CN107311862B - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成领域,特别涉及一种西他列汀中间体的制备方法,包括如下步骤:1)酰氯化反应:2,4,5‑三氟苯乙酸与氯化亚砜直接生成化合物Ⅱ;2)制备格式试剂:在加入化合物Ⅲ和镁屑,在碘单质的引发下,得到格式试剂化合物Ⅳ;3)格氏反应:以碘化亚铜为催化剂,化合物Ⅱ与格式试剂Ⅳ发生格林尼亚反应,生成西他列汀中间体——化合物Ⅴ;本发明的制备方法,合成路线简单,制得产品纯度和收率高,成本低廉,反应条件温和,适用于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,特别涉及一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀,别名为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。商品名为捷诺维,是一种口服降糖药(抗糖尿病药),属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,由默克公司研发和销售。西他列汀可以单独应用也可以与其他口服降糖药组成复方药物(如二甲双胍或噻唑烷二酮)来治疗2型糖尿病。优点是控制血液中葡萄糖含量时副作用更少(如更低几率导致低血糖和体重增加)。
中间体Ⅵ合成路径主要有以下几种:(1)如国际专利WO2009064476公开报道了一种最为常见的合成方法,以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸为原料反应,得到中间物再经由加入溶剂甲醇或者乙醇得到所需要的脂类中间物Ⅴ,再用化学合成法得到该中间体Ⅵ;(2)如专利CN201080031317.1中公开报道了一种由脂类中间物Ⅴ经过皂化得到的酸,再经过化学拆分、上BOC基团得到该中间体Ⅵ;(3)如专利CN201280027947.0中公开报道了一种由脂类中间物Ⅴ经过金属催化得到该中间体Ⅵ;(4)如专利CN201510831495中公开报道了一种由脂类中间物Ⅴ经过酶催化得到该中间体Ⅵ。
综上所述,表明合成关键中间体Ⅵ都需要前体脂类中间物Ⅴ:
现有报告中合成中间物Ⅴ的方法主要有以下几种
1.如国际专利WO2009064476公开报道了一种最为常见的合成方法,以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸为原料反应,得到中间物再经由加入溶剂甲醇或者乙醇得到所需要的脂类中间物Ⅴ;这种合成方法得到脂类比较难结晶,纯度难以达到98%以上,并且原料米氏酸较贵,不易于生产。
2.专利WO2010078440报道了2,4,5-三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合得到脂类中间物Ⅴ;该方法的原料较为昂贵,从而增加了生产成本,限制了其工业化生产。
从以上文献中我们可以看出它们共同存在的缺点是生产成本较高,限制了其工业化生产。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的合成西他列汀中间体——化合物Ⅴ的纯度不高、生产成本高的技术问题。
为解决上述问题,本发明的技术方案如下:
一种西他列汀中间体的制备方法,包括以下步骤:
S1、酰氯化反应:在有机溶剂介质中,在25-30℃条件下,2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜直接生成化合物Ⅱ;
S2、格氏反应:在四氢呋喃介质中,温度为零下15℃至零下20℃,以碘化亚铜为催化剂,化合物Ⅱ与格式试剂Ⅳ反应生成化合物Ⅴ;
所述格式试剂Ⅳ和化合物Ⅴ中,R1为异丙基、甲基或者乙基;
所述化合物Ⅴ为西他列汀中间体。
优选地,所述步骤1的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
优选地,所述步骤1中2,4,5-三氟苯乙酸:氯化亚砜的摩尔比是1:1.2-2。
优选地,所述步骤2中化合物Ⅱ:格式试剂Ⅳ:碘化亚铜的摩尔比是1:0.9-1.8:0.1-0.5。
优选地,所述格式试剂Ⅳ的制备方法包括以下步骤:
在四氢呋喃介质中,温度为45℃至50℃时,惰性气体氛围下,化合物Ⅲ和镁屑在碘单质
的引发下发生反应,得到化合物Ⅳ。
优选地,所述化合物Ⅲ:镁屑的摩尔比是1:1-2。
相对于现有技术,本发明的优点如下:
1.本发明西他列汀中间体的制备方法合成路线简单,易操作;
2.本发明的制备方法收率高,能够获得纯度98%以上的产品。
3.成本低廉:本发明所述方法所用的原料都是价格低廉,容易获得的基础原料。
4.安全:反应条件温和,容易实现工业化大生产。
具体实施方式
实施例1:
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g 2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml氯仿中,降温到0-5℃,滴加94g氯化亚砜,滴加完成后,升温到25-30℃反应2h,通过薄层色谱分析(TLC)监控,反应结束,45℃减压浓缩到干,得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g,收率为97.2%。纯度为:98.5%。
合成格式试剂
(1)将50g溴乙酸甲酯和200ml四氢呋喃混合,搅拌至清。备用。
(2)在1L的玻璃烧瓶中,依次加入8.6g镁屑和200ml四氢呋喃,开动搅拌充分混合;
