CN104610237B - 一种替格瑞洛的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替格瑞洛的制备方法及其中间体。本发明所提供的制备方法为:以式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物或其盐为原料进行反应,得到的中间体经脱丙酮叉保护基、脱任选取代的偶氮苯保护基、环合反应后,再与式Ⅱ化合物或其盐反应,制备得替格瑞洛。本发明的制备方法具有步骤简短、总收率高、反应条件温和、后处理简便的特点,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛的制备方法及其中间体,属于医药技术领域。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12,不需要代谢激活,对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用,且口服使用后起效迅速,能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同,替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂,所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
目前已有一些专利文献中对替格瑞洛的制备方法进行了报道,如专利ZL99815926.3中给出了一种替格瑞洛的制备方法(Scheme1)。
另一篇专利ZL01810564.5中给出另一种制备替格瑞洛的方法(Scheme2)。
上述路线中,Scheme1步骤繁多,且收率低,导致生产成本过高,不适用于工业生产;Scheme2同样存在步骤较多的问题。
发明内容
本发明一方面提供了一种制备替格瑞洛的重要中间体化合物式Ⅵ,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基,优选氢。
本发明还提供了式Ⅵ化合物的制备方法,包括:使式Ⅷ化合物在适当的溶剂和碱的存在下,与式Ⅶ化合物或其盐发生反应,制得式Ⅵ化合物,其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基,优选氢;
其中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇或乙醇;所述的碱选自C1-C6烷基胺,优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺,最优选三乙胺;在某些特定的实施例中,式Ⅶ化合物以其草酸盐或酒石酸盐形式参与反应。
本发明再一方面提供了一种制备替格瑞洛的重要中间体化合物式V,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基,优选氢。
本发明还提供了式Ⅴ化合物的制备方法,包括:使式Ⅵ化合物在适当的溶剂中,在酸存在下反应,脱除丙酮叉保护基,得到式V化合物;其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基,优选氢;
其中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇或乙醇;所述的酸为盐酸或者三氟乙酸,优选盐酸。
本发明再一方面提供一种式Ⅰ化合物(替格瑞洛)的制备方法,
包括:(a)式Ⅴ化合物在适当的溶剂中,在重金属催化剂、氢气的存在下脱去任选取代的偶氮苯保护基,制得式Ⅳ化合物,
(b)式Ⅳ化合物在适当的酸存在下,与碱金属的亚硝酸盐在适当的溶剂中反应,制得式Ⅲ化合物,
(c)式Ⅲ化合物在适当的溶剂中,在碱的存在下,与式Ⅱ化合物或其盐反应,制备式Ⅰ化合物,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基,优选氢。
其中,步骤(a)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇/四氢呋喃混合溶剂;所述的重金属催化剂选自Pd/C或氢氧化钯,优选Pd/C。
步骤(b)中所述的碱金属的亚硝酸盐可以是无机亚硝酸盐,如亚硝酸钠;还可以是有机亚硝酸盐,如异戊基亚硝酸盐。所述适当的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂;在某些特定的实施例中,适当的酸可以是乙酸。
步骤(c)中所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂,优选四氢呋喃或乙腈;所述的碱选自C1-C6烷基胺,优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺,最优选N,N-二异丙基乙基胺;在某些特定的实施例中,式Ⅱ化合物以其扁桃酸盐形式参与反应,制得式Ⅰ化合物。
