BR112021011330A2 - Processo farmacêutico e intermediários - Google Patents

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Abstract

processo farmacêutico e intermediários. a presente invenção refere-se à fabricação em larga escala de compostos farmacêuticos e a novos intermediários para uso na fabricação. o pedido de patente internacional wo2011154737 divulga pirimidinas de morfolina úteis para o tratamento do câncer, processos para a sua preparação e suas composições farmacêuticas. em particular, wo2011154737 divulga, como exemplo experimental 2.02 na página 60, o composto 4-{4-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((r)-s-metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1h-pirrolo[2,3-b]piridina (daqui em diante referido como o composto de fórmula (i)). a estrutura do composto de fórmula (i) é mostrada abaixo. uma via sintética para o composto de fórmula (i) é descrita nas páginas 51 a 57, 66 e 67 de wo2011154737, e é resumida abaixo no esquema 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO FARMACÊUTICO E INTERMEDIÁRIOS".
[001] A presente invenção refere-se à fabricação em larga escala de compostos farmacêuticos e novos intermediários para uso na fabri- cação.
[002] O pedido de patente internacional WO2011154737 divulga pirimidinas de morfolina úteis para o tratamento do câncer, processos para a sua preparação e suas composições farmacêuticas. Em particu- lar, WO2011154737 divulga, como Exemplo experimental 2.02 na pá- gina 60, o composto 4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[1-((R)-S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]pirimidin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (da- qui em diante referido como o composto de Fórmula (I)). A estrutura do composto de Fórmula (I) é mostrada abaixo.
(I)
[003] Uma via sintética para o composto de Fórmula (I), é descri- ta nas páginas 51 a 57, 66 e 67 de WO2011154737, e é resumida abaixo no Esquema 1.
Esquema 1
[004] A via para o composto de Fórmula (I), conforme mostrado no Esquema 1, tem várias desvantagens potenciais. Por exemplo, o Esquema 1 tem um total de 15 estágios (há uma síntese de 5 etapas para obter o composto de partida (R)-3-metilmorfolina, embora esse composto também esteja disponível comercialmente) e o esquema não é convergente, com a sequência mais longa sendo composta por 14 estágios, o que em uma escala comercial pode ser indesejável. Além disso, a etapa de ciclopropanação é muito desafiador, exigindo um processo de tanque agitado contínuo com um work up desafiador e apenas um rendimento moderado com muitas impurezas formadas. A introdução da sulfoximina reativa no início do esquema também causa problemas significativos com a subsequente ciclopropanação e ligação de Suzuki. O esquema também requer a introdução precoce da morfo- lina quiral de custo elevado. Além disso, o uso de ródio na fase de formação de sulfoximina pode ter um custo elevado. Tomadas em con- junto ou isoladamente, essas desvantagens potenciais podem tornar a via mostrada no Esquema 1 pouco atraente para uso em uma escala comercial a um custo razoável.
[005] O composto de Fórmula (I) está sendo desenvolvido como um composto farmacêutico ativo para o tratamento do câncer. Méto- dos apropriados para a fabricação segura, eficaz em termos de custos, eficiente e ambientalmente sensível do composto de Fórmula (I) po- dem, portanto, ser desejáveis. Dadas as desvantagens potenciais des- tacadas acima, é desejável desenvolver uma via mais curta, ou seja, com menos estágios, que seja mais eficiente e econômica.
[006] Os requerentes encontraram agora uma via para a síntese de um intermediário ciclopropila chave de Fórmula (II), conforme des- crito no Esquema 2 abaixo, em que LG1 é um grupo lábil.
Fórmula (II)
[007] Em um primeiro aspecto da divulgação, portanto, é conferi- do um processo para a preparação de um composto de Fórmula (II), em que LG1 é um grupo lábil, compreendendo a oxidação assimétrica de enxofre de um composto de Fórmula (III) por reação com uma en- zima oxidativa (Esquema 2).
(III) (II) Esquema 2
[008] Conforme usado no presente documento, o grupo LG1 é selecionado a partir de cloro, bromo e triflato (também conhecido como trifluorometanossulfonato). Em uma modalidade, LG1 é cloro. Em uma modalidade, LG1 é bromo ou triflato.
[009] A reação pode ser efetuada usando uma enzima de oxida-
ção adequada, por exemplo, uma enzima mono-oxigenase, tal como uma mono-oxigenase de Baeyer-Villiger (BVMO) ou uma enzima mo- no-oxigenase de ciclo-hexanona (CHMO). As enzimas CHMO são consideradas na técnica como um subconjunto das enzimas BVMO. Em uma modalidade, a enzima oxidativa é mono-oxigenase de ciclo- hexanona. A reação é levada a cabo na presença de oxigênio.
[0010] Um cofator enzimático também pode ser usado para essa reação, tal como dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) ou fos- fato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADP). Em uma mo- dalidade, o cofator enzimático é fosfato de dinucleotídeo de nicotina- mida adenina.
[0011] Uma coenzima pode ser usada para reciclar o cofator, tal como ceto-redutase, que é familiar para os peritos na técnica.
[0012] A reação pode ser efetuada em água e um solvente orgâni- co miscível em água. Os solventes orgânicos miscíveis em água ade- quados incluem álcool isopropílico ou tetra-hidrofurano. Em uma mo- dalidade, o solvente compreende álcool isopropílico e água.
[0013] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 10 °C a 50 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 25 °C e 35 °C. A reação pode ser levada a cabo em uma gama de pH, tal como de pH 7 a pH 10. Em uma modalidade adicional, a reação é efetuada a um pH 8, usando um tampão de fosfa- to de potássio, por exemplo bifosfato de potássio.
[0014] Em outro aspecto da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (III), em que LG1 e LG2 são ambos grupos lábeis, compreendendo a reação do composto de Fórmula (IV) com (R)-3-metilmorfolina, ou um seu sal, na presença de uma base e solvente adequado (Esquema 3).
Esquema 3
[0015] Os grupos LG1 e LG2 são independentemente selecionados a partir de cloro, bromo e triflato. Em uma modalidade, LG1 e LG2 são ambos cloro.
[0016] (R)-3-metilmorfolina pode ser usada tanto como um sal ou como a base livre. Em uma modalidade, o sal cloridrato de (R)-3- metilmorfolina é usado.
[0017] A reação pode ser levada a cabo em uma variedade de sol- ventes orgânicos, tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, tetra-hidrofurano e tolueno. Em uma modalidade, o solvente compreende dimetilsulfóxido.
[0018] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de bases, tais como carbonato de potássio, trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina ou suas combinações. Em uma modalidade, a base compreende uma mistura de carbonato de potássio e trietilamina.
[0019] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 0 °C a 100 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 15 °C a 25 °C.
[0020] Em outro aspecto da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (IV), compreendendo a reação do composto de Fórmula (V) com um reagente a ativação adequado, na presença de uma base (Esquema 4).
Esquema 4
[0021] Os grupos LG1 e LG2 são independentemente selecionados a partir de cloro, bromo e triflato. Em uma modalidade, LG1 e LG2 são ambos cloro.
[0022] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de bases, tais como N,N-dietilanilina, N,N-di-ispropiletilamina e trietilami- na. Em uma modalidade, a base é N,N-dietilanilina.
[0023] O reagente de ativação usado para substituição dependerá do grupo selecionado para LG1 e LG2. O perito será capaz de selecio- nar um reagente de ativação adequado, dependendo da identidade de LG1 e LG2. Por exemplo, quando LG1 e LG2 são ambos cloro, o rea- gente de ativação será um agente de cloração. Agentes de cloração adequados incluem cloreto de fosforila, dicloreto fosfônico e pentaclo- reto fosforoso, o qual é usado em excesso. Em uma modalidade, onde LG1 e LG2 são ambos cloro, o agente de cloração é cloreto de fosforila.
[0024] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de cossolventes, tais como tolueno, acetonitrila e clorobenzeno. Alternati- vamente, a reação pode ser levada a cabo em reagente de cloração puro na presença de base.
[0025] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 50 °C a 140 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 90 °C a 110 °C.
[0026] Durante o work up, qualquer agente de ativação que não reagiu, tal como cloreto de fosforila, pode ser extinto por adição a uma solução aquosa. O pH pode ser controlado extinguindo a reação em, por exemplo, acetato de sódio aquoso com a adição simultânea de hi-
dróxido de sódio. Mantendo o pH dentro da gama de 5 a 7 tem a van- tagem de reduzir a decomposição do produto de Fórmula (IV).
[0027] Em outro aspecto da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (V), a partir de um composto de Fórmula (VI) (Esquema 5).
Esquema 5
[0028] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de reagentes. Reagentes adequados para a conversão de uma tiopirimi- dona em uma pirimidona serão familiares para os peritos na técnica e incluem, por exemplo, ácido cloroacético, iodosobenzeno ou oxona. Em uma modalidade, o reagente é ácido cloroacético.
[0029] A reação pode ser levada a cabo em uma variedade de sol- ventes, tais como metanol, etanol, água, 1,4-dioxano e tetra- hidrofurano. Em uma modalidade, o solvente é água. Ácidos adicio- nais, tais como ácido clorídrico ou ácido acético, podem ser usados para essa transformação.
[0030] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 20 °C a 120 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 90 °C a 100 °C.
[0031] Em outro aspecto da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (VI), compreendo a reação de um composto de Fórmula (VII) com tioureia (Esquema 6).
Esquema 6
[0032] A reação com tioureia pode ser levada a cabo na presença de uma base. A base pode ser uma base inorgânica, por exemplo, hi- dróxido de sódio ou alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio ou seus sais de potássio. Em uma modalidade, a base compreende etóxido de sódio. Em outra mo- dalidade, a base compreende terc-butóxido de potássio. Em ainda ou- tra modalidade, a tioureia é substituída por ureia. Em pelo menos uma modalidade, a tioureia é usada.
[0033] A reação pode ser levada a cabo em uma variedade de sol- ventes orgânicos, tais como metanol, etanol, isopropanol, tetra- hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e acetonitrila. Em uma modalida- de, o solvente compreende etanol.
[0034] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 50 °C a 120 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 70 °C a 85 °C, tal como 75 a 80 °C.
[0035] Em outro aspecto da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (VII), compreendo a acilação de um derivado de malonato com uma forma ativada do com- posto de Fórmula (VIII), seguida por descarboxilação (Esquema 7).
Esquema 7
[0036] A reação pode ser levada a cabo em uma variedade de sol- ventes orgânicos, tais como acetato de etila, diclorometano, tetra- hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e acetonitrila. Em uma modalida- de, o solvente compreende 2-metiltetra-hidrofurano.
[0037] Reagentes de acoplamento adequados para gerar as espé- cies ativas serão familiares para os peritos na técnica e incluem car- bonildi-imidazol, cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou cloroformato de isobutila. Em uma modalidade, carbonildi-imidazol é usado como o re- agente de acoplamento.
[0038] Reagentes adequados para preparar o beta-cetoéster serão familiares para os peritos na técnica e incluem malonato de acetato de potássio ou ácido de Meldrum. Em uma modalidade, o agente é malo- nato de etilpotássio.
[0039] A reação pode ser efetuada usando uma variedade de ba- ses, tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, carbonato de po- tássio ou hidróxido de potássio. Em uma modalidade, a base é trieti- lamina.
[0040] A reação pode ser efetuada usando um aditivo de sal para realçar a descarboxilação. Em uma modalidade, o aditivo é cloreto de magnésio.
[0041] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 0 °C a 80 °C. Em um aspecto, a reação é levada a cabo entre 10 °C a 40 °C.
[0042] Em outro aspecto da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (VIII), compreendo a tiomatilação e ciclização induzida por base de um composto de Fórmu- la (IX), seguidas por hidrólise (Esquema 8).
