EA045386B1 - Фармацевтический способ и промежуточные соединения - Google Patents
Фармацевтический способ и промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA045386B1 EA045386B1 EA202191578 EA045386B1 EA 045386 B1 EA045386 B1 EA 045386B1 EA 202191578 EA202191578 EA 202191578 EA 045386 B1 EA045386 B1 EA 045386B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- vessel
- reacting
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 208
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 30
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 23
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 boronate ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- LPUUYZVKCMCHLO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloroisoindole-1,3-dione Chemical group ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)NC(=O)C2=C1Cl LPUUYZVKCMCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXWJGZQOGXGSSC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzonitrile Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C#N)C(F)=C1F YXWJGZQOGXGSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- JAUCIDPGGHZXRP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(4-phenylphenyl)aniline Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JAUCIDPGGHZXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 16
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VPCXVCNTHAMRBT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-2,4,6-tris(n-phenylanilino)benzonitrile Chemical compound FC1=C(N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=C(N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(F)=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VPCXVCNTHAMRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010058646 cyclohexanone oxygenase Proteins 0.000 description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 11
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- CLHYPFOQUQIAMM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentakis(3,6-diphenylcarbazol-9-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=C(N2C3=C(C=C(C=C3)C3=CC=CC=C3)C3=C2C=CC(=C3)C2=CC=CC=C2)C(N2C3=C(C=C(C=C3)C3=CC=CC=C3)C3=C2C=CC(=C3)C2=CC=CC=C2)=C(N2C3=C(C=C(C=C3)C3=CC=CC=C3)C3=C2C=CC(=C3)C2=CC=CC=C2)C(N2C3=C(C=C(C=C3)C3=CC=CC=C3)C3=C2C=CC(=C3)C2=CC=CC=C2)=C1N1C2=C(C=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)C2=C1C=CC(=C2)C1=CC=CC=C1 CLHYPFOQUQIAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BBZMVGWLWRFAEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(1-methylsulfanylcyclopropyl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(=CC(=N1)Cl)C1(CC1)SC BBZMVGWLWRFAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- PRWATGACIORDEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,6-tetra(carbazol-9-yl)benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1C1=C(C#N)C(N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=C(N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C(N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=C1C#N PRWATGACIORDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYFHAWAVFVJOBN-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC2=C1C=CN2 OYFHAWAVFVJOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- HYTZQUHIWSOBLF-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylsulfanylcyclopropyl)-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound C1C(SC)(C2=CC(=O)NC(=S)N2)C1 HYTZQUHIWSOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJZBRRDAJFEODX-SECBINFHSA-N (3R)-4-[2-chloro-6-(1-methylsulfanylcyclopropyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C1C(SC)(C2=CC(N3[C@@H](COCC3)C)=NC(=N2)Cl)C1 AJZBRRDAJFEODX-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- UWHMCKNHHYVMFV-GSDQLPOLSA-N (3R)-4-[2-chloro-6-[1-[(R)-methylsulfinyl]cyclopropyl]pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound ClC1=NC(=CC(=N1)N1[C@@H](COCC1)C)C1(CC1)[S@](=O)C UWHMCKNHHYVMFV-GSDQLPOLSA-N 0.000 description 4
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical group ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRXSYJQMRHNNOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1,3,6,2-dioxazaborocane Chemical compound O1B(OCCNCC1)C1=C2C(=NC=C1)NC=C2 MRXSYJQMRHNNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC2=C1C=CN2 LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZOKQLIIAYZVEB-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylsulfanylcyclopropyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1C(SC)(C2=CC(=O)NC(=O)N2)C1 GZOKQLIIAYZVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BZYZWOHICKOTAM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-methylsulfanylcyclopropyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(CC(C1(CC1)SC)=O)=O BZYZWOHICKOTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZDQABULEQWLGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CSC1(C(O)=O)CC1 CZDQABULEQWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical group [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MSOCQCWIEBVSLF-NUBCRITNSA-N (3r)-3-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1COCCN1 MSOCQCWIEBVSLF-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAONHKRZGUUFNU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-1-methylsulfanylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CSC1(CC1N2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O)C(=O)O QAONHKRZGUUFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOEHEEBFRCAFGC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=NC(Br)=N1 AOEHEEBFRCAFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEAMTVQNGYLRI-UHFFFAOYSA-N 2-dichlorophosphoryl-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(P(Cl)(Cl)=O)C(C(C)C)=C1 WUEAMTVQNGYLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCMKGEAHIZDRFL-UHFFFAOYSA-N 3,6-diphenyl-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(NC=2C3=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C3=C1 PCMKGEAHIZDRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylmorpholine Chemical class C1COCCN1C1=NC=CC=N1 DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006050 Minisci radical substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000187563 Rhodococcus ruber Species 0.000 description 1
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- JDWWBUTYPZWQPQ-FCNMZYSBSA-N [1-[2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-imino-methyl-oxo-lambda6-sulfane hydrochloride Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C2=NC(=NC(=C2)C3(CC3)S(=N)(=O)C)Cl.Cl JDWWBUTYPZWQPQ-FCNMZYSBSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N benzonitrile Chemical group N#[11C]C1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- UCYRAEIHXSVXPV-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)indiganyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [In+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F UCYRAEIHXSVXPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQGPKZUNMMFTAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].OP([O-])([O-])=O XQGPKZUNMMFTAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHIGEQXJBMKKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dibromobutanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CCBr DQHIGEQXJBMKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XQTLDIFVVHJORV-UHFFFAOYSA-N tecnazene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl XQTLDIFVVHJORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к крупномасштабному изготовлению фармацевтических соединений и новых промежуточных соединений для применения в изготовлении.
В международной заявке на патент WO2011154737 раскрыты морфолинопиримидины, пригодные для лечения рака, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе. В частности, в WO 2011154737 в качестве экспериментального примера 2.02 на с. 60 раскрыто соединение 4-{4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[1((R)-S-метилсульфонимидоил)циклопропил]пиримидин-2-ил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (далее называемое соединением формулы (I)). Структура соединения формулы (I) показана ниже.
Способ синтеза соединения формулы (I) описан в WO 2011154737 на c. 51-57, 66 и 67 и кратко изложен ниже на схеме 1.
Схема 1
РЫ(ОАс)2, трифторацетамид, Rh(OAc)2, MgO, DCM
Путь получения соединения формулы (I), показанный на схеме 1, имеет ряд потенциальных недостатков. Например, схема 1 включает в целом 15 этапов (существует 5-стадийный синтез с получением исходного соединения (R)-3-метилморфолина, хотя данное соединение также является коммерчески дос тупным), и схема не является конвергентной, где самая длинная линейная последовательность состоит из 14 этапов, что в коммерческом масштабе может быть нежелательным. Кроме того, стадия циклопропанирования является очень сложной, и для нее требуется непрерывный способ с перемешиванием в резервуаре со сложной обработкой и только умеренным выходом с образованием большого количества примесей. Введение реакционно способного сульфоксимина в ранней части схемы также вызывает значительные проблемы с последующим циклопропанированием и реакцией сочетания по Судзуки. Для дан- 1 045386 ной схемы также требуется раннее введение дорогостоящего хирального морфолина. Кроме того, применение родия на этапе образования сульфоксимина может быть дорогостоящим. Взятые вместе или по отдельности, данные потенциальные недостатки могут сделать путь, показанный на схеме 1, непривлекательным для применения в промышленных масштабах по разумной цене.
Соединение формулы (I) разрабатывается в качестве активного фармацевтического соединения для лечения рака. Следовательно, могут требоваться соответствующие способы для безопасного, экономически эффективного и экологически безопасного изготовления соединения формулы (I). Учитывая потенциальные недостатки, обозначенные выше, желательно разработать более короткий способ, т. е. с меньшим количеством этапов, который является более эффективным и экономичным.
Авторы настоящего изобретения нашли путь синтеза ключевого промежуточного соединения циклопропила формулы (II), описанного ниже на схеме 2, где LG1 представляет собой уходящую группу.
N £ 0
Формула (II)
Следовательно, в первом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (II), где LG1 представляет собой уходящую группу, предусматривающий асимметричное окисление серой соединения формулы (III) путем осуществления реакции с окислительным ферментом (схема 2).
Схема 2
(III) (II)
В контексте данного документа группа LG1 выбрана из хлора, брома и трифлата (также известного как трифторметансульфонат). В одном варианте осуществления LG1 представляет собой хлор. В одном варианте осуществления LG1 представляет собой бром или трифлат.
Реакцию можно осуществлять с применением подходящего окислительного фермента, например, фермента монооксигеназы, такого как фермент монооксидаза Байера-Виллигера (BVMO) или циклогексанон-монооксигеназа (СНМО). Ферменты СНМО в данной области техники считаются подмножеством ферментов BVMO. В одном варианте осуществления окислительный фермент представляет собой циклогексанон-монооксигеназу. Реакцию осуществляют в присутствии кислорода.
В данной реакции также можно применять кофактор фермента, например, никотинамидадениндинуклеотид (NAD) или никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP). В одном варианте осуществления кофактор фермента представляет собой никотинамидадениндинуклеотидфосфат.
Кофермент можно применять для рециркуляции кофактора, такого как кеторедуктаза, который известен специалисту в данной области техники.
Реакцию можно осуществлять в воде и в смешивающемся с водой органическом растворителе. Подходящие смешиваемые с водой органические растворители включают изопропиловый спирт или тетрагидрофуран. В одном варианте осуществления растворитель содержит изопропиловый спирт и воду.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например, от 10°С до 50°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 25°С до 35°С. Реакцию можно осуществлять в диапазоне рН, таком как от рН 7 до рН 10. В дополнительном варианте осуществления реакцию осуществляют при рН 8 с применением буфера на основе фосфата калия, например, бифосфата калия.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (III), где обе из LG1 и LG2 представляют собой уходящие группы, который предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) с (R)-3-метилморфолином или его солью в присутствии основания и подходящего растворителя (схема 3).
- 2 045386
Схема 3
Группы LG1 и LG2 независимо выбраны из хлора, брома и трифлата. В одном варианте осуществления обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор.
(R)-3-Метилморфолин можно применять в качестве либо соли, либо свободного основания. В одном варианте осуществления применяют хлористоводородную соль (R)-3-метилморфолина.
Реакцию можно осуществлять в различных органических растворителях, таких как ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и толуол. В одном варианте осуществления растворитель содержит диметилсульфоксид.
Реакцию можно осуществлять с применением различных оснований, таких как карбонат калия, триэтиламин, П,К-диизопропилэтиламин или их комбинации. В одном варианте осуществления основание содержит смесь карбоната калия и триэтиламина.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 0°С до 100°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 15°С до 25°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (IV), который предусматривает осуществление реакции соединения формулы (V) с подходящим активирующим реагентом в присутствии основания (схема 4).
Схема 4
О LG2
Группы LG1 и LG2 независимо выбраны из хлора, брома и трифлата. В одном варианте осуществления обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор.
Реакцию можно осуществлять с применением различных оснований, таких как П,П-диэтиланилин, К,Х-диизопропилэтиламин и триэтиламин. В одном варианте осуществления основание представляет собой К,Х-диэтиланилин.
