CN101384561A - 5-(芳基二氮烯基)-4,6-二卤嘧啶的还原 - Google Patents

5-(芳基二氮烯基)-4,6-二卤嘧啶的还原 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了合成通式(I)的化合物的方法，其中R1、R2独立的是氯或氟，R3是H、烷基、芳烷基、烷基醚或烷基硫醚，该方法包括首先在无催化作用下或使用催化量的均相有机非金属催化剂使通式(II)的二氮烯基化合物还原为相应的通式(III)的氢化偶氮化物，然后在第二步中，用非均相Ni催化剂对所述氢化偶氮化物进行催化氢化，生成通式(I)的化合物。

Description

5-(芳基二氮烯基)-4，6-二卤嘧啶的还原
本发明涉及催化氢化领域。本发明提供了一种对芳基偶氮嘧啶进行氢化生成相应的氨基嘧啶的方法。
Furst等在(1957)J.Am.Soc.79:5492中描述了在阮内(Raney)Ni存在下，通过肼成功且方便地使二芳基偶氮化合物还原生成相应的氢化偶氮化物。但是，进一步还原裂解为伯芳胺难以实现，由于电子取代效应严重偏移，需要进一步激发，并且所需的特定的稀反应混合物的观察非常不便。后者可能是由于Furst的反应条件经证实不是转移氢化反应，但是金属催化剂仅仅由肼通过脱质子化反应原位产生直接还原剂二酰亚胺，表现为在反应过程中产生相当多的氨(Ioffe等，1969 J.Org.Chem.USSR 5，1683)。该催化剂在此不能容许氢化物转移。
WO 05/095358描述了将4，6-二氯-5-(4-甲基苯基)二氮烯基-2-(丙基亚磺酰基)嘧啶催化还原为4，6-二氯-2-(丙硫基)-嘧啶-5-胺的单釜法。该反应在氢化容器中，在3巴的氢气压力下，采用两阶段温度曲线进行，首先在较低的温度下还原为相应的氢化偶氮化物，然后在较高的氢化温度下使后者只转化为胺。得到的产率约为80％，明显优于来自相同申请人的WO01/92263中借助温度动态进行相同反应得到的结果。在这两个专利申请中，仅仅描述了使用贵金属催化剂如Pt、Pt/V或Pd催化剂。
上述方法的缺点是仅仅使用贵金属催化剂如Pd或优选的Pt，并且需要相当高的催化剂负载量10％(w/w)。在工业规模的方法中，在处理反应液时，通常必需对贵金属催化剂进行烦琐的回收处理，并且再循环使用这些催化剂；该处理是可持续方法所必需的，因为贵金属原料金属是从非常稀有的来源获得。而且，在某些技术领域，一些稀有技术的供应已经面临枯竭的地步，因此，金属本身就无法获得。对于Pt和Pd也已经预见到了这种发展趋势。此外，Pd和Pt特别容易被硫酯和硫醇毒化，结果导致增加负载率。最后，考虑金属催化剂昂贵的特点，需要进一步提高Pt/C催化的方法的产率。
本发明的目的是提供使所述5-二氮烯基嘧啶和类似物质还原生成相应的5-氨基嘧啶的另一种方法。
该目的通过合成通式I的化合物的方法来实现：
Figure A200780005212D00081
式中R1、R2独立的是氯或氟，R3是H、芳烷基、烷基、O-烷基醚(即烷氧基)或S-烷基硫醚，所述烷基部分是直链或支链地，优选是C1-C10，更优选是C1-C4，
所述方法包括以下步骤：首先使通式II的二氮烯基化合物还原，生成相应的通式III的氢化偶氮化物：
Figure A200780005212D00082
式中R1、R2、R3如上所定义，n＝0-5，各R4n独立的是卤素，优选是氯或氟，或者是烷基或烷氧基，优选是C1-C6烷基或烷氧基，
该还原反应可以在无催化作用的情况下进行，或者使用催化量的均相有机催化剂进行，优选使用非金属有机催化剂、非催化性、或者使用合适催化量的有机均相催化剂，优选是有机均相非金属催化剂进行，
在第二步中，用非均相镍催化剂对所述氢化偶氮化物III进行催化氢化，得到通式I的化合物。