本发明另一方面提供一种式Ⅰ化合物(替格瑞洛)的制备方法,包括:
(1)式Ⅷ化合物在适当的溶剂和碱的存在下,与式Ⅶ化合物或其盐发生反应,制得式Ⅵ化合物;
(2)式Ⅵ化合物在适当的溶剂中,在酸存在下反应,脱除丙酮叉保护基,得到式V化合物;
(3)式Ⅴ化合物在适当的溶剂中,在重金属催化剂、氢气的存在下脱去任选取代的偶氮苯保护基,制得式Ⅳ化合物;
(4)式Ⅳ化合物在适当的酸存在下,与碱金属的亚硝酸盐在适当的溶剂中反应,制得式Ⅲ化合物;
(5)式Ⅲ化合物在适当的溶剂中,在碱的存在下,与式Ⅱ化合物或其盐反应,制备式Ⅰ化合物;
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基;优选氢。
其中,步骤(1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇或乙醇;所述的碱选自C1-C6烷基胺,优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺,最优选三乙胺;在某些特定的实施例中,式Ⅶ化合物以其草酸盐或酒石酸盐形式参与反应。
步骤(2)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇或乙醇;所述的酸选自盐酸或者三氟乙酸,优选盐酸。
步骤(3)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇/四氢呋喃混合溶剂;所述的重金属催化剂选自Pd/C或氢氧化钯,优选Pd/C。
步骤(4)中所述的碱金属的亚硝酸盐可以是无机亚硝酸盐,如亚硝酸钠;还可以是有机亚硝酸盐,如异戊基亚硝酸盐。所述适当的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂;在某些特定的实施例中,适当的酸可以是乙酸。
步骤(5)中所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂,优选四氢呋喃或乙腈;所述的碱选自C1-C6烷基胺,优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺,最优选N,N-二异丙基乙基胺;在某些特定的实施例中,式Ⅱ化合物以其扁桃酸盐形式参与反应,制得式Ⅰ化合物。
本发明还提供了式V化合物用于制备替格瑞洛的用途。
本发明还提供了式Ⅵ化合物用于制备替格瑞洛的用途。
本发明中,式Ⅷ化合物可以参照ZL01810564.5实施例3步骤1-3公开的制备方法,以不同取代基的苯胺代替步骤2中的对甲苯胺而制备得到。
本发明中,式Ⅶ化合物或其盐可以购买得到,也可以参照ZL01810564.5公开的制备方法制备得到。
本发明提供了式Ⅰ化合物的新的制备方法及其中间体。所提供的制备方法具有步骤简短、总收率高、反应条件温和、后处理简便的特点,适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例,其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制,而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的试剂均为市售产品。
实施例1式Ⅷ-1化合物的制备
步骤a4,6-二羟基-2-(丙硫烷基)嘧啶的制备
将水670ml加入到2-硫代巴比土酸200g中,将得到的混合液搅拌,分次加入氢氧化钠126.3g。将该混合液搅拌40分钟,然后用水稀释。随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮400ml和1-碘代丙烷140.9ml。在20℃下,将得到的淤浆搅拌22小时,然后通过用30分钟加入1MHCl600ml,将混合液的pH调节至6.5,然后再用30分钟加入6MHCl180ml将pH调节至2.5。将得到的淤浆搅拌18小时,过滤分离产物,依次用水(100ml×4)、乙醇(200ml)和水(200ml×2)洗涤。在50℃下,将产物减压干燥过夜,得到白色粉末179g,收率84.64%,MS(ESI):187.053(M+H+)。
步骤b4,6-二羟基-5-[(E)-2-(4-苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶的制备
室温下,将乙醇25ml、4,6-二羟基-2-(丙硫烷基)嘧啶5g和水25ml一起搅拌。加入氢氧化钠1.02g,得到澄清溶液。将得到的溶液冷却至0℃,然后加入乙酸钠9.42g,得到溶液A。
在另一容器中,制备苯胺2.61g的水溶液10ml。向其中加入浓盐酸(37%w/w水溶液)8.45ml。将得到的混合物冷却至至0℃,将亚硝酸钠2.16g的水溶液10ml冷却至0℃,并用30分钟滴加至含苯胺的反应混合液中,滴加期间保持温度在0-5℃之间,将得到的混合物冷却至0℃,并加入到冷(0℃)的溶液A中(温度升至8℃),将得到的黄色悬浮液搅拌过夜,通过加入6M HCl将该混合液pH调节至1。将混合液过滤,将收集的产物用水25ml、乙醇10ml洗涤。在50℃下,将产物减压干燥24小时,得到黄色固体的产物6.60g,收率84.66%,MS(ESI):291.091(M+H+)。