Активирующий реагент, применяемый для замещения, будет зависеть от группы, выбранной для LG1 и LG2. Специалист в данной области техники сможет выбрать подходящий активирующий реагент в зависимости от природы LG1 и LG2. Например, если обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор, то активирующий реагент будет представлять собой хлорирующее средство. Подходящие хлорирующие средства включают фосфорилхлорид, фосфоновый дихлорид и пентахлорид фосфора, которые применяют в избытке. В одном варианте осуществления, если обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор, то хлорирующее средство представляет собой фосфорилхлорид.
Реакцию можно осуществлять с применением различных сорастворителей, таких как толуол, ацетонитрил и хлорбензол. В качестве альтернативы, реакцию можно осуществлять в чистом хлорирующем реагенте в присутствии основания.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 50°С до 140°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 90°С до 110°С.
В ходе обработки какое-либо непрореагировавшее активирующее средство, такое как фосфорилхлорид, может быть погашено путем добавления в водный раствор. рН можно контролировать путем гашения реакционной смеси, например, в водном растворе ацетата натрия с одновременным добавлением гидроксида натрия. Поддержание рН в диапазоне от 5 до 7 имеет преимущество, состоящее в снижении разложения продукта формулы (IV).
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (V) из соединения формулы (VI) (схема 5).
Схема 5
(VI) (V)
- 3 045386
Реакцию можно осуществлять с применением различных реагентов. Подходящие реагенты для преобразования тиопиримидона в пиримидон известны специалисту в данной области техники и включают, например, хлоруксусную кислоту, йодозобензол или оксон. В одном варианте осуществления реагент представляет собой хлоруксусную кислоту.
Реакцию можно осуществлять в различных растворителях, таких как метанол, этанол, вода, 1,4диоксан и тетрагидрофуран. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой воду. Для данного преобразования можно применять дополнительные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или уксусная кислота.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 20°С до 120°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 90°С до 100°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (VI), который предусматривает осуществление реакции соединения формулы (VII) с тиомочевиной (схема 6).
Схема 6
Реакцию с тиомочевиной можно осуществлять в присутствии основания. Основание может представлять собой неорганическое основание, например, гидроксид натрия или алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия или их калийные соли. В одном варианте осуществления основание содержит этоксид натрия. В другом варианте осуществления основание содержит трет-бутоксид калия. В еще одном варианте осуществления тиомочевина замещена мочевиной. По меньшей мере в одном варианте осуществления применяют тиомочевину.
Реакцию можно осуществлять в различных органических растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и ацетонитрил. В одном варианте осуществле ния растворитель содержит этанол.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например, от 50°С до 120°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 70°С до 85°С, например, при 75-80°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (VII), предусматривающий ацилирование малонатного производного с помощью активированной формы соединения формулы (VIII) с последующим декарбоксилированием (схема 7).
Схема 7
(VIII) (VII)
Реакцию можно осуществлять в различных органических растворителях, таких как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и ацетонитрил. В одном варианте осуществления растворитель содержит 2-метилтетрагидрофуран.
Реагенты для реакции сочетания, пригодные для образования активных молекул, известны специалисту в данной области техники и включают карбонилдиимидазол, тионилхлорид, оксалилхлорид или изобутилхлорформиат. В одном варианте осуществления в качестве реагента для реакции сочетания применяют карбонилдиимидазол.
Подходящие реагенты для получения сложного бета-кетоэфира известны специалисту в данной области техники и включают этилмалонат калия или кислоту Мельдрума. В одном варианте осуществления средство представляет собой этилмалонат калия.
Реакцию можно осуществлять с применением различных оснований, таких как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, карбонат калия или гидроксид калия. В одном варианте осуществления основание представляет собой триэтиламин.
Реакцию можно осуществлять с применением солевой добавки для усиления декарбоксилирования. В одном варианте осуществления добавка представляет собой хлорид магния.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 0°С до 80°С. В одном аспекте реакцию осуществляют при температуре от 10°С до 40°С.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (VIII), который предусматривает тиометилирование и индуцированную основанием циклизацию соединения формулы (IX) с последующим гидролизом (схема 8).
- 4 045386
Схема 8
Реакцию можно осуществлять в различных органических растворителях, таких как метанол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, дихлорметан и ацетонитрил или смесь растворителей. В одном варианте осуществления растворитель содержит смесь 2-метилтетрагидрофурана и метанола.
Первый этап данной реакции включает нуклеофильное замещение брома тиометоксидом. Реакцию можно осуществлять с применением различных тиометоксидных солей. В одном варианте осуществления тиометоксидная соль представляет собой тиометоксид натрия.
Реакцию можно осуществлять с применением различных оснований, таких как гидроксид натрия или алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия или их калийные соли. В одном варианте осуществления основание представляет собой метоксид натрия.
Этап гидролиза можно осуществлять с помощью способов, которые известны специалисту в данной области техники. Можно применять различные водные растворы оснований или кислот, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия или хлористоводородная кислота. В одном варианте осуществления основание для гидролиза представляет собой гидроксид натрия.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 0°С до 80°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 10°С до 25°С.
Продукт может быть кристаллизован или перенесен на следующий этап телескопического синтеза в виде раствора в органическом растворителе. В одном варианте осуществления продукт переносят дальше в телескопическом синтезе в виде раствора 2-метилтетрагидрофурана.
Помимо описанных выше путей синтеза, авторы настоящего изобретения обнаружили альтернативный путь синтеза соединения формулы (IV) из соединения формулы (VIII), который сокращает способ из четырех этапов, описанный выше (схемы 4-7), до двух этапов, которые представлены ниже на схемах 9 и 10. Включение данного альтернативного способа в изготовление соединения формулы (I) означает, что общая длительность составляет 8 этапов, где наибольшая линейная последовательность составляет только 7 этапов. Данный сокращенный способ изготовления дополнительно повышает эффективность и рентабельность изготовления соединения формулы (I) и является более экологически целесообразным вследствие уменьшения количества ресурсов и отходов.
Следовательно, в альтернативном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (IV), который предусматривает осуществление реакции соединения формулы (XIII) с 2,4-дифункционализированным пиримидином в присутствии света и фотокатализатора (схема 9).
Схема 9
LG2
LG1 (IV) катализатор, добавка, синий цвет
О
S _R1
(XIII)
Каждая из групп LG1 и LG2 независимо выбрана из хлора, брома и трифлата. В одном варианте осуществления обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор.
Группа R1 представляет собой группу, пригодную для фрагментации и декарбоксилирования в условиях окислительно-восстановительной реакции под действием света. Подходящие группы будут известны специалисту в данной области техники и включают фталимид и тетрахлорфталимид. В одном варианте осуществления R1 представляет собой фталимид, и, следовательно, соединение формулы (XIII) может быть представлено как соединение формулы (XIIIa):
В одном варианте осуществления функционализированный пиримидин выбран из 2,4дихлорпиримидина, 2,4-дибромпиримидина и 2,4-пиримидиндиил-бис-(трифторметансульфоната). В одном варианте осуществления 2,4-дифункционализированный пиримидин представляет собой 2,4 дихлорпиримидин.
Реакцию можно осуществлять с применением различных фотокатализаторов, таких как 4,4'-ди-третбутил-2,2'-бипиридин)-бис-[(2-пиридинил)фенил]иридия(Ш) гексафторфосфат, бис-[2-(2,4
- 5 045386 дифторфенил)-5-трифторметилпиридин][2-2'-бипиридил]иридия гексафторфосфат, 2,4,5,6-тетра(9Нкарбазол-9-ил)изофталонитрил, 2,4,6-трис-(ди-4-бифенилиламино)-3,5-дифторбензонитрил, 2,3,4,5,6пентакис(3,6- дифенилкарбазол-9-ил)бензонитрил и 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрил. В одном варианте осуществления фотокатализатор выбран из (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)-бис[(2-пиридинил)фенил]иридия(Ш) гексафторфосфата, бис-[2-(2,4-дифторфенил)-5-трифторметилпиридин][2-2'-бипиридил]иридия гексафторфосфата и 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9-ил)изофталонитрила. В одном варианте осуществления катализатор представляет собой 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9ил)изофталонитрил (4CzIPN).
В одном варианте осуществления катализатор представляет собой органический фотокатализатор на основе бензонитрила или изофталонитрила, такой как 2,4,5,6- тетра(9Н-карбазол-9ил)изофталонитрил, 2,4,6-трис-(ди-4-бифенилиламино)-3,5- дифторбензонитрил, 2,3,4,5,6-пентакис(3,6дифенилкарбазол-9-ил)бензонитрил или 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрил.
В одном варианте осуществления катализатор представляет собой фотокатализатор на основе бензонитрила, выбранный из 2,4,6-трис-(ди-4-бифенилиламино)-3,5-дифторбензонитрила, 2,3,4,5,6пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9-ил)бензонитрила и 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрила. Данные катализаторы на основе бензонитрила обладают определенными преимуществами по сравнению с другими фотокатализаторами, например, посредством обеспечения большей скорости реакции, что может улучшать производительность непрерывного способа, описанного в данном документе, и улучшения общего выхода. Кроме того, для катализаторов на основе бензонитрила, описанных в данном документе, не требуется применение N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) в качестве добавки для улучшения в отношении скорости реакции. Преимущества отказа от применения DIPEA в окислительновосстановительных реакциях под действием света известны специалисту в данной области техники и включают значительно сниженное потемнение, а также обеспечение более эффективного масштабирования окислительно-восстановительной реакции под действием света.
В одном варианте осуществления катализатор представляет собой 2,4,6-трис-(ди-4бифенилиламино)-3,5-дифторбензонитрил. В другом варианте осуществления катализатор представляет собой 2,3,4,5,6-пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9-ил)бензонитрил. В другом варианте осуществления катализатор представляет собой 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрил.
Авторы настоящего изобретения определили новое соединение, которое можно применять в качестве фотокатализатора. Следовательно, в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение 2,4,6-трис-(ди-4-бифенилиламино)-3,5-дифторбензонитрил:
Заявители также определили, что соединение 2,3,4,5,6-пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9ил)бензонитрил, которое ранее считалось описанным только для применения в вариантах применения для LED-экранов (например, WO 2016202251), является пригодным в качестве фотокатализатора. Следовательно, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение соединения 2,3,4,5,6-пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9-ил)бензонитрила в качестве катализатора в окислительновосстановительных реакциях под действием света.
Кроме того, было обнаружено, что 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрил, который является известным как фотокатализатор, но который, как считается, не был ранее раскрыт как катализатор для реакции Минисци, является пригодным для реакции, показанной на схеме 9.
Для данной реакции (реакции, показанной на схеме 9) требуется источник света, обеспечивающий свет с подходящей длиной волны для фотокатализатора, например, светодиоды, работающие в голубой области видимого спектра (LED).
Реакцию можно осуществлять в различных растворителях, таких как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или толуол. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
Реакцию можно осуществлять с применением различных добавок, таких как кислоты, кислоты Льюиса, аминовые основания или другие доноры радикалов. Примеры добавок включают трифторуксусную кислоту, малоновую кислоту, трифлат индия или N,N-диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления добавка представляет собой N,N-дuизопропuлэтиламин.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 0°С до 100°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 25°С до 50°С.
