CN104520278A - 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备式(II)的4,6-二卤嘧啶-5-胺或其盐的方法，其包括使式(III)的5-氨基嘧啶-4,6-二醇或其盐或式(III)化合物或其盐的溶剂化物与卤化剂反应，可用于制备式(II)化合物的新型中间体和制备这些中间体的方法。本发明还涉及由式(IIA)的4,6-二卤-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺制备替格瑞洛或药学上可接受的其盐的方法。

Description

三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法
本发明涉及制备式(II)化合物的方法、可用于其制备的新型中间体和制备这些中间体的方法。本发明还涉及通过包括制备式(II)化合物的方法来制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)是式(IA)化合物(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙基硫代)-3H-(1,2,3)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的名称，其化学结构如下。
替格瑞洛是血小板聚集抑制剂，特别是CYP3A4受体，并且被指出防止患有急性冠状动脉综合征或心肌梗塞的患者的血栓性事件。替格瑞洛在口服给予后被快速吸收，并且通过环戊烷环5位的脱羟乙基化而转化成其主要代谢物。
专利申请WO99/05143首次公开了包括替格瑞洛等的三唑[4,5-d]嘧啶衍生物作为P2T受体拮抗剂，以及其制备方法。该方法基于氨基掺入在前形成的三唑[4,5-d]嘧啶环和随后侧链取代基的转化。三唑[4,5-d]嘧啶环可通过嘧啶化合物的自由氨基的重氮化反应来制备。氨基衍生自利用金属催化剂还原的硝基。
专利申请WO2000/034283也公开了包括替格瑞洛等的三唑[4,5-d]嘧啶衍生物，其中所有立体中心的构型是指定的；以及其制备方法。该方法与专利申请WO99/05143所述相同。
专利申请WO2001/92263公开了替格瑞洛的制备方法，其基于式(IIA)化合物4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制备，根据下列合成方案，通过氢解重氮化合物然后随后制备1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶的中心环来进行。
在该方法的某些步骤中，特别是式(IIA)化合物4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制备，需要昂贵的原料和不便于工业规模应用的反应条件。
其中关键步骤是氢化反应的制备式(IIA)化合物4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的进一步方法已被公开。例如，在文件WO2005/095358和WO2007/93369中，重氮基被氢化以得到式(IIA)化合物的氨基。在WO2011/036479公开的另一方法中，硝基被氢化以得到式(IIA)化合物的氨基，其根据下列方案。
这些方法的工业规模扩大产生相当大的困难。
另一公开的方法，根据专利申请WO9905153和WO2011/017108公开的方法，由氯嘧啶与环戊基胺片段反应后，后续步骤中的硝基氢解组成。
因此，非常需要更加经济和更加容易工业化的方法，来制备式(II)化合物，和具体地制备可用于制备替格瑞洛的式(IIA)化合物。
发明概述
发明人发现了制备式(II)化合物的新方法，其包括使用低成本且市售的原料，并且呈现若干优势，主要在产率、较低工艺成本、环境影响、同时容易工业化方面。
这些化合物是可用于制备活性药物成分的中间体。具体地，本发明的方法是与用于制备可用于制备替格瑞洛的式(IIA)的4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的已知方法不同的方法。其基于已包含被适当保护的氨基的嘧啶环的制备。
本发明公开的其余步骤也代表相对于已公开程序的显著进步。此外，当本发明的不同步骤在一起实施时，得到的方法是特别有效的可工业化的方法。
具体地，当式(II)化合物是式(IIA)化合物时——其中R是SCH2CH2CH3，本发明的方法包括通过低成本市售原料的缩合形成式(VA)的4,6-二羟基嘧啶环；烷基化巯基以得到式(IVA)化合物；去保护氨基以得到式(IIIA)化合物，然后使两个羟基转化成相应的卤素，以得到式(IIA)化合物。该方法在温和的、稳健的和选择性的条件下实施，并且导致产率优于现有技术状态公开的方法。
可选地，当式(II)化合物是其中R选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；并且各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基的那些化合物时，本发明的方法包括通过缩合相应的原料——低成本和市售化合物，形成式(V)的4,6-二羟基嘧啶环；去保护氨基以得到式(III)化合物，然后使两个羟基转化成相应的卤素，以得到式(II)化合物。
此外，本发明的方法通过新型中间体进行，该新型中间体也构成本发明的部分。
因此，本发明一方面是提供制备式(II)化合物或其盐的方法，
其中X是选自氯、溴和碘的卤素，R选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基；其包括使式(III)化合物或其盐、或式(III)化合物或其盐的溶剂化物，
与卤化剂在包括70至140℃的温度下反应。
在本发明方法的具体实施方式中，制备了式(IIA)化合物或其盐，
其中X是选自氯、溴和碘的卤素，其包括使式(IIIA)化合物或其盐，
与卤化剂在包括70至140℃的温度下反应。
在本发明方法的另一具体实施方式中，制备了式(IIA)化合物
其中X是选自氯、溴和碘的卤素，其包括使式(IIIA)化合物的溶剂化物或其盐的溶剂化物，
与卤化剂在包括70至140℃的温度下反应。
卤化剂被理解为包含可活化有机化合物和转移至少一个卤基的至少一个活性卤素的任意化合物或元素。
在本发明方法的优选实施方式中，在式(IIA)化合物中，X是氯并且卤化剂是氯化剂；优选地，氯化剂选自POCl3、PCl3、PCl5、SOCl2和SO2Cl2或其混合物；更优选地，POCl3。
在另一优选实施方式中，在式(IIA)化合物中，X是溴并且卤化剂是溴化剂；优选地，溴化剂选自POBr3和PBr3。
