CN113956312A - 一种莫匹拉韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种莫匹拉韦的制备方法，属于药品制备技术领域。该制备方法，包括以下步骤：(1)将式(Ⅰ)化合物加入到醇类溶剂中，加水、醋酸钠和硫酸羟胺，或者，加水、醋酸钠和盐酸羟胺，进行反应，经后处理，得到式(Ⅱ)化合物；(2)将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加盐酸，进行反应，经后处理和精制，得到莫匹拉韦。该制备方法，操作简单，安全环保，成本较低，有利于产品的规模化生产；制备的产物具有较高的收率，纯度达到99.8％以上；且所得产品适用于原料药的生产。

Description

一种莫匹拉韦的制备方法
技术领域
本申请涉及一种莫匹拉韦的制备方法，属于药品制备技术领域。
背景技术
莫匹拉韦(Molnupiravir)，化学名：4-肟-5′-(2-甲基丙酰基)尿苷(EIDD-2801，MK-4482)，是口服生物活性核糖核苷类似物β-d-N4-hydroxycytidine的前药，具有广谱的抗病毒活性，由于为口服药物，使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人。莫匹拉韦在多种场合被证明对SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV和COVID-19的病原体有效。其结构式为：
Figure BDA0003328708500000011
目前制备莫匹拉韦的主要合成路线有两种，分别是专利公开号WO2019113463、WO2019173602报道的化合物合成路线一，以及专利公开号CN112552288A报道的合成路线二。
路线一的合成路线如下所示：
Figure BDA0003328708500000021
路线二的合成路线如下所示：
Figure BDA0003328708500000022
其中，路线一的多步中间体均为油状物，需要柱层析纯化，导致纯化困难，而且收率较低，成本较高，不利于工业生产；
路线二相较于路线一的优势是去除了柱层析纯化步骤，但在中间体3的制备过程中使用了羟胺水溶液，羟胺水溶液是一种易爆的危险化合物，在工业生产时存在较大危险；按路线二的工艺生产的产品杂质含量高，单个杂质超0.1％，产品纯度较差，收率低，成本高，得不到纯度符合原料药要求的产品；路线二在精制时需要使用有机溶剂，对环境污染较大，综上，路线二也不利于工业化生产。
因此，如果能够提供一种安全、环保、收率高、纯度高、成本低、适合工业化生产的莫匹拉韦的制备方法，将有利于解决现有技术中存在的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本申请提供了一种莫匹拉韦的制备方法，该制备方法操作简单，制备过程安全环保，成本较低；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。
本申请提供的一种莫匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)化合物加入到醇类溶剂中，加水、醋酸钠和硫酸羟胺，或者，加水、醋酸钠和盐酸羟胺，进行反应，经后处理，得到式(Ⅱ)化合物；
(2)将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加盐酸，进行反应，经后处理和精制，得到莫匹拉韦；
其中，
Figure BDA0003328708500000031
本申请的反应路线如下：
Figure BDA0003328708500000032
通过实验发现，本申请步骤(1)中通过使用醋酸钠和硫酸羟胺或者使用醋酸钠和盐酸羟胺，能够有效提高制备过程的安全性以及提高式(Ⅱ)化合物的纯度。由于是固体投料，硫酸羟胺或者盐酸羟胺比羟胺水溶液要稳定安全，可以避免出现羟胺水溶液在搬运、投料和反应过程中出现的危险性；且使用硫酸羟胺或者盐酸羟胺，反应效果较好，得到的式(Ⅱ)化合物的纯度较高。
通过实验发现，在制备莫匹拉韦的过程中出现的主要杂质为式(Ⅱ)化合物(杂质1)的残留以及其水解物(杂质2)，杂质2的结构式如下：
Figure BDA0003328708500000041
按路线二制备的莫匹拉韦，水解杂质很大，且不能去除，而本申请的步骤(2)通过使用盐酸进行脱保护，使用二氯甲烷或三氯甲烷作为溶剂，在盐酸中进行反应，两相反应能有效控制水解杂质(杂质2)的产生。在后处理和精制过程中，利用水解杂质(杂质2)水溶性好的特性，使用纯化水进行重结晶，能有效除去水解杂质(杂质2)。
优选地，所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、醋酸钠以及硫酸羟胺的摩尔比为1:1：(2～2.5)；
或者，所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、醋酸钠以及盐酸羟胺的摩尔比为1:1：(2～2.5)。
优选地，步骤(1)中水为纯化水。
