一种索非布韦中间体的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种索非布韦中间体——(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的制备工艺。
背景技术
索非布韦(化合物8),英文名:Sofosbuvir,由美国制药公司吉利德科学公司(Gilead Science,Inc.)开发上市。自2013年12月6日,以索非布韦为活性成份的单方制剂——片剂(制剂规格:400mg/片,日服1片)首次经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,商品名:Sovaldi;2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准索非布韦在欧盟各国上市,用于治疗丙型肝炎病毒。2014年10月10日,还在美国上市了90mg雷迪帕韦(ledipasvir)+400mg索非布韦(sofosbuvir)的复方制剂,商品名:Harvoni。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药,市场容量巨大。索非布韦合成工艺中,工业上的常用路线如下(参考文献:[1]J.Org.Chem.,2009,74,6819-6824;[2]US2010056770(2010);[3]US2103324709(2013);[4]WO2016196735(2016)):
其中,(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物1)为索非布韦关键中间体。化合物1的合成典型过程如下([1]J.Org.Chem.,2009,74,6819-6824;[5]WO2008045419;[6]WO 2014100505):以R-丙叉甘油醛(化合物11)为原料,经磷叶立德(化合物12)成烯(化合物13)、氧化、环硫酸酯化、氟代、水解、环合内酯化、苯甲酰化得3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物17),经改性红铝还原,生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物18),化合物18经氯代生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物6),化合物6在四氯化锡催化下与经与N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物7)缩合,水解处理后而得:
该工艺路线非常长,过程复杂,总收率低,三废排放量较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、操作方便安全、三废排放少、生产成本低、适合于工业化生产的(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的新合成方法。
为实现本发明的发明目的,采用如下技术方案:
一种制备式1所示的(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的工艺,包括如下步骤:
(a)式2所示的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)经硼氢化钠还原,生成式3所示的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖(化合物3);
(b)化合物3与甲醇盐酸溶液反应,生成式4所示的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物4);
(c)氮气保护下,化合物4与氟代试剂在反应溶剂中于-10~-65℃进行氟代反应,充分反应后反应液经后处理得到式5所示的(2R)-2-脱氧-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物5);所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)或三乙胺三氢氟酸盐,所述的反应溶剂为二氯甲烷或石油醚或环己烷;
(d)氮气保护下,化合物5的正己烷或石油醚或环己烷溶液冷却至-5~5℃,加入氯代试剂,控制温度在-5~5℃缓慢滴加甲醇或乙醇,滴完升温至10~40℃继续搅拌至反应完全,去除溶剂得到式6所示的氯代物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物6);所述的氯代试剂为氯化亚砜;
(e)化合物6经与式7所示的N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物7)缩合,水解处理得目标产物化合物1;
进一步,步骤(c)中,所述的氟代试剂为三乙胺三氢氟酸盐,化合物2与氟代试剂的投料摩尔比为1:0.4~0.8,优选为1:0.6~0.7,最优选为1:0.6。
进一步,步骤(c)中,所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST),化合物2与氟代试剂的投料摩尔比为1:0.8~1.2,优选为1:1.0~1.1,最优选为1:1。
进一步,步骤(c)中,所述的氟代试剂优选为二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)。
进一步,步骤(c)中,所述的反应溶剂优选为二氯甲烷。
进一步,步骤(c)中,所述的氟代试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST),氟代反应温度优选为-35℃~-60℃,最优选为-50℃。
进一步,步骤(c)中,所述的氟代试剂为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST),氟代反应温度优选为-15℃~-45℃,更优选为-30℃~-45℃,最优选为-30℃。
进一步,所述的氟代试剂为三乙胺三氢氟酸盐,氟代反应温度优选为-10℃~-40℃,更优选为-20℃~-30℃,最优选为-20℃。
本发明步骤(c)中,所述的后处理可采用如下步骤:反应液加水后升温至-5~5℃,分出有机层,有机层经碳酸氢钠水溶液洗涤后蒸干,再加入正己烷或石油醚或环己烷(优选正己烷),蒸出部分正己烷或石油醚或环己烷(优选正己烷)带二氯甲烷,得到化合物5的正己烷或石油醚或环己烷(优选正己烷)溶液,待用。
本发明步骤(d)中化合物5生成化合物的反应是甲氧基一步转化成氯的氯代反应,具体是通过氯化亚砜与甲醇或乙醇反应,原位生成氯化氢,而将甲氧基转化成氯代物。
进一步,步骤(d)中,化合物2与氯代试剂、甲醇或乙醇的投料摩尔比为1:1.0~1.4:1.0~1.3,优选为1:1.15~1.25:1.05~1.15,最优选为1:1.2:1.1。
