CN111763175A - 4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,6‑二氯‑2‑(硫丙基)‑5‑氨基嘧啶的纯化方法，通过对4,6‑二氯‑2‑(硫丙基)‑5‑氨基嘧啶粗品进行除油、成盐、游离和重结晶纯化步骤，最终得到高纯度的4,6‑二氯‑2‑(硫丙基)‑5‑氨基嘧啶。本发明的纯化方法的操作简便，收率高，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛关键中间体的纯化方法，特别涉及4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-D]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，CAS号为274693-27-5。替格瑞洛是一种新型抗血小板凝集药，由美国阿斯利康公司(AstraZeneca)研发成功，是世界上第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2，P2)亚型P2Y1Chemicalbook2，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。2011年7月经美国FDA批准上市，用于非ST段抬高心肌梗死及急性冠脉综合征的治疗。其结构式I如下所示。
化合物4,6-二氯-2-(硫丙基)-5氨基嘧啶是合成替格瑞洛的关键中间体，其结构式II如下所示。
目前合成4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的方法有如下几种。
方法一，以硫代巴比妥酸为起始原料，通过烷基化、重氮缩合化、羟基氯代以及重金属催化还原制得目标化合物，在CN1432017A、CN1938284A、WO2007093368A1等专利中均有报道。
方法二，也是以硫代巴比妥酸为起始原料，通过烷基化、硝化、羟基氯代以及硝基还原制得目标化合物，在WO2005095358A2、US2011071290A1、WO2012138981A2等专利中均有报道。
方法三，使用乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，经过关环、烷基化、水解、氯代制得目标化合物，参见WO2014023681A1。
针对上述方法三的产物有多种纯化方法，其中第一种纯化方法，在最后一步氯代完成后，减压蒸馏三氯氧磷，并用冰水淬灭残留的三氯氧磷，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得目标产物，为棕色油状物(参见WO2014023681A1)。按照此后处理方法，得到的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶，纯度较低，含量较低，产品外观颜色较差。还需进一步纯化才能得到高质量的产品。
第二种纯化方法，在氯代反应完成后，减压蒸去大部分三氯氧磷，乙酸乙酯溶解稀释，滴加到冰水中淬灭，有机相用水洗涤至pH为7，收集有机相，浓缩溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到目标产物(CN105884694A)。按照此方法进行纯化，较多的杂质难以除去，导致产品结晶困难，得到的产品纯度低，含量低，杂质较多。
因此，对化合物4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法进行研究，得到高纯度、高含量、外观色泽较高、适合工业放大生产的纯化路线有极大的意义。
发明内容
本发明对4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法作了深入的探索，对重结晶难以除去的杂质进行了研究，发现在结晶前通过成盐可达到除去杂质的效果，再通过游离、重结晶，可以得到高纯度和高收率的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶
本发明提供了一种4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，包括以下步骤：
(1)4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶进行氯代反应后，得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶反应液，减压蒸馏除去未反应的氯代剂，用水或碱液水解后，用有机溶剂进行萃取，收集有机相，浓缩得4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1；
(2)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1用低极性溶剂进行溶解稀释后，加入吸附剂，在一定温度下搅拌吸附，然后分离除去吸附剂及吸附物，收集滤液，浓缩得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2；
(3)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2用有机溶剂溶解后，滴加到一定温度的酸中，析晶搅拌，分离固体，得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐，其中X为盐酸根、硫酸根等；
(4)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基密啶X酸盐用有机溶剂溶解后，滴加到一定温度的水或碱液中，搅拌析晶，分离固体，得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物；
(5)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物用低极性溶剂进行重结晶，分离，得到高纯度的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶。
其中，在步骤(1)中，
氯代反应使用的氯代剂为三氯氧磷。
水解使用水或碱液，其中碱液包括碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。
水或碱液的用量控制为4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶质量的1～20倍体积，优选5～10倍体积。
水解反应是将反应浓缩液滴加到水或碱液中，然后加入有机溶剂进行萃取。
有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚等中的一种或多种。优选二氯甲烷和甲苯，进一步优选二氯甲烷。
有机溶剂的用量控制为4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶质量的1～20倍体积，优选5～10倍体积。
在步骤(2)中，
低极性溶剂包括正己烷、正庚烷、异丙醚、甲叔醚、石油醚等中的一种或多种，优选正己烷。
低极性溶剂的用量控制为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1质量的1～50倍体积，优选10～20倍。
吸附剂包括硅胶、硅藻土、活性炭、纤维素等中的一种或多种，优选硅胶。
吸附剂的用量与4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1的质量比为0.1～20:1，优选0.5～2:1。
温度控制在15～70℃，优选50～60℃。
在步骤(3)中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、异丙醚等低沸点的有机溶剂。优选甲醇和丙酮，进一步优选甲醇。
有机溶剂的用量控制为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2质量的0.1-10倍体积，优选0.3-2倍体积。
酸包括浓盐酸、浓硫酸。4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶盐酸盐、4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶硫酸盐。优选浓盐酸。
酸的用量控制为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2质量的0.5-50倍体积，优选5-10倍体积。
温度控制为0度到80℃，优选20-50℃。
析晶时间控制为0.5h～24h，优选1～2h。
步骤(4)中，
有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇等醇类。
有机溶剂的用量控制为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐质量的0.5～20倍体积，优选3～5倍体积。
使用水或碱液析晶，其中碱液包括碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。
水或碱液的用量控制为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐质量的5～50倍体积，优选10～15倍体积。
温度控制为-5～30℃，优选0～10℃。
析晶时间控制为0.5h～24h，优选1～2h。
在步骤(5)中，
低极性溶剂包括正己烷、正庚烷、环己烷、异丙醚等，优选正己烷。
低极性溶剂用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物质量的1～20倍体积，优选2～5倍体积。
重结晶温度控制为-10～20℃，优选0～10℃。
其中，步骤(2)、(3)、(4)和(5)的分离包括过滤、压滤和离心分离。
本发明专利通过除油、成盐、游离和重结晶对4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品进行纯化，避免了高温操作破坏产品的风险，采用生产上常见的处理方法进行纯化，每一操作步骤的收率较高，操作较简便，最终得到高收率和高纯度的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶。