Esquema 8
[0043] A reação pode ser levada a cabo em uma variedade de sol- ventes orgânicos, tais como metanol, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, diclorometano e acetonitrila ou uma mistura de solventes. Em uma modalidade, o solvente compreende uma mistura de 2- metiltetra-hidrofurano e metanol.
[0044] O primeiro estágio dessa reação envolve a substituição nu-
cleofílica do bromo por tiometóxido. A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de sais de tiometóxido. Em uma modalidade, o sal de tiometóxido é tiometóxido de sódio.
[0045] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de bases tais como hidróxido de sódio ou alcóxidos metálicos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio ou seus sais de potássio. Em uma modalidade, a base é metóxido de sódio.
[0046] O estágio de hidrólise pode ser levado a cabo por métodos que serão familiares aos peritos na técnica. Uma variedade de bases aquosas ou ácidos pode ser usada, tais como hidróxido de sódio, hi- dróxido de potássio ou ácido clorídrico. Em uma modalidade, a base para hidrólise é hidróxido de sódio.
[0047] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 0 °C a 80 °C. Em uma modalidade, a reação é le- vada a cabo entre 10 °C a 25 °C.
[0048] O produto pode ser cristalizado ou telescopado para o pró- ximo estágio como uma solução em solvente orgânico. Em uma moda- lidade, o produto é telescopado como uma solução de 2-metiltetra- hidrofurano.
[0049] Adicionalmente às vias sintéticas descritas acima, os Re- querentes encontraram uma via alternativa para a síntese do compos- to de Fórmula (IV) a partir do composto de Fórmula (VIII) que reduz o processo de quatro estágios descrito acima (Esquemas 4 a 7) para dois estágios, que são representados nos Esquemas 9 e 10 abaixo. A incorporação dessa via alternativa na fabricação do composto de Fór- mula (I) significa que o comprimento total é de 8 estágios com a se- quência linear mais longa sendo de apenas 7 estágios. Essa via de fabricação encurtada melhora adicionalmente a eficiência e a eficácia de custos da fabricação do composto de Fórmula (I) e é mais ambien- talmente sustentável devido à quantidade reduzida de recursos e resí-
duos.
[0050] Por conseguinte, em um aspecto alternativo da divulgação, é conferido um processo para a preparação de um composto de Fór- mula (IV), compreendendo a reação de um composto de Fórmula (XIII) com uma pirimidina 2,4-difuncionalizada na presença de luz e um foto- catalisador (Esquema 9).
Esquema 9
[0051] Os grupos LG1 e LG2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de cloro, bromo e triflato. Em uma modalidade, LG1 e LG2 são ambos cloro.
[0052] O grupo R1 é um grupo que é adequado para fragmentação e descarboxilação sob condições de fotorredução. Os grupos adequa- dos serão conhecidos pelo perito na técnica e incluem ftalimida e te- tracloroftalimida. Em uma modalidade, R1 é ftalimida e, portanto, o composto de Fórmula (XIII) pode ser representado como um composto de Fórmula (XIIIa): (XIIIa)
[0053] Em uma modalidade, a pirimidina funcionalizada é selecio- nada a partir de 2,4-dicloropirimidina, 2,4-dibromopirimidina e bis(trifluorometanossulfonato de) 2,4-pirimidinadi-ila. Em uma modali- dade, a pirimidina 2,4-difuncionalizada é 2,4-dicloropirimidina.
[0054] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de fotocatalisadores, tais como hexafluorofosfato de 4,4'-di-terc-butil-2,2'- bipiridino)bis[(2-piridinil)fenil]irídio (III), hexafluorofosfato de bis [2-(2,4-
difluorofenil)-5-trifluorometilpiridina] [2-2'-bipiridil]irídio , 2,4,5,6- tetra(9H-carbazol-9-il)isoftalonitrila, 2,4,6-tris(di-4-bifenililamino)-3,5- difluorobenzonitrila, 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9- il)benzonitrila e 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila4. Em uma modalidade, o fotocatalisador é selecionado a partir de hexafluo- rofosfato de (4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina)bis[(2-piridinil)fenil]irídio (III), hexafluorofosfato de bis[2-(2,4-difluorofenil)-5-trifluorometilpiridina] [2-2'-bipiridil]irídio e 2,4,5,6-tetra(9H-carbazol-9-il)isoftalonitrila. Em uma modalidade, o catalisador é 2,4,5,6-tetra(9H-carbazol-9- il)isoftalonitrila (4CzIPN).
[0055] Em uma modalidade, o catalisador é um organofotocatali- sador de benzonitrila ou isoftalonitrila, tal como 2,4,5,6-tetra(9H- carbazol-9-il)isoftalonitrila, 2,4,6-tris(di-4-bifenililamino)-3,5- difluorobenzonitrila, 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9- il)benzonitrila ou 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila.
[0056] Em uma modalidade, o catalisador é um fotocatalisador de benzonitrila selecionado a partir 2,4,6-tris(di-4-bifenililamino)-3,5- difluorobenzonitrila, 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9- il)benzonitrila e 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila. Esses catalisadores de benzonitrila têm certas vantagens sobre outros foto- catalisadores, por exemplo, ao permitirem uma taxa mais rápida da reação, que pode melhorar o rendimento do processo de fluxo contí- nuo descrito no presente documento, e melhorar o rendimento global. Além disso, os catalisadores de benzonitrila descritos neste documen- to não requerem o uso de N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) como um aditivo para melhorar a taxa de reação. As vantagens de não usar DI- PEA em reações de fotorredução serão conhecidas do perito e inclu- em um escurecimento significativamente reduzido, bem como permitir um aumento de escala mais eficiente da reação de fotorredução.
[0057] Em uma modalidade, o catalisador é 2,4,6-tris(di-4-
bifenililamino)-3,5-difluorobenzonitrila. Em outra modalidade, o catali- sador é 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9-il)benzonitrila. Em outra modalidade, o catalisador é 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5- difluorobenzonitrila.
[0058] Os requerentes identificaram um novo composto útil como um fotocatalisador. Portanto, em um aspecto da presente invenção, é conferido o composto 2,4,6-tris(di-4-bifenililamino)-3,5- difluorobenzonitrila: .
[0059] Os requerentes identificaram adicionalmente que o com- posto 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9-il)benzonitrila, anteri- ormente considerado apenas conforme descrito para uso em aplica- ções de tela de LED (por exemplo, WO2016202251), é útil como um fotocatalisador. Desse modo, em um aspecto adicional da invenção, é conferido o uso do composto 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9- il)benzonitrila como um catalisador em reações de fotorredução.
[0060] Além disso, 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila, que é um fotocatalisador conhecido, mas que se acredita não ter sido divulgado anteriormente como catalisador de uma reação de Minisci, foi considerado útil na reação mostrada no Esquema 9.
[0061] Uma fonte de luz conferindo luz a partir de um comprimento de onda adequado para o fotocatalisador é necessária para essa rea- ção (a reação mostrada no Esquema 9), por exemplo, díodos emisso- res de luz (LEDs) azul.
[0062] A reação pode ser levada a cabo em uma variedade de sol- ventes, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou tolueno.
Em uma modalidade, o solvente é dimetilsulfóxido.
[0063] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de aditivos, tais como ácidos, ácidos de Lewis, bases de amina ou outros doadores de radicais. Exemplos de aditivos incluem ácido trifluoroacé- tico, ácido malônico, triflato de índio ou N,N-di-isopropiletilamina. Em uma modalidade, o aditivo é N,N-di-isopropiletilamina.
[0064] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 0 °C a 100 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 25 °C a 50 °C.
[0065] A reação pode ser levada a cabo como um processo des- contínuo ou um processo de fluxo contínuo na presença de luz. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo em um reator de fluxo con- tínuo com uma fonte de luz LED azul.
[0066] Em outro aspecto da divulgação, existe um processo para preparar um composto de Fórmula (XIII) a partir de um composto de Fórmula (VIII) na presença de um reagente de ativação e base (Es- quema 10).
Esquema 10
[0067] R1 é um grupo que é adequado para fragmentação e des- carboxilação sob condições de fotorredução. Os grupos adequados serão conhecidos pelo perito na técnica e incluem ftalimida e tetraclo- roftalimida. Em uma modalidade, R1-OH é N-hidroxiftalimida ou N- hidroxitetracloroftalimida. Em uma modalidade, R1 é um grupo ftalimida ou tetracloroftalimida. Quando R1-OH é N-hidroxiftalimida, R1 é um grupo ftalimida e, por conseguinte, o composto de Fórmula (XIII) é re- presentado como um composto de Fórmula (XIIIa).
[0068] A reação pode ser levada a cabo em uma gama de solven- tes orgânicos, tais como diclorometano, tetra-hidrofurano e 2- metiltetra-hidrofurano. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo em diclorometano.
[0069] A reação pode ser levada a cabo usando uma gama de re- agentes de ativação de modo a formar um cloreto de ácido tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. Em uma modalidade, o cloreto de oxalila é usado na presença de N,N-dimetilformamida catalítica. Al- ternativamente, um reagente de ativação pode ser usado de modo a formar um éster ativo, tal como diciclo-hexilcarbodi-imida, di- isopropilcarbodi-imida ou carbonildi-imidazol.
[0070] A reação pode ser levada a cabo usando uma variedade de bases, tais como trietilamina, piridina ou carbonato de potássio. Em uma modalidade, a base é trietilamina.
[0071] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 0 °C a 80 °C. Em uma modalidade, a reação é le- vada a cabo entre 5 °C a 25 °C.
[0072] O intermediário ciclopropila de Fórmula (II), ou um seu sal, sintetizado por meio dos métodos descritos neste documento, é um intermediário chave na síntese do composto de Fórmula (I).
(II), onde LG1 é um grupo lábil selecionado a partir de cloro, bromo e triflato. Em uma modalidade, LG1 é um grupo lábil sele- cionado a partir de bromo e triflato.
[0073] Em um aspecto particular, é conferido o composto (3R)-4- (2-cloro-6-{1-[(R)-metilsulfinil]ciclopropil}-4-pirimidinil)-3-metilmorfolina, ou um seu sal. Em um aspecto adicional, é conferido o composto (3R)- 4-(2-cloro-6-{1-[(R)-metilsulfinil]ciclopropil}-4-pirimidinil)-3-
metilmorfolina na forma de base livre.
[0074] Em um aspecto adicional da divulgação é conferido o com- posto de Fórmula (III), ou um seu sal.
[0075] (III), em que LG1 é um grupo lábil selecio- nado a partir de cloro, bromo e triflato.
[0076] Em um aspecto adicional, é conferido o composto (3R)-4- {2-cloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina, ou um seu sal. Em um aspecto adicional, é conferido o composto (3R)-4- {2-cloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina na forma de base livre.
[0077] Em um aspecto adicional da divulgação, é conferido o com- posto de Fórmula (IV).
[0078] (IV), em que LG1 e LG2 são, cada um, in- dependentemente selecionados a partir de cloro, bromo e triflato.
[0079] Em um aspecto adicional, é conferido o composto 2,4- dicloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina.
[0080] Em um aspecto adicional da divulgação, é conferido o com- posto de Fórmula (V), ou um seu sal.
(V)
[0081] Em um aspecto adicional, é conferido o composto 6-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona, ou um seu sal. Em um aspecto adicional, é conferido o composto 6-[1-
(metilsulfanil)ciclopropil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona na forma de base livre.
[0082] Em um aspecto adicional da divulgação, é conferido o com- posto de Fórmula (VI), ou um seu sal.
(VI)
[0083] Em um aspecto adicional, é conferido o composto 6-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]-2-sulfanilideno-2,3-di-hidro-4(1H)- pirimidinona, ou um seu sal. Em um aspecto adicional, é conferido o composto 6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-2-sulfanilideno-2,3-di-hidro- 4(1H)-pirimidinona na forma de base livre.