合适的镍催化剂在本领域是已知的，例如阮内镍或硼化镍(NaBH4还原的镍，cp.Nakao，Chem.Lett.997，1982)。优选催化剂是本领域普遍知道的阮内镍：阮内镍通过碱攻击铝富集地Al/Ni合金，选择性地提取Al而制得。碱提取留下海绵状的具有高比表面积的镍微晶，其比表面积通常至少为50米2/克至最高为150-300米2/克；由于制备的方式，通常这类阮内镍催化剂包含一些残余量的Al(也可以是氧化物形式)，Al的含量通常小于10-20重量％。US5,554,573中描述了阮内型催化剂、它们的组合物和制备方法的例子。较佳地，依据本发明的阮内镍是粉末；作为球形颗粒购得的一些市售的阮内镍催化剂可能效果不那么好。在本发明中，催化氢化不限定为H2(气体)的加氢反应，还包括通常已知的使用非均相金属催化剂和氢供体的转移氢化体系，例如甲酸铵、环己烯或金属氢化物如CaH2。较佳地，使用气态氢作为氢供体进行催化非均相氢化反应。
令人惊奇的是，与最初的预料相反，已经发现原则上活性不那么强的镍氢化催化剂如阮内镍可以提供优于现有技术方法的产物产率，尽管在使用镍催化剂时需要更剧烈的反应条件：对于该氢化反应需要更高的氢气压力和更长的反应时间(5-20小时)。而且，与现有技术的Pt催化剂相比，用镍催化剂得到的结果更佳。本发明理解下的催化剂在反应中基本上不被消耗，仅仅用于加快反应速率，其用量低于化学计量比量，即相对于析出物或原料小于0.5当量、优选小于0.2当量、更优选小于0.05当量。
更令人惊奇的是，出乎意料地发现本发明的优异结果是取决于第一步的二氮烯基化合物II在无催化作用的情况下还原为相应的二氢化偶氮化物III，所述无催化作用也就是不使用非均相镍金属催化剂，更优选也不使用金属有机非均相催化剂。当类似于现有技术的方法，使用Ni催化剂使偶氮化合物直接还原时，副产物的种类明显增加，最主要的一种副反应是嘧啶环的还原脱卤。在令人不满意的转化速率/反应时间与反应过程中形成的杂质的量之间无法找到令人满意的平衡。出乎意料的是，依据本发明，如果仅仅由氢化偶氮化物II开始催化氢化，则可以避免形成副产物的问题。
各种通常已知的化学还原剂可用于第一步的通式II的二氮烯基化合物转化为通式III的氢化偶氮化物的非催化还原步骤。金属或混合金属氢化物如LiAlH4只有大量过量并且在极端的反应条件下使用，才可用于获得氢化偶氮化物III，该极端条件已经在涉及偶氮苯(Ioffe等，同上)中进行了描述，但是非常不适合在第一步还原步骤中采用。更合适的，通常已知的还原剂是二酰亚胺HN＝NH(Ioffe等，同上)，在催化量的芳烃存在下Ni盐促进的金属Li的还原(Alonso等，Fourth International Electronic Conference onSynthetic Organic Chemistry(ECSOC-4)，www.mdpi.org/ecsoc-4.htm，九月1-30，2000，摘要0020；cp.http://pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc-4/a0020/a0020.htm)，连二亚硫酸盐、甲酸盐、Zn/H+或合适的环氧还原对进行的还原，例如Zn与Cu盐(活化的Zn＇)，Cu的用量是定量的、化学计量或超过化学计量的，产生相应的合金，或者是以合适化学计量比量的Zn-甲酸铵对。还可以使用这类氧化还原对的其它多重组合，例如Zn-Cu与甲酸铵。此外，本发明不希望受术语“对”的理论限制，与Zn组合的甲酸盐必需至少部分地用作还原剂，或者仅仅作为离子配体，非常适合用于络合Zn/Zn2+，调节金属的还原电位，使得偶氮化合物II可以定量地只还原为氢化偶氮化物III。较佳地，Zn的用量为每当量通式II的二氮烯基析出物1-1.5当量。如实验部分所表明的，至少2当量的Zn/H+(例如Zn/HOAc)导致二氮烯基化合物II直接且不利地还原为伯胺，同时伴随发生过度的脱卤。有意思的是，使用较少的酸质子供体不能影响这种在本发明范围之外的不利的结果，所述酸质子供体例如铵盐，特别是甲酸铵，或者碳酸氢盐，例如碱金属碳酸氢盐。当使用还原剂、特别是Zn进行本发明的第一还原步骤时，化学计量比控制是决定性的。