在另一优选实施方式中，反应在包括90至110℃的温度下实施；优选地，100℃。
在另一优选实施方式中，反应在包括大气压至10巴的；优选地，包括1至6巴的压力下实施。术语“大气压”指代给定位置的表面上方的空气重量施加于表面上的每单位面积的力。为对此进行描述，大气压包括自0.7至2.0巴。
任选地，反应可在适当的溶剂中进行。适于从式(IIIA)化合物制备式(IIA)化合物的溶剂可以是(C3-C6)醚，如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃；卤化(C1-C6)烷基溶剂，如二氯甲烷；芳族(C6-C9)烷基溶剂，如甲苯或二甲苯；(C5-C12)烷烃如环己烷或庚烷；或其混合物。
从式(IIIA)化合物制备式(IIA)化合物的方法也可在少量溶剂存在的情况下进行，该溶剂选自：(C1-C6)醇，如甲醇、乙醇、或异丙醇；(C3-C9)酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；水；和其混合物。通常，上述溶剂的量相对于总混合物的量等于或小于按重量计5％。
任选地，反应可在催化剂存在的情况下进行，其中该催化剂选自酰胺或卤化季铵盐。在本发明中适于作为催化剂的酰胺的实例可以是二甲基甲酰胺等。在本发明中适于作为催化剂的卤化季铵盐的实例可以是四丁基氯化铵等。
任选地，反应可在碱存在的情况下进行；优选地，在有机碱如N,N-二乙基苯胺存在的情况下。
类似地，可根据上文关于式(IIIA)化合物定义的方法、利用相同类型的溶剂和反应条件、从式(III)化合物制备式(II)化合物，其中R选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基。
式(II)和(III)的化合物是碱性的，因此其盐可通过与无毒的酸反应来制备，包括无机和有机酸。适于形成化合物(III)的盐的酸是苯磺酸、苯甲酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和对甲苯磺酸等。
式(III)化合物或其盐的溶剂化物可通过使式(III)化合物或其盐或式(III)化合物或其盐的溶剂化物分散在适当的溶剂中来制备。适于制备式(III)化合物或其盐的溶剂化物的溶剂包括水、(C1-C6)醇、(C3-C9)酮和(C4-C10)醚和其与水的混合物等。适当的(C3-C9)酮的实例可以是丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮和环戊酮。适当的醇的实例可以是甲醇、乙醇、异丙醇和异丁醇。适当的醚的实例可以是四氢呋喃、叔丁基甲基醚和二烷。
在优选的实施方式中，式(IIIA)化合物或其盐的溶剂化物通过如下制备：使化合物(IIIA)或其盐或式(IIIA)化合物或其盐的溶剂化物分散在如上文关于式(III)化合物或其盐或式(III)化合物或其盐的溶剂化物定义的适当溶剂中。
可选地，通过式(IVA)化合物与下文定义的酸或碱的反应，可直接获得式(IIIA)化合物或其盐的溶剂化物。用于从式(IVA)化合物制备式(IIIA)化合物的适当溶剂在下文定义。类似地，通过式(V)化合物与下文定义的酸或碱的反应，可直接获得式(III)化合物的溶剂化物，其中R选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基。
在优选的实施方式中，式(III)化合物是式(IIIA)化合物。在另一优选实施方式中，式(III)化合物是其中R选自CH3和H的化合物。
在实施方式中，本发明的方法进一步包括额外的步骤：去溶剂化式(III)化合物。去溶剂化技术在现有技术状态下广为所知。适于本发明的去溶剂化步骤包括干燥步骤；优选地，去溶剂化步骤进一步包括下列步骤：在不形成溶剂化物的溶剂中悬浮、蒸馏和过滤步骤。去溶剂化步骤可在包括40至100℃的温度下和在包括大气压至真空的压力下进行。
术语“溶剂化物”指代包括式(III)化合物或其盐和通过非共价分子间力结合的化学当量或非化学当量的一个或多个溶剂分子的分子复合物。当构成分子复合物的部分的一个或多个溶剂分子是水时，溶剂化物是水合物。优选地，溶剂化物分子摩尔数和式(III)化合物摩尔数之间的摩尔比被包括在0.2：1至1：5；更优选地被包括在0.5：1至1：2。
在优选的实施方式中，式(IIA)化合物的制备方法包括如前所述使式(IIIA)化合物的盐与卤化剂反应；优选地，式(IIIA)化合物的盐是5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐(IIIA·HCl)。在本发明的实施方式中，式(IIIA·HCl)化合物的盐是溶剂化物。
式(IIIA)化合物或其盐、或式(IIIA)化合物或其盐的溶剂化物，是关键的过程中间体。这些化合物是新颖的，并且也构成本发明的部分。在优选的实施方式中，式(IIIA)化合物的盐是5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐(IIIA·HCl)。
式(III)化合物或其盐、或式(III)化合物或其盐的溶剂化物，可由式(IV)化合物以高产率和化学纯度获得。
在本发明的实施方式中，当式(III)化合物中的R是SR’；和R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基时，方法进一步包括在前步骤，其中使式(IV)化合物，
与酸或碱在包括40至150℃的温度下反应，其中R”是SR’；R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基；和R1是自由基，选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基。
在具体的实施方式中，式(IIIA)化合物或其盐、或式(IIIA)化合物或其盐的溶剂化物，可通过下列方法以高产率和化学纯度获得：包括使式(IVA)化合物，
与酸或碱在适当的溶剂中在包括40至150℃的温度下；优选地，在包括40至100℃的温度下反应，其中R1是选自(C1-C5)烷基、苯基、(C1-C5)烷基苯基、H、O(C1-C5)烷基、O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基。
术语烷基指代包含说明书和权利要求中指定的碳原子数的直链或支链烃链。优选地，烷基选自甲基、异丙基和叔丁基。
术语烷基芳基指代前文定义的烷基的氢原子被芳基置换所产生的基团。
术语烷基苯基指代前文定义的烷基的氢原子被苯基置换所产生的基团。优选地，烷基苯基是苄基。