[0084] Em um aspecto adicional da divulgação, é conferido o com- posto de Fórmula (VII), ou um seu sal.
(VII)
[0085] Em um aspecto adicional, é conferido o composto 3-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]-3-oxopropanoato de metila, ou um seu sal. Em um aspecto adicional, é conferido o composto 3-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]-3-oxopropanoato na forma de base livre.
[0086] Os compostos descritos no presente relatório descritivo po- dem formar sais de adição de ácido ou sais de adição de base. Em geral, um sal de adição de ácido pode ser preparado usando vários ácidos inorgânicos ou orgânicos. Tais sais podem ser tipicamente for- mados, por exemplo, por mistura do composto com um ácido (por exemplo, uma quantidade estequiométrica de ácido) usando vários métodos conhecidos na técnica. Essa mistura pode ocorrer em água, um solvente orgânico (por ex., éter, acetato de etila, etanol, isopropa- nol, ou acetonitrila), ou uma mistura aquosa/orgânica. Um sal de adi- ção de ácido pode ser formado, por exemplo, usando um ácido inor-
gânico selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico.
[0087] Para compostos que podem formar sais de adição de base, pode ser possível fazer, por exemplo, um sal de metal alcalino (tal co- mo sódio, potássio ou lítio) ou um metal alcalinoterroso (tal como cál- cio), ao tratar um composto com um hidróxido ou alcóxido (por exem- plo, um etóxido ou metóxido) de metal alcalino ou metal alcalinoterro- so, ou uma amina orgânica adequadamente básica (por exemplo, uma colina ou meglumina) em um meio aquoso.
[0088] Os princípios e técnicas gerais de preparação de sais po- dem ser encontrados em Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
[0089] Em uma modalidade é conferido um composto de Fórmula (I), ou um seu sal, que é um único isômero óptico estando em um ex- cesso enantiomérico (% ee) de ≥ 95%, ≥ 98% ou ≥ 99%. Em uma mo- dalidade, o único isômero óptico está presente em um excesso enanti- omérico (% ee) de ≥ 99%.
[0090] Em uma modalidade é conferido um composto de Fórmula (II), ou um seu sal, que é um único isômero óptico estando em um ex- cesso enantiomérico (% ee) de ≥ 95%, ≥ 98% ou ≥ 99%. Em uma mo- dalidade, o único isômero óptico está presente em um excesso enanti- omérico (% ee) de ≥ 99%.
[0091] Em uma modalidade é conferido um composto de Fórmula (III), ou um seu sal, que é um único isômero óptico estando em um ex- cesso enantiomérico (% ee) de ≥ 95%, ≥ 98% ou ≥ 99%. Em uma mo- dalidade, o único isômero óptico está presente em um excesso enanti- omérico (% ee) de ≥ 99%.
[0092] Em uma modalidade é conferido um composto de Fórmula (X), ou um seu sal, que é um único isômero óptico estando em um ex- cesso enantiomérico (% ee) de ≥ 95%, ≥ 98% ou ≥ 99%. Em uma mo- dalidade, o único isômero óptico está presente em um excesso enanti- omérico (% ee) de ≥ 99%.
[0093] Em ainda um aspecto adicional, é conferido o uso de qual- quer um dos compostos de Fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IV) ou (XIII), ou um sal dos mesmos quando aplicável, como um in- termediário na fabricação de um composto de Fórmula (I).
(I)
[0094] Os processos descritos neste documento conferem uma via alternativa para o composto de Fórmula (I) que pode superar uma sé- rie de problemas com as vias previamente divulgadas. Por exemplo, reduzindo o número total de estágios, melhorando a ciclopropanação, em parte, ao introduzir a sulfoximina posteriormente no esquema e removendo a necessidade de ródio no estágio de formação de sul- foximina.
[0095] A via sintética geral para o composto de Fórmula (I) a partir do composto de Fórmula (II) é definida abaixo no Esquema 11, em que LG1 é um grupo lábil selecionado a partir de cloro, bromo e triflato. Em uma modalidade, LG1 é um grupo lábil selecionado a partir de bromo e triflato.
Esquema 11
[0096] Em um aspecto adicional da divulgação, desse modo, é conferido um processo para preparar o composto de Fórmula (I) com- preendendo: (a) fazer reagir um composto de Fórmula (II) com uma fonte de nitrogênio e diacetato de iodobenzeno de modo a formar um com- posto de Fórmula (X); (b) fazer reagir um composto de Fórmula (XI) com um rea- gente de boro na presença de um catalisador de paládio, ou após tro- ca de lítio-halogênio, e, opcionalmente, adição de dietanolamina, de modo a formar um composto de Fórmula (XII) ; e (c) acoplamento cruzado de um composto de Fórmula (X) com um composto de Fórmula (XII) de modo a formar um composto de Fórmula (I); em que LG1 nos compostos de Fórmula (II) e Fórmula (X) é um grupo lábil selecionado a partir de cloro, bromo e triflato; e BG é um éster de bo- ronato, tal como BPin, o grupo B(OR)2 em que R é hidrogênio ou uma alquila C1-4, ou éster de boronato de dietanolamina (B(DEA)).
[0097] Em um aspecto adicional, LG1 nos compostos de Fórmula (II) e Fórmula (X) representa cloro. Em uma modalidade, LG1 no com-
posto de Fórmula (II) e Fórmula (X) representa bromo ou triflato. Em um aspecto adicional, BG no composto de Fórmula (XII) é BPin. Em um aspecto adicional, BG no composto de Fórmula (XII) é B(DEA).
[0098] A via sintética geral para o composto de Fórmula (I) a partir do composto de Fórmula (III) é definida abaixo no Esquema 12, em que LG1 é um grupo lábil selecionado a partir de cloro, bromo e triflato.
Esquema 12
[0099] Em um aspecto adicional da divulgação, é conferido um processo para preparar o composto de Fórmula (I) compreendendo: (a) fazer reagir um composto de Fórmula (II) com uma fonte de nitrogênio e diacetato de iodobenzeno de modo a formar um com- posto de Fórmula (X); (b) fazer reagir um composto de Fórmula (XI) com um rea- gente de boro na presença de um catalisador de paládio, ou após tro- ca de lítio-halogênio, e, opcionalmente, adição de dietanolamina, de modo a formar um composto de Fórmula (XII) ; e (c) acoplamento cruzado de um composto de Fórmula (X) com um composto de Fórmula (XII) de modo a formar um composto de Fórmula (I); em que a etapa (a) é precedido pela etapa de fazer reagir um compos-
to de Fórmula (III) com uma enzima oxidante de modo a formar um composto de Fórmula (II); em que LG1 nos compostos de Fórmulas (III), (II) e (X) é um grupo lábil selecionado a partir de cloro, bromo e triflato; e BG é um éster de bo- ronato, tal como BPin, o grupo B(OR)2 em que R é hidrogênio ou uma alquila C1-4, ou éster de boronato de dietanolamina (B(DEA)).
[00100] Em um aspecto adicional, LG1 representa cloro. Em um as- pecto adicional, BG no composto de Fórmula (XII) é BPin. Em um as- pecto adicional, BG no composto de Fórmula (XII) é B(DEA).
[00101] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila C1-4 " é uma cadeia linear ou ramificada. Exemplos de alquila C1-4 são metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butil ou t-butila, por exemplo, metila, etila, i-propila ou t-butila.
[00102] As seguintes modalidades são descritas em relação aos aspectos relacionados com os Esquemas 11 e 12 acima.
[00103] Em uma modalidade, a etapa (a) pode ser levada a cabo usando uma variedade de fontes de nitrogênio, tal como amônia, car- bamato de amônio e acetato de amônio. Em uma modalidade, a fonte de nitrogênio da etapa (a) é carbamato de amônio. Em uma modalida- de adicional, a reação da etapa (a) pode ser levada a cabo em um sol- vente orgânico, tal como metanol, etanol, acetonitrila ou tolueno ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente orgâ- nico compreende metanol e tolueno. Em ainda um aspecto adicional, a reação da etapa (a) é levada a cabo a entre 0 °C a 50 °C, por exemplo entre 0 °C a 10 °C. Em ainda um aspecto adicional, o composto de Fórmula (X) é isolado tanto como a base livre ou como o sal de clori- drato. Uma alternativa ao etapa (a), que será conhecida pelos peritos na técnica, é efetuar a reação por transferência de trifluoroacetamida, sulfonamida, carbamato ou amida usando catálise de metal de transi- ção seguida por hidrólise. Uma vantagem particular da etapa (a) é que ela evita a necessidade de um metal caro como o ródio.
[00104] Em uma modalidade adicional, a etapa (b) pode ser levado a cabo usando uma variedade de catalisadores de paládio, tais como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), tris(dibenzilideneacetonil)bis- paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) ou acetato de paládio com trifenilfosfina. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é te- traquis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilideneacetonil)bis- paládio. Outros catalisadores adequados serão conhecidos pelos peri- tos na técnica. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é tetra- quis(trifenilfosfino)paládio (0). Em outra modalidade, o catalisador de paládio é dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II). Em uma modalida- de, o reagente de boro é selecionado a partir de um éster de bis- boronato, tal como bis(pinacolato)diboro (B2Pin2), ou o grupo B2(OR)4 onde R é hidrogênio ou alquila C1-4. Em uma modalidade, o reagente de boro é B2Pin2. Em uma modalidade adicional, a reação é levada a cabo em um solvente orgânico, tal como 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano ou acetato de isopropila. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo em um solvente orgânico, tal como 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano. Em uma modalidade, o solvente orgânico é 1,4- dioxano. Em outra modalidade, o solvente orgânico é acetato de iso- propila. Em ainda uma modalidade adicional, a reação da etapa (b) pode ser levada a cabo na presença de uma base, por exemplo, car- bonato de potássio ou acetato de potássio. Em uma modalidade, a ba- se é acetato de potássio. Em ainda uma modalidade adicional, a rea- ção da etapa (b) é levada a cabo entre 90 °C e 100 °C.
[00105] Conforme descrito acima, em uma modalidade adicional opcional, a etapa (b) compreende adicionalmente a adição de dietano- lamina a seguir à reação com o reagente de boro na presença do cata- lisador de paládio. A adição de dietanolamina leva à substituição ou transesterificação do éster de Fórmula (XII) e pode ser feita de duas maneiras diferentes. Em primeiro lugar, em uma modalidade, dietano- lamina é adicionada ao composto de Fórmula (XII) onde BG é BPin. Em uma modalidade, a etapa de reação envolvendo a adição de die- tanolamina é levada a cabo na presença de um solvente orgânico, tal como isopropanol ou THF ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo à temperatura ambiente. Em segundo lugar, em uma modalidade alternativa, a etapa (b) é feito co- mo uma síntese telescópica começando com o composto de Fórmula (XI). Nessa segunda modalidade, dietanolamina é adicionada à reação após a adição do reagente de boro e do catalisador de paládio. Em uma modalidade, a adição de dietanolamina é levada a cabo a uma temperatura entre 20 °C e 80 °C, por exemplo 75 °C. Em uma modali- dade, quando dietanolamina é adicionada como parte de uma síntese telescópica, o catalisador de paládio é acetato de paládio.
[00106] Quando a etapa (b) inclui a etapa adicional de adição de dietanolamina, o composto de Fórmula (XII) é um éster borônico de dietanolamina, isto é, BG é B (DEA). Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XII b) : (XIIb).
