容器中，並且開始攪拌。填充乙酸乙酯（101 kg）和四氫呋喃（33 kg L），並且將所得的混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，並且將各層分層。將有機相在容器中合併，然後藉由蒸餾濃縮至大約59 L。填充異丙醇（48 kg），然後藉由蒸餾將該溶液濃縮至大約59 L。填充異丙醇（48 kg），然後藉由蒸餾將該溶液濃縮至大約59 L。將所得的溶液冷卻至0°C-5°C，然後將氯化氫在異丙醇（6M，21.7 kg）中的溶液填充至容器中。在0°C-5°C下，將所得的混合物攪拌大約2小時。將甲基三級丁基醚（135 kg）填充至容器中，並且將內容物再攪拌2小時。將該固體藉由過濾收集並且用甲基三級丁基醚（45 kg）洗滌。將該固體重新填充至容器中，然後添加甲醇（54 kg）。在35°C-40°C下，將該漿液攪拌1小時，然後冷卻至20°C-25°C。將甲基三級丁基醚（103 kg）填充至容器中，並且將該混合物攪拌1小時。將該固體藉由過濾收集，然後將該濾餅用甲基三級丁基醚（59 L）洗滌並乾燥，以產出呈固體的(3R)-4-{2-氯-6-[1-(S-甲基磺醯胺基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽（30.2 kg，78.2 mol，83%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.23 (3H, d), 1.65 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.89 (3H, m), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.42 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.80 - 3.87 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 4.05 - 4.15 (1H, m), 4.34 - 4.46 (1H, m), 7.12 (1H, s)。MS: (M+H)+ 331。實例 9 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶的製備
Figure 02_image085
將1,4-二㗁𠮿（938 kg）填充至容器中。將該容器用氮氣惰性化，並且開始攪拌。將4-溴-7-氮雜吲哚（62.6 kg，304.5 mol）填充至容器中。將乙酸鉀（62.3 kg，615 mol）填充至容器中。將雙(頻哪醇合)二硼（105.5 kg，397.2 mol）填充至容器中。將四(三苯基膦)鈀(0)（3.67 kg，3.05 mol）填充至容器中。在90°C-100°C下，將該容器的內容物加熱12小時。將該混合物冷卻至25°C-35°C，並且將該固體藉由過濾去除。將該濾餅用1,4-二㗁𠮿（105 kg）洗滌，然後將合併的濾液填充至容器中。藉由減壓蒸餾將該濾液濃縮至大約125 L的體積。將該容器的內容物加熱至40°C，然後將水（189 kg）填充至容器中。在大約20°C下，將該容器的內容物攪拌12小時，然後將該固體藉由過濾收集。將該濾餅用水（2 x 63 kg）洗滌。將該固體和甲基三級丁基醚（237 kg）填充至容器中，並且在大約35°C下將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至大約15°C，並且再攪拌4小時。將該固體藉由過濾收集。將該濾餅用甲基三級丁基醚（46 kg）洗滌，然後在大約40°C下乾燥，以產出呈固體的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（57.5 kg，96% w/w，222.3 mol，73%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.35 (12H, s), 6.67 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.44 - 7.57 (1H, m), 8.23 (1H, d), 11.65 (1H, s)。 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶也可以如下製備：
Figure 02_image087
將乙酸異丙酯（387 kg）填充至容器中。將該容器用氮氣惰性化，並且開始攪拌。將4-溴-7-氮雜吲哚（41.5 kg，211 mol）填充至容器中。將乙酸鉀（43.1 kg，439 mol）填充至容器中。將雙(頻哪醇合)二硼（54.7 kg，215.4 mol）填充至容器中。將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（2.9 kg，4.13 mol）填充至容器中。在85°C-90°C下，將該容器的內容物加熱22小時。將該混合物冷卻至50°C，然後用水（4 x 218 kg）洗滌。將巰基二氧化矽（27.8 kg）添加至該有機相中，並且在50°C下將該混合物加熱8小時。將該固體藉由過濾去除，並且將該濾餅用乙酸異丙酯（98 kg）洗滌。藉由減壓蒸餾將合併的濾液濃縮至大約240 L的體積。將該混合物冷卻至大約27°C，然後添加甲基三級丁基醚（200 kg）。將該混合物冷卻至大約3°C，並且再攪拌7小時。將該固體藉由過濾收集。