术语O-烷基指代包含说明书和权利要求中指定的碳原子数、碳原子通过氧原子连接羰基的直链或支链烃链。优选地，O-烷基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基。
术语O-烷基苯基指代前文定义的O-烷基的氢原子被苯基置换所产生的基团。优选地，O-烷基苯基是苄氧基。
在优选的实施方式中，之前的程序包括使式(IVA)化合物与酸在包括40至100℃的温度下反应，其中R1是选自甲基和O-叔丁基的自由基；优选地，R1是甲基，并且反应在包括50至70℃的温度下进行；优选地，在50℃下。
反应在酸存在的情况下进行，其中该酸可以是无机或有机酸。适于从式(IVA)化合物制备式(IIIA)化合物的酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、硫酸、三氟乙酸和甲酸等；优选地，该酸是盐酸。
在另一优选实施方式中，之前的程序包括使式(IVA)化合物与碱在包括40至100℃的温度下在适当的溶剂中反应，其中R1选自(C1-C5)烷基、苯基、(C1-C5)烷基苯基、H、O(C1-C5)烷基、O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基。
反应在碱存在的情况下进行。适于从式(IVA)化合物制备式(IIIA)化合物的碱是氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡等。
可选地，之前的程序包括使式(IVA)化合物在适当的溶剂中经历氢解，其中R1是苄氧基。
从式(IVA)化合物制备式(IIIA)化合物在适当的溶剂中进行。适于从式(IVA)化合物制备式(IIIA)化合物的溶剂是具有水混溶性的那些溶剂，如水、(C1-C6)醇、(C3-C9)酮、和四氢呋喃；优选地，溶剂是(C1-C6)醇，选自甲醇、乙醇和异丙醇。
类似地，制备式(III)化合物的方法包括根据上文关于式(IVA)化合物定义的方法，利用相同的反应条件，使式(IV)化合物与酸或碱反应，其中R”是SR’。适于从式(IV)化合物制备式(III)化合物——其中R”是SR’——的酸、碱和溶剂与上文关于式(IVA)化合物所述那些相同。
式(IVA)化合物可通过如下方法制备：包括使式(VA)化合物，
与式CH3CH2CH2Y(VIA)化合物在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应，其中Y是离去基团，选自氯基、溴基、碘基和-OSO2R3，其中R3选自(C1-C5)烷基和(C5-C18)芳基。
类似地，式(IV)化合物，其中R”是SR’，可通过如下方法制备：包括使式(V)化合物，
其中R”’是SH，与式R’Y(VI)化合物在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应，其中R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基；和Y是离去基团，选自氯基、溴基、碘基和-OSO2R3，其中R3选自(C1-C5)烷基和(C5-C18)芳基。
术语芳基指代这样的环系统自由基：具有1、2或3个环，该环是芳族的，并且是分离的或全部或部分稠合的，具有5或6个环成员，各环成员独立地选自C、CH、N、NH、O或S，该环在化学上是可能的。环系统任选地被一个或多个自由基取代，该自由基独立地选自(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、硝基、氰基和卤素。
在优选的实施方式中，制备式(IVA)化合物的方法在式(VIA)化合物中的Y是溴时进行。
通过与式(VIA)化合物反应使式(VA)化合物转化成式(IVA)化合物是在碱存在的情况下进行的。适当的碱是金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；有机叔胺，如三乙基胺；金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化钙；和碱金属和碱土金属的(C1-C4)醇盐，如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，等。在优选的实施方式中，碱是金属氢氧化物，选自氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化钙；优选地，碱是氢氧化钠。
式(VA)化合物转化成式(IVA)化合物在适当的溶剂存在的情况下进行。适于本发明的溶剂是具有水混溶性的那些，如(C1-C6)醇和四氢呋喃；优选地，溶剂是(C1-C6)醇，选自甲醇、乙醇和异丙醇。
类似地，式(V)化合物——其中R”’是SH——至式(IV)化合物——其中R”是SR’——的转化根据上文关于式(VA)化合物定义的方法、利用相同反应条件、通过与式(VI)化合物反应来进行。适当的碱和溶剂与上文关于式(VA)化合物所述相同。
式(IVA)化合物是以高产率和高化学纯度获得的关键的过程中间体。式(IVA)化合物——其中R1是选自(C1-C5)烷基、苯基、(C1-C5)烷基苯基、H、O(C1-C5)烷基、O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基——是新颖的，而且也构成本发明的部分。在优选的实施方式中，式(IVA)化合物是其中R1选自-H、甲基、-O-叔丁基和-O-苄基的自由基的化合物；更优选地，式(IVA)化合物是其中R1是甲基的化合物。
类似地，式(IV)化合物——其中R”是SR’，和R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基——是以高产率和高化学纯度获得的关键的中间体。式(IV)化合物——其中R”是SR’，R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基、和R1是选自(C1-C5)烷基、苯基、(C1-C5)烷基苯基、H、O(C1-C5)烷基、O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基——是新颖的，而且也构成本发明的部分。
类似地，式(V)化合物是以高产率和高化学纯度获得的关键的中间体。式(V)化合物——其中R”’是H；和R1是CH3——是新颖的，而且也构成本发明的部分。