[00107] Em um aspecto adicional, a etapa (b) pode ser levado a ca- bo usando uma variedade de catalisadores de paládio, tais como te- traquis(trifenilfosfino)paládio (0), dicloreto de tris(trifenilfosfino)paládio (II) ou [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). Em uma mo- dalidade, o catalisador de paládio é [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). Em uma modalidade adi- cional, a reação é levada a cabo em um solvente orgânico, tal como etanol, 1-butanol e 2-metiltetra-hidrofurano. Em uma modalidade, o solvente é etanol. Em ainda uma modalidade adicional, a reação da etapa (c) pode ser levada a cabo na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina ou fosfato de potássio. Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio. Em uma moda- lidade adicional, a reação da etapa (c) é levada a cabo entre 50 °C a 100 °C.
[00108] Conforme descrito em relação ao Esquema 12, em um as- pecto, a etapa (a) é precedido pela etapa de fazer reagir um composto de Fórmula (III) com uma enzima oxidante de modo a formar um com- posto de Fórmula (II).
[00109] A reação pode ser efetuada usando uma enzima de oxida- ção adequada, por exemplo, uma enzima mono-oxigenase, tal como uma mono-oxigenase de Baeyer-Villiger (BVMO) ou uma enzima mo- no-oxigenase de ciclo-hexanona (CHMO). Em uma modalidade, a en- zima oxidativa é mono-oxigenase de ciclo-hexanona. A reação é leva- da a cabo na presença de oxigênio.
[00110] Um cofator enzimático também pode ser usado para essa reação, tal como dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) ou fos- fato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADP). Em uma moda- lidade, o cofator enzimático é fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina.
[00111] Uma coenzima pode ser usada para reciclar o cofator, tal como ceto-redutase, que é familiar para os peritos na técnica.
[00112] A reação pode ser efetuada em água e um solvente orgâni- co miscível em água. Os solventes orgânicos miscíveis em água ade- quados incluem álcool isopropílico ou tetra-hidrofurano. Em uma mo- dalidade, o solvente compreende álcool isopropílico e água.
[00113] A reação pode ser levada a cabo a uma gama de tempera- turas, por exemplo 10 °C a 50 °C. Em uma modalidade, a reação é levada a cabo entre 25 °C e 35 °C. A reação pode ser levada a cabo em uma gama de pH, tal como de pH 7 a pH 10. Em uma modalidade adicional, a reação é efetuada a um pH 8, usando um tampão de fosfa- to de potássio, por exemplo bifosfato de potássio.
[00114] Em um aspecto adicional da divulgação, é conferido um processo para preparar um composto de Fórmula (I) compreendendo a etapa de fazer reagir um composto de Fórmula (XI) com um reagente de boro na presença de um catalisador de paládio, seguido pela adi- ção de dietanolamina, de modo a formar um composto de Fórmula (XIIb).
[00115] Em um aspecto adicional da divulgação é, desse modo, conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) compreendendo: (a) proceder à ciclopropanação de um composto de Fórmu- la (IX) seguida por hidrólise de modo a formar um composto de Fórmu- la (VIII); (b) fazer reagir uma forma ativada do composto de Fórmula (VIII) com um derivado de malonato e depois descarboxilar de modo a formar um composto de Fórmula (VII); (c) fazer reagir um composto de Fórmula (VII) com ureia ou tioureia de modo a formar um composto de Fórmula (VI); (d) fazer reagir um composto de Fórmula (VI) com um rea- gente adequado de modo a formar um composto de Fórmula (V); (e) fazer reagir um composto de Fórmula (V) com um rea- gente de cloração ou outro reagente de ativação de modo a formar um composto de Fórmula (IV); (f) acoplar um composto de Fórmula (IV) com (R)-3- metilmorfolina, ou um seu sal, de modo a formar um composto de Fórmula (III); (g) fazer reagir um composto de Fórmula (III) com uma en-
zima oxidante de modo a formar um composto de Fórmula (II); (h) fazer reagir um composto de Fórmula (II) com uma fonte de nitrogênio seguida por diacetato de iodobenzeno de modo a formar um composto de Fórmula (X), ou um seu sal; (i) fazer reagir um composto de Fórmula (XI) com um rea- gente de boro na presença de um catalisador de paládio, ou troca de lítio-halogênio seguido por um reagente de boro, de modo a formar um composto de Fórmula (XII); (j) fazer reagir um composto de Fórmula (X), ou sal do mesmo, com um composto de Fórmula (XII) de modo a formar um composto de Fórmula (I); em que LG1 e LG2, cada um independentemente, representam cloro, bromo ou triflato.
[00116] Em uma modalidade, LG1 e LG2 representam ambos cloro.
[00117] Em uma modalidade, LG1 e LG2, cada um independente- mente, representam bromo ou triflato.
[00118] Em um aspecto alternativo da divulgação é conferido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) compre- endendo: (a) proceder à ciclopropanação de um composto de Fórmu- la (IX) seguida por hidrólise de modo a formar um composto de Fórmu- la (VIII); (b) fazer reagir um composto de Fórmula (VIII) com R1-OH,, onde R1 é um grupo ftalimida ou tetracloroftalimida, de modo a formar um composto de Fórmula (XIII); (c) fazer reagir um composto de Fórmula (XIII) com uma pirimidina 2,4-difuncionalizada na presença de luz e um fotocatalisador de modo a formar um composto de Fórmula (IV); (d) acoplar um composto de Fórmula (IV) com (R)-3- metilmorfolina, ou um seu sal, de modo a formar um composto de
Fórmula (III); (e) fazer reagir um composto de Fórmula (III) com uma en- zima oxidante de modo a formar um composto de Fórmula (II); (f) fazer reagir um composto de Fórmula (II) com uma fonte de nitrogênio seguida por diacetato de iodobenzeno de modo a formar um composto de Fórmula (X), ou um seu sal; (g) fazer reagir um composto de Fórmula (XI) com um rea- gente de boro na presença de um catalisador de paládio, ou troca de metal-halogênio seguido por um reagente de boro, de modo a formar um composto de Fórmula (XII); (h) fazer reagir um composto de Fórmula (X), ou sal do mesmo, com um composto de Fórmula (XII) de modo a formar um composto de Fórmula (I); em que LG1 e LG2 representam cloro, bromo ou triflato.
[00119] Em uma modalidade, LG1 e LG2 representam ambos cloro.
[00120] Em uma modalidade, LG1 e LG2 representam bromo ou tri- flato.
[00121] Em um aspecto, é conferido um processo para preparar um composto de Fórmula (I), de acordo com o Esquema 13:
Esquema 13
[00122] Em outro aspecto, é conferido um processo alternativo para preparar um composto de Fórmula (I), de acordo com o Esquema 14:
Esquema 14
[00123] Em um aspecto alternativo, no etapa para formar o compos- to de Fórmula (XIIa) nos Esquemas 13 e 14, a etapa adicionalmente compreende a adição de dietanolamina e, por conseguinte, o compos- to de Fórmula (XIIa) é, em vez do composto de Fórmula (XIIb).
[00124] Em um aspecto alternativo, é conferido um processo para preparar um composto de Fórmula (I), de acordo com o Esquema 15:
Esquema 15
[00125] Em outro aspecto, é conferido um processo alternativo para preparar um composto de Fórmula (I), de acordo com o Esquema 16:
Esquema 16
[00126] Em um aspecto alternativo, no etapa para formar o compos- to de Fórmula (XIIa) no Esquema 15 ou no Esquema 16, a etapa adi- cionalmente compreende a adição de dietanolamina e, por conseguin- te, o composto de Fórmula (XIIa) é, em vez de um composto de Fór- mula (XIIb). Abreviaturas BPin 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano CDI carbonildi-imidazol CHMO mono-oxigenase de ciclo-hexanona DCM dicloreto de metileno DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DIPEA N,N-di-isopropiletilamina Et2N trietilamina Et2NPh N,N-dietilanilina EtOH etanol IPA álcool isopropílico IPrOAc acetato isopropílico KBP bifosfato de potássio
K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio KRED ceto-redutase LiBH4 boro-hidrato de lítio mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MeOH metanol 2-MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano MgCl2 cloreto de magnésio MgO óxido de magnésio MsCl cloreto de metanossulfonila NADP fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina NaOEt etóxido de sódio NaOH hidróxido de sódio NaSMe tiometóxido de sódio NaOMe metóxido de sódio Pd(dppf)Cl2 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) Pd(PPh3)2Cl2 dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) Pd(OAc)2 acetato de paládio PhI(OAc)2 feniliododiacetato POCl3 cloreto de fosforila PPh3 trifenilfosfina Rh(OAc)2 dímero de acetato de ródio (II) terc-BuOK terc-butóxido de potássio THF tetra-hidrofurano Métodos gerais
[00127] A não ser que indicado de outro modo, os materiais de par- tida estavam comercialmente disponíveis. Todos os solventes e rea- gentes comerciais tinham qualidade laboratorial e foram usados como recebidos. Salvo indicação em contrário, todas as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na gama de 17 a 28 °C e, quando apropriado, sob uma atmosfera de um gás inerte tal como ni- trogênio.
[00128] Reações de larga escala foram levadas a cabo em reatores de aço inoxidável ou aço vitrificado equipados com camisas de transfe- rência de calor e servidos com equipamento auxiliar apropriado.
[00129] As reações de foto-fluxo foram levada a cabos em um rea- tor de fluxo comercial Vapourtec UV-150 ® usando LEDs azuis.
[00130] Quando dados, os espectros de 1H RMN foram registrados em um Bruker DRX 500 (500 MHz), um Bruker 400 (400 MHz). Tanto os picos centrais de clorofórmio--d (CDCl3; δH 7,27 ppm) ou dime- tilsulfóxido-d6 (d6-DMSO; δH 2,50 ppm), ou um padrão interno de te- trametilsilano (TMS; δH 0,00 ppm) foram usados como referências. As soluções de amostra também podem conter um padrão interno (por exemplo, ácido maleico ou 2,3,5,6-tetracloronitrobenzeno) para deter- minação do ensaio e/ou ácido trifluoroacético adicionado, para mover os sinais de prótons permutáveis (por exemplo, a partir do ácido ma- leico) para longe das ressonâncias do analito. Os dados espectrais são relatados como uma lista de deslocamentos químicos (δ, em ppm) com uma descrição de cada sinal, usando abreviaturas padrão (s = singleto, d = dupleto, m = multipleto, t = tripleto, q = quarteto, br = lar- go, etc.). É bem conhecido na técnica que os deslocamentos químicos e constantes de acoplamento J podem variar ligeiramente como um resultado de diferenças na preparação da amostra, por exemplo, con- centração de analito e se os aditivos (por exemplo, padrões de ensaio de RMN ou ácido trifluoroacético) estão, ou não, incluídos.
[00131] Em geral, os compostos foram nomeados usando a "Estru- tura de Nome" parte de Biovia Draw 2016. Exemplo 1: Preparação de ácido 1- (metilsulfanil)ciclopropanocarboxílico
[00132] 2,4-dibromobutirato de metila (221 kg, 851 mol, 1,0 equiv.) e 2-metiltetra-hidrofurano (758 kg) foram carregados no recipiente a 10-15 °C.
Uma solução de tiometóxido de sódio (59,7 kg, 851 mol, 1,0 equiv.) em metanol (184 kg) foi carregada no recipiente a 10-20 °C.
O conteúdo do recipiente foi agitado a 15-25 °C por 4 horas.
Uma solu- ção de metóxido de sódio (53,1 kg, 1,15 equiv.) em metanol (160 kg) foi carregada no recipiente a 15-25 °C.
O conteúdo do recipiente foi agitado a 15-25 °C por 2 horas.
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 510,6 L, 1,2 equiv.) foi carregada no recipiente a 15-25 °C.
O conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 20 °C por 10 horas.
O conteúdo do recipiente foi concentrado por destilação a pres- são reduzida até um volume de aproximadamente 5 volumes relativos. 2-Metiltetra-hidrofurano (1.512 kg) foi carregado no recipiente.
A mistu- ra foi acidificada a pH 1-2 com solução aquosa de ácido clorídrico a 4 molar.