將該濾餅用甲基三級丁基醚（40 kg）洗滌，然後在大約40°C下乾燥，以產出呈固體的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（39.7 kg，98.9% w/w，161.0 mol，76%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.35 (12H, s), 6.67 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.44 - 7.57 (1H, m), 8.23 (1H, d), 11.65 (1H, s)。實例 9a ：從 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶製備 4-(1,3,6,2- 二氧雜氮雜硼烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image089
在攪拌下將二乙醇胺（1.420 g，13.51 mmol）在異丙醇（1.4 mL）和四氫呋喃（1.4 mL）中的溶液添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（3.354 g，13.47 mmol）在四氫呋喃（13.5 mL）中的溶液中。20分鐘後，將該固體藉由過濾收集。將該固體用異丙醇（0.7 mL）和四氫呋喃（6.8 mL）的混合物洗滌兩次，然後在真空烘箱中於40°C下乾燥21小時，以產出呈固體的4-(1,3,6,2-二氧雜氮雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2.494 g，77%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 27°C) 2.89 (2H, ddt), 3.15 (2H, ddt), 3.83 - 3.99 (4H, m), 6.56 (1H, dd), 6.97 - 7.04 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.22 - 7.26 (1H, m), 8.02 (1H, d), 11.11 (1H, s)。MS: (M+H)+ 232。實例 9b ：從 4- 溴 -7- 氮雜吲哚製備 4-(1,3,6,2- 二氧雜氮雜硼烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image091
在90°C下，將4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（8.00 g，40.0 mmol）、乙酸鉀（7.91 g，80.6 mmol）、雙(頻哪醇合)二硼（13.25 g，52.18 mmol）、乙酸鈀（182 mg，0.811 mmol）和三苯基膦（421 mg，1.61 mmol）在乙酸異丙酯（80 mL）中的混合物攪拌21小時。將該混合物用水性鹽水溶液（80 mL）洗滌。將該有機層用乙酸異丙酯（80 mL）稀釋，並且用水性鹽水溶液（80 mL）洗滌。藉由蒸餾將該有機層濃縮至大約40 mL的體積。將乙酸異丙酯（60 mL）添加至該殘餘溶液中，然後藉由蒸餾將該有機層濃縮至大約40 mL的體積。將乙酸異丙酯（60 mL）添加至該殘餘溶液中，然後藉由蒸餾將該有機層濃縮至大約40 mL的體積。將該攪拌的溶液用例如從上述實例9a獲得的4-(1,3,6,2-二氧雜氮雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.08 g）接種。在75°C下，逐滴添加二乙醇胺（8.48 g，80.7 mmol）在異丙醇（30 mL，186 mmol）中的溶液。在75°C下，將該混合物再攪拌13小時。將該固體藉由過濾收集。將該固體漿液用異丙醇（2 mL）和2-甲基四氫呋喃（20 mL）的混合物洗滌兩次，然後在真空烘箱中於40°C下乾燥21小時，以產出呈固體的4-(1,3,6,2-二氧雜氮雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（6.653 g，69%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 27°C) 2.89 (2H, ddt), 3.15 (2H, ddt), 3.83 - 3.99 (4H, m), 6.56 (1H, dd), 6.97 - 7.04 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.22 - 7.26 (1H, m), 8.02 (1H, d), 11.11 (1H, s)。MS: (M+H)+ 232。實例 10 ： 4-{4-[(3R)-3- 甲基 -4- 𠰌 啉基 ]-6-[1-(S- 甲基磺醯胺基 ) 環丙基 ]-2- 嘧啶基 }-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶的製備
Figure 02_image093
