CN111689852B - 一种2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3,5,6‑四氯苯甲酰氯的制备方法，涉及有机合成领域。以五氯苯为原料与金属镁合成得到1,2,4,5‑四氯苯基格氏试剂；随后与Boc酸酐合成到2,3,5,6‑四氯苯甲酸叔丁酯；随后与酰化试剂反应，经蒸馏得到99.0％以上高纯度2,3,5,6‑四氯苯甲酰氯。采用本发明工艺路线，起始原料易得，成本低廉，总收率高，纯度高，方便了工业化的操作。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及多种抗菌药物及抗菌剂中间体2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法的合成。
技术背景
2,3,5,6-四氯苯甲酰氯，CAS：4093-18-9，熔点58-62℃，常温下为白色或淡黄色固体。遇水易分解。是一类合成抗菌药物，具有非常良好的生物活性的重要中间体。在农药生产中，其可以与蛋氨酸及其醚进行苯甲酰化反应，获得的衍生物可以促进植物生长，改善植物状况或制备成杀菌杀虫剂；2,3,5,6-四氯苯甲酰氯广泛应用于兽药、医药及农药，随着此类新的衍生物的不断发现，其应用前景和市场前景十分看好。
其中[Journal of Organometallic Chemistry,1982,vol.225,#1,p.25-30]原料五氯苯与金属镁生产格氏试剂，再与二氧化碳加成得到2,3,5,6-四氯苯甲酸；推测最后与氯化亚砜苯甲酰化可得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯。路线如下：
上述合成方法中，各步反应收率较低且有异构杂质生成。因此，对合成工艺进行优化，减少异构体的生产，并寻找到合适的放大工艺，提高各个步骤收率，提高产品的市场竞争力是非常必要的。
发明内容
本发明针对上述问题，开发了一种2,3,5,6-四氯苯甲酰氯新的合成路线。一种2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以五氯苯为原料与金属镁在异丙基溴/氯和催化量稳定剂作用下格氏交换得到2,3,5,6-四氯苯基氯化镁格氏试剂；随后与二碳酸二叔丁酯得到2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯；接着与酰氯化试剂和催化量水酰氯化得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯。采用本发明工艺路线，起始原料成本低廉且易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应操作简单，方便了工业化的操作，为下游抗菌剂的大规模应用提供基础。
本发明所述一种2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法，包括如下步骤：
第一步，五氯苯与金属镁在异丙基溴/氯和稳定剂作用下交换得到2,3,5,6-四氯苯基格氏试剂；
第二步，2,3,5,6-四氯苯基格氏试剂与二碳酸二叔丁酯得到2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯；
第三步，2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯与酰氯化试剂和催化量水反应得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯。
采用反应方程式表示如下：
本发明所述合成方法，从2,3,5,6-四氯苯甲酰氯依次经过格氏试剂交换、加成、苯甲酰化三步完成，具体反应步骤为：
第一步：格氏试剂交换，将少量五氯苯、异丙基溴/氯和稳定剂溶于有机溶剂中，升温15-30℃滴加五氯苯和异丙基溴/氯混合溶液，再65-70℃反应，得到1,2,4,5-四氯苯基氯化镁格氏试剂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，稳定剂为无水氯化锌或氯化锂，溶剂采用四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，五氯苯、金属镁、异丙基溴/氯与稳定剂摩尔比为1：1.15-1.20：0.98-1：0.1-0.2。
第二步：加成反应，将第一步的格氏试剂降温至-25℃至-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃/2-甲基四氢呋喃溶液，稀盐酸或饱和氯化铵淬灭，有机相浓缩后，加入正庚烷打浆，过滤得到2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，溶剂采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，淬灭试剂选自为稀盐酸或饱和氯化铵水溶液。反应温度为-25～-15℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，1,2,4,5-四氯苯基氯化镁、二碳酸二叔丁酯比为1：1.2-1.3。
