CN102503829B - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(I)和1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)的制备方法。溴代乙酸酯与镁粉通过格氏反应制得相应格氏试剂，再与2，4，5-三氟苯乙腈经加成反应制得中间体I。溴代乙酸与III在缩合剂作用下通过酰化反应制得IV，再与与镁粉通过格氏反应制得相应格氏试剂V，最后与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得中间体II。本发明反应条件温和，操作简便，原料易得，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属药物合成化学领域，涉及一种西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯和1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮的制备方法。
背景技术
西他列汀，英文名称为Sitagliptin，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下所示：
西他列汀是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂药物，由Merck公司研发，2006年上市。西他列汀通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加机体胰岛素的分泌能力，从而控制患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。
3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(I)和1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)是制备西他列汀的关键中间体。其结构式如下：
式中R为C1-C4的直链或支链烷基。
WO2004087650、Bioorg Med Chem Lett，2007，17(9)：2622-2628报道了一条以2，4，5-三氟苯乙酸为起始原料，与Meldrum’s acid、特戊酰氯、N，N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基吡啶反应制得中间体VI，继而醇解制得中间体I。WO2005003135，WO2007050485报道了经中间体VI与III在酸催化下缩合制得中间体II。上述路线虽能以较好的收率制得中间体I和II，但反应过程操作繁杂，不利于规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备西他列汀中间体I和II的方法，该方法操作简便、易于规模化。
本发明的技术方案是：一种西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(I)的制备方法，其特征是，溴代乙酸酯与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂，再与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得中间体I。
一种西他列汀中间体1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)的制备方法，其特征是，溴代乙酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(III)在缩合剂作用下于有机溶剂中通过酰化反应制得2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7-)乙酮(IV)，再与与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂(V)，最后与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得中间体II。
其合成路线如下：
式中R为C1-C4的直链或支链烷基。
具体包括以下步骤：
中间体I的制备：
(1)将镁粉、有机溶剂加入反应器中，然后滴加溶有溴代乙酸酯的有机溶剂；滴毕，于0～40℃反应1～3小时制得格氏试剂；
所述溴代乙酸酯与镁粉的摩尔比为1∶1～1.2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚(DME)中的一种或任意两种或三种的混合体系，优选为四氢呋喃或乙醚；反应温度优选为15～40℃。
所述反应还可以加入引发剂碘；所述反应还可以在镁粉、有机溶剂加入反应器后，加热回流或加热搅拌对镁粉进行活化。
(2)将2，4，5-三氟苯乙腈和有机溶剂加入反应器中，滴加上述所得格氏试剂；滴毕，于0～30℃反应2～4小时；
所述2，4，5-三氟苯乙腈与溴代乙酸酯的摩尔比为1∶1～1.2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系，优选为四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
(3)反应完毕，加入盐酸淬灭反应；然后静置分层，再经萃取、水洗、盐洗、干燥、抽滤和浓缩得中间体I。
中间体II的制备：
(1)将溴代乙酸，化合物III和有机溶剂加入反应器中，滴加缩合剂；滴毕，于60～100℃反应6～10小时；然后蒸除溶剂，剩余物溶解，经水洗、盐洗、干燥、抽滤和减压浓缩得中间体IV；
所述溴代乙酸、化合物III与缩合剂的摩尔比为1∶1∶1～2.0；所述缩合剂为氯化亚砜、三氯氧磷或羰基二咪唑，优选为氯化亚砜或三氯氧膦；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种或三种的混合体系，优选为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合体系；
(2)将镁粉、有机溶剂加入反应器中，然后滴加溶有中间体IV的有机溶剂；滴毕，于0～40℃反应1～3小时制得格氏试剂；
所述中间体IV与镁粉的摩尔比为1∶1～1.2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚(DME)中的一种或任意两种或三种的混合体系，优选为四氢呋喃或乙醚中的一种或两种的混合体系；
所述反应还可以加入引发剂碘；所述反应还可以在镁粉、有机溶剂加入反应器后，加热回流或加热搅拌对镁粉进行活化。
(3)将2，4，5-三氟苯乙腈和有机溶剂加入反应器中，滴加上述所得格氏试剂；滴毕，于0～30℃反应2～4小时；
所述2，4，5-三氟苯乙腈与中间体IV的摩尔比为1∶1.0～1.2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系，优选为四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系。
(4)反应毕，加入盐酸淬灭反应；然后静置分层，再经萃取、水洗、盐洗、干燥、抽滤和浓缩得中间体II。
本发明的有益效果是：本发明反应条件温和，操作简便，原料易得，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以下实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于此实施例。
实施例1 3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸甲酯(I，R＝Me)的制备
将镁屑(2.64g，0.11mol)和乙醚(25mL)置250mL反应瓶中，微回流10分钟(对镁粉进行活化)。降温至室温，加入一粒碘粒(引发剂)，滴加2-溴乙酸甲酯(15.3g，0.10mol)的乙醚75mL溶液。滴毕，控温35℃反应1小时，制得格氏试剂备用。
将2，4，5-三氟苯乙腈(17.1g，0.10mol)和乙醚(120mL)置250mL反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加上述格氏试剂。控温不超过15℃，滴毕，室温反应2小时。反应毕，降温至0℃，控温15度以下滴加盐酸(2N，75mL)，搅拌30分钟后静置分层，水层用乙醚(50mL)萃取；合并有机层，依次用水(100mL)、5％碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得中间体I(22.1g，收率90％)。