可选地，式(III)化合物——其中R选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基——可直接由式(V)化合物制备，其中R”’选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3。因此，在本发明的方法的实施方式中，使式(V)化合物——其中R”’选自上文定义的基团；和其中R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基——与酸或碱在适当的溶剂中在包括40至100℃的温度下反应，以得到式(III)化合物。
反应可在酸存在的情况下进行，其中酸可以是无机或有机酸。适于从式(V)化合物制备式(III)化合物的酸可以是盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、硫酸、三氟乙酸和甲酸等；优选地，酸是盐酸。
可选地，反应可在碱存在的情况下进行。适于从式(V)化合物制备式(III)化合物的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等。
式(V)化合物至式(III)化合物的转化在适当的溶剂存在的情况下进行。适于本发明的溶剂是具有水混溶性的那些溶剂，如水、(C1-C6)醇、(C3-C9)酮、和四氢呋喃；优选地，溶剂是(C1-C6)醇，选自甲醇、乙醇和异丙醇。
在优选的实施方式中，式(V)化合物至式(III)化合物的转化通过与酸或碱在包括40至100℃的温度下反应来进行；优选地，R1是甲基并且反应在包括50至80℃的温度下进行；优选地，在60℃下。
式(V)化合物可通过如下方法制备：包括使式(VII)化合物与式(VIII)化合物在碱存在的情况下、在适当的溶剂中、在包括60℃至溶剂回流温度的温度下反应，
其中各R2独立地是(C1-C5)烷基自由基，
其中R4选自H、SH、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基)；随后，用酸处理所得化合物，以得到式(V)化合物。
在优选的实施方式中，式(V)化合物可通过如下方法制备：包括使式(VII)化合物与式(VIII)化合物在包括50℃至溶剂回流温度的温度下反应。
在优选的实施方式中，式(V)化合物是式(VA)化合物。式(VA)化合物可通过如下方法制备：包括使式(VII)化合物——
其中各R2独立地是(C1-C5)烷基——与式(VIIIA)化合物在碱存在的情况下、在适当的溶剂中、在包括60℃至溶剂回流温度的温度下反应，
，和随后用酸处理所得化合物。
式(VIII)化合物——其中R4是SH——和式(VIIIA)化合物是硫脲的互变异构体。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指代相同有机化合物的结构异构体，其中氢原子或质子迁移，通过单键和相邻双键的切换实现。
术语“回流温度”指代在溶剂蒸气在缩合后返回液体混合物的状态下混合物的沸腾温度。
在优选的实施方式中，制备式(V)化合物的方法在如下时候进行：式(VII)化合物中的各R2是乙基；优选地，式(VII)化合物中的R1是H、甲基、O-叔丁基、O-苄基和各R2是乙基；更优选地，式(VII)化合物中的R1是甲基和各R2是乙基。
在优选的实施方式中，制备式(VA)化合物的方法在如下时候进行：式(VII)化合物中的各R2是乙基；优选地，式(VII)化合物中的R1是H、甲基、O-叔丁基、O-苄基和各R2是乙基；更优选地，式(VII)化合物中的R1是甲基和各R2是乙基。
式(VII)化合物和式(VIIIA)化合物之间的偶联反应在现有技术状态下已知(cf.Harnden,et al."The chemistry of Pyridinethiols.III*The synthesis of some substitutedpyridinethiols and some thiazolo[5,4-d]pyrimidines",Aust.J.Chem.1990,vol.43,pp.55-62)。该反应例如在下列条件下实施：在适当的溶剂中，如水混溶性溶剂，如(C1-C6)醇如甲醇和乙醇和四氢呋喃，在适当的温度下，优选地在溶剂回流温度下。反应在碱存在的情况下进行。适于制备式(V)化合物的碱可以是，碱金属和碱土金属的(C1-C4)醇盐，如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾等；优选地，甲醇钠和乙醇钠。随后，用酸如盐酸处理所得化合物。
从式(V)化合物制备式(II)化合物的单独步骤或组合步骤被认为是本发明的一部分。包括如前所述制备式(V)化合物、和制备式(II)化合物的方法的一个或多个步骤的方法也是本发明的一部分。具体地，从式(VA)化合物制备式(IIA)化合物的单独步骤或组合步骤被认为是本发明的一部分。包括如前所述制备式(VA)化合物、和制备式(IIA)化合物的方法的一个或多个步骤的方法也是本发明的一部分。
本发明另一方面涉及制备前文定义的式(II)化合物的方法，进一步包括使式(II)化合物转化成通式(I)的药学活性成分和任选地使式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐
条件是：
(a)Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rv是和
Rvii是–SCH2CH2CH3；或可选地
(b)Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是SH；和Rvii是H；或可选地，
(c)Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是和
Rvii是H；或可选地，
(d)Riv–OCH3；Rv是
Rvi是Cl；和Rvii是CH3。
在实施方式中，式(I)化合物是式(IB)的巯基嘌呤。巯基嘌呤是化合物3,7-二氢嘌呤-6-硫酮的名称，其中Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是SH；和Rvii是式(IB)的H
在实施方式中，式(I)化合物是式(IC)的硫唑嘌呤。硫唑嘌呤是化合物6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫烷基]-7H-嘌呤的名称，其中Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是
和Rvii是式(IC)的H
在实施方式中，式(I)化合物是式(ID)的莫索尼定。莫索尼定是化合物4-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺的名称，其中Riv–OCH3；Rv是