在不那么优选但是可行的实施方式中，当使用Zn或例如Zn-Cu对与甲酸、乙酸或其它羧酸组合作为还原剂时，酸组分可以更好地用于反应，用于控制氧化还原电位。此外，因为新形成的氢化偶氮化物III在酸性条件下不是非常稳定，因此在用Ni催化氢化之前，应该除去/中和任何未反应的Zn和过量的酸。即使在温和的酸性条件下，形成的氢化偶氮化物III也可以进行联苯胺类重排反应。在温和的酸性pH下，这类反应的动力学是单核的，在某些强酸性条件下，以二阶速率(second order rate)进行。因此，当使用酸性条件得到氢化偶氮化物III时，应该尽可能缩短反应时间，在本发明的第一还原步骤结束后尽快地将pH重新调节到至少中性或酸性pH。
与此比较，在本发明中，涂布了钯的Zn或涂布了钯的Zn-Cu对不应理解为非催化活性的还原剂。
二酰亚胺容易由肼原位生产用于第一还原步骤；Cu(Ioffe等，同上)，Ni催化剂如阮内镍(Furst等，(1957)，J.Am.Chem.Soc.79:5492)或Co、Ni、Rh的合金类硼化物如硼化钴(Pratt等，Cobalt Boride as a heterogenouscatalyst，J.of the Chemical Society D：Chemical Communications(1969)22:1231-1322)可用于此。因为不直接参与本发明的偶氮化合物II的还原反应，在本发明范围内，肼和酰亚胺生成催化剂不认为是“催化性的”，而是非催化还原。任选地，没有肼用于本发明的第一还原步骤。
较佳地，用于第一还原步骤的还原剂包括连二亚硫酸盐、Zn或二酰亚胺，后者优选原位产生。用于第一还原步骤的更优选的实施方式是使用Na2S2O4/NaHCO3和/或Zn/HCOONH4(Gowda等，Reductive cleavage of azocompounds catalyzed by commercial zinc dust using ammonium formate，Tetrahedron Letters 43，2002，1329-1331)作为还原剂，在本发明中将反应仅仅限制在分别生成式III和V的氢化偶氮化物的第一还原步骤中。依据该实施方式，该第一反应可以很方便地在室温下进行。
较佳地，催化氢化中的贵金属催化剂的量为0.1-100％(催化剂的重量/通式III的氢化偶氮化物的重量)，更优选为1-40％，最优选为5-20％。
较佳地，氢化反应在极性溶剂或溶剂混合物存在下进行，优选包括水混溶性醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇或它们的混合物，或者它们与至少一种两性(amphilic)溶剂混合物，所述两性溶剂优选自丙酮、乙腈或四氢呋喃，更优选是丙酮，最优选是混合比为0.5-1.5份的任何所述三种溶剂与所述水混溶性醇。较佳地，所述水混溶性醇或它们与所述至少一种两性溶剂的混合物占溶剂体积的至少80％、更优选至少90％、最优选至少95％。相同的溶剂体系优选用于第一非催化还原步骤。
催化氢化可以在0-120℃的温度下进行，优选在15-60℃的温度下进行，更优选在20-50℃的温度下进行，最优选在20-40℃的温度下进行。从产率的角度考虑，约30℃的氢化温度是最佳的；显然，在高于约60℃时，可能发升所需的通式I的产物的缓慢分解，具体参考氢化步骤中反应温度与反应时间的关系。此外，优选催化氢化在氢气压力为0.5-100巴、优选2-20巴、更优选5-15巴、最优选8-12巴(0.8-1.2兆帕)的条件下进行。用于催化氢化的反应时间通常在1-50小时，更优选为5-40小时，最优选为6-15小时。将反应时间毫无必要地延长而超过最大产率所需的时间往往会导致总产率略微下降；对于最佳的转化，在氢化过程中需要剧烈搅拌。通过反应过程中转化率接近不变来确认达到足够的搅拌或混合。