Реакцию можно осуществлять в виде периодического способа или непрерывного способа в присут- 6 045386 ствии света. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют в реакторе непрерывного действия с источником света, представляющим собой синий LED.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (XIII) из соединения формулы (VIII) в присутствии активирующего реагента и основания (схема 10).
Схема 10
R1 представляет собой группу, которая является подходящей для фрагментации и декарбоксилиро вания в условиях окислительно-восстановительной реакции под действием света. Подходящие группы будут известны специалисту в данной области техники и включают фталимид и тетрахлорфталимид. В одном варианте осуществления R1-OH представляет собой N-гидроксифталимид или Nгидрокситетрахлорфталимид. В одном варианте осуществления R представляет собой фталимидную или тетрахлорфталимидную группу. Если R1-OH представляет собой N-гидроксифталимид, то R1 представляет собой фталимидную группу и, следовательно, соединение формулы (XIII) представлено как соединение формулы (XIIIa).
Реакцию можно осуществлять в ряде органических растворителей, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют в ди хлорметане.
Реакцию можно осуществлять с применением ряда активирующих реагентов с образованием хлорангидрида кислоты, такого как тионилхлорид или оксалилхлорид. В одном варианте осуществления оксалилхлорид применяют в присутствии каталитического N,N-диметилформамида. В качестве альтернативы, активирующий реагент можно применять для образования активного сложного эфира, такого как дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид или карбонилдиимидазол.
Реакцию можно осуществлять с применением различных оснований, таких как триэтиламин, пиридин или карбонат калия. В одном варианте осуществления основание представляет собой триэтиламин.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например от 0°С до 80°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 5°С до 25°С.
Промежуточное соединение на основе циклопропила формулы (II) или его соль, синтезированные посредством способов, писанных в данном документе, представляют собой ключевое промежуточное соединение в синтезе соединения формулы (I).
где LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома и трифлата. В одном варианте осуществления LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из брома и трифлата.
В конкретном аспекте предусмотрено соединение (3R)-4-(2-хлор-6-{1-[(R)метилсульфинил]циклопропил}-4-пиримидинил)-3-метилморфолин или его соль. В дополнительном аспекте предусмотрено соединение (3R)-4-(2-хлор-6-{1-[(R)-метилсульфинил]циклопропил}-4пиримидинил)-3-метилморфолин в форме свободного основания.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (III) или его соль.
LG1 (ΠΙ), где LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома и трифлата.
В дополнительном аспекте предусмотрено соединение (3R)-4-{2-хлор-6-[1(метилсульфанил)циклопропил]-4-пиримидинил}-3-метилморфолин или его соль. В дополнительном аспекте предусмотрено соединение (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-4пиримидинил}-3-метилморфолин в форме свободного основания.
- 7 045386
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (IV)
LG2 iS △ (IV), где каждая из LG1 и LG2 независимо выбрана из хлора, брома и трифлата.
В дополнительном аспекте предусмотрено соединение 2,4-дихлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]пиримидин.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (V) или его соль.
О
-/А.
△ Η (V)
В дополнительном аспекте предусмотрено соединение 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион или его соль. В дополнительном аспекте предусмотрено соединение 6-[1(метилсульфанил)циклопропил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион в форме свободного основания.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (VI) или его соль.
В дополнительном аспекте предусмотрено соединение 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон или его соль. В дополнительном аспекте предусмотрено соединение 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2-сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон в форме свободного основания.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (VII) или его соль.
В дополнительном аспекте предусмотрено соединение метил-3-[1-(метилсульфанил)циклопропил]3-оксопропаноат или его соль. В дополнительном аспекте предусмотрено соединение 3-[1(метилсульфанил)циклопропил]-3-оксопропаноат в форме свободного основания.
Соединения, описанные в данном описании, могут образовывать соли присоединения кислоты или соли присоединения основания. В целом, соль присоединения кислоты можно получать с применением различных неорганических или органических кислот. Такие соли, как правило, могут быть образованы, например, посредством смешивания соединения с кислотой (например, стехиометрического количества кислоты) с применением различных способов, известных из уровня техники. Данное смешивание может происходить в воде, органическом растворителе (например, простом эфире, этилацетате, этаноле, изопропаноле или ацетонитриле) или в водной/органической смеси. Например, соль присоединения кислоты может быть образована с применением неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты.
Для соединений, которые могут образовывать соли присоединения основания, можно получать, например, соль щелочного металла (такого как натрий, калий или литий) или щелочноземельного металла (такого как кальций) посредством обработки соединения гидроксидом щелочного металла, или щелочноземельного металла, или алкоксидом (например, этоксидом или метоксидом), или подходящим основным органическим амином (например, холином или меглумином) в водной среде.
Общие принципы и методики получения солей можно найти в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) или его соль, которое представляет собой один оптический изомер, находящийся в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 95%, > 98% или > 99%. В одном варианте осуществления отдельный оптический изомер присутствует в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 99%.
В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (II) или его соль, которое представляет собой один оптический изомер, находящийся в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 95%, > 98% или > 99%. В одном варианте осуществления отдельный оптический изомер присутст- 8 045386 вует в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 99%.
В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (III) или его соль, которое представляет собой один оптический изомер, находящийся в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 95%, > 98% или > 99%. В одном варианте осуществления отдельный оптический изомер присутствует в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 99%.
В одном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (X) или его соль, которое представляет собой один оптический изомер, находящийся в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 95%, > 98% или > 99%. В одном варианте осуществления отдельный оптический изомер присутствует в энантиомерном избытке (%ее), составляющем > 99%.
В еще одном дополнительном аспекте предусмотрено применение какого-либо из соединений формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IV) или (XIII) или их солей, где применимо, в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I).
(I)
Способы, описанные в данном документе, обеспечивают альтернативный путь для соединения формулы (I), который может преодолевать ряд проблем с ранее раскрытыми способами. Например, уменьшение общего количества этапов, улучшение в отношении циклопропанирования, частично посредством введения сульфоксимина в схему позже и устранение потребности в родии на этапе образования сульфоксимина.
Общий способ синтеза соединения формулы (I) из соединения формулы (II) изложен ниже на схеме 11, где LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома и трифлата. В одном варианте осуществления LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из брома и трифлата.
Схема 11
А борсодержагций реагент, палладиевый катализатор, диэтаноламин (необязательно)
(XI)
Следовательно, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (I), который предусматривает:
(а) осуществление реакции соединения формулы (II) с источником азота и диацетатом йодбензола с образованием соединения формулы (X);
(b) осуществление реакции соединения формулы (XI) с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора, или с последующим литий-галогеновым обменом и необязательным добавлением диэтаноламина с образованием соединения формулы (XII); и (c) кросс-сочетание соединения формулы (X) с соединением формулы (XII) с образованием соединения формулы (I);
где LG1 в соединениях формулы (II) и формулы (X) представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома и трифлата; и BG представляет собой боронатный сложный эфир, такой как BPin, группа B(OR)2, где R представляет собой водород или С1-4алкил, или боронатный сложный эфир диэтаноламина (B(DEA)).
В дополнительном аспекте LG1 в соединениях формулы (II) и формулы (X) представляет собой
- 9 045386 хлор. В одном варианте осуществления LG1 в соединении формулы (II) и формулы (X) представляет собой бром или трифлат. В дополнительном аспекте BG в соединении формулы (XII) представляет собой
BPin. В дополнительном аспекте BG в соединении формулы (XII) представляет собой B(DEA).
Общий способ синтеза соединения формулы (I) из соединения формулы (III) изложен ниже на схеме 12, где LG1 представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома и трифлата.
Схема 12
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (I), который предусматривает:
(a) осуществление реакции соединения формулы (II) с источником азота и диацетатом йодбензола с образованием соединения формулы (X);
(b) осуществление реакции соединения формулы (XI) с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора, или с последующим литий-галогеновым обменом и необязательным добавлением диэтаноламина с образованием соединения формулы (XII); и (c) кросс-сочетание соединения формулы (X) с соединением формулы (XII) с образованием соединения формулы (I);
где стадии (а) предшествует стадия осуществления реакции соединения формулы (III) с окислительным ферментом с образованием соединения формулы (II);
где LG1 в соединениях формул (III), (II) и (X) представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома и трифлата; и BG представляет собой боронатный сложный эфир, такой как, BPin, группа B(OR)2, где R представляет собой водород или С1-4алкил, или боронатный сложный эфир диэтаноламина (B(DEA)).
В дополнительном аспекте LG1 представляет собой хлор. В дополнительном аспекте BG в соединении формулы (XII) представляет собой BPin. В дополнительном аспекте BG в соединении формулы (XII) представляет собой B(DEA).
Используемый в данном документе термин С1-4алкил представляет собой прямую или разветвленную цепь. Примерами С1-4алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, например, метил, этил, изопропил или трет-бутил.
Следующие варианты осуществления описаны относительно аспектов, касающихся схем 11 и 12, представленных выше.
В одном варианте осуществления стадию (а) можно осуществлять с применением различных источников азота, таких как аммиак, карбамат аммония и ацетат аммония. В одном варианте осуществления источник азота на стадии (а) представляет собой карбамат аммония. В дополнительном варианте осуществления реакцию на стадии (а) можно осуществлять в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетонитрил или толуол или их комбинация. В одном варианте осуществления органический растворитель содержит метанол и толуол. В еще одном аспекте реакцию на стадии (а) осуществляют при температуре от 0°С до 50°С, например, от 0°С до 10°С. В еще одном дополнительном аспекте соединение формулы (X) выделяют в виде либо свободного основания, либо хлористоводородной соли. Альтернатива стадии (а), которая будет известна специалисту в данной области техники, состоит в осуществлении реакции посредством переноса трифторацетамида, сульфонамида, карбамата или амида с применением катализа переходными металлами с последующим гидролизом. Особое преимущество стадии (а) заключается в том, что она позволяет избежать необходимости в дорогостоящем металлическом родии.
В дополнительном варианте осуществления стадию (b) можно осуществлять с применением различных палладиевых катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис- 10 045386 (дибензилиденацетонил)-бис-палладий, бис-(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид или ацетат палладия с трифенилфосфином. В одном варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетонил)-бис-палладий. Другие подходящие катализаторы будут известны специалисту в данной области техники. В одном варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В другом варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид. В одном варианте осуществления борсодержащий реагент выбран из бис-боронатного сложного эфира, такого как бис-(пинаколато)дибор (B2Pin2), или группа B2(OR)4, где R представляет собой водород или С1-4алкил. В одном варианте осуществления борсодержащий реагент представляет собой B2Pin2. В дополнительном варианте осуществления реакцию осуществляют в органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или изопропилацетат. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют в органическом растворителе, таком как 1,4диоксан или 1,2-диметоксиэтан. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1,4-диоксан. В другом варианте осуществления органический растворитель представляет собой изопропилацетат. В еще одном варианте осуществления реакцию на стадии (b) можно осуществлять в присутствии основания, например, карбоната калия или ацетата калия. В одном варианте осуществления основание представляет собой ацетат калия. В еще одном дополнительном варианте осуществления реакцию на стадии (b) осуществляют при температуре от 90°С до 100°С.