优选地，所述步骤(1)中反应的温度为70～80℃，反应时间为17～20h。
控制步骤(1)中的反应温度在70～80℃，有利于缩短反应时间。
优选地，所述步骤(1)的后处理包括加水，蒸馏去除醇类溶剂，析晶，过滤，水洗，干燥；
所述干燥的温度为50～60℃。
优选地，步骤(1)后处理中的水为纯化水。
优选地，所述步骤(1)中的醇类溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇。
优选地，所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物与盐酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
优选地，所述步骤(2)反应的温度为0～5℃；反应时间为2～3h。
控制步骤(2)的反应时间，有利于式(Ⅱ)化合物剩余量小于0.5％，有利于控制水解杂质的产生量。
优选地，所述步骤(2)中加盐酸时反应体系的温度控制在-5～0℃。
优选地，所述步骤(2)的后处理包括加弱碱调pH值，加水，分液，保留水相，用萃取剂萃取水相，分液，保留有机相；
所述精制包括向浓缩后的有机相中加水，重结晶，过滤，干燥。
优选地，所述步骤(2)中的弱碱为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠；
加弱碱时反应体系的温度控制在0～5℃；
所述pH值为7～8。
优选地，所述萃取剂为脂类溶剂；
所述步骤(2)精制中的干燥的温度为50～60℃。
优选地，步骤(2)中后处理及精制中使用的水均为纯化水。
优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
利用莫匹拉韦产品在水中能溶解，在二氯甲烷或三氯甲烷中基本不溶解，以及杂质1在二氯甲烷或三氯甲烷中的溶解性很大、在水中不能溶解的特性，通过步骤(2)中分液操作，杂质1留在二氯甲烷或三氯甲烷的有机相中，得到的莫匹拉韦产品留在水相中，能够有效除去杂质1，提高了莫匹拉韦产品的纯度。
在步骤(2)的后处理和在步骤(2)的精制过程中，利用杂质2水溶性好的特性，使用纯化水进行重结晶，能够有效除去杂质2，同时省去了路线二中使用有机溶剂进行精制的步骤，相较于路线二，本申请提供的制备方法，更安全环保，所得产品纯度达到99.8％以上，单个杂质小于0.1％，适合工业化生产。
本申请的有益效果包括但不限于：
本申请提供的莫匹拉韦的制备方法，操作简单，安全环保，成本较低，有利于产品的规模化生产；制备的产物具有较高的收率，纯度达到99.8％以上；且所得产品适用于原料药的生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料、溶剂和试剂均通过商业途径购买。
本申请制备莫匹拉韦的反应路线如下：
Figure BDA0003328708500000071
实施例1
本实施例提供了一种莫匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)化合物(200g，0.47mol)加入乙醇(600g)中，搅拌溶清，加入纯化水(400g)，再加入无水醋酸钠(38.5g，0.47mol)和盐酸羟胺(65.3g，0.94mol)，升温至70～80℃，反应17h，降温至40～45℃，加入纯化水(1000g)，减压蒸馏出乙醇，降温至20～30℃，析晶2h，过滤，滤饼用少量水洗，在50～60℃温度下干燥，得到式(Ⅱ)化合物(165g)，纯度99.32％，摩尔收率94.6％；
(2)将式(Ⅱ)化合物(165g，0.45mol)加入三氯甲烷(825g)中，降温至-5～0℃，滴加浓盐酸(67.6g，0.67mol)，滴加完毕后，在温度为0～5℃条件下反应2h，反应完成后，滴加碳酸钠水溶液，在滴加碳酸钠水溶液的过程中控制反应体系的温度为0～5℃，调节反应体系的pH值至7～8，加水(600g)，分液，保留水相，水相分别用乙酸丁酯(330g)萃取两次(330g×2)，分液，保留有机相，浓缩有机相，向浓缩后的有机相中加入纯化水(500g)，加热至40℃溶解，降温至0～5℃，析晶2h，过滤，在温度为50～60℃的条件下干燥，得到产品莫匹拉韦(115g)，纯度99.85％，摩尔收率78.18％。
实施例2
本实施例提供了一种莫匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)化合物(2000g，4.7mol)加入异丙醇(6kg)中，搅拌溶清，加入纯化水(4kg)，再加入无水醋酸钠(385g，4.7mol)和硫酸羟胺(1929g，11.75mol)，升温至70～80℃，反应20h，降温至40～45℃，加入纯化水(10kg)，减压蒸馏出异丙醇，降温至20～30℃，析晶2h，过滤，滤饼用少量水洗，在50～60℃温度下干燥，得到式(Ⅱ)化合物(1600g)，纯度99.09％，摩尔收率91.72％；