非常优选的是，Ni催化剂是阮内镍，该催化剂单独使用或与本发明中其它优选的实施方式组合使用。阮内镍广泛用于工业分析，是众所周知的；其说明可以参见例如Birkenstock U，Holm R，Reinfandt B和StorpS.J.Catal.，1985；93:55-67；Raney，M.，美国专利US 1,563,787。依据本发明还可以并且优选作为大表面固体金属催化剂材料的阮内镍可以(与上述氧化还原对类似地)包含痕量其它金属如Mo，在本领域中通常也称为促进剂。用于构成阮内镍催化剂的合金被刻意添加了这类金属。较佳地，这类促进剂金属选自Mo、Fe、Cr或V或它们的组合。最优选的促进剂元素是Mo。这类促进剂的例子可参见EP-647472A。
较佳地，这类促进剂在阮内镍催化剂中的含量为0.01-20重量％，更优选阮内镍催化剂包含小于10重量％的这类促进剂金属，最优选阮内镍催化剂包含小于5重量％的这类本发明的促进剂金属。
在实验部分给出本发明的工作实施例，但是本发明不限于这些实施例。
本发明的析出物和中间产物也是本发明的目的，并且要求专利权保护。
依据本发明，另一个目的是通式II的化合物或通式III的化合物：
Figure A200780005212D00131
式中R1、R2独立地是氯或氟，R3是H、芳烷基、烷基，或者是烷基醚或烷基硫醚，所述烷基部分是直链或支链地，优选是C1-C10烷基，更优选是C1-C4烷基，n＝1-5，各R4n独立的是卤素，或者是烷基或烷氧基，优选卤素是氯或氟，优选烷基是C1-C6烷基或烷氧基，前提是至少一个R4n是卤素和/或前提是如果R3是C1-C4烷基硫醚基，优选R3是S-丙基硫醚基，则n>2或R4n≠对-烷基，优选是R4n≠对-甲基，和/或前提是如果R3是C1-C6烷基，优选在通式II中并且仅仅在通式II中R3是甲基(因此，仅仅对于通式II结构中相应的基团放弃保护，而不放弃对式III的结构中相应基团的保护)，更优选如果在通式I或通式II中R3是C1-C6烷基或甲基(因此，对于通式II和/或通式III的结构中的基R4，均放弃相应的保护范围)，则n>2或R4≠对-氯或邻-氯，优选n＝1(仅仅在通式II中，或者分别在通式式I和/或通式II中)，更优选R4≠氯，优选n＝1，最优选R4≠邻-卤代、对-卤代、邻-二卤代或邻，邻-二卤代，n＝1或2(仅仅在通式II中，或者分别在通式I和/或通式II中)。
实施例
1.对比例I：用Pt/C讲行的5-(苯基二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基(sulfenyl)-嘧啶的还原
Figure A200780005212D00141
在用氮气吹扫高压釜氢化容器后，在室温/0.6兆帕下，在Pt-C(0.51克，5％w/w Pt/C)上，使搅拌着的5-(苯基二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶(10.0克，0.30摩尔，1.0当量)在甲醇(50毫升)和异丙醇(50毫升)中形成的溶液氢化32小时。释放氢气压力，过滤混合物，用10毫升甲醇洗涤。在除去溶剂后，将混合物溶解在50毫升乙酸乙酯(EA)中，用0.1％的HCl水溶液洗涤。用10毫升EA萃取水相。对合并的EA相进行浓缩，得到6.7克粗产物。将该粗产物与正己烷(38.8毫升)混合。在搅拌5分钟后，通过离心分离黑色的油。加入碳粉末(0.41克)以吸收着色物质。在真空下浓缩，得到3.1克淡红色油状的化合物4，产率为40％，纯度为90％(通过HPLC和LC-MS确定)。
析出物3的还原性脱卤与伴随化合物4产生的初始苯胺副产物结合，得到副产物6，这是主要的副反应(10-20％)，与其它许多未知的杂质一起降低了所需产物4的产率。向氢化反应中加入酸性试剂，例如柠檬酸或乙酸，估计会使其质子化因而中和苯胺的进一步活性，但是该措施对于提高产物4的产率没有任何作用。多个反应途径的不利的竞争和不同还原剂对卤代化合物的还原的不同的化学选择性的原理已经在文献中有所报导，例如，当将卤代化合物还原为烯烃时(cp.Gero等，J.Org.Chem.16，1731-1735(1951))。
有趣的是，在使用Pt-C的反复实验中，降低氢气压力仅仅有助于延长反应时间，但是对得到的产率不会有任何明显的影响，无论施压的氢气压力如何，通过降低反应中所用的催化剂的量会明显降低化合物4的产率。