Rvi是Cl；和Rvii是式(ID)的CH3
具体地，本发明涉及制备前文定义的式(IIA)化合物的方法；进一步包括使式(IIA)化合物转化成式(IA)化合物和任选地使式(IA)化合物转化成药学上可接受的其盐。式(IA)化合物是式(I)化合物，其中Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是和
Rvii是–SCH2CH2CH3。
本发明所用的术语“药学活性成分”或“活性药物化合物”指代在临床试验中证明具有经检验的药学活性并且被任意药品局如欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency，EMEA)或美国食品和药物管理局(US Food and DrugAdministration，FDA)批准作为药物的化合物。
本发明所用的术语“药学上可接受的盐”指代任何由药学上无毒的酸——包括有机和无机酸——形成的盐。关于这些盐没有限制，除了如果用于治疗目的，其必须是药学上可接受的。
由于式(I)化合物，具体地式(IA)化合物，是碱性化合物，其盐可由药学上无毒的可接受的酸制备，包括有机和无机酸。这种酸包括苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和对甲苯磺酸。
通常，这种盐通过使那些化合物与化学当量的适当酸在水、或有机溶剂、或其混合物中反应来制备。
式(I)化合物，具体地式(IA)化合物，可以是晶体形式，非溶剂化型或作为溶剂化物(例如，水合物)，并且意图两种形式均在本发明范围内。溶剂化方法在现有技术状态下普遍已知。式(I)化合物——具体地式(IA)化合物——的药学上可接受的盐的制备可通过现有技术状态下已知的方法进行。
在优选的实施方式中，式(IIA)化合物至式(IA)化合物的转化包括下列步骤：
(a)使式(IIA)化合物——
其中X是选自氯、溴和碘的卤素——与式(IX)化合物或其盐；
其中PG是醇保护基团——反应，以得到式(XA)化合物
(XA)(b)使步骤(a)获得的式(XA)化合物与碱金属亚硝酸盐在酸存在的情况下反应，以得到式(XIA)化合物
(c)使步骤(b)获得的式(XIA)化合物与式(XII)化合物反应
以得到式(XIIIA)化合物
和(d)去保护步骤(c)获得的式(XIIIA)化合物，以得到式(IA)化合物。
在优选的实施方式中，在式(IIA)化合物至前文定义的式(IA)化合物的转化中，X是氯。
适于本发明的醇保护基团(PG)可以是成酯保护基团，如乙酰基或叔丁基羰基；成醚保护基团，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基或三苯基甲基；成甲硅烷基醚保护基团，如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基；和由试剂如丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基-1-丙烯和环己酮形成的缩酮。在具体的实施方式中，化合物(IX)是式(IX)化合物。
式(XIA)化合物可通过式(XA)化合物与亚硝酸盐的反应来制备。适于本发明的亚硝酸盐可以是碱金属和碱土金属亚硝酸盐，如亚硝酸钠或亚硝酸钾；或有机亚硝酸盐，如异戊基亚硝酸盐；等。该反应在酸如乙酸存在的情况下和在适当的溶剂如水或(C1-C5)醇存在的情况下进行。
式(II)化合物可用于制备其他具有药理活性的化合物。美国专利US4323570公开了式(II)化合物，其中R是CH3，其可用于制备抗高血压药和治疗青光眼。
式(IIA)化合物可用于制备其他具有药理活性的化合物。美国专利US5654285公开了式(IIA)化合物，其可用于制备血小板聚集抑制剂。
贯穿说明书和权利要求书，用语“包括”及其变型不意图排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。对于本领域技术人员而言，本发明的其他目的、优势和特征将显而易见——部分通过说明书和部分缘于本发明的实践。下列实施例和附图被作为示例提供，而非意图限制本发明。附图相关的和位于权利要求括号中的数字标号仅意图促进对权利要求的理解，而不被解释为限制权利要求的保护范围。此外，本发明包括本文描述的具体和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
下列缩写词被用于实施例。
Ac：乙酰基
AcOEt：乙酸乙酯
Ar：氩气
c.：浓缩的
CBz：苄氧基羰基
DMF：二甲基甲酰胺
Et3N：三乙基胺
EtOH：乙醇
IPA：异丙醇
RT：室温
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
一般性考虑
质子核磁共振谱被记录在Varian Mercury 400光谱仪上，在DMSO-d6中。HPLC/MS被记录在Agilent 6100 Single Quadrupole LC/MS系统上，采用XbridgeC18 XP 30×4.6mm，2.5μm柱。
实施例1.制备N-(4,6-二羟基-2-巯基嘧啶-5-基)乙酰胺(式VA化合物，其中R1是甲基)。
分离钠盐的程序。
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(5g，23.01mmol)和硫脲(2.45g，32.2mmol，1.4eq)加入乙醇钠(21％w/w，20ml，52.9mmol，2.3eq)的EtOH(65mL)溶液。将反应混合物加热至回流温度4h。所得悬浮液冷却至RT，然后至0℃，过滤，和用EtOH(10mL)洗涤钠固体盐。
将钠盐溶解在最少量水(25mL)中，并将溶液用浓HCl(4mL)酸化至pH 1。将所得沉淀过滤，和用冷EtOH(5mL)和冷Et2O(5mL)洗涤。将固体在真空下干燥，得到N-(4,6-二羟基-2-巯基嘧啶-5-基)乙酰胺(3.24g，70％产率，100％HPLC-MS)，为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：12.35(s，2H，OH)，9.17(s，1H、NH)，2.00(s，3H，CH3)。
不分离钠盐的程序
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(5g，23.01mmol)和硫脲(2.45g，32.2mmol，1.4eq)加入乙醇钠(21％w/w，20ml，52.9mmol，2.3eq)的EtOH(30mL)溶液。将反应混合物加热至回流温度3h。所得悬浮液冷却至RT，然后至0℃。加入水(25mL)，然后浓HCl(4ml)，达到pH 1。将所得沉淀过滤，和用冷EtOH(5mL)和冷Et2O(5mL)洗涤，得到N-(4,6-二羟基-2-巯基嘧啶-5-基)乙酰胺(3.2g，68％产率)，为淡黄色固体。