步骤c4,6-二氯-5-[(E)-2-(4-苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶的制备
将吡啶2.58ml加入搅拌的4,6-二羟基-5-[(E)-2-(4-苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶6.35g在甲苯20ml中的热(70℃)淤浆中。用15分钟向该混合液中滴加三氯氧化磷24.9ml(放热至94℃)。将反应混合液再加热4.5小时,然后蒸发。将残留物与甲苯(30ml×2)共沸2次。将残留物溶于甲苯50ml中,过滤除去一些固体,将收集的固体用甲苯洗涤,将合并的滤液用水30ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml洗涤。蒸发得到浅红色油状物的标题产物6.01g,其放置后慢慢结晶,收率84.21%,MS(ESI):327.023(M+H+)。
实施例2式Ⅵ-1化合物的制备
式VIII-1化合物5.5g加入到乙醇30ml中,冰浴至5℃以下,溶清,加入式VII-1化合物20.3g,搅拌,控温5℃下滴加三乙胺的乙醇溶液(6.8g三乙胺溶于10ml乙醇),滴加完毕,升温至25℃~35℃,反应5h。将反应液冷却至室温,加入乙酸乙酯90ml和水60ml,搅拌分层,水洗有机相(60ml×2),再用饱和食盐水洗(60ml×2),分液,蒸除有机相的溶剂,残余物加入适量石油醚,室温搅拌30min,过滤,得到橙色固体6.3g,收率73.6%,MS(ESI):508.178(M+H+)。
实施例3式Ⅴ-1化合物的制备
式VI-1化合物6.3g加入到反应瓶中,加入甲醇40ml、4mol/L HCl 18ml,室温下搅拌反应24h。反应液用饱和NaHCO3调节至中性,减压蒸除甲醇,用含10%甲醇的二氯甲烷溶剂萃取水相(130ml×3),合并有机相,水洗有机相(200ml×1),再用饱和食盐水洗有机相(200ml×3),蒸除有机相的溶剂,得橙红色固体5.8g,收率99.95%,MS(ESI):468.147(M+H+)。
实施例4式Ⅳ化合物的制备
将式V-1化合物5.8g溶解于甲醇/四氢呋喃混合溶剂90ml(甲醇/四氢呋喃=45ml/45ml),投入氢化釜中,加入Pd/C0.58g,氢气压力加至1MPa,室温下反应3小时。反应液过滤,浓缩至干,柱层析(乙酸乙酯/甲醇=0%~10%梯度洗脱,得类白色固体4.3g,收率91.59%,MS(ESI):379.112(M+H+)。
实施例5式Ⅲ化合物的制备
将式IV化合物1.3g、乙腈/甲醇混合溶剂15ml(乙腈/甲醇=7.5ml/7.5ml)投入到反应瓶中,加入含亚硝酸钠0.28g的水溶液0.6ml,降温至5℃以下,缓慢滴加乙酸1.2g,滴加完毕,保持冰浴下搅拌4h,反应结束。向反应液中加入水10ml,并用饱和碳酸氢钠将反应液的pH调至中性,减压蒸除有机相,用乙酸乙酯萃取水相(20ml×3),合并有机相,水洗(50ml×1),再用饱和食盐水洗(50ml×3)。减压蒸除有机相,得浅粉色固体1.3g,收率97.17%,MS(ESI):390.093(M+H+)。
实施例6式Ⅰ化合物的制备
将式III化合物1.3g加入到反应瓶中,加入四氢呋喃13ml,搅拌溶解,加入式II-1化合物1.3g,降温至约5℃,滴加N,N-二异丙基乙基胺1.3g,滴加完毕,升温至室温,搅拌反应5h,反应结束。减压蒸除溶剂,残余物中加入乙酸乙酯20ml,水洗有机相(30ml×3),再用饱和食盐水洗涤(30ml×3),减压蒸除有机相,固体用乙酸异丙酯/环己烷混合溶剂6ml(乙酸乙酯/环己烷=3ml/3ml)重结晶,得到类白色略带粉色结晶性固体1.4g,收率80.24%,经高效液相分析纯度为99.7%,MS(ESI):523.191(M+H+)。
Claims (27)
1.一种制备替格瑞洛的重要中间体化合物式Ⅵ,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.权利要求1的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5均为氢。
3.一种式Ⅵ化合物的制备方法,
包括:使式Ⅷ化合物在溶剂和碱的存在下,与式Ⅶ化合物或其盐发生反应,制得式Ⅵ化合物,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
4.权利要求3的方法,其中R1、R2、R3、R4、R5均为氢。
5.一种制备替格瑞洛的重要中间体化合物式V,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