2.对比例II：用Zn/HOAc进行的5-(苯基-二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶的还原
Figure A200780005212D00151
将5-(苯基二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶(6.0克，0.018摩尔，1.0当量)溶解在甲醇(40毫升)和10毫升40％的乙酸中。按顺序加入锌粉(82％纯，4.0克，0.050摩尔，2.6当量)。反应在5-10分钟内完成，通过硅藻土垫(celite pad)过滤反应混合物。通过LC-MS分析反应混合物，显示仅仅形成了一种主要产物，该产物的分子质量超过了预期的产物4，推测是由于嘧啶环脱卤产生的化合物5。用至少2当量甲酸铵替代乙酸不会改变反应结果。
3.合成5-(苯基-二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶
步骤a：重氮化：将98％H2SO4(41.7克，0.426摩尔，1.0当量)稀释在水(513毫升)中。在冷却到0℃后，加入苯胺(39.3克，0.422摩尔，1.05当量)，然后加入NaNO2(30.6克，0.443摩尔，1.1当量)的水(50毫升)溶液。将该混合物在此温度保持30分钟。同样，将2-硫代丙基巴比妥酸(75.0克0.403摩尔，1.0当量)稀释在NaOH(16.9克，0.423摩尔，1.05当量)的水(162毫升)溶液中。将后一溶液加入前一溶液中。在0℃搅拌45分钟后，过滤混合物。用水洗涤滤饼，直到无硫酸盐。将湿饼在60℃的真空下干燥。得到102.3克5-(苯基二氮烯基)-4，6-二羟基-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶产物，产率为88％；纯度为95％。
步骤b：氯化：将吡啶(12.5克，1.8当量)加入搅拌着的加热的(70℃)的来自步骤a的产物(25克，0.086摩尔，1.0当量)在甲基环己烷(75毫升)中形成的浆液中。在30分钟内滴加POCl3(92克，7.0当量)。在90℃加热5.5小时后，在真空下除去40克溶剂。然后在冷却到室温后加入100毫升环己烷，用冰冷的水(100毫升)、饱和NaHCO3溶液(100毫升)和水(100毫升)洗涤。使有机相通过极短的硅胶垫。在除去溶剂后，得到22.3克产物3，产率为80％，纯度为98％。
4.5-(苯基-二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶还原为5-氨基-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶
将5-(苯基-二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶(6.1克，0.019摩尔，1.0当量)溶解在甲醇(48.8毫升)和异丙醇(12.2毫升)中。依次加入锌粉(82％纯，2.0克，0.025摩尔，1.3当量)和甲酸铵(3.8克，.060摩尔，3.2当量)。反应在10分钟内完成，在氮气保护下过滤混合物。滤液在室温/1.0兆帕的条件下，在阮内镍(0.62克湿重，10％负载，0.5％ Mo/Degussa BKX111W活化的Ni催化剂，Degussa产品代号#48.5198.0000.00)上氢化11小时。然后释放压力，在35℃的减压条件下除去一部分溶剂。用61毫升10％的HCl酸化剩余的23克反应混合物，用正己烷(30*3毫升)萃取。合并的有机相在室温下与硅胶(1.0克)一起搅拌20分钟。在过滤和除去溶剂后，得到3.91克5-氨基-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶，纯度为97％，产率为88％。
表I：实施例3和4的反应步骤