將無水乙醇（376 kg）填充至容器中。將(3R)-4-{2-氯-6-[1-(S-甲基磺醯胺基)環丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽（28.5 kg，77.68 mol）填充至容器中。開始攪拌。將無水碳酸鉀（35.1 kg，256 mol）在水（136 kg）中的溶液填充至容器中。將該容器用氮氣惰性化。將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（25.4 kg，101.0 mol）填充至容器中。將[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（1.250 kg，1.709 mol）填充至容器中。將該容器的內容物加熱至大約80°C，持續4小時。將該容器的內容物冷卻至大約25°C，然後將活性炭（1.8 kg）和水（24.8 kg）的混合物填充至容器中。將該容器的內容物攪拌4小時，然後將該固體藉由過濾去除，並且將該濾餅用乙醇（39 kg）洗滌。將該濾液轉移至乾淨容器中。藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至總體積為大約100 L。將乙酸乙酯（86 kg）填充至容器中，並且在大約25°C下將內容物攪拌1小時，然後停止攪拌，並且將各層分層。將該水層重新填充至容器中。將乙酸乙酯（86 kg）填充至容器中，並且在大約25°C下將內容物攪拌30分鐘，然後停止攪拌，並且將各層分層。將有機層在容器中合併。將水（32 kg）填充至容器中，並且在大約25°C下將內容物攪拌30分鐘，然後停止攪拌，並且將該水層去除。將二氧化矽硫醇（24.2 kg）填充至容器中。在大約25°C下，將該容器的內容物攪拌8小時。將該固體藉由過濾去除，並且將該濾餅用乙酸乙酯（25 kg）洗滌。將該濾液轉移至乾淨容器中。藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至總體積為大約65 L。將1-丁醇（40 kg）填充至容器中，然後藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至總體積為大約65 L。將丁醇（40 L）填充至容器中，然後藉由減壓蒸餾將該容器的內容物濃縮至總體積為大約65 L。將該容器的攪拌的內容物加熱至大約75°C，然後將晶種（17 g）填充至容器中。將該混合物攪拌3個大約2小時，然後將該混合物冷卻至大約20°C。將正庚烷（76 kg）填充至容器中，並且在大約20°C下將該混合物再攪拌2小時。將該固體藉由過濾收集。將該濾餅用1-丁醇（5 kg）和正庚烷（23 kg）的混合物洗滌，以產出呈固體的4-{4-[(3R)-3-甲基-4-𠰌啉基]-6-[1-(S-甲基磺醯胺基)環丙基]-2-嘧啶基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（25.5 kg，97% w/w，60.0 mol，77%產率）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.29 (3H, d), 1.42 - 1.49 (1H, m), 1.55 (2H, ddt), 1.78 (1H, dq), 3.14 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.60 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (1H, dd), 7.59 - 7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.36 (1H, d), 11.83 (1H, s)。MS: (M+H)+ 413。
實例11和12描述了藉由光氧化還原反應用於從1-(甲基氫硫基)環丙烷甲酸合成2,4-二氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]嘧啶的可替代的方法。實例 11 ： (1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )1- 甲基氫硫基環丙烷甲酸酯的製備
Figure 02_image095
在大約20°C下，將草醯氯（7.56 g，59.0 mmol）添加至1-(甲基氫硫基)環丙烷甲酸（7.08 g，53.6 mmol）在二氯甲烷（142 mL）中的攪拌的溶液中。將二甲基甲醯胺（0.196 g，2.68 mmol）添加至該溶液中。將所得的溶液溫熱至25°C，然後再攪拌2小時。將該溶液濃縮，然後重新溶於DCM（142 mL）中。將所得的溶液冷卻至大約5°C，然後在攪拌下緩慢添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（9.92 g，59.0 mol）。添加三乙胺（6.03 g，59.0 mmol），然後將所得的混合物溫熱至大約20°C並攪拌22小時。將水（142 mL）填充至該混合物中，然後將各層分層。將該有機層濃縮，然後將該殘餘物溶於乙酸乙酯（53 mL）中。在攪拌下將該溶液溫熱至大約45°C。將庚烷（71 mL）添加至該攪拌的溶液中，然後將該混合物緩慢冷卻至20°C。將所得的固體藉由過濾分離，並且將該濾餅用庚烷（21 mL）洗滌，以產出(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)1-甲基氫硫基環丙烷甲酸酯（8.15 g，99% w/w，29.2 mmol，55%產率）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.46 - 1.65 (2H, m), 1.67 - 1.86 (2H, m), 2.32 (3H, s), 7.87 - 8.06 (4H, m)。MS: (M+H)+ 278。實例 12 ：藉由光氧化還原製備 2,4- 二氯 -6-[1-( 甲基氫硫基 ) 環丙基 ] 嘧啶
Figure 02_image097