实施例2.制备N-(4,6-二羟基-2-(丙基硫代)嘧啶-5-基)乙酰胺(式IVA化合物，其中R1是甲基)。
将NaOH(50％w/w，2.6mL，50mmol，5eq)水溶液在0℃下缓慢加入实施例1的N-(4,6-二羟基-2-巯基嘧啶-5-基)乙酰胺(2g，9.95mmol)的MeOH(10mL)悬浮液。将反应混合物在RT下搅拌30min，并滴加1-溴丙烷(2.6mL，30mmol，3eq)，将所得溶液在RT下搅拌过夜，并且固体沉淀。将溶剂蒸发，并加入水(7mL)，获得澄清溶液。加入浓HCl(2.4mL)，并将所得固体过滤，用冷水(2mL)洗涤，和真空干燥，得到N-(4,6-二羟基-2-(丙基硫代)嘧啶-5-基)乙酰胺(1.96g，82％产率，97.8％HPLC-MS)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：12.54(s，1H，OH)，11.44(s，1H，OH)，8.87(s，1H，NH)，3.06(t，J＝6.8Hz，3H，CH2)，1.94(s，3H，CH3)，1.64(sex，J＝6.8Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)。
实施例3.制备5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐(化合物IIIA-HCl)。
将6M HCl(5mL)加入实施例2的N-(4,6-二羟基-2-(丙基硫代)嘧啶-5-基)乙酰胺(5g，20.55mmol)的MeOH(20mL)悬浮液。将所得悬浮液在50℃下搅拌18h，并蒸发至干燥。将甲苯加入剩余物，并将混合物浓缩至干燥(3×20mL)，得到5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇(III-HCl)(5g，定量产率，93.5％HPLC-MS)，为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：3.10(t，J＝6.8Hz，3H，CH2)，1.65(sex，J＝6.8，7.6Hz，2H，CH2)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)。
实施例4.制备4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺(式IIA化合物，其中X是氯)。
程序A：
在密封管中，将实施例3的5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇(IIIA-HCl)(200mg，0.84mmol)和POCl3(2.5mL)混合，并将混合物在回流温度下加热22.5h。在减压下蒸发过量POCl3。添加水(5mL)和EtOAc(5mL)，并将层分离。将水层用EtOAc(5mL)萃取，并将组合的有机层在MgSO4上干燥，过滤，和蒸发，得到4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺(192mg，96％产率，100％HPLC-MS)，为棕色油。
程序B：
在密封管中，将实施例3的5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇(IIIA-HCl)(1g，4.2mmol)和POCl3(5mL)混合，并将混合物在回流温度下加热6.5h。在减压下蒸发过量POCl3。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)，并将层分离。将有机层用水(10mL)洗涤，并将水层用EtOAc(10mL)萃取，将组合的有机层用NaHCO3饱和水溶液(10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和蒸发，得到4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺(541mg，54％产率，100％HPLC-MS)，为深色油。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：5.85(s，2H，NH2)，2.97(t，J＝6.8Hz，3H，CH2)，1.63(sex，J＝6.8，7.6Hz，2H，CH2)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)。
实施例5.制备5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐异丙醇溶剂化物(化合物IIIA-HCl-IPA)。
在装备有磁力搅拌的250mL烧瓶中制备实施例2的N-(4,6-二羟基-2-(丙基硫代)嘧啶-5-基)乙酰胺(10.0g，41.1mmol)的IPA(60mL)悬浮液。经过约10min滴加在IPA(20mL)中的5N HCl，并将反应混合物在65℃下搅拌19h。将所得悬浮液冷却至20℃，并在此温度下搅拌2h。在该时间后，将悬浮液过滤，并将固体用IPA(20mL)洗涤，得到5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐异丙醇溶剂化物(IIIA-HCl-IPA)(11.0g，85％，24wt％IPA)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：3.75(sept，0.86H，J＝6.0Hz)，3.12(t，2H，J＝7.2Hz)，1.66(sext.，2H，J＝7.2Hz)，1.01(d，5.16H，J＝6.0hz)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例6.制备4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺(式IIA化合物，其中X是氯)。