进一步,步骤(d)中,优选将化合物5的正己烷溶液冷却至-5~5℃。
进一步,步骤(d)中,优选控制温度在-5~5℃缓慢滴加甲醇。
进一步,步骤(d)中,氯代反应优选为20~30℃(即滴完升温至20~30℃继续搅拌至反应完全)。
本发明步骤(a)、步骤(b)、步骤(e)均可参照文献报道(参考文献:[7]WO2004003000,[8]US20130324709)的方法进行操作。
本发明优选所述(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯的制备工艺由步骤(a)~(e)组成。
本发明具有以下有益结果:
1.所用原料(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)可由常规原料D-葡萄糖经简单反应制备而得,成本相对低廉。
2.由(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)还原制备(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖(化合物3)时可用硼氢化钠还原,避免使用价格贵、成本高、活性强、操作过程条件苛刻的红铝,具有成本低、操作简单、生产安全等特点。
3、本发明中化合物4先经氟化,再将甲氧基一步氯化得到化合物6,中间过程无需分离纯化,一锅反应,操作简单,反应效果好。
4、本发明所述制备工艺收率高,产品质量好。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1以二乙胺基三氟化硫(DAST)为氟化试剂制备(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯
步骤(a):化合物3的合成(参照相关文献)
三口烧瓶中,加入185克(0.5mol)的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖-γ-内酯(化合物2),700克乙腈,40克水,搅拌溶清,冷却到5℃,控温在10℃以下,缓慢滴加硼氢化钠水溶液(硼氢化钠:22.8克,水:100克,氢氧化钠:0.5克),约2小时加毕,控制pH=6-8于控温10-15℃继续搅拌1小时,TLC控制终点;稀盐酸调pH=5,搅拌半小时。浓缩乙腈至无流量。
加入800克水,用二氯甲烷600克萃取二次,合并有机层,500克水洗;静置分层,有机层浓缩蒸干,得油状物的(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖(化合物3)。
步骤(b):化合物4的合成(参照相关文献)
上步所得(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖(化合物3)加甲醇800克溶解,控温10℃,滴入100克的乙酰氯,TLC跟踪至上步原料点基本消失,浓缩甲醇,至无流量,加二氯甲烷500克,蒸干带甲醇,再加二氯甲烷500克,得(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物4)的二氯甲烷溶液,待用。
步骤(c):化合物5的合成(氟代)
上步所得(2R)-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物4)的二氯甲烷溶液,氮气保护下,冷至-50℃,慢慢加入二乙胺基三氟化硫80.5克(DAST,0.5mol),反应至化合物4小于0.5%(HPLC跟踪),加水300克,慢慢升温到0度,分出有机层,有机层用5%的碳酸氢钠500克洗,分出有机层,蒸出二氯甲烷至干,加500克正已烷,蒸出100克的正已烷带二氯甲烷,得(2R)-2-脱氧-2-C-甲基-3,5-二苯甲酰基-D-核糖甲基糖苷(化合物5)的正已烷溶液,待用。
步骤(d):化合物6的合成(氯代)
上步溶液,冷却至-0℃,氮气保护下,加氯化亚砜71.5克,控温下,慢慢滴加18克的甲醇,滴完,升温至20-30℃继续搅拌到化合物5点消失(TLC跟踪),减压蒸干正已烷,得氯代物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物6),待用。
步骤(e):化合物1的合成(参照相关文献)
高压釜中,将121克的N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物V)溶于320克的二氯甲烷中,加入上述氯代物二氯甲烷溶液,之后,加四氯化锡170克,75~80℃反应约20小时到氯代物基本消失。反应液冷到室温,待处理。
反应瓶中,加入260克醋酸+19克水,控温20-25℃,将上步缩合料滴入酸水中,搅拌1小时,过滤。
滤液加入650克醋酸+600克水的溶液中,30℃,搅30分钟,分层,再用190克醋酸+200克水的溶液洗3次,水洗2次,活性炭脱色,过滤,滤液加甲醇1300克,回收二氯甲烷至内温52℃,冷到20℃搅拌3小时,过滤,得产品106.2克,以化合物2计,收率:37.20%。HPLC纯度:99.3%,非对映异构体:0.15%,熔点:240.2~241.8℃。氢谱(1H-NMR)(CDCl3,500MHz):δ1.48(d,3H),4.62(dd,1H),4.72(d,1H),4.88(d,1H),5.56(br dd,1H),6.51(br d,1H),7.46-7.56(m,7H),7.61-7.70(m,3H),7.88(m,2H),8.06-8.10(m,5H),8.70(s,1H),质谱(ESI-MS):572(M+1),元素分析(C31H26FN3O7,%)(实测值/计算值):C 65.16/65.02,H 4.56/4.66,N 7.38/7.22。
实施例2:以双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)为氟化试剂制备(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯
实施1中,氟代条件为:-30℃,慢慢加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫110.5克(BAST,0.5mol),反应至化合物4小于0.5%(HPLC跟踪),其它条件不变。
得产品(化合物1)104.8克,以化合物2计,收率:36.7%。HPLC纯度:99.2%,非对映异构体:0.16%,熔点:240.1~241.6℃。
实施例3:以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂制备(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯
实施1中,氟代条件为:-20℃,慢慢滴入三乙胺三氢氟酸盐48.3克(0.3mol),反应至化合物4小于0.5%(HPLC跟踪),其它条件不变。
得产品(化合物1)68.5克,收率:24.0%。HPLC纯度:99.0%,非对映异构体:0.22%,熔点:240.0~242.3℃。