Figure A200780005212D00171
5.5-(苯基二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶还原为5-氨基-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶
a.制备阮内镍
根据以下步骤在实验室中新鲜制备镍催化剂：将128g NaOH小球溶解在500毫升重蒸馏水(bidest.水)中。将100克Ni-Al合金(50％ Ni w/w)以小批量加入50℃的NaOH溶液。将该混合物保持在50℃。在合金全部加入后，在温和搅拌下将悬浮液在50℃消化50分钟。然后，将悬浮液冷却到0℃，用500毫升纯水、250毫升乙醇洗涤两次。将阮内镍储存在异丙醇中，总体积为205毫升(＝阮内镍的浓度0.24克/毫升)。
b.化学还原和氢化步骤
在强制搅拌下，将5-(苯基二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶(6.1克，0.019摩尔，1.0当量)溶解在甲醇(43.9毫升)和异丙醇(12.2毫升)中，最后放入设定在30-40℃的水浴中，以促进固体溶解，干燥物质；得到一部分良好分散的物质。按顺序加入锌粉(2.0克，0.025摩尔，1.3当量)和甲酸铵(3.8克，0.060摩尔，3.2当量)。反应在10分钟内完成，表现为最初的红色反应液褪色，然后在氮气下用硅藻土(Celite)过滤反应混合物。滤液在28℃/1.0兆帕的条件下，在阮内镍(0.62克湿重，10％负载)上氢化11小时。然后释放压力，在35℃和减压下除去一部分溶剂。用61毫升3％的HCl酸化剩余的23克反应混合物，用正己烷(2×45毫升)萃取。合并的有机相在室温下保持2小时，直到完全透明。在过滤后，通过溶剂蒸发除去产物。产率为78％，纯度约为98％。
6.5-(苯基二氮烯基)-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶还原为5-氨基-4，6-二氯-2-(正丙基亚磺酰基)-嘧啶
反应基本上按照第5部分所描述的进行，不同的是该部分中使用的阮内镍催化剂是细粉末状的包含1.2％Mo的阮内镍催化剂(Degussa Raney-Ni，BK1 11 W 1.2％)。通过监控氢的消耗速率来确定反应的终点。得到的产率为94％(纯度为97％)。

Claims (17)

1.一种合成通式I的化合物的方法，
Figure A200780005212C00021
式中R1、R2独立的是氯或氟，R3是H、烷基、芳烷基，或者是烷基醚或烷基硫醚，其中的烷基部分是直链或支链，优选是C1-C10烷基，更优选是C1-C4烷基，
所述方法包括以下步骤：首先使通式II的二氮烯基化合物还原，生成相应的通式III的氢化偶氮化物：
式中R1、R2、R3如上所定义，n＝0-5，各R4n独立地是卤素，优选是氯或氟，或者是烷基或烷氧基，优选是C1-C6烷基或烷氧基，
Figure A200780005212C00023
该还原反应可以在无催化作用的情况下进行，或者使用催化量的均相有机非金属催化剂进行，
在第二步中，用非均相镍催化剂对所述氢化偶氮化物III进行催化氢化，得到通式I的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非均相Ni催化剂是阮内镍。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用于第一还原步骤的还原剂不是金属或混合金属氢化物试剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自碳二亚胺、Zn、甲酸盐、连二亚硫酸盐、Li、它们的混合物，以及合适的基本非催化性的氧化还原对或其氧化还原合金，例如优选的锌-甲酸盐、锌-铜盐对或锂-镍盐对，后者存在催化量的芳烃。