在密封管中，将实施例5的5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇异丙醇溶剂化物(IIIA-HCl-IPA)(500mg，0.84mmol，20wt％IPA)和POCl3(5mL)的溶液在回流温度下加热15h。在旋转蒸发仪上去除过量POCl3，并添加水(10mL)和甲苯(5mL)。将层分离，并将水层用甲苯(2.5mL)萃取。将组合的有机层用饱和NaHCO3(5mL)，H2O(2.5mL)洗涤，在MgSO4上干燥，和过滤。将由此获得的混合物在减压下蒸发，得到4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺(319mg，79％产率)，为深红色油。
实施例7.制备N-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)乙酰胺
(式V化合物，其中R是H；和R1是COCH3)
将乙酸甲脒(19.11g，184mmol)和无水MeOH(200mL)在N2下混合。将混合物冷却至0℃，经过15min添加NaOMe(25wt％在MeOH中，168mL，734mmol)溶液，并搅拌15min。添加2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(40g，184mmol)，并将反应混合物在回流温度下搅拌2h。将黑色悬浮液冷却至0℃，搅拌15min，过滤，并将固体用冷MeOH(40mL)洗涤，得到N-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)乙酰胺(47.9g)，为灰色固体。
1H-NMR(D2O，400MHz，ppm)：7.79(s，1H)，2.13(s，3H)。
实施例8.制备5-氨基嘧啶-4,6-二醇
(式III化合物，其中R是H；和R1是H)
向在MeOH(200mL)中的实施例7的N-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)乙酰胺(40g)添加6M HCl(160mL)，并将反应混合物在65℃下搅拌15h。将所得悬浮液冷却至20℃，并在此温度下搅拌30min。将悬浮液过滤，并将固体用MeOH(40mL)洗涤，得到5-氨基嘧啶-4,6-二醇(33.5g)，为白色固体。将母液冷却至0℃，将所得悬浮液过滤，并将固体用MeOH(5mL)洗涤，得到5-氨基嘧啶-4,6-二醇(3.5g)，为米色固体。
1H-NMR(D2O，400MHz，ppm)：8.77(s，1H)。
实施例9.制备4,6-二氯嘧啶-5-胺
(式II化合物，其中R是H；X是氯；和R1是H)
在密封管中引入POCl3(4mL)和实施例8的5-氨基嘧啶-4,6-二醇(0.4g)，将该系统用氩气吹扫，并在110℃下搅拌48h。将混合物冷却至RT，并通过旋转蒸发去除过量POCl3。将剩余物与CH2Cl2(2mL)混合，并在0℃下添加H2O(1mL)。添加饱和K2CO3水溶液至pH 7/8，并过滤所得悬浮液。将液体层分离，并将有机层在Na2SO4上干燥和浓缩，得到4,6-二氯嘧啶-5-胺(44mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：8.21(s，1H)。
实施例10.制备N-(4,6-二羟基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(式V化合物，其中R是CH3；和R1是COCH3)
向冷却至0℃的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(2.00g，9.21mmol)和盐酸乙脒(1.22g，12.89mmol)添加NaOMe(25wt％在MeOH中，6.95mL，30.4mmol)溶液。将反应混合物在回流温度下搅拌4h。进一步添加MeOH(25mL)，获得可搅拌的混合物，并使反应在回流温度下搅拌12h。将混合物冷却至RT，将所得悬浮液过滤，并将固体用冷MeOH(2×6mL)洗涤和干燥，得到N-(4,6-二羟基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(1.95g)，为黄色固体。
1H-NMR(D2O，400MHz，ppm)：2.25(s，2H)，2.13(s，3H)。
实施例11.制备5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇
(式III化合物，其中R是CH3；和R1是H)
向在MeOH(9mL)中的实施例10的N-(4,6-二羟基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(1.8g)添加6M HCl(7.2mL)，并将反应混合物在氩气下在50℃下搅拌15h。将所得悬浮液冷却至20℃，并在此温度下搅拌30min。将悬浮液过滤，并将固体用冷MeOH(2×2mL)洗涤，得到5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(1.21g)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：2.38(s，3H)。
实施例12.制备4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺
(式II化合物，其中R是H；X是氯；和R1是H)
在密封管中引入实施例11的5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(500mg)和POCl3(2.5mL)，并将该系统用氩气吹扫和在110℃下搅拌20h。将混合物冷却至RT，并倾倒至(5mL)冰上。添加CH2Cl2(5mL)，并将pH用8M NaOH调节至8。将层分离，并将水层用CH2Cl2(1.5mL)萃取。将组合的有机层用H2O(2×2.5mL)洗涤，并在减压下蒸发，得到4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(129mg，26％产率)，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：6.00-5.62(bs，2H)，2.40(s，3H)。
引用的参考文献
WO99/05143
WO2000/034283
WO2001/92263
WO2011/036479
WO2007/93368
WO2005/095358
Harnden,et al."The chemistry of Pyridinethiols.III*The synthesis of somesubstituted pyridinethiols and some thiazolo[5,4-d]pyrimidines".Aust.J.Chem.