A mistura bifásica foi agitada por 1 hora, depois o lote foi deixa- do a assentar.
A camada aquosa foi removida.
A solução orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio (445 kg) e a camada aquosa foi removida.
A solução orgânica foi lavada com solução aquo- sa de cloreto de sódio (439 kg) e a camada aquosa foi removida.
A solução orgânica foi concentrada para aproximadamente 2 volumes relativos sob destilação a pressão reduzida. 2-Metiltetra-hidrofurano (562 kg) foi carregado no recipiente.
A solução orgânica foi concentra- da para aproximadamente 2 volumes relativos sob destilação a pres- são reduzida. 2-Metiltetra-hidrofurano (560 kg) foi carregado no recipi- ente.
A solução orgânica foi concentrada para aproximadamente 2 vo- lumes relativos sob destilação a pressão reduzida. 2-Metiltetra-
hidrofurano (570 kg) foi carregado no recipiente. A solução orgânica é concentrada até aproximadamente 2 volumes relativos sob destilação a pressão reduzida para produzir ácido 1- (metilsulfanil)ciclopropanocarboxílico como uma solução seca de 2- metiltetra-hidrofurano (883 kg, 10,73% p/p, rendimento de 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,12 (2H, q), 1,43 (2H, q), 2,15 (3H, s). Exemplo 2: Preparação de 3-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-3- oxopropanoato de metila
[00133] Uma solução de ácido 1- (metilsulfanil)ciclopropanocarboxílico (94,4 kg, 714,2 mol) em 2- metiltetra-hidrofurano (788 kg) foi carregada em uma solução de car- bonildi-imidazol (124,4 kg, 752,3 mol) em 2-metiltetra-hidrofurano (488 kg) no recipiente 1. O conteúdo do recipiente 1 foi agitado a aproxima- damente 20 °C por 4,5 horas. 2-Metiltetra-hidrofurano (1.206 kg) foi carregado no recipiente 2 e depois se iniciou a agitação. Malonato de etilpotássio (184,1 kg, 1.074,4 mol) e cloreto de magnésio (103 kg,
1.074,7 mol) foram carregados no recipiente 2 a 15-25 °C. Trietilamina (124,2 kg, 1.218 mol) foi carregada no recipiente 2 a 15-25 °C. O con- teúdo do recipiente 2 foi agitado a aproximadamente 20 °C por 1 hora. O conteúdo do recipiente 1 foi transferido para o recipiente 2 a 15-25 °C. O conteúdo do recipiente 2 foi agitado a aproximadamente 40-45 °C por 15 horas. A mistura foi resfriada até aproximadamente 20 °C. Solução aquosa de ácido clorídrico (4 M, 1.210 kg) foi carregada no recipiente 2. O conteúdo do recipiente 2 foi agitado por 1 hora, em se- guida a agitação foi interrompida e a camada aquosa foi removida. Água (474 L) foi carregada para o recipiente 2. O conteúdo do recipi-
ente 2 foi agitado por 10 minutos, em seguida a agitação foi interrom- pida e a camada aquosa foi removida. Solução aquosa de bicarbonato de sódio (8% p/p, 542 kg) foi carregada no recipiente 2. O conteúdo do recipiente 2 foi agitado por 1 hora, em seguida a agitação foi interrom- pida e a camada aquosa foi removida. Solução aquosa de bicarbonato de sódio (8% p/p, 510 kg) foi carregada no recipiente 2. O conteúdo do recipiente 2 foi agitado por 1 hora, em seguida a agitação foi interrom- pida e a camada aquosa foi removida. Uma solução de cloreto de só- dio (118 kg) em água (477 kg) foi carregada no recipiente 2. O conteú- do do recipiente 2 foi agitado por 1 hora, em seguida a agitação foi in- terrompida e a camada aquosa foi removida. A solução orgânica foi concentrada para 2-3 volumes relativos por destilação a pressão redu- zida. Etanol (155 kg) foi carregado no recipiente 2. A solução orgânica foi concentrada para 2-3 volumes relativos por destilação a pressão reduzida. Etanol (153 kg) foi carregado no recipiente 2. A solução or- gânica foi concentrada para 3-4 volumes relativos por destilação a pressão reduzida para produzir 3-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-3- oxopropanoato de metila como uma solução de etanol (473,8 kg, 23,8% p/p, 558 mol, rendimento de 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,19 (3H, t), 1,23 – 1,32 (2H, m), 1,45 – 1,60 (2H, m), 2,14 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, q). Exemplo 3: Preparação de 6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-2- sulfanilideno-2,3-di-hidro-4(1H)-pirimidinona
[00134] Uma solução de etóxido de sódio em etanol (20% p/t, 454,5 kg, 1.394 mol) foi carregada para uma solução agitada de tioureia (60,2 kg, 781 mol) em etanol (90 kg). O conteúdo do recipiente foi aquecido até aproximadamente 78 °C. Uma solução de 3-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]-3-oxopropanoato de metila (112,7 kg, 557,7 mol) em etanol (361 kg) foi carregada para o recipiente. O conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 78 °C por 15 horas. O con- teúdo do recipiente foi destilado até um volume de aproximadamente 5 volumes relativos sob pressão reduzida. Solução aquosa de ácido clo- rídrico (2 M, 1.090 kg) foi adicionada lentamente a 15-25 °C. O conte- údo do recipiente foi agitado por 1 hora. O sólido resultante foi coleta- do por filtração. O bolo de filtração foi lavado com uma mistura de eta- nol (178 kg) e 2-metiltetra-hidrofurano (48 kg) e depois seco para pro- duzir 6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-2-sulfanilideno-2,3-di-hidro-4(1H)- pirimidinona (77,6 kg, 96,4% p/p, 349,1 mol, rendimento de 63%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 0,97 – 1,14 (2H, m), 1,22 – 1,31 (2H, m), 2,06 (3H, s), 5,72 (1H, s), 12,34 (1H, s), 12,52 (1H, s). MS: (M+H)+ 215. 6-[1-(Metilsulfanil)ciclopropil]-2-sulfanilideno-2,3-di-hidro-4(1H)- pirimidinona também pode ser preparada da seguinte forma:
[00135] Terc-butóxido de potássio (108,6 kg) foi carregado em tetra- hidrofurano (451,2 kg) com agitação. Foi adicionado etanol (788,2 kg) e a solução resultante foi concentrada até aproximadamente 6 volu- mes relativos por destilação a pressão reduzida. Etanol (394,1 kg) foi adicionado à solução, em seguida a solução resultante foi concentrada para aproximadamente 6 volumes relativos por destilação a pressão reduzida. Etanol (394,1 kg) foi adicionado à solução, em seguida a so- lução resultante foi concentrada para aproximadamente 6 volumes re- lativos por destilação a pressão reduzida. Tioureia (74,9 kg, 984,0 mol)
foi carregada à solução agitada e a mistura resultante foi aquecida até aproximadamente 78 °C. Uma solução de 3-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]-3-oxopropanoato de metila (166,5 kg, 824,0 mol) em etanol (169 kg) foi carregada no recipiente. O conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 78 °C por 10 horas. A mistu- ra foi resfriada até aproximadamente 20 °C e depois água (666 kg) foi carregada. Solução concentrada de ácido clorídrico (143,2 kg) foi len- tamente adicionada a 15-25 °C. O conteúdo do recipiente foi agitado por 2 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com uma mistura de etanol (262,7 kg) e água (166,5 kg) e depois seco para produzir 6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-2- sulfanilideno-2,3-di-hidro-4(1H)-pirimidinona (138,4 kg, 95,0% p/p, 614,3 mol, rendimento de 75%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 0,97 – 1,14 (2H, m), 1,22 – 1,31 (2H, m), 2,06 (3H, s), 5,72 (1H, s), 12,34 (1H, s), 12,52 (1H, s). MS: (M+H)+ 215. Exemplo 4: Preparação de 6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]- 2,4(1H,3H)-pirimidinodiona
[00136] 6-[1-(Metilsulfanil)ciclopropil]-2-sulfanilideno-2,3-di-hidro-4 (1H)-pirimidinona (76,8 kg, 345 mol) e água (607 kg) foram carregados para o recipiente. A agitação foi iniciada. Ácido cloroacético (162,5 kg,
1.719 mol) foi carregado no recipiente. O conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 95 °C por 9 horas e depois resfriado até aproximadamente 5 °C. O sólido resultante foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com solução aquosa de ácido clorídrico (4 Molar, 238 kg). O sólido resultante foi seco a aproximadamente 40 °C para produzir 6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-2,4(1H, 3H)-pirimidinodiona
(52,7 kg, 97,4% p/p, 259 mol, rendimento de 75%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 27°C) 0,95 – 1,13 (2H, m), 1,19 – 1,32 (2H, m), 2,08 (3H, s), 5,41 (1H, t), 10,94 (2H, s). MS: (M+H)+ 199. Exemplo 5: Preparação de 2,4-dicloro-6-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina
[00137] Cloreto de fosforila (335 kg) foi carregado no recipiente 1. A agitação foi iniciada. 6-[1-(Metilsulfanil)ciclopropil]-2-sulfanilideno-2,3- di-hidro-4 (1H)-pirimidinona (52,2 kg, 254 mol) foi carregada no recipi- ente 1. N,N-dietilanilina (96 kg, 636 mol, 2,5) foi carregada no recipien- te 1 a 15-25 °C. Água (1,85 kg) foi carregada lentamente no recipiente 1, mantendo a temperatura abaixo de 50 °C. O conteúdo do recipiente 1 foi aquecido a 90-100 °C por 7 horas. O conteúdo do recipiente 1 foi resfriado até 15-25 °C. Uma solução de acetato de sódio (10,1 kg) em água 306 kg) foi carregada no recipiente 2. O conteúdo do recipiente 1 e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (25% p/p, 1.157 kg) fo- ram adicionados ao recipiente 2 simultaneamente, mantendo a tempe- ratura interna na faixa de 15-30 °C, e o pH na faixa de 5-8. A mistura resultante foi agitada a 0-10 °C por 2 horas adicionais. Uma solução de ácido clorídrico (4 M) foi adicionada para ajustar o pH para pH 4. O sólido foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com água (407 kg), em seguida, seco a 30-40 °C para render 2,4-dicloro-6-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina (51,4 kg, 92% p/p, 201 mol, rendi- mento de 79%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,42 – 1,55 (2H, m), 1,61 – 1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 8,03 (1H, s). MS: (M+H)+ 235. Exemplo 6: Preparação de (3R)-4-{2-cloro-6-[1-
(metilsulfanil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina
[00138] Dimetilsulfóxido (261 kg) foi carregado no recipiente 1. A agitação foi iniciada. 2,4-Dicloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina (51,0 kg, 200 mol) foi carregado no recipiente 1. Carbonato de potás- sio (72,5 kg) foi carregado no recipiente 1. Cloridrato de (R)-3- metilmorfolina e (33,9 kg, 230 mol) foi carregado no recipiente 1. Trieti- lamina (52,5 kg) foi carregada no recipiente 1. O conteúdo do recipien- te 1 foi agitado a aproximadamente 20 °C por 15 horas. Heptano (324 kg) e água (335 kg) foram carregados no recipiente 1. O conteúdo do recipiente 1 foi agitado por 30 minutos, em seguida, uma pequena quantidade de material sólido foi removido por filtração e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi carregada no recipiente 2 e lavada com água (189 kg). A camada aquosa foi removida. Solução aquosa de ácido clorídrico (4M, 940 kg) foi carregada no recipiente 2. O conteúdo do recipiente 2 foi agitado por 30 minutos, em seguida, as camadas foram deixadas a assentar. A camada aquosa foi removida e transferida para o recipiente 3. Solução aquosa de ácido clorídrico (4M, 141 L) foi carregada no recipiente 2. O conteúdo do recipiente 2 foi agitado por 30 minutos, em seguida, as camadas foram deixadas a assentar. A camada aquosa foi removida e transferida para o recipien- te 3. Éter terc-butil metílico (350 kg) foi carregado para o conteúdo agi- tado do recipiente 3. Solução de NaOH aquoso (50% p/p, 353 kg) foi lentamente carregada no recipiente 3 até o conteúdo ser ajustado para pH 14. A agitação foi interrompida e as camadas foram deixadas a as-
sentar. As camadas foram separadas, em seguida, a camada aquosa foi recarregada no recipiente 3. Éter terc-butil metílico (104 kg) foi car- regado para o recipiente 3. A mistura foi agitada por 20 minutos, em seguida, a agitação foi interrompida e as camadas foram deixadas a assentar. A camada aquosa foi removida, então ambas as soluções de éter terc-butil metílico foram combinadas no recipiente 3. O conteúdo do recipiente 3 foi concentrado por destilação a pressão reduzida até um volume de aproximadamente 3 volumes relativos. Álcool isopropí- lico (150 kg) foi carregado no recipiente 3, em seguida, o conteúdo do recipiente 3 foi concentrado por destilação até um volume de aproxi- madamente 3 volumes relativos. Álcool isopropílico (150 kg) foi carre- gado no recipiente 3, em seguida, o conteúdo do recipiente 3 foi con- centrado por destilação até um volume de aproximadamente 3 volu- mes relativos. O sólido foi coletado por filtração para produzir (3R)-4- {2-cloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina (2 7,6 kg, 96,7% p/p, 89,1 mol, rendimento de 44%) como um sólido, e (3R)-4-{2-cloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3- metilmorfolina como uma solução de álcool isopropílico (106 kg, 1 1,13% p/p, 39,6 mol, rendimento de 20%). Rendimento combinado 64%. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,21 (3H, d), 1,28 (2H, d), 1,44 – 1,64 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,20 (1H, td), 3,45 (1H, td), 3,59 (1H, dd), 3,72 (1H, d), 3,86 – 4,12 (2H, m), 4,36 (1H, s), 7,10 (1H, s). MS (M+H)+
300. Exemplo 7: Preparação de (3R)-4-(2-cloro-6-{1-[(R)- metilsulfinil]ciclopropil}-4-pirimidinil)-3-metilmorfolina
[00139] Hidrogenofosfato dipotássico tri-hidratado (39,1 kg) e água
(1.712 kg) foram carregados no recipiente.
