CN102558040A - 一种吡非尼酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡非尼酮的制备方法，制备步骤如下：用2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法后，再经过萃取溶剂萃取、重结晶溶剂重结晶得到2-羟基-5-甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯加热进行亲核取代反应，生成目标化合物吡非尼酮粗品，再用重结晶溶剂乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，最后得吡非尼酮纯品。本发明的吡非尼酮的制备方法和现有技术相比，具有如下特点：初始原料2-氨基-5-甲基吡啶为市售化工产品，价廉易得；采用逆法重氮化代替常规重氮化反应，操作简便；2-羟基-5-甲基吡啶及终产物吡非尼酮的纯化方法易于操作，收率高；该加工方法能耗低，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及抗纤维化药物的制备领域，具体地说是一种吡非尼酮的制备方法。
背景技术
纤维化疾病如肾纤维化、肝硬化、心肌纤维化等是一类严重危害人类生命健康的重要疾病，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率正逐渐增加。相应地，国内外许多学者针对纤维化的发病环节，从化学药物、天然药物、生物制剂、基因治疗等不同领域进行了大量抗纤维化药物的研究。目前为止，已发现吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物，其中，吡啡尼酮是此中的代表性化合物，国外已进行多种研究，目前已在日本上市。
吡啡尼酮(pirfenidone，PFD)，化学名为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮，由美国Marnac公司研发。本品是一种口服有效的小分子药物，具有广谱抗纤维化作用。大量体外和动物实验显示它能抑制胶原的合成，下调多种细胞因子的生成并阻断细胞因子驱动的成纤维细胞的增值与刺激，从而防止甚至逆转纤维化的发生和瘢痕的形成，是一种新型的光谱抗纤维药物。
美国专利3974281公开了一种吡啡尼酮及其结构类似物的合成方法，是以2-羟基-5-甲基吡啶为原料，与单取代碘苯进行反应而合成吡啡尼酮及其结构类似物，但存在反应起始原料在中国市场上难以获得、价格昂贵，反应过程时间长、收率及纯度低、反应条件苛刻等缺点。
美国专利US5420284A公开了2-羟基-5-甲基吡啶的一种合成方法，是以1-腈基-1-丁烯与1，1-双二甲基胺基-甲醚为原料，反应生成1-二甲基胺基-2-甲基-4-腈基-1，3-丁二烯的中间体，再在强酸条件下进行环化，得2-羟基-5-甲基吡啶。但该方法存在操作繁琐、反应条件苛刻、产率低等缺点。
美国专利5420284公开了一种2-羟基-5-甲基吡啶的合成方法，以吗啉和丙醛为起始原料，经5步反应得到2-羟基-5-甲基吡啶。该法反应路线长、操作麻烦、得率也较低。
中国专利1386737A公开了2-羟基-5-甲基吡啶的一种合成方法，是以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，溶解在加入强酸的极性溶剂中，然后将亚硝酸钠的水溶液滴加到上述溶液中，进行重氮化、水解而得。该法操作麻烦、得率也较低。
发明内容
本发明的技术任务是提供一种吡非尼酮的制备方法。
本发明的技术任务是按以下方式实现的，吡非尼酮的制备步骤如下：用2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法后，再经过萃取溶剂萃取、重结晶溶剂重结晶得到2-羟基-5-甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯加热进行亲核取代反应，生成目标化合物吡非尼酮粗品，再用重结晶溶剂乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，最后得吡非尼酮纯品。
所述逆法重氮化水解法操作步骤为：将2-氨基-5-甲基吡啶、重氮化试剂亚硝酸钠和0～10℃的冷水调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至-5～5℃，然后缓慢倾入不断搅拌的酸溶液中，使之反应完全。
所述重氮化试剂亚硝酸钠与2-氨基-5-甲基吡啶的重量比是0.8～1.3∶1；
所述0～10℃的冷水与2-氨基-5-甲基吡啶的重量比是1.5～2.0∶1；
所述酸溶液是质量百分比浓度为10％～15％的盐酸溶液或质量百分比浓度为10％～15％的硫酸溶液。
所述的萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇或丙酮。
所述的亲核取代反应的温度为150～200℃，反应时间为7～12h。
所述的催化剂活性铜与2-羟基-5-甲基吡啶的重量比是0.01～0.04∶1；无水碳酸钾与2-羟基-5-甲基吡啶的重量比是1.4～2.0∶1。
本发明的吡非尼酮的制备方法和现有技术相比，具有如下特点：初始原料2-氨基-5-甲基吡啶为市售化工产品，价廉易得；采用逆法重氮化代替常规重氮化反应，操作简便；2-羟基-5-甲基吡啶及终产物吡非尼酮的纯化方法易于操作，收率高；该加工方法能耗低，降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1：
将21.6g 2-氨基-5-甲基吡啶、20.7g重氮化试剂亚硝酸钠和40g5℃的冷水在搅拌器内混合均匀调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至0℃，然后将糊状物缓慢倾入不断搅拌的质量百分比浓度为12％的盐酸溶液中，0℃搅拌反应1h，使之反应完全。然后加热至95℃反应30min后再冷却至20℃，之后用质量百分比浓度为50％的氢氧化钠溶液调至pH 7，再加热至60℃，用乙酸乙酯150ml×5萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体粗品18.4g；然后加入无水乙醇55ml，加热回流1h，冷却至2℃，析晶6h，抽滤，再用无水乙醇洗涤，50℃干燥8h得微黄色结晶2-羟基-5-甲基吡啶15.3g，收率70.2％。