Как описано выше, в необязательном дополнительном варианте осуществления стадия (b) дополнительно предусматривает добавление диэтаноламина после реакции с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора. Добавление диэтаноламина приводит к замещению или переэтерификации сложного эфира формулы (XII), и его можно осуществлять двумя различными способами. Сначала в одном варианте осуществления диэтаноламин добавляют к соединению формулы (XII), где BG представляет собой BPin. В одном варианте осуществления стадию осуществления реакции, которая предусматривает добавление диэтаноламина, осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как изопропанол или THF или их комбинация. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при комнатной температуре. Во-вторых, в альтернативном варианте осуществления стадию (b) осуществляют посредством телескопического синтеза из соединения формулы (XI). В данном втором варианте осуществления диэтаноламин добавляют в реакционную смесь после добавления борсодержащего реагента и палладиевого катализатора. В одном варианте осуществления добавление диэтаноламина осуществляют при температуре от 20°С до 80°С, например, 75°С. В одном варианте осуществления, если диэтаноламин добавляют в качестве части телескопического синтеза, то палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия.
Если стадия (b) включает дополнительную стадию добавления диэтаноламина, то соединение формулы (XII) представляет собой бороновый сложный эфир диэтаноламина, т. е. BG представляет собой B(DEA). В одном варианте осуществления соединение формулы (XII) представляет собой соединение формулы (XIIb):
(ХПЬ).
В дополнительном аспекте стадию (с) можно осуществлять с применением различных палладиевых катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид или [1'1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В одном варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1'1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И). В дополнительном варианте осуществления реакцию осуществляют в органическом растворителе, таком как этанол, 1 -бутанол и 2-метилтетрагидрофуран. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой этанол. В еще одном варианте осуществления реакцию на стадии (с) можно осуществлять в присутствии основания, например, карбоната калия, триэтиламина или фосфата калия. В одном варианте осуществления основание представляет собой карбонат калия. В дополнительном варианте осуществления реакцию на стадии (с) осуществляют при температуре от 50°С до 100°С.
Как описано в отношении схемы 12, в одном аспекте перед стадией (а) проводят стадию осуществления реакции соединения формулы (III) с окислительным ферментом с образованием соединения формулы (II).
Реакцию можно осуществлять с применением подходящего окислительного фермента, например, фермента монооксигеназы, такого как фермент монооксидаза Байера-Виллигера (BVMO) или циклогек- 11 045386 санон-монооксигеназа (СНМО). В одном варианте осуществления окислительный фермент представляет собой циклогексанон-монооксигеназу. Реакцию осуществляют в присутствии кислорода.
В данной реакции также можно применять кофактор фермента, например, никотинамидадениндинуклеотид (NAD) или никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP). В одном варианте осуществления кофактор фермента представляет собой никотинамидадениндинуклеотидфосфат.
Кофермент можно применять для рециркуляции кофактора, такого как кеторедуктаза, который известен специалисту в данной области техники.
Реакцию можно осуществлять в воде и в смешивающемся с водой органическом растворителе. Подходящие смешиваемые с водой органические растворители включают изопропиловый спирт или тетрагидрофуран. В одном варианте осуществления растворитель содержит изопропиловый спирт и воду.
Реакцию можно осуществлять в диапазоне значений температуры, например, от 10°С до 50°С. В одном варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре от 25°С до 35°С. Реакцию можно осуществлять в диапазоне рН, таком как от рН 7 до рН 10. В дополнительном варианте осуществления реакцию осуществляют при рН 8 с применением буфера на основе фосфата калия, например, бифосфата калия.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (I), который предусматривает стадию осуществления реакции соединения формулы (XI) с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора с последующим добавлением диэтаноламина с образованием соединения формулы (XIIb).
Следовательно, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (I), который предусматривает:
(a) циклопропанирование соединения формулы (IX) с последующим гидролизом с образованием соединения формулы (VIII);
(b) осуществление реакции активированной формы соединения формулы (VIII) с малонатным производным, затем декарбоксилирование с образованием соединения формулы (VII);
(c) осуществление реакции соединения формулы (VII) с мочевиной или тиомочевиной с образованием соединения формулы (VI);
(d) осуществление реакции соединения формулы (VI) с подходящим реагентом с образованием соединения формулы (V);
(e) осуществление реакции соединения формулы (V) с хлорирующим реагентом или другим активирующим реагентом с образованием соединения формулы (IV);
(f) осуществление реакции сочетания соединения формулы (IV) с (R)-3-метилморфолином или его солью с образованием соединения формулы (III);
(g) осуществление реакции соединения формулы (III) с окислительным ферментом с образованием соединения формулы (II);
(h) осуществление реакции соединения формулы (II) с источником азота с последующим добавлением диацетата йодбензола с образованием соединения формулы (X) или его соли;
(i) осуществление реакции соединения формулы (XI) с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора, или литий-галогеновый обмен, с последующим добавлением борсодержащего реагента с образованием соединения формулы (XII);
(j) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (XII) с образованием соединения формулы (I);
где каждая из LG1 и LG2 независимо представляет собой хлор, бром или трифлат.
В одном варианте осуществления обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор.
В одном варианте осуществления каждая из LG1 и LG2 независимо представляет собой бром или трифлат.
В альтернативном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы (I), который предусматривает:
(a) циклопропанирование соединения формулы (IX) с последующим гидролизом с образованием соединения формулы (VIII);
(b) осуществление реакции соединения формулы (VIII) с R1-OH, где R1 представляет собой фталимидную или тетрахлорфталимидную группу, с образованием соединения формулы (XIII);
(c) осуществление реакции соединения формулы (XIII) с 2,4-дифункционализированным пиримидином в присутствии света и фотокатализатора с образованием соединения формулы (IV);
(d) осуществление реакции сочетания соединения формулы (IV) с (R)-3-метилморфолином или его солью с образованием соединения формулы (III);
(e) осуществление реакции соединения формулы (III) с окислительным ферментом с образованием соединения формулы (II);
(f) осуществление реакции соединения формулы (II) с источником азота с последующим добавлением диацетата йодбензола с образованием соединения формулы (X) или его соли;
(g) осуществление реакции соединения формулы (XI) с борсодержащим реагентом в присутствии
- 12 045386 палладиевого катализатора, или металл-галогеновый обмен, с последующим реагентом на основе бора с образованием соединения формулы (XII);
(h) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (XII) с образованием соединения формулы (I);
где LG1 и LG2 представляют собой хлор, бром или трифлат.
В одном варианте осуществления обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор.
В одном варианте осуществления LG1 и LG2 представляют собой бром или трифлат.
В одном аспекте предусмотрен способ получения соединения формулы (I) в соответствии со схемой 13.
Схема 13
ВгО'
Вг (IX)
1) NaSMe,
МеОН, 2-MeTHF
2) NaOMe,
МеОН, 2-MeTHF
3) NaOH, Н2О
МеОН, 2-MeTHF
О
ОН (VIII)
КО'
CDI, МдС12
2-MeTHF
О' (VII) h2n
К2СО3
Et3N DMSO
Cl (ХПа) (I) (Ха) толуол, МеОН
Pd(dppf)CI2
К2СО3
ЕЮН, Н2О
Phl(OAc)2
H2NCO2NH4 фермент СНМО, “ KRED, NADP, КВР, о2
Pd(PPh3)4, бис (пинако лато )дибор, КО Ас, 1,4-диоксан
Вг
(XI)
В другом аспекте представлен альтернативный способ получения соединения формулы (I) в соответствии со схемой 14.
- 13 045386
1) NaSMe, MeOH, 2-MeTHF
Схема 14
2) NaOMe,
MeOH, 2-MeTHF
3) NaOH, H2O
MeOH, 2-MeTHF
Pd(PPh3)2Cl2, бис(пинаколато)дибор, KOAc, изопропилацетат
(Xi)
В альтернативном аспекте на стадии с образованием соединения формулы (XIIa) на схемах 13 и 14 стадия дополнительно предусматривает добавление диэтаноламина, и, следовательно, соединение формулы (XIIa) представлено вместо соединения формулы (XIIb).
В альтернативном аспекте предусмотрен способ получения соединения формулы (I) в соответствии со схемой 15.
- 14 045386
Схема 15
1) NaSMe, МеОН, 2-MeTHF
Δ-гидроксифталимид, оксалилхлорид, A,Aдиметилформамид
(УШ) CH2C12, Et2N (XHIa)
Cl
4CzIPN, DIPEA, DMSO, синий LED
2) NaOMe,
MeOH, 2-MeTHF
3) NaOH, H2O
MeOH, 2-MeTHF
K2co3
Et3N DMSO
IPA, вода фермент CHMO,
KRAD,
NADP, KBP, 02
Pd(PPh3)4, бис( пинако лато )дибор, КОАс, 1,4-диоксан
(XI)
В другом аспекте представлен альтернативный способ получения соединения формулы (I) в соответствии со схемой 16.
- 15 045386
Схема 16
2) NaOMe,
MeOH, 2-MeTHF
3) NaOH, H2O
MeOH, 2-MeTHF
1) NaSMe, MeOH, 2-MeTHF
оксалилхлорид, N,Nдиметилформамвд
N- гидроксифталимид, CH2CI2, Et2N
(ХШД
Pd(PPh3)4, бис(пинаколато)дибор, KOAc, 1,4-диоксан
(Xi)
В альтернативном аспекте на стадии с образованием соединения формулы (XIIa) на схеме 15 и схеме 16 стадия дополнительно предусматривает добавление диэтаноламина, и, следовательно, соединение формулы (XIIa) представлено вместо соединения формулы (XIIb).
Сокращения.
BPin 4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
CDI карбонилдиимидазол
СНМО циклогексанонмонооксигеназа
DCM метилендихлорид
- 16 045386
| DMF | диметилформамид |
| DMSO | диметилсульфоксид |
| DIPEA | Л(А%иизопропилэтиламин; |
| Et2N | триэтиламин |
| Et2NPh | Ν,Ν - диэтиланилин |
| EtOH | этанол; |
| IPA | изопропиловый спирт |
| IPrOAc | изопропилацетат |
| KBP | бифосфат калия |
| K2CO3 | карбонат калия |
| KOAc | ацетат калия |
| KRED | кеторедуктаза |
| LiBH4 | борогидрид лития |
| mCPBA | мета-хлорпероксибензойная кислота |
| MeOH | метанол |
| 2-MeTHF | 2-метилтетрагидрофуран |
| MgCl2 | хлорид магния |
| MgO | оксид магния |
| MsCl | метансульфонилхлорид |
| NADP | никотинамид адениндинуклеотидфосфат |
| NaOEt | этоксид натрия |
| NaOH | гидроксид натрия |
| NaSMe | тиометоксид натрия |
| NaOMe | метоксид натрия |
| Pd(dppf)Cl2 | 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен |
| Pd(PPh3)4 | тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
| Pd(PPh3)2Cl2 | бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлс |
| Pd(OAc)2 | ацетат палладия |
| PhI(OAc)2 | фенилйоддиацетат |
| POC13 | фосфорилхлорид |
| PPh3 | трифенилфосфин |
| Rh(OAc)2 | димер ацетата родия(П) |
| ZerZ-BuOK | отреот-бутоксид калия |
| THF | тетрагидрофуран |
Общие способы.