第三步：苯甲酰化反应，2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯和微量水溶液有机溶剂中，滴加酰化试剂，升温至35-45℃反应，浓缩，减压蒸馏得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，酰化试剂选自氯化亚砜或草酰氯。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯、酰氯化试剂、水摩尔比为1：1.32-1.39：0.05-0.08，在110-123℃减压蒸馏得到产品。
发明有益效果：
采用本发明工艺路线，原料低廉易得，反应操作简单，四步操作连续，在最后一步进行减压蒸馏纯化，总收率在62-64％，最终产品纯度在99.0％以上。路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作。
具体实施例：
实施例1
2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的合成
第一步：2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯的合成
向2L反应瓶内投入五氯苯12.5g(0.05mol,0.1eq)、3g氯化锌、异丙基溴6.1g(0.05mol,0.1eq)、金属镁14.4g(0.6mol,1.2eq)和四氢呋喃750mL，升高温度至15-30℃引发，引发后控制温度15-45℃滴加五氯苯112.5g(0.45mol,0.9eq)、异丙基溴55.4g(0.45mol,0.9eq)和四氢呋喃150mL混合溶液，滴加完毕后，升温至65-70℃反应3小时，取样淬灭后GC检测原料五氯苯＜2％。氮气保护下降温至-25℃，滴加含二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)130.9g(0.6mol，1.2eq)和100mL四氢呋喃的混合溶液，滴加过程控制温度在-15～-25℃，滴加结束后，缓慢升温至10-15℃，反应2-3小时，降温至-5～0℃，滴加3％盐酸水溶液进行淬灭，pH调节至3.5-4.5分层，保留有机相，水相用乙酸乙酯1000mL萃取一次，合并有机相浓缩，降温至0～5℃，滴加正庚烷850g，打浆3-5小时，过滤，烘干得到2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯128.9g，GC检测化学纯度96.9％，收率81.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.91(m,1H),1.1(s,9H).GC-MS m/z 317。
第二步：2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的合成。
向1L反应瓶内投入2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯128g(0.405mol,1eq)、二氯甲烷750g和水11.25g，控制温度20℃，滴加氯化亚砜120.5g(1.013mol,2.5eq)，滴加结束后，20-30℃反应1-2小时，取样GC检测原料＜0.5％。物料减压浓缩，加入甲苯750mL替换二氯甲烷和氯化亚砜，共替换2-3次，再浓缩至不流液，减压蒸馏(110-123℃，冷凝器加入55℃热水)得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯100.4g，GC检测化学纯度99.1％，收率89.1％。GC-MS m/z 279。
实施例2
2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的合成
第一步：2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯的合成
向2L反应瓶内投入五氯苯12.5g(0.05mol,0.1eq)、3g无水氯化锂、异丙基氯4.0g(0.05mol,0.1eq)、金属镁14.4g(0.6mol,1.2eq)和2-甲基四氢呋喃750mL，升高温度至15-30℃引发，引发后控制温度15-45℃滴加五氯苯112.5g(0.45mol,0.9eq)、异丙基氯35.3g(0.45mol,0.9eq)和2-甲基四氢呋喃150mL混合溶液，滴加完毕后，升温至65-70℃反应3小时，取样淬灭后GC检测原料五氯苯＜2％。氮气保护下降温至-25℃，滴加含二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)130.9g(0.6mol,1.2eq)和100mL甲基四氢呋喃的混合溶液，滴加过程控制温度在-15～-25℃，滴加结束后，缓慢升温至10-15℃，反应2-3小时，降温至-5～0℃，滴加3％盐酸水溶液进行淬灭，pH调节至3.5-4.5分层，保留有机相(单独浓缩，回收2-甲基四氢呋喃)，水相用乙酸乙酯1000mL萃取一次，合并有机相，饱和食盐水水洗一次，有机相浓缩，降温至0～5℃，滴加正庚烷850g，打浆3-5小时，过滤，烘干得到2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯127.5g，GC纯度97.8％，收率80.7％。GC-MS m/z317。