將(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)1-甲基氫硫基環丙烷甲酸酯（3.00 g，10.4 mmol）、2,4-二氯嘧啶（4.76 g，31.3 mmol）和2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)間苯二腈（250 mg，0.314 mmol）溶於二甲亞碸（120 mL）中。將該溶液用氮氣鼓泡脫氣10分鐘，然後將N ,N -二異丙基乙胺（0.370 mL，2.12 mmol）添加至該溶液中。將所得的溶液泵送藉由流通池（加熱至50°C），將該流通池用藍色可見光照射。當反應設置已達到穩態時，收集粗反應混合物的樣本（68.5 g）。將所得的溶液逐滴添加至水（50 mL）和庚烷（50 mL）的混合物中，然後添加另一部分的庚烷（50 mL），並且在大約20°C下將該混合物攪拌30 min。將所得的沈澱藉由過濾去除。將該雙相濾液轉移至分液漏斗，並且將該有機層分離且在減壓下濃縮。使用極性遞增的乙酸乙酯在庚烷中的混合物作為洗脫液，將該殘餘物藉由矽膠快速層析純化。然後將含有所希望的產物的級分在減壓下濃縮，以產出呈白色固體的2,4-二氯-6-(1-甲基氫硫基環丙基)嘧啶（470 mg，97% w/w，1.98 mmol，39%產率）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (2H, m), 2.14 (3H, s), 8.03 (1H, s)。MS: (M+H)+ 235。
以下描述了使用光催化劑2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈（3DPA2FBN）的可替代的合成途徑。
Figure 02_image099
將(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)1-甲基氫硫基環丙烷甲酸酯（250 g，1.0當量）、2,4-二氯嘧啶（336.12 g，2.50當量）和2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈（3DPA2FBN）（5.77 g，0.01當量）溶於DMSO（6.25 L）中。將該溶液用氮氣鼓泡脫氣10分鐘。將所得的溶液泵送通過活塞流通池（FEP管，內徑8 mm，加熱至50°C），將該活塞流通池用藍光（450 nm）照射。將輸出溶液逐滴添加至水（3.12 L）和庚烷（6.25 L）的攪拌的混合物中。將各層分層，然後將該有機層用水（3.75 L）和DMSO（5.625 L）的混合物洗滌3次。將該有機層濃縮，以產出2,4-二氯-6-[1-(甲基氫硫基)環丙基]嘧啶（118 g，44%產率）。測定79% w/w。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (2H, m), 2.14 (3H, s), 8.03 (1H, s)。MS: (M+H)+ 235。
可以使用可替代的的苄腈光催化劑、間苯二腈光催化劑或其他光催化劑代替上述3DPA2FBN催化劑，並且熟悉該項技術者可以相應地調整光氧化還原反應。可以將上述光氧化還原反應中的3DPA2FBN光催化劑用2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈光催化劑或2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈光催化劑取代。該等光催化劑的合成描述如下。實例 13a ：光催化劑 2,4,6- 三 ( 二苯基胺基 )-3,5- 二氟苄腈（ 3DPA2FBN ）的製備
Figure 02_image101
在大約20°C下，將氫化鈉（60%於礦物油中的分散體，2.46 g）分批添加至二苯胺（6.57 g，38.5 mmol）在四氫呋喃（80 mL）中的攪拌的溶液中。將所得的混合物加熱至50°C，持續1小時。添加五氟苄腈（2.00 g，10.3 mmol），並且在大約55°C下將所得的混合物加熱20小時。將該混合物冷卻至大約25°C，然後逐滴添加水（2 mL）。添加二氯甲烷（200 mL）和水（150 mL），然後將各層分層。將該有機層用水（150 mL）洗滌，然後濃縮。將該殘餘物藉由快速層析（洗脫液：異己烷/DCM）純化。將該產物在甲醇中漿化，然後藉由過濾收集並乾燥，以產出呈黃色固體的2,4,6-三(二苯基胺基)-3,5-二氟苄腈（3.89 g，6.01 mmol，59%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 6.88 - 7.17 (18H, m), 7.20 - 7.37 (12H, m)。MS: (M+H)+ 641。實例 13b ：光催化劑 2,3,4,5,6- 五 (3,6- 二苯基咔唑 -9- 基 ) 苄腈的製備
Figure 02_image103
在大約20°C下，將氫化鈉（60%於礦物油中的分散體，0.400 g）分批添加至3,6-二苯基-9H-咔唑（2.15 g，6.73 mmol）在四氫呋喃（20 mL）中的攪拌的溶液中。在20°C下，將所得的混合物攪拌1小時。添加五氟苄腈（0.200 g，1.05 mmol），並且在大約55°C下將所得的混合物攪拌3天。添加水（20 mL）和二氯甲烷（100 mL），然後將各層分層。將該有機層用鹽水（20 mL）洗滌，然後濃縮。使用庚烷/DCM作為洗脫液，將該殘餘物藉由快速層析進行純化，以產出呈固體的e2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈（350 mg，0.2071 mmol，20%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 7.04 - 7.11 (6H, m), 7.22 - 7.44 (42H, m), 7.54 - 7.57 (4H, m), 7.64 - 7.68 (8H, m), 7.82 - 7.52 (6H, m), 7.90 - 7.94 (4H, m), 7.96 - 7.99 (2H, m), 8.07 - 8.11(4H, m), 8.34 (4H, m)。實例 13c ：光催化劑 2,4,6- 三 ( 二 -4- 聯苯基胺基 )-3,5- 二氟苄腈的製備