将2-羟基-5-甲基吡啶15.0g与50.5g碘苯，22.4g无水碳酸钾，0.23g铜粉，混合搅拌，加热至180℃保持8h，抽滤，滤液减压浓缩，得吡啡尼酮粗品；然后向吡啡尼酮粗品中加入50ml乙酸乙酯，加热溶解，冷却至0℃搅拌析晶2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，60℃干燥8h得浅棕色固体20.1g；然后加入水80ml，搅拌，加热至80℃保持30min，加入无水乙醇10ml，继续加热回流1h，加入活性炭2.0g脱色30min，过滤，滤液冷却至0℃析晶8h，抽滤，用无水乙醇洗涤，60℃干燥8h得类白色结晶吡非尼酮17.3g，收率67.9％。
实施例2：
将32.4g 2-氨基-5-甲基吡啶、32.0g重氮化试剂亚硝酸钠和60g 0℃的冷水在搅拌器内混合均匀调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至-5℃，然后将糊状物缓慢倾入不断搅拌的质量百分比浓度为10％的盐酸溶液中，0℃搅拌反应1h，使之反应完全。然后加热至95℃反应30min后再冷却至20℃，之后用质量百分比浓度为50％的氢氧化钠溶液调至pH 7，再加热至60℃，用二氯甲烷200ml×4萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体粗品25.3g；然后加入乙酸乙酯100ml，加热回流1h，冷却至0℃，析晶6h，抽滤，再用乙酸乙酯洗涤，50℃干燥8h得微黄色结晶2-羟基-5-甲基吡啶22.1g，收率67.6％。
将2-羟基-5-甲基吡啶22.0g与74.1g碘苯，34.6g无水碳酸钾，0.33g铜粉，混合搅拌，加热至180℃保持8h，抽滤，滤液减压浓缩，得吡啡尼酮粗品；然后向吡啡尼酮粗品中加入80ml乙酸乙酯，加热溶解，冷却至0℃搅拌析晶2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，60℃干燥8h得浅棕色固体31.2g；然后加入水120ml，搅拌，加热至80℃保持30min，加入无水乙醇15ml，继续加热回流1h，加入活性炭3.0g脱色30min，过滤，滤液冷却至0℃析晶8h，抽滤，用无水乙醇洗涤，60℃干燥8h得类白色结晶吡非尼酮25.8g，收率69.1％。
实施例3：
将43.2g 2-氨基-5-甲基吡啶、41.4g重氮化试剂亚硝酸钠和85g 10℃的冷水在搅拌器内混合均匀调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至5℃，然后将糊状物缓慢倾入不断搅拌的质量百分比浓度为15％的盐酸溶液中，0℃搅拌反应1h，使之反应完全。然后加热至95℃反应30min后再冷却至20℃，之后用质量百分比浓度为50％的氢氧化钠溶液调至pH 7，再加热至60℃，用乙酸乙酯250ml×5萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体粗品36.6g；然后加入丙酮100ml，加热回流1h，冷却至5℃，析晶6h，抽滤，再用丙酮洗涤，50℃干燥8h得微黄色结晶2-羟基-5-甲基吡啶28.4g，收率65.2％。
将2-羟基-5-甲基吡啶28.0g与90.5g碘苯，39.4g无水碳酸钾，0.42g铜粉，混合搅拌，加热至180℃保持10h，抽滤，滤液减压浓缩，得吡啡尼酮粗品；然后向吡啡尼酮粗品中加入100ml乙酸乙酯，加热溶解，冷却至0℃搅拌析晶2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，60℃干燥8h得浅棕色固体38.4g；然后加入水150ml，搅拌，加热至80℃保持30min，加入无水乙醇20ml，继续加热回流1h，加入活性炭4.0g脱色30min，过滤，滤液冷却至0℃析晶9h，抽滤，用无水乙醇洗涤，60℃干燥8h得类白色结晶吡非尼酮32.7g，收率68.8％。
Claims (6)
1.一种吡非尼酮的制备方法，其特征在于制备步骤如下：用2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法后，再经过萃取溶剂萃取、重结晶溶剂重结晶得到2-羟基-5-甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯加热进行亲核取代反应，生成目标化合物吡非尼酮粗品，再用重结晶溶剂乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，最后得吡非尼酮纯品。
2.根据权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于所述逆法重氮化水解法操作步骤为：将2-氨基-5-甲基吡啶、重氮化试剂亚硝酸钠和0～10℃的冷水调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至-5～5℃，然后缓慢倾入不断搅拌的酸溶液中，使之反应完全。
3.根据权利要求2所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于所述重氮化试剂亚硝酸钠与2-氨基-5-甲基吡啶的重量比是0.8～1.3：1；
所述0～10℃的冷水与2-氨基-5-甲基吡啶的重量比是1.5～2.0：1；
所述酸溶液是质量百分比浓度为10%～15%的盐酸溶液或质量百分比浓度为10%～15%的硫酸溶液。
4.根据权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于所述的萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇或丙酮。
5.根据权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于所述的亲核取代反应的温度为150～200℃，反应时间为7～12h。
6.根据权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于所述的催化剂活性铜与2-羟基-5-甲基吡啶的重量比是0.01～0.04：1；无水碳酸钾与2-羟基-5-甲基吡啶的重量比是1.4～2.0：1。
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