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，催化氢化反应在氢气压力至少为5巴、优选为8-12巴的条件下进行。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述还原剂是碱金属连二亚硫酸盐/碱金属碳酸氢盐和/或甲酸锌/甲酸铵。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，Zn：甲酸铵对的摩尔比为1:1-5，Zn：通式II的析出物的摩尔比为1-1.5:1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，n＝1，R4是对-C1-C4烷基或对-C1-C4烷氧基，或者n＝0。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，n＝0。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R3是C1-C10-烷基-硫醚，优选是C1-C5-烷基-硫醚，更优先选自乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或正丁基。
11.一种通式IV或通式V的化合物：
Figure A200780005212C00031
Figure A200780005212C00041
式中R1、R2独立的是氯或氟，R3是H、芳烷基、烷基，或者是烷基醚或烷基硫醚，其中的烷基部分是直链或支链，优选是C1-C10烷基，更优选是C1-C4烷基。
12.一种通式VI的化合物：
Figure A200780005212C00042
式中R3是H、烷基、芳烷基，或者是烷基醚或烷基硫醚，其中的烷基部分是直链或支链，优选是C1-C10烷基，更优选是C1-C4烷基。
13.一种合成通式I的化合物的方法：
Figure A200780005212C00043
式中R1、R2独立的是氯或氟，R3是H、芳烷基、烷基，或者是烷基醚或烷基硫醚，其中的烷基部分是直链或支链，优选是C1-C10烷基，更优选是C1-C4烷基，
该方法包括以下步骤：用非均相Ni催化剂和优选的气态H2对通式III的氢化偶氮化物进行催化氢化，生成通式I的化合物，
Figure A200780005212C00051
其中R1、R2、R3如上所定义，n＝0-5，各R4n独立地是卤素，优选是氯或氟，或者是烷基或烷氧基，优选是C1-C6烷基或烷氧基，更优选R4n是H(n＝0)，或者至少一个R4n是卤素。
14.一种通式II或通式III的化合物：
Figure A200780005212C00052
式中R1、R2独立的是氯或氟，R3是H、芳烷基、烷基，或者是烷基醚或烷基硫醚，其中的烷基部分是直链或支链，优选是C1-C10烷基，更优选是C1-C4烷基，n＝1-5，各R4n独立地是卤素，或者是烷基或烷氧基，优选卤素是氯或氟，优选烷基是C1-C6烷基或烷氧基，前提是至少一个R4n是卤素，和/或前提是如果R3是C1-C4烷基硫醚基，优选R3是S-丙基硫醚基，则n>2或R4n≠对-烷基，优选R4n≠对-甲基，和/或前提是如果R3是C1-C6烷基，优选在通式II中R3是甲基、更优选在通式I或通式II中R3是C1-C6烷基或甲基，则n>2或R4≠对-氯或邻-氯，优选n＝1，更优选R4≠氯，优选n＝1，最优选R4≠邻-卤、对-卤、对，邻-二卤或邻，邻-二卤，n＝1或2。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，n＝1，R4是氯或氟，优选R4在对位或邻位。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，R1、R2是氯。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其特征在于，R1、R2是氯。
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