根据本发明的纯化方法得到纯度99.5％以上、含量99％以上、收率90％以上的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶，所得产品外观为类白色。本发明的纯化方法适合放大生产。
HPLC分析结果显示，本发明的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶纯度达到99.98％。
附图说明
图1是根据本发明纯化的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的HPLC图谱。
具体实施方式
下面将通过实施例来详细说明本发明的制备4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的方法。
实施例1粗品1制备
向1500L反应釜中加入三氯氧磷1650kg(1000L)，4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶100kg(420.7mol)，升温至回流，反应24小时，HPLC(高效液相)分析4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶小于5％，反应完毕。减压浓缩大部分三氯氧磷，滴加到10～20℃的500L水中，淬灭完全，加入二氯甲烷660kg(500L)，萃取分出有机相。浓缩二氯甲烷得4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品(1)125kg，纯度81％，含量72％，收率90％。
实施例2除油状物
向2000L反应釜中加入4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品(1)125kg(含量72％)，加入正己烷904kg(1350L)，加入硅胶45kg，升温到55℃搅拌2小时，降温到30℃，压滤，收集滤液，浓缩正己烷，得4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2，共91kg，纯度96.67％，含量94％，收率95％。
实施例3成盐
向2000L反应釜中加入浓盐酸1100kg(855L)，升温到40℃，滴加4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2(91kg，含量94％)的甲醇(67.6kg(85.5L))溶液，析出固体，滴完后降温到30℃，搅拌1小时，离心，得4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶盐酸盐104kg，纯度99.42％，含量80％，收率97.3％。
实施例4游离
向1500L反应釜中加入2％氢氧化钠水溶液，降温到0～10℃，滴加4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶盐酸盐(104kg，含量80％)的甲醇(197kg(250L))溶液，析出固体，搅拌2小时，离心，得4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物86.2kg，纯度99.73％，含量96％，收率99.5％。
实施例5重结晶
向500L反应釜中加入正己烷166kg(248L)，加入4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物86.2kg，含量96％，升温到40℃搅拌溶清，降温到0～10℃析晶，搅拌3小时，压滤，湿品于20℃真空干燥24小时，得高纯度的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶74.8kg，纯度99.98％，含量99.5％，收率90％。
根据本发明得到的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的HPLC图谱见图1。
Claims (7)
1.一种4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，包括以下步骤：
(1)4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶进行氯代反应后，得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶反应液，减压蒸馏除去未反应的氯代剂，用水或碱液水解后，用有机溶剂进行萃取，收集有机相，浓缩得4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1；
(2)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1用低极性溶剂进行溶解稀释后，加入吸附剂，在一定温度下搅拌吸附，然后分离除去吸附剂及吸附物，收集滤液，浓缩得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2；
(3)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2用有机溶剂溶解后，滴加到一定温度的酸中，析晶搅拌，分离固体，得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐，其中X为盐酸根或硫酸根；
(4)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基密啶X酸盐用有机溶剂溶解后，滴加到一定温度的水或碱液中，搅拌析晶，分离固体，得到4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物；
(5)4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物用低极性溶剂进行重结晶，分离，得到高纯度的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，在步骤(1)中，
氯代剂为三氯氧磷；
碱液包括碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液；
水或碱液的用量为4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶质量的1～20倍体积；
有机溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种；
有机溶剂的用量为4,6-二羟基-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶质量的1～20倍体积。
3.根据权利要求2所述的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，在步骤(2)中，
低极性溶剂为选自正己烷、正庚烷、异丙醚、甲叔醚、石油醚等中的一种或多种；
低极性溶剂的用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品质量的1～50倍体积；
吸附剂为选自硅胶、硅藻土、活性炭、纤维素等中的一种或多种；
吸附剂与4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品1的质量比为0.1～20:1；
温度为15～70℃。
4.根据权利要求3所述的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，在步骤(3)中，
有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、异丙醚中的低沸点有机溶剂；
有机溶剂的用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2质量的0.1-10倍体积；
酸包括浓盐酸、浓硫酸；
酸的用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶粗品2质量的0.5-50倍体积；
温度控制为0℃-80℃；
析晶时间控制为0.5h～24h。
5.根据权利要求4所述的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，在步骤(4)中，
有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；
有机溶剂的用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐质量的0.5～20倍体积；
碱液包括碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液；
水或碱液的用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶X酸盐质量的5～50倍体积；
温度为-5～30℃；
析晶时间为0.5h～24h。
6.根据权利要求5所述的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，在步骤(5)中，
低极性溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、异丙醚；
低极性溶剂用量为4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶游离物质量的1～20倍体积；
重结晶温度为-10～20℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法，所述分离包括过滤、压滤和离心分离。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201013 |
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