烧瓶中充氮气隔绝空气,将10ml溴乙酸甲酯的四氢呋喃溶液倒入烧瓶中,开加热升温至45-50℃;到达指定温度后,停止搅拌,加入0.5g单质碘粒,引发反应,体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时,开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明,体系温度有显著提高。引发后恢复正常转速,并开始滴加剩余的溴乙酸甲酯的四氢呋喃溶液,体系温度保持在微回流状态(约为40-45℃),大约1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时,反应结束得到格式试剂(2-2),备用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯
(1)将制得的格式试剂(2-2)降温至0-5℃,加入12.4g碘化亚铜至烧瓶中,进一步降温至-20--15℃。
(2)将75g 2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氢呋喃中,备用。
(3)到达指定温度后,缓慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氢呋喃溶液,在滴加前中期有明显的升温过程,控制反应体系反应在-15--20℃。滴加后期升温不明显,约2-2.5小时滴加完毕,溶液为黄绿色。滴加完毕后,保温搅拌2小时。停止冷却,自然升温至室温,继续搅拌12小时。撤除氮气保护,打开瓶塞,向烧瓶中加入70ml浓盐酸和210ml纯水的混合溶液,体系温度有显著提高并有气泡溢出,适当加热升温至30-40℃,充分搅拌(约3h)至体系中剩余的镁屑消耗完全,得到黄色澄清溶液。停止搅拌,静止分层,收集上层有机相,水相再用200ml乙酸乙酯提取两次,合并有机相,55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。快蒸干时,加入适量的无水乙醇带干,浓缩时会有碘被带出,浓出液有颜色。向旋蒸瓶中抽入300ml无水乙醇,混合均匀,抽入至2L反应釜中,开加热至50-60℃,保温搅拌30分钟。停止加热,向反应釜中倒入900ml纯水,分散体系,约10分钟倒毕。搅拌30分钟。
过滤,滤饼用纯水洗涤。55-60℃下鼓风干燥24小时。得到60.7g白色固体。收率:91%,纯度为:99.1%。
实施例2:
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g 2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml二氯甲烷中,降温到0-5℃,滴加94g氯化亚砜,滴加完成后,升温到25-30℃反应2h,通过薄层色谱分析(TLC)监控,反应结束,45℃减压浓缩到干,得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g,收率为97.2%。纯度为:98.5%。
合成格式试剂
(1)将50g溴乙酸乙酯和200ml四氢呋喃混合,搅拌至清。备用。
(2)在1L的玻璃烧瓶中,依次加入7.9g镁屑和200ml四氢呋喃,开动搅拌充分混合;
烧瓶中充氮气隔绝空气,将10ml溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液倒入烧瓶中,开加热升温至45-50℃;到达指定温度后,停止搅拌,加入0.5g单质碘粒,引发反应,体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时,开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明,体系温度有显著提高。引发后恢复正常转速,并开始滴加剩余的溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液,体系温度保持在微回流状态(约为40-45℃),大约1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时,反应结束得到格式试剂(3-2),备用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯
(1)将制得的格式试剂(3-2)降温至0-5℃,加入11.4g碘化亚铜至烧瓶中,进一步降温至-20--15℃。
(2)将68.7g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氢呋喃中,备用。
(3)到达指定温度后,缓慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氢呋喃溶液,在滴加前中期有明显的升温过程,控制反应体系反应在-15--20℃。滴加后期升温不明显,约2-2.5小时滴加完毕,溶液为黄绿色。滴加完毕后,保温搅拌2小时。停止冷却,自然升温至室温,继续搅拌12小时。撤除氮气保护,打开瓶塞,向烧瓶中加入70ml浓盐酸和210ml纯水的混合溶液,体系温度有显著提高并有气泡溢出,适当加热升温至30-40℃,充分搅拌(约3h)至体系中剩余的镁屑消耗完全,得到黄色澄清溶液。停止搅拌,静止分层,收集上层有机相,水相再用200ml乙酸乙酯提取两次,合并有机相,55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。快蒸干时,加入适量的无水乙醇带干,浓缩时会有碘被带出,浓出液有颜色。向旋蒸瓶中抽入300ml无水乙醇,混合均匀,抽入至2L反应釜中,开加热至50-60℃,保温搅拌30分钟。停止加热,向反应釜中倒入900ml纯水,分散体系,约10分钟倒毕。搅拌30分钟。
过滤,滤饼用纯水洗涤。55-60℃下鼓风干燥24小时。得到58.1g白色固体。收率:89%,纯度为:99.4%。
实施例3:
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g 2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml二氯甲烷中,降温到0-5℃,滴加94g氯化亚砜,滴加完成后,升温到25-30℃反应2h,通过薄层色谱分析(TLC)监控,反应结束,45℃减压浓缩到干,得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g,收率为97.2%。纯度为:98.5%。