Если не указано иное, исходные материалы были коммерчески доступными. Все растворители и коммерческие реагенты имели лабораторную степень чистоты, и их применяли в том виде, в котором они были получены. Если не указано иное, все операции проводили при температуре окружающей среды, т. е. в интервале значений температуры от 17 до 28°С, при необходимости, в атмосфере инертного газа, такого как азот.
Реакции в большом масштабе проводили в реакторах из нержавеющей стали или в стальных реакторах с эмалевым покрытием, оборудованных рубашками для теплообмена и подходящим вспомогательным оборудованием.
Фото-реакции в потоке проводили в промышленном проточном реакторе Vapourtec UV-150® с применением синих LED.
Спектры 111 ЯМР записывали на Broker DRX 500 (500 МГц), Broker 400 (400 МГц). В качестве
- 17 045386 внутренних стандартов применяли либо центральные пики хлороформа-d (CDC13; δΗ 7,27 ppm) или диметилсульфоксида-d6 (d6-DMSO; δH 2,50 ppm), либо внутренний стандарт тетраметилсилана (TMS; Н 0,00 ppm). Растворы образцов также могут содержать внутренний стандарт (например, малеиновую кислоту или 2,3,5,6-тетрахлорнитробензол) для определения в анализе и/или добавленную трифторуксусную кислоту для смещения обменных протонных сигналов (например, от малеиновой кислоты) от резонансов аналита. Спектральные данные приведены в виде перечня химических сдвигов (δ, в ppm) с описанием каждого сигнала, с использованием стандартных сокращений (s=синглет, d=дублет, m=мультиплет, t=триплет, q=квартет, Ьг=широкий сигнал и т.д.). В области техники общеизвестно, что химические сдвиги и константы J-связывания могут меняться незначительно в результате отличий при приготовлении образцов, например, концентрации анализируемого вещества и наличия или отсутствия добавок (например, стандартов для ЯМР-анализа или трифторуксусной кислоты).
В общем, соединения были названы с применением части Структура для наименования в Biovia Draw 2016.
Пример 1. Получение 1-(метилсульфанил)циклопропанкарбоновой кислоты 1) NaSMe,
МеОН, 2-MeTHF
2) NaOMe, МеОН, 2-MeTHF (IX) 3) NaOH, Н2О
МеОН, 2-MeTHF
В сосуд загружали метил-2,4-дибромбутират (221кг, 851 моль, 1,0 экв.) и 2-метилтетрагидрофуран (758 кг) при 10-15°С. В сосуд загружали раствор тиометоксида натрия (59,7 кг, 851 моль, 1,0 экв.) в метаноле (184 кг) при 10-20°С. Содержимое сосуда перемешивали при 15-25°С в течение 4 часов. Загружали раствор метоксида натрия (53,1кг, 1,15 экв.) в метаноле (160 кг) в сосуд при 15-25°С. Содержимое сосуда перемешивали при 15-25°С в течение 2 часов. Водный раствор гидроксида натрия (2 М, 510,6 л, 1,2 экв.) загружали в сосуд при 15-25°С. Содержимое сосуда перемешивали при примерно 20°С в течение 10 часов. Содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до объема, составляющего примерно 5 относительных объемов. В сосуд загружали 2метилтетрагидрофуран (1512 кг). Смесь подкисляли до рН 1-2 с применением 4 молярн. водного раствора хлористоводородной кислоты. Двухфазную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем обеспечивали отстаивание партии. Водный слой удаляли. Органический раствор промывали водным раствором хлорида натрия (445 кг) и водный слой удаляли. Органический раствор промывали водным раствором хлорида натрия (439 кг) и водный слой удаляли. Органический раствор концентрировали до примерно 2 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. В сосуд загружали 2метилтетрагидрофуран (562 кг). Органический раствор концентрировали до примерно 2 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. В сосуд загружали 2метилтетрагидрофуран (560 кг). Органический раствор концентрировали до примерно 2 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. В сосуд загружали 2метилтетрагидрофуран (570 кг). Органический раствор концентрировали до примерно 2 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении с получением 1(метилсульфанил)циклопропанкарбоновой кислоты в виде безводного раствора 2метилтетрагидрофурана (883 кг, 10,73% вес./вес., выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 1,12 (2Н, q), 1,43 (2Н, q), 2,15 (3Н, s).
Пример 2. Получение метил-3-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-3-оксопропаноата О О
КО^—^OEt
GDI, MgCI2 2-MeTHF (VIII) (VII)
Загружали раствор 1-(метилсульфанил)циклопропанкарбоновой кислоты (94,4 кг, 714,2 моль) в 2метилтетрагидрофуране (788 кг) в раствор карбонилдиимидазола (124,4 кг, 752,3 моль) в 2метилтетрагидрофуране (488 кг) в сосуде 1. Содержимое сосуда 1 перемешивали при примерно 20°С в течение 4,5 часа. Загружали 2-метилтетрагидрофуран (1206 кг) в сосуд 2, затем начинали перемешивание. Загружали этилмалонат калия (184,1кг, 1074,4 моль) и хлорид магния (103 кг, 1074,7 моль) в сосуд 2 при 15-25°С. Загружали триэтиламин (124,2 кг, 1218 моль) в сосуд 2 при 15-25°С. Содержимое сосуда 2 перемешивали при примерно 20°С в течение 1 часа. Содержимое сосуда 1 переносили в сосуд 2 при 1525°С. Содержимое сосуда 2 перемешивали при примерно 40-45°С в течение 15 часов. Смесь охлаждали до примерно 20°С. Загружали водный раствор хлористоводородной кислоты (4 М, 1210 кг) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 перемешивали в течение 1 часа, затем перемешивание останавливали и водный
- 18 045386 слой удаляли. Загружали воду (474 л) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 перемешивали в течение 10 минут, затем перемешивание останавливали и водный слой удаляли. Загружали водный раствор бикарбоната натрия (8% вес./вес., 542 кг) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 перемешивали в течение 1 часа, затем перемешивание останавливали и водный слой удаляли. Загружали водный раствор бикарбоната натрия (8% вес./вес., 510 кг) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 перемешивали в течение 1 часа, затем перемешивание останавливали и водный слой удаляли. Загружали раствор хлорида натрия (118 кг) в воде (477 кг) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 перемешивали в течение 1 часа, затем перемешивание останавливали и водный слой удаляли. Органический раствор концентрировали до 2-3 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. Загружали этанол (155 кг) в сосуд 2. Органический раствор концентрировали до 2-3 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. Загружали этанол (153 кг) в сосуд 2. Органический раствор концентрировали до 3-4 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении с получением метил-3-[1(метилсульфанил)циклопропил]-3-оксопропаноата в виде раствора в этаноле (473,8 кг, 23,8% вес./вес., 558 моль, 78% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 1,19 (3Н, t), 1,23 - 1,32 (2Н, m), 1,45 - 1,60 (2Н, m), 2,14 (3Н, s), 3,90 (2H,s), 4,10 (2H,q).
Пример 3. Получение 6-[1-(метилсульфанил)циклопроnил]-2-сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1H) пиримидинона
(V II) (Vl)
Загружали раствор этоксида натрия в этаноле (20 вес. %, 454,5 кг, 1394 моль) в перемешиваемый раствор тиомочевины (60,2 кг, 781 моль) в этаноле (90 кг). Содержимое сосуда нагревали до примерно 78°С. В сосуд загружали раствор метил-3-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-3-оксопропаноата (112,7 кг, 557,7 моль) в этаноле (361 кг). Содержимое сосуда перемешивали при примерно 78°С в течение 15 часов. Содержимое сосуда отгоняли до объема, составляющего примерно 5 относительных объемов, при пониженном давлении. Медленно добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (2 М, 1090 кг) при 15-25°С. Содержимое сосуда перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали смесью этанола (178 кг) и 2-метилтетрагидрофурана (48 кг), затем высушивали с получением 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2-сульфанилиден-2,3дигидро-4(1Н)-пиримидинона (77,6 кг, 96,4% вес./вес., 349,1 моль, выход 63%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 0,97 - 1,14 (2Н, m), 1,22 - 1,31 (2Н, m), 2,06 (3Н, s), 5,72 (1H, s), 12,34 (1H, s), 12,52 (1H, s). MS: (M+H)+ 215.
Также получали 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2-сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1Н)пиримидинон следующим образом.
(V II) (VI)
Загружали трет-бутоксид калия (108,6 кг) в тетрагидрофуран (451,2 кг) при перемешивании. Добавляли этанол (788,2 кг) и полученный раствор концентрировали до примерно 6 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. В раствор загружали этанол (394,1 кг), затем полученный раствор концентрировали до примерно 6 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. В раствор загружали этанол (394,1 кг), затем полученный раствор концентрировали до примерно 6 относительных объемов посредством дистилляции при пониженном давлении. В перемешиваемый раствор загружали тиомочевину (74,9 кг, 984,0 моль), и полученную смесь нагревали до примерно 78°С. В сосуд загружали раствор метил-3-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-3оксопропаноата (166,5 кг, 824,0 моль) в этаноле (169 кг). Содержимое сосуда перемешивали при примерно 78°С в течение 10 часов. Смесь охлаждали до примерно 20°С, затем загружали воду (666 кг). Медленно добавляли концентрированный раствор хлористоводородной кислоты (143,2 кг) при 15-25°С. Содержимое сосуда перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали смесью этанола (262,7 кг) и воды (166,5 кг), затем высушивали с получением 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2-сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1H)-пиримидинона (138,4 кг, 95,0% вес./вес., 614,3 моль, выход 75%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 0,97-1,14 (2Н, m), 1,22-1,31 (2Н, m), 2,06 (3Н, s), 5,72 (1H, s), 12,34 (1H, s), 12,52 (1H, s). MS: (M+H)+215.
- 19 045386
Пример 4. Получение 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона
В сосуд загружали 6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-2-сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1П)пиримидинон (76,8 кг, 345 моль) и воду (607 кг). Начинали встряхивание. В сосуд загружали хлоруксусную кислоту (162,5 кг, 1719 моль). Содержимое сосуда перемешивали при примерно 95°С в течение 9 часов, затем охлаждали до примерно 5°С. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (4 молярн., 238 кг). Полученное твердое вещество высушивали при примерно 40°С с получением 6-[1(метилсульфанил)циклопропил]-2,4(1H,3Н)-пиримидиндиона (52,7 кг, 97,4% вес./вес., 259 моль, выход 75%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, 27°С) 0,95-1,13 (2Н, m), 1,19-1,32 (2Н, m), 2,08 (3Н, s), 5,41 (1H, t), 10,94 (2Н, s). MS: (M+H)+ 199.