1990,vol.43,pp.55-62
WO2011/017108
US5654285
US4323570

Claims (25)

1.制备式(II)化合物或其盐的方法，
其中X是选自氯、溴和碘的卤素；R选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基；其包括使式(III)化合物或其盐、或式(III)化合物或其盐的溶剂化物，
与卤化剂在包括70至140℃的温度下反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述式(III)化合物中的R是SR’；和R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基时，所述方法进一步包括在前的步骤，其中使式(IV)化合物与酸或碱在包括40至150℃的温度下反应，
其中R”是SR’；R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基；和R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基，以得到所述式(III)化合物，其中R是SR’。
3.根据权利要求2所述的方法，进一步包括在前的步骤，其中使式(V)化合物与式R’Y(VI)的化合物在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应，
其中在式(V)化合物中，R”’是SH和R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基，其中在式R’Y(VI)的化合物中，R’选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基；和Y是选自氯、溴、碘和-OSO2R3的离去基团，其中R3是选自(C1-C5)烷基和(C5-C18)芳基的自由基，以得到所述式(IV)化合物，其中R”是SR’。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物是式(IIA)化合物，和所述式(III)化合物是式(IIIA)化合物或其盐；
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述式(IIA)化合物中的X是氯，并且所述卤化剂是氯化剂。
6.根据权利要求4-5中任一项所述的方法，其中所述式(IIIA)化合物的盐是5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐(IIIA-HCl)。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，进一步包括在前的步骤，其中使式(IVA)化合物与酸或碱在适当的溶剂中在包括40至150℃的温度下反应，
其中R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基，以得到所述式(IIIA)化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R1是选自甲基和-O-叔丁基的自由基，和所述反应通过使式(IVA)化合物与酸在包括40至100℃的温度下反应进行。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的方法，其中所述酸是盐酸。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，进一步包括在前的步骤，其中使式(VA)化合物与式CH3CH2CH2Y(VIA)化合物在碱存在的情况下在适当的溶剂中反应，
其中在式(VA)化合物中，R是SH；和R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基，其中在式CH3CH2CH2Y(VIA)化合物中，Y是选自氯、溴、碘和-OSO2R3的离去基团，其中R3是选自(C1-C5)烷基和(C5-C18)芳基的自由基，以得到所述式(IVA)化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中Y是溴。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中所述碱是NaOH。
13.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在前的步骤，其中使式(V)化合物与酸或碱在适当的溶剂中在包括40至150℃的温度下反应，
其中在式(V)化合物中，R”’选自H、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基)；和R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基，以得到所述式(III)化合物。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，进一步包括在前的步骤，其中使式(VII)化合物与式(VIII)化合物在碱存在的情况下在适当的溶剂中在包括60℃至所述溶剂回流温度的温度下反应，
其中各R2独立地是(C1-C5)烷基自由基，
其中R4选自H、SH、SR’、NHR’、N(R’)2、CH3、CH2R’、CH(R’)2、和C(R’)3；和各R’独立地选自(C1-C5)烷基、芳基、和(C1-C5)烷基芳基)；随后，将所得化合物用酸处理，以得到所述式(V)化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述式(V)化合物是式(VA)化合物，和所述式(VIII)化合物是式(VIIIA)化合物
其中所述式(VA)化合物中的R是SH和R1是选自-(C1-C5)烷基、-苯基、-(C1-C5)烷基苯基、-H、-O(C1-C5)烷基、-O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基；和所述式(VIIIA)化合物中的R4是S。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述式(VII)化合物中的各R2是乙基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(VII)化合物中的R1是甲基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，进一步包括将式(II)化合物转化成式(I)的药学活性成分，和任选地，将所述式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐；
条件是：
(a)Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是和
Rvii是–SCH2CH2CH3；或可选地
(b)Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是SH；和Rvii是H；或可选地，
(c)Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是和
Rvii是H；或可选地，
(d)Riv–OCH3；Rv是
Rvi是Cl；和Rvii是CH3。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述式(I)化合物是式(IA)化合物
其中Riv和Rv与其结合的C原子一起形成下式的5元杂环
Rvi是和
Rvii是–SCH2CH2CH3。
20.式(IIIA)化合物或其盐、或式(IIIA)化合物或其盐的溶剂化物。
21.根据权利要求20所述的化合物，其是5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐的溶剂化物。
22.根据权利要求20所述的化合物，其是5-氨基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇盐酸盐(IIIA-HCl)。
23.式(IVA)化合物，其中R1是选自(C1-C5)烷基、苯基、(C1-C5)烷基苯基、H、O(C1-C5)烷基、O(C1-C5)烷基苯基和O-苯基的自由基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述式(IVA)化合物中的R1是甲基。
25.式(V)化合物，其中R”’是H；和R1是CH3。
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