(2)将式(Ⅱ)化合物(1600g，4.3mol)加入二氯甲烷(8kg)中，降温至-5～0℃，滴加浓盐酸(438g，4.3mol)，滴加完毕后，在温度为0～5℃条件下反应2h，反应完成后，滴加氨水，在滴加氨水的过程中控制反应体系的温度为0～5℃，调节反应体系的pH值至7～8，加水(4.8kg)，分液，保留水相，水相分别用乙酸乙酯(3.2kg)萃取两次(3.2kg×2)，分液，保留有机相，浓缩有机相，向浓缩后的有机相中加入纯化水(4kg)，加热至40℃溶解，降温至0～5℃，析晶2h，过滤，在温度为50～60℃的条件下干燥，得到产品莫匹拉韦(1088g)，纯度99.82％，摩尔收率76.27％。
实施例3
本实施例提供了一种莫匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)化合物(100kg，235mol)加入异丙醇(300kg)中，搅拌溶清，加入纯化水(200kg)，再加入无水醋酸钠(19.3g，235mol)和硫酸羟胺(77.2kg，470mol)，升温至70～80℃，反应20h，降温至40～45℃，加入纯化水(500kg)，减压蒸馏出异丙醇，降温至20～30℃，析晶2h，过滤，滤饼用少量水洗，在50～60℃温度下干燥，得到式(Ⅱ)化合物(83.5kg)，纯度大于99.20％，摩尔收率95.73％；
(2)将式(Ⅱ)化合物(80kg，216mol)加入二氯甲烷(400kg)中，降温至-5～0℃，滴加浓盐酸(32.8kg，324mol)，滴加完毕后，在温度为0～5℃条件下反应3h，反应完成后，滴加氨水，在滴加氨水的过程中控制反应体系的温度为0～5℃，调节反应体系的pH值至7～8，加水(240kg)，分液，保留水相，水相分别用乙酸乙酯(160kg)萃取两次(160kg×2)，分液，保留有机相，浓缩有机相，向浓缩后的有机相中加入纯化水(200kg)，加热至40℃溶解，降温至0～5℃，析晶2h，过滤，在温度为50～60℃的条件下干燥，得到产品莫匹拉韦(72kg)，纯度99.88％，摩尔收率80.75％。
本申请提供的莫匹拉韦的制备方法，操作简单，成本较低，安全环保，具有较高收率，且制备的莫匹拉韦产品的纯度高达99.8％以上，所得莫匹拉韦产品适用于原料的生产；通过实施例1-3可知，该制备方法不仅适用于实验室制备莫匹拉韦，也适用于工业上大规模生产莫匹拉韦。
使用的弱碱碳酸氢钠或者碳酸钠适合在实验室小规模的制备中使用，在工业化大规模生产中不建议使用。
以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)化合物加入到醇类溶剂中，加水、醋酸钠和硫酸羟胺，或者，加水、醋酸钠和盐酸羟胺，进行反应，经后处理，得到式(Ⅱ)化合物；
(2)将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加盐酸，进行反应，经后处理和精制，得到莫匹拉韦；
其中，
Figure FDA0003328708490000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、醋酸钠以及硫酸羟胺的摩尔比为1:1：(2～2.5)；
或者，所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、醋酸钠以及盐酸羟胺的摩尔比为1:1：(2～2.5)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应的温度为70～80℃，反应时间为17～20h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的后处理包括加水，蒸馏去除醇类溶剂，析晶，过滤，水洗，干燥；
所述干燥的温度为50～60℃。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的醇类溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物与盐酸的摩尔比为1：(1～1.5)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应的温度为0～5℃；反应时间为2～3h，所述步骤(2)中加盐酸时反应体系的温度控制在-5～0℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的后处理包括加弱碱调pH值，加水，分液，保留水相，用萃取剂萃取水相，分液，保留有机相；
所述精制包括向浓缩后的有机相中加水，重结晶，过滤，干燥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的弱碱为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠；
加弱碱时反应体系的温度控制在0～5℃；
所述pH值为7～8。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为脂类溶剂；所述干燥的温度为50～60℃。
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