A agitação foi iniciada e, em seguida, ácido clorídrico concentrado (2,1 kg) foi adicionado.
Uma solução de (3R)-4-{2-cloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]-4-pirimidinil}- 3-metilmorfolina (35,36 kg, 117,9 mol) em álcool isopropílico (109 kg) foi carregada no recipiente.
Fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (0,68 kg) foi carregado no recipiente.
Mono-oxigenase de ci- clo-hexanona Rhodococcus Ruber (número de acesso AAL14233.1, lisado celular em bruto, 277,3 kg, 8% p/p) foi carregada no recipiente.
A ceto-redutase (Asymchem 6511, 69,5 kg) foi carregada no recipien- te.
Uma mistura de ar e nitrogênio (1:2) foi soprada através da mistura reacional usando um aspersor e o conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 30 °C por 10 horas.
O conteúdo do recipiente foi ajustado para pH 3 usando solução aquosa de ácido clorídrico a 10% (40,6 kg). Cloreto de sódio (520 kg) foi carregado no recipiente.
A mis- tura resultante foi agitada por 2 horas.
O sólido foi removido por centri- fugação e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etila (3 x 310 kg). O filtrado combinado foi carregado para um recipiente limpo e, em seguida, água (505 kg) foi adicionada.
A mistura foi agitada por 1 hora e, em seguida, a camada aquosa foi removida.
A camada orgânica foi concentrada até um volume total de 1.000 L por destilação a pressão reduzida.
A mistura foi filtrada.
Uma solução de hidróxido de sódio (68,7 kg) em água (276,3 kg) foi adicionada a 15-30 °C.
A mistura re- sultante foi extraída com acetato de etila (3 x 636 kg). As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com água (689 kg). A solução orgânica resultante foi concentrada por destilação a pressão reduzida para um volume total de aproximadamente 150 L.
Heptano (235 kg) foi carre- gado no recipiente, então o conteúdo do recipiente foi concentrado por destilação a pressão reduzida para um volume total de aproximada- mente 150 L.
Heptano (235 kg) foi carregado para o recipiente, então o conteúdo do recipiente foi concentrado por destilação a pressão redu-
zida até um volume total de aproximadamente 150 L. O conteúdo do recipiente foi agitado a 80 °C por 2 horas, em seguida, resfriado até aproximadamente 10 °C e agitado por mais 4 horas adicionais. O sóli- do foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com heptano (185 kg) e seco para produzir (3R)-4-(2-cloro-6-{1-[(R)- metilsulfinil]ciclopropil}-4-pirimidinil)-3-metilmorfolina (28,5 kg, 95,2% p/p, 86,07 mol, rendimento de 73%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 27°C) 1,20 (3H, d), 1,26 – 1,34 (2H, m), 1,40 – 1,52 (2H, m), 2,52 (3H, s), 3,17 (1H, td), 3,42 (1H, td), 3,57 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,92 (1H, dd), 4,01 (1H, d), 4,36 – 4,40 (1H, m), 6,66 (1H, s). MS: (M+H)+ 316. Exemplo 8: Preparação de cloridrato de (3R)-4-{2-cloro-6-[1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina
[00140] Tolueno (258 kg) e metanol (47,4 kg) foram carregados no recipiente. A agitação foi iniciada e o conteúdo foi resfriado a 0-10 °C. (3R)-4-(2-cloro-6-{1-[(R)-metilsulfinil]ciclopropil}-4-pirimidinil)-3- metilmorfolina (31,7 kg, 94,26 mol) e (diacetoxi-iodo)benzeno (65,0 kg, 197,9 mol) foram carregados no recipiente a 0-10 °C. Carbamato de amônio (30 kg, 377,0 mol) foi carregado no recipiente a 0-10 °C, em seguida, o conteúdo do recipiente foi agitado a 0-10 °C por 20 horas. Solução aquosa de ácido cítrico (30% p/p) foi carregada no recipiente até que o pH foi ajustado para um pH de 2-3. A mistura foi agitada por 30 minutos. A agitação foi interrompida e a camada aquosa foi remo- vida. A agitação foi reiniciada, em seguida, a solução aquosa de ácido cítrico (30% p/p) foi carregada no recipiente até o pH ser ajustado para pH 2. A agitação foi interrompida e as camadas foram divididas. As fases aquosas foram combinadas e a agitação foi iniciada.
Uma solu- ção aquosa de hidróxido de sódio (30% p/p) foi carregada até o pH ser ajustado para pH 8-9. Cloreto de sódio (96 kg) foi carregado.
Acetato de etila (101 kg) e tetra-hidrofurano (33 kg) foram carregados e a mis- tura resultante foi agitada por 30 minutos.
A agitação foi interrompida e as camadas foram divididas.
A camada aquosa foi recarregada no re- cipiente e a agitação foi iniciada.
Acetato de etila (89,1 L) e tetra- hidrofurano (29,7 L) foram carregados e a mistura resultante foi agita- da por 30 minutos.
A agitação foi interrompida e as camadas foram divididas.
A camada aquosa foi recarregada no recipiente e a agitação foi iniciada.
Acetato de etila (101 kg) e tetra-hidrofurano (33 kg L) fo- ram carregados e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos.
A agitação foi interrompida e as camadas foram divididas.
A camada aquosa foi recarregada no recipiente e a agitação foi iniciada.
Acetato de etila (101 kg) e tetra-hidrofurano (33 kg L) foram carregados e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos.
A agitação foi interrom- pida e as camadas foram divididas.
As fases orgânicas foram combi- nadas no recipiente e depois concentradas a aproximadamente 59 L por destilação.
Álcool isopropílico (48 kg) foi carregado, então a solu- ção foi concentrada a aproximadamente 59 L por destilação.
Álcool isopropílico (48 kg) foi carregado, então a solução foi concentrada a aproximadamente 59 L por destilação.
A solução resultante foi resfria- da a 0-5 °C, em seguida uma solução de cloreto de hidrogênio em ál- cool isopropílico (6M, 21,7 kg) foi carregada no recipiente.
A mistura resultante foi agitada a 0-5 °C por aproximadamente 2 horas.
Éter terc- butil metílico (135 kg) foi carregado no recipiente, e os conteúdos fo- ram agitados por 2 horas adicionais.
O sólido foi recolhido por filtração e lavado com éter terc-butil metílico (45 kg). O sólido foi recarregado no recipiente e, em seguida, metanol (54 kg) foi adicionado.
A pasta foi agitada a 35-40 °C por 1 hora e depois resfriada até 20-25 °C.
Éter terc-butil metílico (103 kg) foi carregado para o recipiente e a mistura foi agitada por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, em seguida, o bolo de filtração foi lavado com éter terc-butil metílico (59 L) e seco para render cloridrato de (3R)-4-{2-cloro-6-[1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina (30,2 kg, 78,2 mol, rendimento de 83%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,23 (3H, d), 1,65 – 1,70 (1H, m), 1,85 – 1,89 (3H, m), 3,18 – 3,24 (1H, m), 3,42 (1H, td), 3,58 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 3,80 – 3,87 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,05 – 4,15 (1H, m), 4,34 – 4,46 (1H, m), 7,12 (1H, s). MS: (M+H)+ 331. Exemplo 9: Preparação de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00141] 1,4-Dioxano (938 kg) foi carregado no recipiente. O recipi- ente foi inertizado com nitrogênio e a agitação foi iniciada. 4-Bromo-7- azaindol (62,6 kg, 304,5 mol) foi carregado no recipiente. Acetato de potássio (62,3 kg, 615 mol) foi carregado no recipiente. Bis(pinacolato)diboro (105,5 kg, 397,2 mol) foi carregado no recipiente. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (3,67 kg, 3,05 mol) foi carregado no recipiente. O conteúdo do recipiente foi aquecido a 90-100 °C por 12 horas. A mistura foi resfriada a 25-35 °C e o sólido foi removido por filtração. O bolo de filtração foi lavado com 1,4-dioxano (105 kg), em seguida, o filtrado combinado foi carregado em um recipiente. O filtra- do foi concentrado até um volume de aproximadamente 125 L por des- tilação a pressão reduzida. O conteúdo do recipiente foi aquecido até 40 °C, então água (189 kg) foi carregada no recipiente. O conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 20 °C por 12 horas, depois o sólido foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com água
(2 x 63 kg). O sólido e o éter terc-butil metílico (237 kg) foram carrega- dos em um recipiente e a mistura foi agitada a aproximadamente 35 °C por 30 minutos. A mistura foi resfriada até aproximadamente 15 °C e agitada por 4 horas adicionais. O sólido foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com éter terc-butil metílico (46 kg), em se- guida, seco a aproximadamente 40 °C para render 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (57,5 kg, 96% p/p, 222,3 mol, rendimento de 73%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 1,35 (12H, s), 6,67 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,44 – 7,57 (1H, m), 8,23 (1H, d), 11,65 (1H, s).