Figure 02_image105
在20°C下，將雙(三甲基矽基)醯胺鋰（1.0M溶液在THF中，6.15 mL）添加至雙(4-聯苯基)胺（1.77 g，5.38 mmol）在四氫呋喃（9.00 mL）中的溶液中。在20°C下攪拌10分鐘後，添加五氟苄腈（0.300 g，1.54 mmol）。在60°C下，將所得的混合物攪拌20小時。將該混合物冷卻至20°C，然後添加水（1.5 mL），然後將該混合物濃縮。使用二氯甲烷/庚烷作為洗脫液，將該殘餘物進行層析分析。將所得的產物用乙酸乙酯/庚烷漿化，並且藉由過濾分離然後乾燥，以產出呈固體的2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈（0.303 g，0.276 mmol，18%）。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 7.24 - 7.46 (30H, m), 7.55 - 7.72 (24H, m)。MS: (M+H)+ 1098。
無
無
Figure 108146517-A0101-11-0002-3

Claims (29)

  1. 一種用於製備具有式 (II) 之化合物的方法：
    Figure 03_image004
    (II) 該方法包括使具有式 (III) 之化合物與氧化酶反應：
    Figure 03_image006
    (III) 並且此後視需要形成其鹽，其中LG1 選自氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有式 (III) 之化合物係藉由使具有式 (IV) 之化合物與(R )-3-甲基𠰌啉或其鹽反應而製備的：
    Figure 03_image008
    (IV) 其中LG1 和LG2 獨立地選自氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該具有式 (IV) 之化合物係藉由使具有式 (V) 之化合物與活化試劑反應而製備的：
    Figure 03_image010
    (V) 並且此後視需要形成其鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該具有式 (V) 之化合物係從具有式 (VI) 之化合物製備的：
    Figure 03_image012
    (VI) 並且此後視需要形成其鹽。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該具有式 (VI) 之化合物係藉由使具有式 (VII) 之化合物與硫脲反應而製備的：
    Figure 03_image014
    (VII)。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該具有式 (VII) 之化合物係藉由將丙二酸鹽衍生物與具有式 (VIII) 之化合物的活化形式進行醯化，隨後進行脫羧而製備的：
    Figure 03_image108
    (VIII)。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該具有式 (VIII) 之化合物係藉由將具有式 (IX) 之化合物進行硫甲基化和鹼誘導的環化，隨後進行水解而製備的：
    Figure 03_image110
    (IX)。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該具有式 (IV) 之化合物係藉由在光和光催化劑的存在下，使具有式 (XIII) 之化合物與2,4-雙官能化的嘧啶反應而製備的：
    Figure 03_image112
    (XIII) 其中R1 係鄰苯二甲醯亞胺或四氯鄰苯二甲醯亞胺基團。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該具有式 (XIII) 之化合物係藉由使具有式 (VIII) 之化合物與OH-R1 反應而製備的，其中R1 係鄰苯二甲醯亞胺或四氯鄰苯二甲醯亞胺基團。
  10. 一種具有式 (II) 之化合物或其鹽：
    Figure 03_image004
    (II) 其中LG1 選自溴或三氟甲磺酸鹽。
  11. 一種具有式 (III) 之化合物或其鹽：
    Figure 03_image006
    (III) 其中LG1 選自氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
  12. 一種具有式 (IV) 之化合物：
    Figure 03_image008
    (IV) 其中LG1 和LG2 獨立地選自氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