向1L反应瓶内投入2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯128g(0.405mol,1eq)、二氯甲烷750g和水6.7g，控制温度20℃，滴加草酰氯63.5g(0.5mol,1.235eq)，滴加结束后，35-45℃反应12-16小时，取样GC检测原料＜0.5％。物料减压浓缩，加入氯苯750mL替换二氯甲烷和草酰氯，共替换2-3次，再浓缩至不流液，减压蒸馏(110-123℃，冷凝器加入55℃热水)得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯98.8g，GC检测化学纯度99.0％，收率87.7％。GC-MS m/z 279。
对比实施例1(文献实例)
文献[Journal of Organometallic Chemistry,1982,vol.225,#1,p.25-30]中报道的的合成路线如下：
第一步：向250mL反应瓶内投入五氯苯1.25g(0.005mol,0.1eq)、金属镁1.44g(0.06mol,1.2eq)和四氢呋喃100mL，升高温度至15-30℃引发，引发后控制温度15-45℃滴加五氯苯11.25g(0.45mol,0.9eq)，滴加完毕后，升温至65-70℃反应1小时，取样淬灭后GC检测原料五氯苯10％、1,2,4,5-四氯苯78％。
第二步：氮气保护下降温至-25℃，通入干燥的二氧化碳气体(过量)，缓慢升温至10-15℃，反应2-3小时，降温至-5～0℃，滴加10％盐酸水溶液进行淬灭，调节pH＝1-2，加入5％氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，分层，保留水相，水相用盐酸调节pH＝2-3，溶剂萃取，浓缩得到2,3,5,6-四氯苯甲酸7.42g，HPLC检测化学纯度95.7％，收率57.1％。
第三步：向250mL反应瓶内投入2,3,5,6-四氯苯甲酸7g和二氯甲烷70mL，加入吡啶0.1g，缓慢滴加二氯亚砜3.52g(0.0296mol,1.1eq)，升温至回流反应2-3小时，TLC检测原料无剩余，物料减压浓缩，加入甲苯75mL替换二氯甲烷和二氯亚砜，共替换2-3次，再浓缩至不流液，减压蒸馏(110-123℃，冷凝器加入55℃热水)得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯6.2g，GC检测化学纯度98.9％，收率82.9％。
对比实施例2
第一步：参照(文献实例)的操作，改变反应条件得到表1结果。
表1
| 实验编号 | 碱类别 | 溶剂 | 反应温度 | GC含量 |
| 1 | 金属镁 | 四氢呋喃 | 10℃至15℃ | 71％ |
| 2 | 金属镁 | 2-甲基四氢呋喃 | 15℃至45℃ | 74％ |
| 3 | 异丙基氯化镁 | 四氢呋喃 | -10℃至0℃ | 67％ |
| 4 | 异丙基溴化镁 | 2-甲基四氢呋喃 | -5℃至0℃ | 72％ |
第二步：参照(文献实例)的操作，改变反应条件得到表2结果。
表2
| 实验编号 | 碱类别 | 溶剂 | 二氧化碳当量 | 收率％ |
| 1 | 金属镁 | 四氢呋喃 | 1.5 | 57％ |
| 2 | 金属镁 | 2-甲基四氢呋喃 | 2.0 | 58％ |
| 3 | 异丙基氯化镁 | 四氢呋喃 | 3 | 62％ |
| 4 | 异丙基溴化镁 | 2-甲基四氢呋喃 | 7 | 61％ |
第三步：参照(文献实例)的操作，改变反应条件得到表3结果。
表3
| 实验编号 | 催化剂 | 溶剂 | 收率 |
| 5 | 吡啶 | 二氯甲烷 | 82％ |
| 6 | N,N-二甲基甲酰胺 | 甲苯 | 80％ |
| 7 | 吡啶 | 甲苯 | 79％ |
| 8 | N,N-二甲基甲酰胺 | 二氯甲烷 | 85％ |
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (3)
1.一种2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，五氯苯与金属镁在异丙基溴/氯和稳定剂作用下交换得到2,3,5,6-四氯苯基格氏试剂；所述稳定剂为无水氯化锌或无水氯化锂，溶剂采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为15-70℃；
第二步，2,3,5,6-四氯苯基格氏试剂与二碳酸二叔丁酯得到2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯；反应采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，反应温度为-25℃至-15℃；
第三步，2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯与酰氯化试剂和催化量水反应得到2,3,5,6-四氯苯甲酰氯；所述酰氯化试剂选自二氯亚砜或草酰氯，反应温度为35-45℃，溶剂采用二氯甲烷、甲苯、氯苯或其混合体系；所述2,3,5,6-四氯苯甲酸叔丁酯、酰氯化试剂、水摩尔比为1：1.32-1.39：0.05-0.08，反应2-5小时，产品在110-123℃减压蒸馏。
2.根据权利要求1所述2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法，其特征在于：第一步中，五氯苯、金属镁、异丙基溴/氯与稳定剂摩尔比为1：1.15-1.20：0.98-1：0.1-0.2。
3.根据权利要求1所述2,3,5,6-四氯苯甲酰氯的制备方法，其特征在于：第二步中，2,3,5,6-四氯苯基格氏试剂与二碳酸二叔丁酯比为1：1.2-1.3。
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