[00142] A 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina também pode ser preparada da seguinte forma:
[00143] Acetato de isopropila (387 kg) foi carregado no recipiente. O recipiente foi inertizado com nitrogênio e a agitação foi iniciada. 4- Bromo-7-azaindol (41,5 kg, 211 mol) foi carregado no recipiente. Ace- tato de potássio (43,1 kg, 439 mol) foi carregado no recipiente. Bis(pinacolato)diboro (54,7 kg, 215,4 mol) foi carregado no recipiente. Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (2,9 kg, 4,13 mol) foi carrega- do no recipiente. O conteúdo do recipiente foi aquecido a 85-90 °C por 22 horas. A mistura foi resfriada a 50 °C e depois lavada com água (4 x 218 kg). Sílica de mercapto (27,8 kg) foi adicionada à fase orgânica e a mistura foi aquecida a 50 °C por 8 horas. O sólido foi removido por filtração e o bolo de filtração foi lavado com acetato de isopropila (98 kg). O filtrado combinado foi concentrado por destilação a pressão re- duzida até um volume de aproximadamente 240 L. A mistura foi resfri- ada até aproximadamente 27 °C, em seguida, éter terc-butil metílico
(200 kg) foi adicionado. A mistura foi resfriada até aproximadamente 3 °C e agitada por 7 horas adicionais. O sólido foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi lavado com éter terc-butil metílico (40 kg), em seguida, seco a aproximadamente 40 °C para render 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (39,7 kg, 98,9% p/p, 161,0 mol, rendimento de 76%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 1,35 (12H, s), 6,67 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,44 – 7,57 (1H, m), 8,23 (1H, d), 11,65 (1H, s). Exemplo 9a: Preparação de 4-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina a partir de4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00144] Uma solução de dietanolamina (1,420 g, 13,51 mmol) em isopropanol (1,4 mL) e tetra-hidrofurano (1,4 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (3,354 g, 13,47 mmol) em tetra-hidrofurano (13,5 mL) com agitação. Após 20 minutos, o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado duas vezes com uma mistura de isopropanol (0,7 mL) e te- tra-hidrofurano (6,8 mL), em seguida, seco em um forno a vácuo a 40 °C por 21 horas para render 4-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (2,494 g, 77%) como um sólido.1H RMN (400 MHz, DMSO, 27°C) 2,89 (2H, ddt), 3,15 (2H, ddt), 3,83 – 3,99 (4H, m), 6,56 (1H, dd), 6,97 – 7,04 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,22 – 7,26 (1H, m), 8,02 (1H, d), 11,11 (1H, s). MS: (M+H)+ 232. Exemplo 9b: Preparação de 4-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina a partir de 4-Bromo-7-azaindol
[00145] Uma mistura de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (8,00 g, 40,0 mmol), acetato de potássio (7,91 g, 80,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (13,25 g, 52,18 mmol), acetato de paládio (182 mg, 0,811 mmol) e trifenilfosfina (421 mg, 1,61 mmol) em acetato de isopropila (80 mL) foi agitado a 90 °C por 21 horas.
A mistura foi lava- da com solução aquosa de salmoura (80 mL). A camada orgânica foi diluída com acetato de isopropila (80 mL) e lavada com solução aquo- sa de salmoura (80 mL). A camada orgânica foi concentrada por desti- lação até um volume de aproximadamente 40 mL.
Acetato de isopropi- la (60 mL) foi adicionado à solução residual, em seguida, a camada orgânica foi concentrada por destilação até um volume de aproxima- damente 40 mL.
Acetato de isopropila (60 mL) foi adicionado à solução residual, em seguida, a camada orgânica foi concentrada por destila- ção até um volume de aproximadamente 40 mL.
A solução agitada foi semeada com 4-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,08 g), obtido, por exemplo, a partir do Exemplo 9a acima.
Uma so- lução de dietanolamina (8,48 g, 80,7 mmol) em isopropanol (30 mL, 186 mmol) foi adicionada gota a gota a 75 °C.
A mistura foi agitada a 75 °C por 13 horas adicionais.
O sólido foi coletado por filtração.
A pasta sólida foi lavada duas vezes com uma mistura de isopropanol (2 mL) e tetra-hidrofurano de 2-metila (20 mL), em seguida, seca em um forno a vácuo a 40 °C por 21 horas para render 4-(1,3,6,2- dioxazaborocan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,653 g, 69%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 27°C) 2,89 (2H, ddt), 3,15 (2H, ddt), 3,83 – 3,99 (4H, m), 6,56 (1H, dd), 6,97 – 7,04 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,22 – 7,26 (1H, m), 8,02 (1H, d), 11,11 (1H, s). MS: (M+H)+ 232.
Exemplo 10: Preparação de 4-{4-[(3R)-3-metil-4-morfolinil]-6-[1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]-2-pirimidinil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
[00146] Etanol anidro (376 kg) foi carregado no recipiente. Uma so- lução de cloridrato de (3R)-4-{2-cloro-6-[1-(S- metilsulfonimidoil)ciclopropil]-4-pirimidinil}-3-metilmorfolina (28,5 kg, 77,68 mol) foi carregada no recipiente. A agitação foi iniciada. Uma solução de carbonato de potássio anidro (35,1 kg, 256 mol) em água (136 kg) foi carregada no recipiente. O recipiente foi inertizado com nitrogênio. A 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina 25,4 kg, 101,0 mol) foi carregada no recipiente. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (1,250 kg, 1,709 mol) foi carregado no recipiente. O conteúdo do recipiente foi aquecido a aproximadamente 80 °C por 4 horas. O conteúdo do recipiente foi resfriado até aproximadamente 25 °C, em seguida, uma mistura de acetato de carvão ativado (1,8 kg) e água (24,8 kg) foi carregada no recipiente. O conteúdo do recipiente foi agitado por 4 horas, em segui- da o sólido foi removido por filtração e o bolo de filtração foi lavado com etanol (39 kg). O filtrado foi transferido para um recipiente limpo. O conteúdo do recipiente foi concentrado por destilação a pressão re- duzida até um volume total de aproximadamente 100 L. Acetato de etila (86 kg) foi carregado no recipiente e o conteúdo foi agitado por 1 hora a aproximadamente 25 °C, em seguida a agitação foi interrompi- da e as camadas foram repartidas. A camada aquosa foi recarregada no recipiente. Acetato de etila (86 kg) foi carregado no recipiente e o conteúdo foi agitado por 30 minutos a aproximadamente 25 °C, em seguida a agitação foi interrompida e as camadas foram repartidas.
As camadas orgânicas foram combinadas no recipiente.
Água (32 kg) foi carregada no recipiente e o conteúdo foi agitado por 30 minutos a aproximadamente 25 °C, em seguida a agitação foi interrompida e a camada aquosa foi removida.
Tiol de sílica (24,2 kg) foi carregado no recipiente.
O conteúdo do recipiente foi agitado a aproximadamente 25 °C por 8 horas.
O sólido foi removido por filtração e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etila (25 kg). O filtrado foi transferido para um recipiente limpo.
O conteúdo do recipiente foi concentrado por des- tilação a pressão reduzida para um volume total de aproximadamente 65 L. 1-Butanol (40 kg) foi carregado no recipiente, em seguida o con- teúdo do recipiente foi concentrado por destilação a pressão reduzida para um volume total de aproximadamente 65 L.
Butanol (40 L) foi car- regado no recipiente, em seguida, o conteúdo do recipiente foi concen- trado por destilação a pressão reduzida para um volume total de apro- ximadamente 65 L.
O conteúdo agitado do recipiente foi aquecido até aproximadamente 75 °C, em seguida o cristal de semente (17 g) foi carregado no recipiente.
A mistura foi agitada por 3 aproximadamente 2 horas, em seguida a mistura foi resfriada até aproximadamente 20 °C. n-Heptano (76 kg) foi carregado no recipiente e a mistura foi agita- da a aproximadamente 20 °C por 2 horas adicionais.
O sólido foi cole- tado por filtração.
O bolo de filtração foi lavado com uma mistura de 1- butanol (5 kg) e n-heptano (23 kg) de modo a produzir 4-{4-[(3R)-3- metil-4-morfolinil]-6-[1-(S-metilsulfonimidoil)ciclopropil]-2-pirimidinil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (25,5 kg, 97% p/p, 60,0 mol, rendimento de 77%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,29 (3H, d), 1,42 – 1,49 (1H, m), 1,55 (2H, ddt), 1,78 (1H, dq), 3,14 (3H, s), 3,29 (1H, td), 3,53 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, s), 4,02 (1H, dd), 4,20 (1H, d), 4,60 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,26 (1H, dd), 7,59 –
7,65 (1H, m), 7,98 (1H, d), 8,36 (1H, d), 11,83 (1H, s). MS: (M+H)+ 413.
[00147] Os exemplos 11 e 12 descrevem um processo alternativo para a síntese de 2,4-dicloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina a partir de ácido 1-(metilsulfanil)ciclopropanocarboxílico por meio de uma reação de fotorredução. Exemplo 11: Preparação de 1- metilsulfanilciclopropanocarboxilato de (1,3-dioxoisoindolin-2-ila)
[00148] Cloreto de oxalila (7,56 g, 59,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 1-(metilsulfanil)ciclopropanocarboxílico (7,08 g, 53,6 mmol) em diclorometano (142 mL) a aproximadamente 20 °C. Dimetilformamida (0,196 g, 2,68 mmol) foi adicionada à solução. A so- lução resultante foi aquecida a 25 °C e depois agitada por 2 horas adi- cionais. A solução foi concentrada e então redissolvida em DCM (142 mL). A solução resultante foi resfriada até aproximadamente 5 °C, em seguida N-hidroxiftalimida (9,92 g, 59,0 mol) foi lentamente adicionada com agitação. Trietilamina (6,03 g, 59,0 mmol) foi adicionada, depois a mistura resultante foi aquecida até aproximadamente 20 °C e agitada por 22 horas. Água (142 mL) foi carregada na mistura, então as cama- das foram repartidas. A camada orgânica foi concentrada e, em segui- da, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (53 mL). A solução foi aquecida até aproximadamente 45 °C com agitação. Heptano (71 mL) foi adicionado à solução agitada, em seguida a mistura foi lentamente resfriada até 20 °C. O sólido resultante foi isolado por filtração e o bolo de filtração foi lavado com heptano (21 mL) para produzir 1- metilsulfanilciclopropanocarboxilato de (1,3-dioxoisoindolin-2-ila) (8,15 g, 99% p/p, 29,2 mmol, rendimento de 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,46 – 1,65 (2H, m), 1,67 – 1,86 (2H, m), 2,32 (3H, s), 7,87 – 8,06 (4H, m). MS: (M+H)+ 278. Exemplo 12: Preparação de 2,4-dicloro-6-[1- (metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina via fotorredução
[00149] 1-Metilsulfanilciclopropanocarboxilato de (1,3- dioxoisoindolin-2-ila) (3,00 g, 10,4 mmol), 2,4-dicloropirimidina (4,76 g, 31,3 mmol) e 2,4,5,6-tetra(9H-carbazol-9-il)isoftalonitrila (250 mg, 0,314 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (120 mL). A solução foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio por 10 min, em segui- da, N,N-di-isopropiletilamina (0,370 mL, 2,12 mmol) foi adicionada à solução. A solução resultante foi bombeada através de uma célula de fluxo (aquecida a 50 °C), que foi irradiada com luz azul visível. Quando a configuração da reação atingiu o estado estacionário, uma amostra da mistura reacional em bruto (68,5 g) foi coletada. A solução resultan- te foi adicionada gota a gota a uma mistura de água (50 mL) e heptano (50 mL), em seguida, uma porção adicional de heptano (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a aproximadamente 20 °C por 30 min. O precipitado resultante foi removido por filtração. O filtrado bifá- sico foi transferido para um funil de separação e a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando uma mistura cada vez mais polar de acetato de etila em heptano como eluente. As frações contendo o produto desejado foram então concentradas sob pressão reduzida de modo a produzir 2,4-dicloro-6-(1-
metilsulfanilciclopropil)pirimidina como um sólido branco (470 mg, 97% p/p, 1,98 mmol, 39% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,42 – 1,55 (2H, m), 1,61 – 1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 8,03 (1H, s). MS: (M+H)+ 235.