6.权利要求5的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5均为氢。
7.一种式Ⅴ化合物的制备方法,
包括:使式Ⅵ化合物在溶剂中,在酸存在下反应,脱除丙酮叉保护基,得到式V化合物;
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基;所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂;所述的酸为盐酸或者三氟乙酸。
8.权利要求7的方法,其中R1、R2、R3、R4、R5均为氢。
9.权利要求7的方法,其中所述溶剂为甲醇或乙醇。
10.权利要求7的方法,其中所述的酸为盐酸。
11.一种式Ⅰ化合物的制备方法,
包括:(a)式Ⅴ化合物在溶剂中,在重金属催化剂、氢气的存在下脱去任选取代的偶氮苯保护基,制得式Ⅳ化合物,
(b)式Ⅳ化合物在酸存在下,与碱金属的亚硝酸盐在溶剂中反应,制得式Ⅲ化合物,
(c)式Ⅲ化合物在溶剂中,在碱的存在下,与式Ⅱ化合物或其盐反应,制备式Ⅰ化合物,
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
12.权利要求11的方法,其中R1、R2、R3、R4、R5均为氢。
13.一种式Ⅰ化合物的制备方法,包括:
(1)式Ⅷ化合物在溶剂和碱的存在下,与式Ⅶ化合物或其盐发生反应,制得式Ⅵ化合物;
(2)式Ⅵ化合物在溶剂中,在酸存在下反应,脱除丙酮叉保护基,得到式V化合物;
(3)式Ⅴ化合物在溶剂中,在重金属催化剂、氢气的存在下脱去任选取代的偶氮苯保护基,制得式Ⅳ化合物;
(4)式Ⅳ化合物在酸存在下,与碱金属的亚硝酸盐在溶剂中反应,制得式Ⅲ化合物;
(5)式Ⅲ化合物在溶剂中,在碱的存在下,与式Ⅱ化合物或其盐反应,制备式Ⅰ化合物;
其中,R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
14.权利要求13的方法,其中R1、R2、R3、R4、R5均为氢。
15.式V化合物用于制备替格瑞洛的用途,
16.式Ⅵ化合物用于制备替格瑞洛的用途,
17.权利要求13的方法,其特征在于:
其中,步骤(1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂;所述的碱选自C1-C6烷基胺;
步骤(2)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂;所述的酸选自盐酸或者三氟乙酸;
步骤(3)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂;所述的重金属催化剂选自Pd/C或氢氧化钯;
步骤(4)中所述的碱金属的亚硝酸盐是无机亚硝酸盐或有机亚硝酸盐;所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂;
步骤(5)中所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂;所述的碱选自C1-C6烷基胺。
18.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(1)中所述溶剂为甲醇或乙醇。
19.权利要求13的方法,其特征在于:步骤(1)中所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
20.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(2)中所述溶剂为甲醇或乙醇。
21.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(2)中所述酸为盐酸。
22.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(3)中所述溶剂为甲醇/四氢呋喃混合溶剂。
23.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(3)中所述重金属催化剂为Pd/C。
24.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(4)中所述亚硝酸盐为亚硝酸钠。
25.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(4)中所述亚硝酸盐为异戊基亚硝酸盐。
26.权利要求17的方法,其特征在于:步骤(5)中所述溶剂为四氢呋喃或乙腈。
27.权利要求13的方法,其特征在于:步骤(5)中所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
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