  13. 一種具有式 (V) 之化合物或其鹽：
    Figure 03_image010
    (V)。
  14. 一種具有式 (VI) 之化合物或其鹽：
    Figure 03_image012
    (VI)。
  15. 一種具有式 (VII) 之化合物或其鹽：
    Figure 03_image014
    (VII)。
  16. 一種具有式 (XIIb) 之化合物：
    Figure 03_image016
    (XIIb)。
  17. 如任一申請專利範圍第11項或申請專利範圍第12項所述之化合物，其中LG1 係氯，並且LG2 ，如果存在的話，係氯。
  18. 如申請專利範圍第10至17項中任一項所述之化合物、或其鹽作為藥物中間體之用途。
  19. 如申請專利範圍第10至17項中任一項所述之化合物、或其鹽在製造具有式 (I) 之化合物中作為中間體之用途：
    Figure 03_image115
    (I)。
  20. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括：
    Figure 03_image115
    (I) (g) 使如申請專利範圍第11項中所定義的具有式 (III) 之化合物與氧化酶反應，以形成具有式 (II) 之化合物
    Figure 03_image004
    (II)； (h) 使具有式 (II) 之化合物與氮源、隨後與碘苯二乙酸反應，以形成具有式 (X) 之化合物或其鹽
    Figure 03_image117
    (X)； (i) 在鈀催化劑的存在下，使具有式 (XI) 之化合物
    Figure 03_image119
    (XI)； 與硼試劑反應，以形成具有式 (XII) 之化合物
    Figure 03_image121
    (XII)，其中BG係硼酸酯； (j) 使具有式 (X) 之化合物或其鹽與具有式 (XII) 之化合物反應，以形成具有式 (I) 之化合物； 其中式 (II) 和式 (X) 中的LG1 選自氯、溴和三氟甲磺酸鹽。
  21. 一種用於製備如申請專利範圍第20項所述之具有式 (I) 之化合物之方法，其中步驟 (i) 進一步包括在鈀催化劑的存在下與硼試劑反應之後，添加二乙醇胺。
  22. 一種用於製備如申請專利範圍第21項所述之具有式 (I) 之化合物之方法，其中該具有式 (XII) 之化合物係具有式 (XIIb) 之化合物：
    Figure 03_image016
    (XIIb)。
  23. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 03_image115
    (I) (i) 在鈀催化劑的存在下，使具有式 (XI) 之化合物與硼試劑反應，隨後添加二乙醇胺，以形成具有式 (XIIb) 之化合物。
  24. 如申請專利範圍第20至22項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法進一步包括以下步驟： (a) 使具有式 (IX) 之化合物環丙烷化，隨後進行水解，以形成具有式 (VIII) 之化合物； (b) 使具有式 (VIII) 之化合物與醯化劑反應，以形成具有式 (VII) 之化合物； (c) 使具有式 (VII) 之化合物與尿素或硫脲反應，以形成具有式 (VI) 之化合物； (d) 使具有式 (VI) 之化合物與合適的試劑反應，以形成具有式 (V) 之化合物； (e) 使具有式 (V) 之化合物與活化試劑反應，以形成具有式 (IV) 之化合物； (f) 使具有式 (IV) 之化合物與(R )-3-甲基𠰌啉或其鹽偶合，以形成具有式 (III) 之化合物； 其中LG1 和LG2 各自獨立地表示氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
  25. 如申請專利範圍第20至22項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，該方法進一步包括以下步驟： (a) 使具有式 (IX) 之化合物環丙烷化，隨後進行水解，以形成具有式 (VIII) 之化合物； (b) 使具有式 (VIII) 之化合物與R1 -OH反應，以形成具有式 (XIII) 之化合物，其中R1 係鄰苯二甲醯亞胺或四氯鄰苯二甲醯亞胺基團； (c) 在光和光催化劑的存在下，使具有式 (XIII) 之化合物與2,4-雙官能化的嘧啶反應，以形成具有式 (IV) 之化合物； (d) 使具有式 (IV) 之化合物與(R )-3-甲基𠰌啉或其鹽偶合，以形成具有式 (III) 之化合物； 其中LG1 和LG2 表示氯、溴或三氟甲磺酸鹽。
  26. 如申請專利範圍第24項或申請專利範圍第25項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法，其中LG1 和LG2 均表示氯。
  27. 一種具有式 (I) 之化合物，該具有式 (I) 之化合物係根據如申請專利範圍第1至9項中任一項或申請專利範圍第20至26項中任一項所定義之方法製備的
    Figure 03_image115
    (I)。
  28. 化合物2,4,6-三(二-4-聯苯基胺基)-3,5-二氟苄腈：
    Figure 03_image041
    。
  29. 化合物2,3,4,5,6-五(3,6-二苯基咔唑-9-基)苄腈作為光催化劑之用途。
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