Пример 5. Получение 2,4-дихлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил] пиримидина
(V ) (|Va)
Загружали фосфорилхлорид (335 кг) в сосуд 1. Начинали перемешивание. Загружали 6-[1(метилсульфанил)циклопропил]-2-сульфанилиден-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон (52,2 кг, 254 моль) в сосуд 1. Загружали N,N-диэтиланилин (96 кг, 636 моль, 2,5) в сосуд 1 при 15-25°С. В сосуд 1 медленно загружали воду (1,85 кг), при этом поддерживали температуру ниже 50°С. Содержимое сосуда 1 нагревали при 90-100°С в течение 7 часов. Содержимое сосуда 1 охлаждали до 15-25°С. Загружали раствор ацетата натрия (10,1 кг) в воде (306 кг) в сосуд 2. Добавляли содержимое сосуда 1 и водный раствор гидроксида натрия (25% вес./вес., 1157 кг) в сосуд 2 одновременно, при этом поддерживали внутреннюю температуру в диапазоне 15-30°С и рН в диапазоне 5-8. Полученную смесь перемешивали при 0-10°С в течение еще 2 часов. Добавляли раствор хлористоводородной кислоты (4М) для регулирования рН до рН 4. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой (407 кг), затем высушивали при 30-40°С с получением 2,4-дихлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]пиримидина (51,4 кг, 92% вес./вес., 201 моль, выход 79%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,42-1,55 (2Н, m), 1,61-1,77 (2Н, m), 2,14 (3Н, s), 8,03 (1H, s). MS: (M+H)+ 235.
Пример 6. Получение (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-4-пиримидинил}-3метилморфолина
(Ша)
Загружали диметилсульфоксид (261 кг) в сосуд 1. Начинали перемешивание. Загружали 2,4-дихлор6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]пиримидин (51,0 кг, 200 моль) в сосуд 1. Загружали карбонат калия (72,5 кг) в сосуд 1. Загружали (R)-3-метилморфолина гидрохлорид (33,9 кг, 230 моль) в сосуд 1. Загружали триэтиламин (52,5 кг) в сосуд 1. Содержимое сосуда 1 перемешивали при примерно 20°С в течение 15 часов. Загружали гептан (324 кг) и воду (335 кг) в сосуд 1. Содержимое сосуда 1 перемешивали в течение 30 минут, затем небольшое количество твердого материала удаляли посредством фильтрации и слои разделяли. Органический слой загружали в сосуд 2 и промывали водой (189 кг). Водный слой удаляли. Загружали водный раствор хлористоводородной кислоты (4 М, 940 кг) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 встряхивали в течение 30 минут, затем обеспечивали отстаивание слоев. Водный слой удаляли и переносили в сосуд 3. Загружали водный раствор хлористоводородной кислоты (4 М, 141 л) в сосуд 2. Содержимое сосуда 2 встряхивали в течение 30 минут, затем обеспечивали отстаивание слоев. Водный слой удаляли и переносили в сосуд 3. К перемешиваемому содержимому сосуда 3 добавляли третбутилметиловый эфир (350 кг). Медленно загружали водный раствор NaOH (50% вес./вес., 353 кг) в со
- 20 045386 суд 3 до тех пор, пока рН содержимого не был отрегулирован до рН 14. Перемешивание останавливали и обеспечивали отстаивание слоев. Слои разделяли, затем водный слой повторно загружали в сосуд 3. Загружали трет-бутилметиловый эфир (104 кг) в сосуд 3. Смесь перемешивали в течение 20 минут, затем перемешивание останавливали и обеспечивали отстаивание слоев. Водный слой удаляли, затем оба раствора на основе трет-бутилметилового эфира объединяли в сосуде 3. Содержимое сосуда 3 концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до объема, составляющего примерно 3 относительных объема. Загружали изопропиловый спирт (150 кг) в сосуд 3, затем содержимое сосуда 3 концентрировали посредством дистилляции до объема, составляющего примерно 3 относительных объема. Загружали изопропиловый спирт (150 кг) в сосуд 3, затем содержимое сосуда 3 концентрировали посредством дистилляции до объема, составляющего примерно 3 относительных объема. Твердое вещество собирали путем фильтрации с получением (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-4пиримидинил}-3-метилморфолина (27,6 кг, 96,7% вес./вес., 89,1 моль, выход 44%) в виде твердого вещества и (3R)-4-{2-хлор-6-[l-(метилсульфанил)циклопропил]-4-пиримидинил}-3-метилморфолина в виде раствора в изопропиловом спирте (106 кг, 11,13% вес./вес., 39,6 моль, выход 20%). Суммарный выход 64%. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,21 (3Н, d), 1,28 (2Н, d), 1,44-1,64 (2Н, m), 2,12 (3Н, s), 3,20 (1H, td), 3,45 (1H, td), 3,59 (1H, dd), 3,72 (1H, d), 3,86-4,12 (2Н, m), 4,36 (1H, s), 7,10 (1H, s). MS (M+H)+ 300.
Пример 7. Получение (3R)-4-(2-хлор-6-{1-[(1H-метилсульфинил]циклопропил}-4-пиримидинил)-3метилморфолина
В сосуд загружали тригидрат гидрофосфата дикалия (39,1 кг) и воду (1712 кг). Начинали перемешивание, затем добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2,1 кг). В сосуд загружали раствор (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]-4-пиримидинил}-3-метилморфолина (35,36 кг, 117,9 моль) в изопропиловом спирте (109 кг). В сосуд загружали никотинамидадениндинуклеотидфосфат (0,68 кг). В сосуд загружали циклогексанонмонооксигеназу Rhodococcus Ruber (номер доступа AAL14233.1, неочищенный клеточный лизат, 277,3 кг, 8% вес./вес.). В сосуд загружали кеторедуктазу (Asymchem 6511, 69,5 кг). Через реакционную смесь продували смесь воздуха и азота (1:2) с применением барботера и содержимое сосуда перемешивали при примерно 30°С в течение 10 часов. Содержимое сосуда регулировали до рН 3 с применением 10% водного раствора хлористоводородной кислоты (40,6 кг). В сосуд загружали хлорид натрия (520 кг). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Твердое вещество удаляли посредством центрифугирования и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3x310 кг). В чистый сосуд загружали объединенный фильтрат, затем добавляли воду (505 кг). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем водный слой удаляли. Органический слой концентрировали до общего объема, составляющего 1000 л, посредством дистилляции при пониженном давлении. Смесь фильтровали. Добавляли раствор гидроксида натрия (68,7 кг) в воде (276,3 кг) при 15-30°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x636 кг). Объединенные органические фазы промывали водой (689 кг). Полученный органический раствор концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 150 л. В сосуд загружали гептан (235 кг), затем содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 150 л. В сосуд загружали гептан (235 кг), затем содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 150 л. Содержимое сосуда перемешивали при 80°С в течение 2 часов, затем охлаждали до примерно 10°С и перемешивали в течение еще 4 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали гептаном (185 кг) и высушивали с получением (3R)-4-(2-хлор-6-{1-[(R)метилсульфинил]циклопропил}-4-пиримидинил)-3-метилморфолина (28,5 кг, 95,2% вес./вес., 86,07 моль, выход 73%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO, 27°С) 1,20 (3Н, d), 1,26-1,34 (2Н, m), 1,40-1,52 (2Н, m), 2,52 (3Н, s), 3,17 (1H, td), 3,42 (1H, td), 3,57 (1H, dd), 3,71 (1H, d), 3,92 (1H, dd), 4,01 (1H, d), 4,36-4,40 (1H, m), 6,66 (1H, s). MS:(M+H)+316.
- 21 045386
Пример 8. Получение (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(S-метилсульфонимидоил)циклопропил]-4пиримидинил}-3-метилморфолина гидрохлорида
(На) (Ха)
В сосуд загружали толуол (258 кг) и метанол (47,4 кг). Начинали перемешивание и содержимое охлаждали до 0-10°С. В сосуд загружали (3R)-4-(2-хлор-6-{1-[(R)-метилсульфинил]циклопропил}-4пиримидинил)-3-метилморфолин (31,7 кг, 94,26 моль) и (диацетоксийод)бензол (65,0 кг, 197,9 моль) при 0-10°С. В сосуд загружали карбамат аммония (30 кг, 377,0 моль) при 0-10°С, затем содержимое сосуда перемешивали при 0-10°С в течение 20 часов. В сосуд загружали водный раствор лимонной кислоты (30% вес./вес.) до тех пор, пока рН не был отрегулирован до рН 2-3. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Перемешивание останавливали и водный слой удаляли. Перемешивание начинали повторно, затем в сосуд загружали водный раствор лимонной кислоты (30% вес./вес.) до тех пор, пока рН не был отрегулирован до рН 2. Перемешивание останавливали и слои разделяли. Водные фазы объединяли и начинали перемешивание. Загружали водный раствор гидроксида натрия (30% вес./вес.) до тех пор, пока рН не был отрегулирован до рН 8-9. Загружали хлорид натрия (96 кг). Загружали этилацетат (101 кг) и тетрагидрофуран (33 кг) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Перемешивание останавливали и слои разделяли. В сосуд повторно загружали водный слой и начинали перемешивание. Загружали этилацетат (89,1 л) и тетрагидрофуран (29,7 л) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Перемешивание останавливали и слои разделяли. В сосуд повторно загружали водный слой и начинали перемешивание. Загружали этилацетат (101 кг) и тетрагидрофуран (33 кг л) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Перемешивание останавливали и слои разделяли. В сосуд повторно загружали водный слой и начинали перемешивание. Загружали этилацетат (101 кг) и тетрагидрофуран (33 кг л) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Перемешивание останавливали и слои разделяли. Органические фазы объединяли в сосуде, затем концентрировали до примерно 59 л посредством дистилляции. Загружали изопропиловый спирт (48 кг), затем раствор концентрировали до примерно 59 л посредством дистилляции. Загружали изопропиловый спирт (48 кг), затем раствор концентрировали до примерно 59 л посредством дистилляции. Полученный раствор охлаждали до 0-5°С, затем в сосуд загружали раствор гидрохлорида в изопропиловом спирте (6 М, 21,7 кг). Полученную смесь перемешивали при 0-5°С в течение примерно 2 часов. В сосуд загружали метил-трет-бутиловый эфир (135 кг) и содержимое перемешивали в течение еще 2 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (45 кг). Твердое вещество повторно загружали в сосуд, затем добавляли метанол (54 кг). Суспензию перемешивали при 35-40°С в течение 1 часа, затем охлаждали до 20-25°С. В сосуд загружали метил-трет-бутиловый эфир (103 кг) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали путем фильтрации, затем осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (59 л) и высушивали с получением (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(Sметилсульфонимидоил)циклопропил]-4-пиримидинил}-3-метилморфолина гидрохлорида (30,2 кг, 78,2 моль, выход 83%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,23 (3Н, d), 1,65-1,70 (1H, m), 1,85-1,89 (3Н, m), 3,18-3,24 (1H, m), 3,42 (1H, td), 3,58 (1H, dd), 3,73 (3Н, s), 3,80-3,87 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,05-4,15 (1H, m), 4,34-4,46 (1H, m), 7,12 (1H, s). MS: (M+H)+ 331.