[00150] Uma via de síntese alternativa é descrita abaixo usando o fotocatalisador 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila (3DPA2FBN).
[00151] 1-Metilsulfanilciclopropanocarboxilato de (1,3- dioxoisoindolin-2-ila) (250 g, 1,0 equiv.), 2,4-dicloropirimidina (336,12 g, 2,50 equiv.) e 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila (3DPA2FBN) (5,77 g, 0,01 equiv.) foram dissolvidos em DMSO (6,25 L). A solução foi desgaseificada por aspersão com nitrogênio por 10 minutos. A solução resultante foi bombeada através da célula de fluxo em pistão (tubo FEP, diâmetro interno de 8 mm, aquecida a 50 °C), que foi irradiada com luz azul (450 nm). A solução de saída foi adicio- nada gota a gota a uma mistura agitada de água (3,12 L) e heptano (6,25 L). As camadas foram repartidas e, em seguida, a camada orgâ- nica foi lavada 3 vezes com uma mistura de água (3,75 L) e DMSO (5,625 L). A camada orgânica foi concentrada para produzir 2,4- dicloro-6-[1-(metilsulfanil)ciclopropil]pirimidina (118 g, rendimento de 44%). Ensaio 79% p/p. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,42 – 1,55 (2H, m), 1,61 – 1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 8,03 (1H, s). MS: (M+H)+
235.
[00152] Fotocatalisadores de benzonitrila alternativos, fotocatalisa- dores de isoftalonitrila ou outros fotocatalisadores podem ser usados em vez do catalisador 3DPA2FBN descrito acima e um perito na técni-
ca pode adaptar a reação de fotorredução em conformidade. É possí- vel substituir o fotocatalisador 3DPA2FBN na reação de fotorredução acima com um fotocatalisador 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol- 9-il)benzonitrila ou um fotocatalisador 2,4,6-tris(di-4-bifenililamino)-3,5- difluorobenzonitrila. As sínteses desses fotocatalisadores são descritas abaixo. Exemplo 13a: Preparação do fotocatalisador 2,4,6- tris(difenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila (3DPA2FBN) NaH
THF
[00153] Hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 2,46 g) foi adicionado em porções a uma solução agitada de difenilamina (6,57 g. 38,5 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) a aproximadamente 20 °C. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C por 1 hora. Pentafluo- robenzonitrila (2,00 g, 10,3 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a aproximadamente 55 °C por 20 horas. A mistura foi res- friada até aproximadamente 25 °C, em seguida, água (2 mL) foi adici- onada gota a gota. Diclorometano (200 mL) e água (150 mL) foram adicionados e, em seguida, as camadas foram repartidas. A camada orgânica foi lavada com água (150 mL) e depois concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash (eluente iso-hexano/DCM). O produto foi empastado em metanol, em seguida, recolhido por filtração e seco de modo a produzir 2,4,6-tris(difenilamino)-3,5- difluorobenzonitrila (3,89 g, 6,01 mmol, 59%) como um sólido amarelo. 1 H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 6,88 – 7,17 (18H, m), 7,20 – 7,37 (12H, m). MS: (M+H)+ 641. Exemplo 13b: Preparação do fotocatalisador 2,3,4,5,6- pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9-il)benzonitrila
LiHMDS
THF 60°C
[00154] Hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 0,400 g) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 3,6-difenil-9H- carbazol (2,15 g. 6,73 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a aproxima- damente 20 °C. A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 1 hora. Pentafluorobenzonitrila (0,200 g, 1,05 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a aproximadamente 55 °C por 3 dias. Água (20 mL) e diclorometano (100 mL) foram adicionados e, em seguida, as camadas foram repartidas. A camada orgânica foi lavada com salmou- ra (20 mL) e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash usando heptano/DCM como eluente para produzir e2,3,4,5,6-pentaquis(3,6-difenilcarbazol-9-il)benzonitrila (350 mg, 0,2071 mmol, 20%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 7,04 – 7,11 (6H, m), 7,22 – 7,44 (42H, m), 7,54 – 7,57 (4H, m), 7,64 – 7,68 (8H, m), 7,82 – 7,52 (6H, m), 7,90 – 7,94 (4H, m), 7,96 – 7,99 (2H, m), 8,07 – 8,11(4H, m), 8,34 (4H, m). Exemplo 13c: Preparação do fotocatalisador 2,4,6-tris(di-4- bifenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila LiHMDS
THF 60°C
[00155] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (solução a 1,0 M em THF, 6,15 mL) foi adicionada a uma solução de bis(4-bifenilil)amina (1,77 g, 5,38 mmol) em tetra-hidrofurano (9,00 mL) a 20 °C. Após 10 minutos de agitação a 20 °C, pentafluorobenzonitrila (0,300 g, 1,54 mmol) foi adi- cionada. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 20 horas. A mistu- ra foi resfriada até 20 °C, em seguida, água (1,5 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada. O resíduo foi cromatografado usando dicloro- metano/heptano como eluente. O produto resultante foi empastado com acetato de etila/heptano e isolado por filtração, em seguida, seco para produzir 2,4,6-tris(di-4-bifenililamino)-3,5-difluorobenzonitrila (0,303 g, 0,276 mmol, 18%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 7,24 – 7,46 (30H, m), 7,55 – 7,72 (24H, m). MS: (M+H)+
1098.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo caracterizado pelo fato de que é para a prepa- ração de um composto de Fórmula (II): (II) que compreende fazer reagir um composto de Fórmula (III) com uma enzima oxidativa: (III) e, opcionalmente, em seguida, formar um seu sal, onde LG1 é selecio- nado a partir de cloro, bromo ou triflato.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (III) é preparado por rea- ção de um composto de Fórmula (IV) com (R)-3-metilmorfolina ou um seu sal: (IV) em que LG1 e LG2 são independentemente selecionados a partir de cloro, bromo ou triflato.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é preparado por rea- ção de um composto de Fórmula (V) com um reagente de ativação:
(V) e, opcionalmente, em seguida, formar um seu sal.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (V) é preparado a partir de um composto de Fórmula (VI): (VI) e, opcionalmente, em seguida, formar um seu sal.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (VI) é preparado por rea- ção de um composto de Fórmula (VII) com tioureia: (VII).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (VII) é preparado por aci- lação de um derivado de malonato com uma forma ativada de um composto de Fórmula (VIII), seguida por descarboxilação: (VIII).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (VIII) é preparado pela ti- ometilação e ciclização induzida por base de um composto de Fórmula (IX), seguidas por hidrólise: (IX).
8. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é preparado por rea- ção de um composto de Fórmula (XIII) com uma pirimidina 2,4- difuncionalizada na presença de luz e um fotocatalisador: (XIII) em que R1 é um grupo ftalimida ou tetracloroftalimida.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (XIII) é preparado por rea- ção de um composto de Fórmula (VIII) com OH-R1, em que R1 é um grupo ftalimida ou tetracloroftalimida.
10. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II) ou um seu sal: (II) em que LG1 é selecionado a partir de bromo ou triflato.
11. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (III) ou um seu sal: (III) em que LG1 é selecionado a partir de cloro, bromo ou triflato.
12. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula (IV):
(IV) em que LG1 e LG2 são independentemente selecionados a partir de cloro, bromo ou triflato.
13. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (V) ou um seu sal: (V).
14. Composto caracterizado caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VI) ou um seu sal: (VI).
15. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VII) ou um seu sal: (VII).
16. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (XIIb): (XIIb).
17. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, ca- racterizado pelo fato de que LG1 é cloro e LG2, se presente, é cloro.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 17, ou de um seu sal, caracterizado pelo fato de que é como um intermediário farmacêutico.
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 17, ou de um seu sal, caracterizado pelo fato de que é como um intermediário na fabricação de um composto de Fórmula (I): (I).
20. Processo para a preparação de um composto de Fór- mula (I), caracterizado pelo fato de que compreende: (I) (g) fazer reagir um composto de Fórmula (III), como defini- do na reivindicação 11, com uma enzima oxidante de modo a formar um composto de Fórmula (II) (II); (h) fazer reagir um composto de Fórmula (II) com uma fonte de nitrogênio seguida por diacetato de iodobenzeno de modo a formar um composto de Fórmula (X) ou um seu sal
(X); (i) fazer reagir um composto de Fórmula (XI) (XI); com um reagente de boro na presença de um catalisador de paládio de modo a formar um composto de Fórmula (XII) (XII) em que BG é um éster de boronato; (j) fazer reagir um composto de Fórmula (X), ou um seu sal, com um composto de Fórmula (XII) de modo a formar um composto de Fórmula (I); em que LG1 na Fórmula (II) e Fórmula (X) é selecionado a partir de cloro, bromo e triflato.
21. Processo para a preparação de um composto de Fór- mula (I), de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende adicionalmente a adição de dietanolamina após a reação com um reagente de boro na presença de um catalisa- dor de paládio.
22. Processo para a preparação de um composto de Fór- mula (I), de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XIIb): (XIIb).
23. Processo para a preparação de um composto de Fór- mula (I), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: (I) (i) fazer reagir um composto de Fórmula (XI) com um rea- gente de boro na presença de um catalisador de paládio, seguido pela adição de dietanolamina, de modo a formar um composto de Fórmula (XIIb).
24. Processo para a preparação de um composto de Fór- mula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, ca- racterizado pelo fato de que compreende adicionalmente as etapas de: (a) proceder à ciclopropanação de um composto de Fórmu- la (IX), seguida por hidrólise, de modo a formar um composto de Fór- mula (VIII); (b) fazer reagir um composto de Fórmula (VIII) com um agente acilante de modo a formar um composto de Fórmula (VII); (c) fazer reagir um composto de Fórmula (VII) com ureia ou tioureia de modo a formar um composto de Fórmula (VI); (d) fazer reagir um composto de Fórmula (VI) com um rea- gente adequado de modo a formar um composto de Fórmula (V); (e) fazer reagir um composto de Fórmula (V) com um rea- gente de ativação de modo a formar um composto de Fórmula (IV); (f) acoplar um composto de Fórmula (IV) com (R)-3- metilmorfolina, ou um seu sal, de modo a formar um composto de Fórmula (III); em que LG1 e LG2, cada um independentemente, represen- tam cloro, bromo ou triflato.
25. Processo para a preparação de um composto de Fór-
mula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, ca- racterizado pelo fato de que compreendem adicionalmente as etapas de: (a) proceder à ciclopropanação de um composto de Fórmu- la (IX), seguida por hidrólise, de modo a formar um composto de Fór- mula (VIII); (b) fazer reagir um composto de Fórmula (VIII) com R1-OH de modo a formar um composto de Fórmula (XIII), em que R1 é um grupo ftalimida ou tetracloroftalimida; (c) fazer reagir um composto de Fórmula (XIII) com uma pirimidina 2,4-difuncionalizada na presença de luz e um fotocatalisador de modo a formar um composto de Fórmula (IV); (d) acoplar um composto de Fórmula (IV) com (R)-3- metilmorfolina, ou um seu sal, de modo a formar um composto de Fórmula (III); em que LG1 e LG2 representam cloro, bromo ou triflato.
26. Processo para a preparação de um composto de Fór- mula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 25, ca- racterizado pelo fato de que LG1 e LG2 ambos representam cloro.
27. Composto de Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que é preparado de acordo com um processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou qualquer uma das reivindicações 20 a 26, (I).
28. Composto caracterizado pelo fato de que é 2,4,6-tris(di- 4-bifenilamino)-3,5-difluorobenzonitrila:
.
29. Uso do composto 2,3,4,5,6-pentaquis(3,6- difenilcarbazol-9-il)benzonitrila, caracterizado pelo fato de que é como um fotocatalisador.
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