合成格式试剂
(1)将50g溴乙酸异丙酯和200ml四氢呋喃混合,搅拌至清。备用。
(2)在1L的玻璃烧瓶中,依次加入7.3g镁屑和200ml四氢呋喃,开动搅拌充分混合;
烧瓶中充氮气隔绝空气,将10ml溴乙酸异丙酯的四氢呋喃溶液倒入烧瓶中,开加热升温至45-50℃;到达指定温度后,停止搅拌,加入0.5g单质碘粒,引发反应,体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时,开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明,体系温度有显著提高。引发后恢复正常转速,并开始滴加剩余的溴乙酸异丙酯的四氢呋喃溶液,体系温度保持在微回流状态(约为40-45℃),大约1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时,反应结束得到格式试剂(4-2),备用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯
(1)将制得的格式试剂(4-2)降温至0-5℃,加入10.5g碘化亚铜至烧瓶中,进一步降温至-20--15℃。
(2)将63.4g 2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氢呋喃中,备用。
(3)到达指定温度后,缓慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氢呋喃溶液,在滴加前中期有明显的升温过程,控制反应体系反应在-15--20℃。滴加后期升温不明显,约2-2.5小时滴加完毕,溶液为黄绿色。滴加完毕后,保温搅拌2小时。停止冷却,自然升温至室温,继续搅拌12小时。撤除氮气保护,打开瓶塞,向烧瓶中加入70ml浓盐酸和210ml纯水的混合溶液,体系温度有显著提高并有气泡溢出,适当加热升温至30-40℃,充分搅拌(约3h)至体系中剩余的镁屑消耗完全,得到黄色澄清溶液。停止搅拌,静止分层,收集上层有机相,水相再用200ml乙酸乙酯提取两次,合并有机相,55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。快蒸干时,加入适量的无水乙醇带干,浓缩时会有碘被带出,浓出液有颜色。向旋蒸瓶中抽入300ml无水乙醇,混合均匀,抽入至2L反应釜中,开加热至50-60℃,保温搅拌30分钟。停止加热,向反应釜中倒入900ml纯水,分散体系,约10分钟倒毕。搅拌30分钟。
过滤,滤饼用纯水洗涤。55-60℃下鼓风干燥24小时。得到57.9g白色固体。收率:90.4%,纯度为:99.1%。
实施例4:
改变实施例3合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯过程中2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比分别为1:0.5、1:1.2、1:1.5、1:2.0、1:3.0,其余条件和步骤均与实施例3相同,制得的2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的收率和纯度如表一所示:
表一 反应物配比对2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯收率和纯度的影响
实施例5:
改变实施例3合成格式试剂过程中溴乙酸异丙酯与镁屑的摩尔比分别为1:0.6、1:1.1、1:2.0、1:3.0,其余条件和步骤均与实施例3相同,最终制得的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯的收率和纯度如表二所示:
表二格式试剂的反应物配比对最终产物2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯收率和纯度的影响
实施例6:
改变实施例3合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯过程中2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯:格式试剂(4-2):碘化亚铜的摩尔比是1:0.5:0.2、1:0.9:0.18、1:1.5:0.3、1:2:0.5、1:3:0.5、1:1:2,其余条件和步骤均与实施例3相同,最终制得的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯的收率和纯度如表三所示:
表三反应物配比对2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯收率和纯度的影响
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例,并没有用来限定本发明的保护范围,在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤1的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
3.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤1中2,4,5-三氟苯乙酸:氯化亚砜的摩尔比是1:1.2-2。
4.如权利要求1所述的西他列汀中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤2中化合物Ⅱ:格氏试剂Ⅳ:碘化亚铜的摩尔比是1:0.9-1.8:0.1-0.5。
6.如权利要求5所述西他列汀中间体的制备方法,其特征在于,所述化合物Ⅲ:镁屑的摩尔比是1:1-2。
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