Пример 9. Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина
Pd(PPh3)4,
(XI) (Xlla)
В сосуд загружали 1,4-диоксан (938 кг). В сосуде создавали инертную атмосферу с применением азота и начинали перемешивание. В сосуд загружали 4-бром-7-азаиндол (62,6 кг, 304,5 моль). В сосуд загружали ацетат калия (62,3 кг, 615 моль). В сосуд загружали бис-(пинаколато)дибор (105,5 кг, 397,2 моль). В сосуд загружали тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,67 кг, 3,05 моль). Содержимое сосуда нагревали при 90-100°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 25-35°С и твердое вещество удаляли путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали с применением 1,4-диоксана (105 кг), затем объединенный фильтрат загружали в сосуд. Фильтрат концентрировали до объема, составляющего примерно 125 л, посредством дистилляции при пониженном давлении. Содержимое сосуда нагревали до 40°С, затем в сосуд загружали воду (189 кг). Содержимое сосуда перемешивали при примерно 20°С в течение
- 22 045386 часов, затем твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой (2x63 кг). В сосуд загружали твердое вещество и метил-трет-бутиловый эфир (237 кг) и смесь перемешивали при примерно 35°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до примерно 15°С и перемешивали в течение еще 4 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали метилтрет-бутиловым эфиром (46 кг), затем высушивали при примерно 40°С с получением 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (57,5 кг, 96% вес./вес., 222,3 моль, выход 73%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO) 1,35 (12Н, s), 6,67 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,44-7,57 (1H, m), 8,23 (1H, d), 11,65 (1H, s).
Также получали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин следующим образом.
Pd(PPh3)2Cl2, __ бис(пинаколато)дибор,
Bk>C/NH КОАс ΡϊηΒ^^ΛγΝΗ
Ν изопропилацетат N (XI) (Xlla)
В сосуд загружали изопропилацетат (387 кг). В сосуде создавали инертную атмосферу с применением азота и начинали перемешивание. В сосуд загружали 4-бром-7-азаиндол (41,5 кг, 211 моль). В сосуд загружали ацетат калия (43,1 кг, 439 моль). В сосуд загружали бис-(пинаколато)дибор (54,7 кг, 215,4 моль). В сосуд загружали бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (2,9 кг, 4,13 моль). Содержимое сосуда нагревали при 85-90°С в течение 22 часов. Смесь охлаждали до 50°С, затем промывали водой (4x218 кг). К органической фазе добавляли меркапто-диоксид кремния (27,8 кг) и смесь нагревали при 50°С в течение 8 часов. Твердое вещество удаляли путем фильтрации и осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (98 кг). Объединенный фильтрат концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до объема, составляющего примерно 240 л. Смесь охлаждали до примерно 27°С, затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (200 кг). Смесь охлаждали до примерно 3°С и перемешивали в течение еще 7 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (40 кг), затем высушивали при примерно 40°С с получением 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (39,7 кг, 98,9% вес./вес., 161,0 моль, выход 76%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 1,35 (12Н, s), 6,67 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,44-7,57 (1H, m), 8,23 (1H, d), 11,65 (1H, s).
Пример 9а. Получение 4-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина из 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-πирроло[2,3-b]πиридина
Добавляли раствор диэтаноламина (1,420 г, 13,51 ммоль) в изопропаноле (1,4 мл) и тетрагидрофуране (1,4 мл) в раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина (3,354 г, 13,47 ммоль) в тетрагидрофуране (13,5 мл) при перемешивании. Через 20 минут твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество дважды промывали смесью изопропанола (0,7 мл) и тетрагидрофурана (6,8 мл), затем высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение 21 часа с получением 4-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина (2,494 г, 77%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, 27°С) 2,89 (2Н, ddt), 3,15 (2Н, ddt), 3,83-3,99 (4Н, m), 6,56 (1H, dd), 6,97-7,04 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,22-7,26 (1H, m), 8,02 (1H, d), 11,11 (1H, s). MS: (M+H)+ 232.
Пример 9b. Получение 4-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина из 4-бром-7 азаиндола
Перемешивали смесь 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (8,00 г, 40,0 ммоль), ацетата калия (7,91 г, 80,6 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (13,25 г, 52,18 ммоль), ацетата палладия (182 мг, 0,811 ммоль) и трифенилфосфина (421 мг, 1,61 ммоль) в изопропилацетате (80 мл) при 90°С в течение 21 часа. Смесь
- 23 045386 промывали водным солевым раствором (80 мл). Органический слой разбавляли изопропилацетатом (80 мл) и промывали водным солевым раствором (80 мл). Органический слой концентрировали посредством дистилляции до объема, составляющего примерно 40 мл. К оставшемуся раствору добавляли изопропилацетат (60 мл), затем органический слой концентрировали посредством дистилляции до объема, составляющего примерно 40 мл. К оставшемуся раствору добавляли изопропилацетат (60 мл), затем органический слой концентрировали посредством дистилляции до объема, составляющего примерно 40 мл. В перемешиваемый раствор вводили затравку 4-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,08 г), полученного, например, в примере 9а выше. Добавляли по каплям раствор диэтаноламина (8,48 г, 80,7 ммоль) в изопропаноле (30 мл, 186 ммоль) при 75°С. Смесь перемешивали при 75°С в течение еще 13 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Суспензию твердого вещества дважды промывали смесью изопропанола (2 мл) и 2-метилтетрагидрофурана (20 мл), затем высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение 21 часа с получением 4-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-1H-пирроло[2,3b]πиридина (6,653 г, 69%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, 27°С) 2,89 (2Н, ddt), 3,15 (2Н, ddt), 3,83-3,99 (4Н, m), 6,56 (1H, dd), 6,97-7,04 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,22-7,26 (1H, m), 8,02 (1H, d), 11,11 (1H, s). MS: (M+H)+232.
Пример 10. Получение 4-{4-[(3R)-3-метuл-4-морфолuнил]-6-[1-(Sметилсульфонимидоил)циклопропил] -2-пиримидинил }-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридина
В сосуд загружали безводный этанол (376 кг). В сосуд загружали (3R)-4-{2-хлор-6-[1-(Sметилсульфонимидоил)циклопропил]-4-пиримидинил}-3-метилморфолина гидрохлорид (28,5 кг, 77,68 моль). Начинали перемешивание. В сосуд загружали раствор безводного карбоната калия (35,1 кг, 256 моль) в воде (136 кг). В сосуде создавали инертную атмосферу с применением азота. В сосуд загружали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пuрuдин (25,4 кг, 101,0 моль). В сосуд загружали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дuхлорnалладий(II) (1,250 кг, 1,709 моль).
Содержимое сосуда нагревали до примерно 80°С в течение 4 часов. Содержимое сосуда охлаждали до примерно 25°С, затем в сосуд загружали смесь активированного угля (1,8 кг) и воды (24,8 кг). Содержимое сосуда перемешивали в течение 4 часов, затем твердое вещество удаляли путем фильтрации и осадок на фильтре промывали этанолом (39 кг). Фильтрат переносили в чистый сосуд. Содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 100 л. В сосуд загружали этилацетат (86 кг) и содержимое перемешивали в течение 1 часа при примерно 25 °С, затем перемешивание останавливали и слои разделяли. В сосуд повторно загружали водный слой. В сосуд загружали этилацетат (86 кг) и содержимое перемешивали в течение 30 минут при примерно 25°С, затем перемешивание останавливали и слои разделяли. Органические слои объединяли в сосуде. В сосуд загружали воду (32 кг) и содержимое перемешивали в течение 30 минут при примерно 25°С, затем перемешивание останавливали и водный слой удаляли. В сосуд загружали тиол-диоксид кремния (24,2 кг). Содержимое сосуда перемешивали при примерно 25°С в течение 8 часов. Твердое вещество удаляли путем фильтрации и осадок на фильтре промывали этилацетатом (25 кг). Фильтрат переносили в чистый сосуд. Содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 65 л. В сосуд загружали 1бутанол (40 кг), затем содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 65 л. В сосуд загружали бутанол (40 л), затем содержимое сосуда концентрировали посредством дистилляции при пониженном давлении до общего объема, составляющего примерно 65 л. Перемешиваемое содержимое сосуда нагревали до примерно 75°С, затем в сосуд загружали затравочный кристалл (17 г). Смесь перемешивали в течение 3 примерно 2 часов, затем смесь охлаждали до примерно 20°С. В сосуд загружали н-гептан (76 кг) и смесь перемешивали при примерно 20°С в течение еще 2 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали смесью 1 -бутанола (5 кг) и н-гептана (23 кг) с получением 4-{4-[(3R)-3-метuл-4морфолинил]-6-[1-(S-метилсульфонимидоил)циклопропил]-2-nиримидинил}-1H-пирроло[2,3-b]nиридина (25,5 кг, 97% вес./вес., 60,0 моль, выход 77%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,29 (3Н, d), 1,42 - 1,49 (1H, m), 1,55 (2Н, ddt), 1,78 (1H, dq), 3,14 (3Н, s), 3,29 (1H, td), 3,53 (1H, td), 3,68 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, s), 4,02 (1H, dd), 4,20 (1H, d), 4,60 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,26 (1H, dd), 7,59 7,65 (1H, m), 7,98 (1H, d), 8,36 (1H, d), 11,83 (1H, s). MS:(M+H)+413.
В примерах 11 и 12 описан альтернативный способ синтеза 2,4-дихлор-6-[1(метилсульфанил)циклопропил]пиримидина из 1-(метилсульфанил)циклопропанкарбоновой кислоты
- 24 045386 посредством окислительно-восстановительной реакции под действием света.
Пример 11. Получение (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-метилсульфанилциклопропанкарбоксилата
1)(СОС1)2
(VIII) (XI Па)
Добавляли оксалилхлорид (7,56 г, 59,0 ммоль)) в перемешиваемый раствор 1(метилсульфанил)циклопропанкарбоновой кислоты (7,08 г, 53,6 ммоль) в дихлорметане (142 мл) при примерно 20°С. В раствор добавляли диметилформамид (0,196 г, 2,68 ммоль). Полученный раствор нагревали до 25°С, затем перемешивали в течение еще 2 часов. Раствор концентрировали, затем повторно растворяли в DCM (142 мл). Полученный раствор охлаждали до примерно 5°С, затем медленно добавляли N-гидроксифталимид (9,92 г, 59,0 моль) при перемешивании. Добавляли триэтиламин (6,03 г, 59,0 ммоль), затем полученную смесь нагревали до примерно 20°С и перемешивали в течение 22 часов. В смесь загружали воду (142 мл), затем слои разделяли.
Органический слой концентрировали, затем остаток растворяли в этилацетате (53 мл). Раствор нагревали до примерно 45°С при перемешивании. В перемешиваемый раствор добавляли гептан (71 мл), затем смесь медленно охлаждали до 20°С. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и осадок на фильтре промывали гептаном (21 мл) с получением (1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)1метилсульфанилциклопропанкарбоксилата (8,15 г, 99% вес./вес., 29,2 ммоль, выход 55%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,46-1,65 (2Н, m), 1,67-1,86 (2Н, m), 2,32 (3Н, s), 7,87-8,06 (4Н, m). MS: (M+H)+ 278.