实施例2 3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯(I，R＝Et)的制备
将镁屑(3.46g，0.14mol)和四氢呋喃(35mL)置250mL反应瓶中，控温40℃搅拌10分钟。降温至室温，加入一粒碘粒，滴加2-溴乙酸乙酯(21.7g，0.13mol)的四氢呋喃(85mL)溶液。滴毕，控温40℃反应1小时，制得格氏试剂备用。
将2，4，5-三氟苯乙腈(22.2g，0.13mol)和四氢呋喃(120mL)置500mL反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加上述格氏试剂。控温不超过15℃，滴毕，室温反应3小时。反应毕，降温至0℃，控温15℃以下滴加盐酸(2N，100mL)，搅拌30分钟后静置分层，水层用二氯甲烷(200mL)萃取；有机层，依次用水(100mL)、5％碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得中间体I(29.4g，收率87％)。
实施例3 1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)的制备
将溴乙酸(13.9g，0.10mol)、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(III，22.8g，0.10mol)和乙腈(100mL)置250mL反应瓶中，室温下滴加氯化亚砜(17.7g，0.15mol)，滴毕，控温80℃反应7小时。减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷(150mL)溶解，依次依次用水(50mL)、5％碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得中间体IV(29.1g，收率93％)。
将镁屑(2.43g，0.10mol)和乙醚(50mL)置250mL反应瓶中，滴加中间体IV(28.8g，0.092mol)的乙醚(100mL)溶液。滴毕，控温35℃反应2小时，制得格氏试剂V备用。
将2，4，5-三氟苯乙腈(15.7g，0.092mol)和乙醚(120mL)置250mL反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加上述格氏试剂。控温不超过15℃，滴毕，室温反应2小时。反应毕，降温至0℃，控温15℃以下滴加盐酸(2N，70mL)，搅拌30分钟后静置分层，水层用乙醚(150mL)萃取；合并有机层，依次用水(100mL)、5％碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得中间体II(31.0g，收率83％)。
实施例4 1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)的制备
将溴乙酸(27.8g，0.20mol)、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(III，45.6g，0.20mol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)置500mL反应瓶中，室温下滴加三氯氧膦(46.0g，0.30mol)，滴毕，控温100℃反应7小时。减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷(300mL)溶解，依次依次用水(100mL)、5％碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得中间体IV(59.4g，收率95％)。
将镁屑(4.86g，0.20mol)和四氢呋喃(100mL)置500mL反应瓶中，控温40℃搅拌10分钟。降温至室温，加入一粒碘粒，滴加中间体IV(57.6g，0.184mol)的四氢呋喃(100mL)溶液。滴毕，控温40℃反应3小时，制得格氏试剂V备用。
将2，4，5-三氟苯乙腈(31.4g，0.184mol)和四氢呋喃(200mL)置1000mL反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加上述格氏试剂V。控温不超过15℃，滴毕，室温反应3小时。反应毕，降温至0℃，控温15度以下滴加盐酸(2N，150mL)，搅拌30分钟后静置分层，水层用二氯甲烷(500mL)萃取；合并有机层，依次用水(200mL)、5％碳酸氢钠溶液(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得中间体II(65.0g，收率87％)。
Claims (4)
1. 一种西他列汀中间体1-（3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基）-4-（2，4，5-三氟苯基）-1，3-丁二酮的制备方法，其特征是，溴代乙酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂作用下于有机溶剂中通过酰化反应制得2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)乙酮，再与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂，最后与2,4,5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得；所述3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐、2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)乙酮和得到的格氏试剂分别记为III、IV和V；具体包括以下步骤：
（1）将溴代乙酸、化合物III和有机溶剂加入反应器中，滴加缩合剂；滴毕，于60~100℃反应6～10小时；然后蒸除溶剂，剩余物溶解，经水洗、盐洗、干燥、抽滤和减压浓缩得中间体IV；
（2）将镁粉、有机溶剂加入反应器中，然后滴加溶有中间体IV的有机溶剂；滴毕，于0～40℃反应1～3小时制得格氏试剂V；
（3）将2,4,5-三氟苯乙腈和有机溶剂加入反应器中，滴加上述所得格氏试剂V；滴毕，于0～30℃反应2～4小时；
（4）反应毕，加入盐酸淬灭反应；然后静置分层，再经萃取、水洗、盐洗、干燥、抽滤和浓缩得到产物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述溴代乙酸、化合物III与缩合剂的摩尔比为1：1：1～2.0；所述中间体IV与镁粉的摩尔比为1：1～1.2；所述2,4,5-三氟苯乙腈与中间体IV的摩尔比为1：1.0～1.2。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述步骤（1）缩合反应中所用缩合剂为氯化亚砜、三氯氧磷或羰基二咪唑，所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种或三种的混合体系；所述步骤（2）格氏反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种或任意两种或三种的混合体系；所述步骤（3）加成反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系。
4.如权利要求3所述的的制备方法，其特征是，所述步骤（1）缩合反应中所用缩合剂为氯化亚砜或三氯氧磷，所用有机溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合体系；所述步骤（2）格氏反应中所用有机溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种或两种的混合体系；所述步骤（3）加成反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系。
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |