CN114163309A - 一种多拉韦林中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多拉韦林中间体的制备方法。该方法以4‑氨基‑3‑氯苯酚为起始原料，经碘代、重氮化并经原位还原、精制得到目标化合物(Ⅰ)。该方法所用原辅材料及试剂毒性小，安全而且价廉易得，所用试剂都为常规试剂，能够有效降低成本；工艺过程简单，操作方便，条件温和，极大地降低了生产上对于设备的要求；最终制得的产品收率高、质量好，可以实现规模化生产。

Description

一种多拉韦林中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种多拉韦林中间体的制备方法，属于化学药物中间体制备方法领域。
背景技术
多拉韦林(Doravirine，MK-1439)，化学名为：3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-噻唑-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈，是由美国默克公司开发的新一代HIV非核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1野生株和耐药突变株都有较强的抑制活性，其活性优于现有的非核苷类药物。该药于2020年11月正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人。
其结构式为：
Figure BDA0003435537880000011
3-氯-5-碘苯酚(Ⅰ)是合成多拉韦林的关键中间体，现有合成方法主要有以下几种：
Figure BDA0003435537880000012
专利WO2011120133，文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1476-1481报道了该中间体的合成方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0003435537880000021
该方法以间氯碘苯为起始原料，在贵金属催化剂及联吡啶配体作用下经间位C-H键硼化-氧化反应一锅法得到目标化合物(Ⅰ)。该方法虽然简短，但是催化剂甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体价格昂贵，导致合成成本极高；而且Oxone吸潮会迅速分解释放出氧气，产生安全隐患。
文献Journal of the American Chemical Society,2011,133(39),15686-15696报道了另一条合成路线，具体路线如下：
Figure BDA0003435537880000022
该方法以3,5-二硝基碘苯为起始原料，经四步化学反应得到目标化合物
(Ⅰ)。该路线起始原料无商业化供应。使用铁粉还原硝基，反应后产生大量铁泥，难以处理；而且在脱甲醚过程需超低温条件，反应条件苛刻，三溴化硼为发烟液体，具有强烈刺激性和腐蚀性，遇水受热会发生爆炸，操作要求高。因此，难以实现规模化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的问题与不足，本发明的目的是提供一种路线简短，操作简便，产率较高，成本低廉的制备多拉韦林中间体的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种多拉韦林中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-氨基-3-氯苯酚溶于有机溶剂，于一定温度下与碘代试剂反应，得到化合物(Ⅱ)；
(2)将上述化合物(Ⅱ)溶于酸中，于一定温度下与亚硝酸或亚硝酸盐经重氮化反应得到重氮盐中间态,该重氮盐中间态原位经还原反应完成后，分离得到粗品化合物(Ⅰ),该粗品化合物(Ⅰ)经精制得到高纯度的目标化合物(Ⅰ)。
该方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0003435537880000031
步骤(1)中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、冰醋酸或者水中的一种或者多种的混合；所述的碘代试剂选自N-碘代琥珀酰亚胺、单质碘或者碘化钠或者碘化钾与氧化剂的复配物，所述氧化剂选自双氧水、碘酸、碘酸钠或者碘酸钾。
作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中，4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂N-碘代琥珀酰亚胺的摩尔比是1.0:0.9～2.0；4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂单质碘或者碘化钠或者碘化钾和氧化剂的摩尔比是1.0:0.5～1:0.5～1.0；所述反应温度为0～100℃。
作为优选，4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂N-碘代琥珀酰亚胺的摩尔比是1.0:1.0～1.5。
作为优选，4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂单质碘或者碘化钠或者碘化钾和氧化剂的摩尔比是1.0：0.5～0.6:0.5～0.8。
作为优选，4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂单质碘或者碘化钠或者碘化钾和氧化剂的反应温度为25～50℃。
步骤(2)中，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或者醋酸，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，所述还原剂为次磷酸、次磷酸钠或者次磷酸钾。
步骤(2)中，化合物(Ⅱ)与亚硝酸盐和次磷酸或者次磷酸盐的摩尔比为1.0：1.0～1.5：1.0～1.5，所述反应温度为0～50℃。
作为优选，化合物(Ⅱ)与亚硝酸盐和次磷酸或者次磷酸盐的反应温度为10～30℃。
步骤(2)中，所述分离方法为：反应完成后，直接过滤得到粗品化合物(Ⅰ)；或者向反应液中加入与水不互溶的有机溶剂进行萃取，萃取出的有机相浓缩除去溶剂得到粗品化合物(Ⅰ)。
作为优选，所述与水不互溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、叔丁基甲基醚、二氯甲烷。
步骤(2)中，所述精制方法为：粗品化合物(Ⅰ)直接减压蒸馏得到纯度98.0％以上的化合物(Ⅰ)；或者通过溶剂结晶得到纯度98.0％以上的化合物(Ⅰ)。
作为优选，所述结晶溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或者几种。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果在于：
(1)本发明方法所用原辅材料及试剂毒性小，安全而且价廉易得，所用试剂都为常规试剂，能够有效降低成本；
(2)本发明方法工艺过程简单，操作方便，条件温和，极大地降低了生产上对于设备的要求；
(3)本发明方法制得的产品收率高、质量好，可以实现规模化生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实施例说明本发明的技术方案。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，而非限制本发明的范围，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一化合物Ⅱ的制备
于反应瓶中加入570mL N,N-二甲基甲酰胺,搅拌下将4-氨基-3-氯苯酚(143.6g,1.0mol)加入反应瓶中；搅拌至溶清后，控温20℃以下，分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(263.2g，1.17mol)；加完后自然升至室温，搅拌反应4h，TLC跟踪监测原料反应完全；控温30℃以下，加入500mL 10％硫代硫酸钠溶液和500mL饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌30min以上，降温至20℃以下，过滤，滤饼用用纯化水淋洗，烘干，得化合物Ⅱ(237.1g)，收率88％。
实施例二化合物Ⅱ的制备
于反应瓶中加入1000mL二氯甲烷,搅拌下将4-氨基-3-氯苯酚(143.6g,1.0mol)加入反应瓶中；搅拌至溶清后，加入碘单质(127.0g，0.5mol)，控温20℃以下，分批加入浓硫酸(122.5g，1.25mol)；一次性加入碘酸(88.0g,0.5mol)；加完后反应体系自然升温至30-35℃，搅拌反应4h，TLC跟踪监测原料反应完全；控温30℃以下，将反应液加入到1000mL 10％硫代硫酸钠溶液中，继续搅拌30min以上，升温蒸除二氯甲烷，降温至20℃以下，过滤，滤饼用纯化水淋洗，烘干，得化合物Ⅱ(245.2g)，收率91％。
实施例三化合物Ⅰ的制备
于反应瓶中加入预先配置好的10％硫酸溶液(68.6g,0.7mol)，控温40℃以下，加入次磷酸钠一水合物(121.9g,1.15mol)，随后加入化合物Ⅱ(269.5g,1.0mol)；控温10℃以下，滴加30％亚硝酸钠溶液(75.9g,1.1mol)；滴完后控温搅拌反应2h,TLC跟踪监测中间体化合物Ⅱ反应完全；过滤，滤饼用纯化水淋洗，烘干，得粗品化合物Ⅰ(185.7g)，收率73％。
实施例四化合物Ⅰ的精制
粗品化合物Ⅰ经减压蒸馏，收集163-167℃馏分，得到HPLC纯度98.9％的化合物Ⅰ。
粗品化合物Ⅰ经乙醇水混合溶剂重结晶，得到HPLC纯度99.2％的化合物Ⅰ。

Claims (10)

1.一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下所示：
Figure FDA0003435537870000011
具体步骤如下：
(1)4-氨基-3-氯苯酚溶于有机溶剂，于一定温度下与碘代试剂反应，得到化合物(Ⅱ)；
(2)将上述化合物(Ⅱ)溶于酸中，于一定温度下与亚硝酸或亚硝酸盐经重氮化反应得到重氮盐中间态，该重氮盐中间态原位经还原反应完成后，分离得到粗品化合物(Ⅰ)，该粗品化合物(Ⅰ)经精制得到高纯度的目标化合物(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、冰醋酸或者水中的一种或者多种的混合，所述的碘代试剂选自N-碘代琥珀酰亚胺、单质碘或者碘化钠或者碘化钾与氧化剂的复配物，所述氧化剂选自双氧水、碘酸、碘酸钠或者碘酸钾。
3.根据权利要求2所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂N-碘代琥珀酰亚胺的摩尔比是1.0:0.9～2.0；4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂单质碘或者碘化钠或者碘化钾和氧化剂的摩尔比是1.0:0.5～1:0.5～1.0，所述反应温度为0～100℃。
5.根据权利要求4所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：所述的4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂N-碘代琥珀酰亚胺的摩尔比是1.0:1.0～1.5，4-氨基-3-氯苯酚与碘代试剂单质碘或者碘化钠或者碘化钾和氧化剂的摩尔比是1.0：0.5～0.6:0.5～0.8，所述反应温度为25～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或者醋酸，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，所述还原剂为次磷酸、次磷酸钠或者次磷酸钾。
7.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物(Ⅱ)与亚硝酸盐和次磷酸或者次磷酸盐的摩尔比为1.0：1.0～1.5：1.0～1.5，所述反应温度为0～50℃。
8.根据权利要求7所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于：化合物(Ⅱ)与亚硝酸盐和次磷酸或者次磷酸盐的反应温度为10～30℃。
9.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述分离方法为：反应完成后，直接过滤得到粗品化合物(Ⅰ)；或者向反应液中加入与水不互溶的有机溶剂进行萃取，萃取出的有机相浓缩除去溶剂得到粗品化合物(Ⅰ)；所述与水不互溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、叔丁基甲基醚、二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述精制方法为：粗品化合物(Ⅰ)直接减压蒸馏得到纯度98.0％以上的化合物(Ⅰ)；或者通过溶剂结晶得到纯度98.0％以上的化合物(Ⅰ)；所述结晶溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或者几种。
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