Пример 12. Получение 2,4-дихлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]пиримидина посредством окислительно-восстановительной реакции под действием света
CI
DIPEA, (XII la) DMSO,
50°С, синий LED
Растворяли (1,3-диоксоиндолин-2-ил)1-метилсульфанилциклопропанкарбоксилат (3,00 г, 10,4 ммоль), 2,4-дихлорпиримидин (4,76 г, 31,3 ммоль) и 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9-ил)изофталонитрил (250 мг, 0,314 ммоль) в диметилсульфоксиде (120 мл). Раствор дегазировали в барботере с применением азота в течение 10 мин., затем в раствор добавляли N,N-диизопропилэтилαмин (0,370 мл, 2,12 ммоль). Полученный раствор перекачивали через проточную кювету (нагретую до 50°С), которую облучали синим видимым светом. Когда условия реакции достигали устойчивого состояния, собирали образец неочищенной реакционной смеси (68,5 г). Полученный раствор добавляли по каплям в смесь воды (50 мл) и гептана (50 мл), затем добавляли дополнительную порцию гептана (50 мл) и смесь перемешивали при примерно 20°С в течение 30 мин. Полученный осадок удаляли посредством фильтрации. Двухфазный фильтрат переносили в разделительную воронку и органический слой разделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением смеси этилацетата в гептане с возрастающей полярностью в качестве элюента. Затем фракции, содержащие необходимый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 2,4-дихлор-6(1-метилсульфанилциклопропил)пиримидина в виде белого твердого вещества (470 мг, 97% вес./вес., 1,98 ммоль, выход 39%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,42-1,55 (2Н, m), 1,61-1,77 (2Н, m), 2,14 (3Н, s), 8,03 (1H, s). MS: (M+H)+ 235.
Альтернативный способ синтеза описан ниже с применением фотокатализатора 2,4,6-трис(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрила (3DPA2FBN).
CI
DMSO, (Xllla) 50°С, (IVa) синий LED
- 25 045386
Растворяли (1,3-диоксоиндолин-2-ил)1-метилсульфанилциклопропанкарбоксилат (250 г, 1,0 экв.), 2,4-дихлорпиримидин (336,12 г, 2,50 экв.) и 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрил (3DPA2FBN) (5,77 г, 0,01 экв.) в DMSO (6,25 л). Раствор дегазировали в барботере с применением азота в течение 10 минут. Полученный раствор перекачивали через поршневую проточную ячейку (трубки FEP, внутренний диаметр 8 мм, нагревание до 50°С), которую облучали синим светом (450 нм). Выходящий раствор добавляли по каплям в перемешиваемую смесь воды (3,12 л) и гептана (6,25 л). Слои разделяли, затем органический слой 3 раза промывали смесью воды (3,75 л) и DMSO (5,625 л). Органический слой концентрировали с получением 2,4-дихлор-6-[1-(метилсульфанил)циклопропил]пиримидина (118 г, выход 44%). Анализ 79% вес/вес. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 1,42-1,55 (2Н, m), 1,61-1,77 (2Н, m), 2,14 (3Н, s), 8,03 (1H, s). MS:(M+H)+235.
Альтернативные фотокатализаторы на основе бензонитрила, фотокатализаторы на основе изофталонитрила или другие фотокатализаторы можно применять вместо катализатора 3DPA2FBN, описанного выше, и специалист в данной области техники сможет соответственно адаптировать окислительновосстановительную реакцию под действием света. Можно заменить фотокатализатор 3DPA2FBN в приведенной выше окислительно-восстановительной реакции под действием света на фотокатализатор 2,3,4,5,6-пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9-ил)бензонитрил или фотокатализатор 2,4,6-трис-(ди-4бифенилиламино)-3,5-дифторбензонитрил. Синтез данных фотокатализаторов описан ниже.
Пример 13а. Получение фотокатализатора 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5-дифторбензонитрила (3DPA2FBN)
Добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,46 г) в перемешиваемый раствор дифениламина (6,57 г, 38,5 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при примерно 20°С. Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа. Добавляли пентафторбензонитрил (2,00 г, 10,3 ммоль) и полученную смесь нагревали при примерно 55°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до примерно 25°С, затем добавляли по каплям воду (2 мл). Добавляли дихлорметан (200 мл) и воду (150 мл), затем слои разделяли. Органический слой промывали водой (150 мл), затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент изогексан/DCM). Продукт суспендировали в метаноле, затем охлаждали путем фильтрации и высушивали с получением 2,4,6-трис-(дифениламино)-3,5дифторбензонитрила (3,89 г, 6,01 ммоль, 59%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 6,88-7,17 (18Н, m), 7,20-7,37 (12Н, m). MS:(M+H)+641.
Пример 13b. Получение фотокатализатора 2,3,4,5,6-пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9ил)бензонитрила
Добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,400 г) в перемешиваемый раствор 3,6-дифенил-9Н-карбазола (2,15 г, 6,73 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при примерно 20°С. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Добавляли пентафторбензонитрил (0,200 г, 1,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали при примерно 55°С в течение 3 часов. Добавляли воду (20 мл) и дихлорметан (100 мл), затем слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением смеси гептан/DCM в качестве элюента с получением е2,3,4,5,6-пентакис(3,6-дифенилкарбазол-9ил)бензонитрила (350 мг, 0,2071 ммоль, 20%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 7,04-7,11 (6Н, m), 7,22-7,44 (42Н, m), 7,54-7,57 (4Н, m), 7,64-7,68 (8Н, m), 7,82-7,52 (6Н, m), 7,90-7,94 (4Н, m), 7,96-7,99 (2Н, m), 8,07-8,11(4Н, m), 8,34 (4Н, m).
-
Claims (16)
- Пример 13с. Получение фотокатализатора 2,4,6-трис-(ди-4-бифенилиламино)-3,5дифторбензонитрилаДобавляли бис-(триметилсилил)амид лития (1,0 М раствор в THF, 6,15 мл) в раствор бис-(4бифенилил)амина (1,77 г, 5,38 ммоль) в тетрагидрофуране (9,00 мл) при 20°С. Через 10 минут перемешивания при 20°С добавляли пентафторбензонитрил (0,300 г, 1,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали до 20°С, затем добавляли воду (1,5 мл), затем смесь концентрировали. Остаток хроматографировали с применением смеси дихлорметан/гептан в качестве элюента. Полученный продукт суспендировали в смеси этилацетат/гептан и выделяли путем фильтрации, затем высушивали с получением 2,4,6-трис-(ди-4-бифенилиламино)-3,5-дифторбензонитрила (0,303 г, 0,276 ммоль, 18%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°С) 7,24-7,46 (30Н, m), 7,557,72 (24Н, m). MS: (M+H)+ 1098.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (II) или его сольгде LG1 выбрана из брома или трифлата.
- 2. Соединение формулы (III) или его соль где LG1 выбрана из хлора, брома или трифлата.
- 3. Соединение формулы (IV)где LG1 и LG2 независимо выбраны из хлора, брома или трифлата.
- 4. Соединение формулы (V) или его соль
- 5. Соединение формулы (VI) или его соль- 27 045386
- 6. Соединение формулы (VII) или его соль
- 7. Соединение формулы (XIIb)
- 8. Соединение по любому из пп.2 или 3, где LG1 представляет собой хлор, и LG2, если присутствует, представляет собой хлор.
- 9. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его соли в качестве промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (I)
- 10. Способ получения соединения формулы (I), который предусматривает(g) осуществление реакции соединения формулы (III) по п.2 с окислительным ферментом с образованием соединения формулы (II)(h) осуществление реакции соединения формулы (II) с источником азота, где источник азота представляет собой аммиак, карбамат аммония или ацетат аммония, с последующим добавлением диацетата йодбензола с образованием соединения формулы (X) или его соли(i) осуществление реакции соединения формулы (XI)с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения формулы (XII)BGNH (XII), где BG представляет собой боронатный сложный эфир;- 28 045386 (j) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (XII) с образованием соединения формулы (I);где LG1 в формуле (II) и формуле (X) выбрана из хлора, брома и трифлата.
- 11. Способ получения соединения формулы (I) по п.10, где стадия (i) дополнительно предусматривает добавление диэтаноламина после реакции с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора.
- 12. Способ получения соединения формулы (I) по п.11, где соединение формулы (XII) представляет собой соединение формулы (XIIb)
- 13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.10-12, который предусматривает стадию(i) осуществления реакции соединения формулы (XI) с борсодержащим реагентом в присутствии палладиевого катализатора с последующим добавлением диэтаноламина с образованием соединения формулы (XIIb).
- 14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.10-12, который дополнительно предусматривает следующие стадии:(а) циклизацию соединения формулы (IX)с последующим гидролизом с образованием соединения формулы (VIII)ООН (VIII);(b) осуществление реакции соединения формулы (VIII) с ацилирующим средством с образованием соединения формулы (VII), указанного в п.6;(c) осуществление реакции соединения формулы (VII) с мочевиной или тиомочевиной с образованием соединения формулы (VI), указанного в п.5;(d) осуществление реакции соединения формулы (VI) с подходящим реагентом с образованием соединения формулы (V), указанного в п.4;(e) осуществление реакции соединения формулы (V) с активирующим реагентом с образованием соединения формулы (IV), указанного в п.3;(f) осуществление реакции сочетания соединения формулы (IV) с (R)-3-метилморфолином или его солью с образованием соединения формулы (III), указанного в п.2;где каждая из LG1 и LG2 независимо представляет собой хлор, бром или трифлат.
- 15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.10-12, который дополнительно предусматривает следующие стадии:(а) циклизацию соединения формулы (IX)- 29 045386 с последующим гидролизом с образованием соединения формулы (VIII)ООН (VIII);(Ь) осуществление реакции соединения формулы (VIII) с R -ОН с образованием соединения формулы (XIII)О /S O'R1 (ΧΙΠ), где R1 представляет собой фталимидную или тетрахлорфталимидную группу;(с) осуществление реакции соединения формулы (XIII) с 2,4-дифункционализированным пиримидином в присутствии света и фотокатализатора с образованием соединения формулы (IV), указанного в п.З;(d) осуществление реакции сочетания соединения формулы (IV) с (К)-3-метилморфолином или его солью с образованием соединения формулы (III), указанного в п.2;где LG1 и LG2 представляют собой хлор, бром или трифлат.
- 16. Способ получения соединения формулы (I) по п. 14 или 15, где обе из LG1 и LG2 представляют собой хлор.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/780,993 | 2018-12-18 | ||
| US62/859,259 | 2019-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045386B1 true EA045386B1 (ru) | 2023-11-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019400738B2 (en) | Pharmaceutical process and intermediates | |
| CA2670456A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin | |
| CN108047261A (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| KR101157314B1 (ko) | 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 | |
| WO2007007119A1 (en) | Processes for the manufacture of rosuvastatin and intermediates | |
| EP3980013B1 (en) | Processes for preparing aminopyrimidine compounds | |
| TW201945358A (zh) | 製造藥物之方法 | |
| US20180057457A1 (en) | Chemical Process for Preparing Pyrimidine Derivatives and Intermediates Thereof | |
| CN104520278A (zh) | 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 | |
| KR20130087153A (ko) | 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| EA045386B1 (ru) | Фармацевтический способ и промежуточные соединения | |
| KR101528359B1 (ko) | 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법 | |
| KR101471047B1 (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| WO2011154015A1 (en) | Improved process for the preparation of propenal intermediate and derivatives thereof | |
| KR101292743B1 (ko) | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 | |
| WO2010012637A1 (en) | Process for the preparation of bosentan | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| JP2006328058A (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体 | |
| CN104610229A (zh) | 一种是atp竞争性小分子akt抑制剂a443654的合成方法 | |
| JPS6044310B2 (ja) | ウラシル化合物の製造方法 | |
| JP2000143660A (ja) | ２−｛［（２−ピリジル）メチル］チオ｝−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |