CN113880903A - 莫那比拉韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
莫那比拉韦的制备方法，涉及医药技术领域。该方法以胞苷(1)为起始物料，经过羟基保护得到化合物2；化合物2通过异丁酰氯酰化得到双酰化中间体3，化合物3经过区域选择性脱酰化和羟胺化串联反应得到化合物4，最后化合物4脱保护，精制得到成品莫那比拉韦(5)，工艺路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗病毒药物莫那比拉韦(Molnupiravir)的制备方法。
背景技术
莫那比拉韦(Molnupiravir)(代号MK-4482或EIDD-2801)是美国默沙东公司研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物的口服用药。该药物是一种SARS-CoV2聚合酶抑制剂，经研究证实，在动物实验中，莫那比拉韦用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒，并在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。因而研究小组认为，如果莫那比拉韦在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，默沙东公司已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，该药物将有巨大的市场前景。
莫那比拉韦(Molnupiravir)的化学名为：((2R，3S，4R，5R)-3，4-二氢-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基异丁酯，其化学结构式如下：
目前莫那比拉韦(Molnupiravir)的合成方法根据起始原料不同，主要分为两大类：
1、以尿苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir)的方法，主要报道如下
1.1专利WO2019113462A报道的以尿苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir) 的合成路线：
该合成路线以尿苷为起始原料，先将双羟基用丙酮叉进行保护，然后和异丁酸酐反应进行酯化，接着与1，2，4-三唑在三氯氧磷作用下进行缩合，再与羟胺试剂反应，最后酸解脱去丙酮叉保护，得到最终产物莫那比拉韦。
该合成路线起始物料尿苷价格较高，且供应有限。中间体与1，2，4-三唑的反应收率仅有29％，羟胺化反应收率也只有60％，严重影响总体收率；且该工艺路线中使用三氯氧磷，毒性较大，会产生大量酸性废水，综合三废多，因此该工艺并不适合工业化大生产。工艺路线如下所示：
1.2 Alexander Steiner、Desiree Znidar等在European Journal of OrganicChemistry上报道对上述专利W02019113462A路线进行了优化。
该优化路线先将尿苷与1，2，4-三唑进行反应，然后进行丙酮叉保护双羟基，再进行酯化、羟胺化，最后脱保护得到最终产物莫那比拉韦。
该路线虽然优化了与1，2，4-三唑反应步骤，整体收率得到大大提高。但是改路线起始物料未改变，且依旧没有避免三氯氧磷的使用，三废多的问题任然没有解决。环保压力大，依然不适合大规模的工业化生产。具体工艺路线如下：
2、以胞苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir)的方法，主要报道如下
2.1酶催化合成工艺路线：
Vasudevan，N；Ahlqvist，Grace P.等报道了两条酶催化合成莫那比拉韦的工艺路线。两条路线都是以胞苷为起始物料，它们的区别在于合成顺序的变换。其一胞苷先选择性单酯化，再羟胺化时得到75％收率的莫那比拉韦。其二胞苷先进行羟胺化，然后再选择性单酯化时得到37％的莫那比拉韦。
该路线工艺步骤转化减少到两次，更昂贵的尿苷被胞苷取代。而且消除了保护基团和衍生化的使用。但是该路线工艺使用酶催化反应，对催化剂的负载，溶剂以及酶催化的原料质量都有较高的要求，此外，该工艺的分离纯化方式需要进一步优化。介于以上种种，该工艺路线工业化大生产的成本较高。具体工艺路线如下：
2.2 Vijayagopal Gopalsamuthiram，Corshai Williams等报道以胞苷为起始物料的化学合成路线
该路线工艺以胞苷为起始物料，经过三步或者四步反应得到产物莫那比拉韦。四步反应过程为，胞苷在硫酸条件下，进行丙酮叉保护双羟基，得到丙酮叉保护的硫酸盐；然后经过异丁酸酐选择性单酯化、硫酸羟胺进行羟胺化，最后甲酸脱保护得到产物莫那比拉韦。三步反应过程为硫酸羟胺进行羟胺化的同时又脱去丙酮叉保护，一步得到产物莫那比拉韦。
该路线用更容易获得且更便宜的胞苷代替尿苷。化学转化使用低成本、简单的试剂，收率从17％提高到44％。可从最长的线性序列中串联减少了一个步骤，对比原报道化学工艺有了较大的提升。但该工艺还是存在些问题，首先硫酸盐中间体不稳定，丙酮叉保护基容易脱落；其次使用的有机碱DBU价格较昂贵，单酰化效率不高。最后该路线最后一步使用甲酸脱保护，不利于产物的分离纯化，产物莫那比拉韦的质量较难提高。具体工艺路线如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种更适合于工业化生产，易分离纯化的莫那比拉韦的制备方法。为了实现本发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种莫那比拉韦(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：
第一步，胞苷(1)在酸性条件下与丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或者丙酮和2，2-二甲氧基丙烷按一定比例混合的溶剂反应，反应结束，在低温下用碱调节体系为碱性，浓缩，浓缩粗产品直接进行第二步反应；
第二步，往步骤1)的粗产品中加入有机溶剂，再加入碱，和异丁酰卤反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行后处理后，得到浓缩物
第三步，往步骤2)浓缩物中加入溶剂和羟胺化试剂反应，反应完毕后进行后处理，得到化合物4；
第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，反应完毕后进行后处理，得到莫那比拉韦(化合物5)。
在一些实施例中，第一步所述丙酮和2，2-二甲氧基丙烷体积比为约10∶1至1∶1。
在一些实施例中，第二步所述有机溶剂可选自腈类溶剂如乙腈、醚类溶剂如四氢呋喃、叔丁基甲基醚，酮类溶剂如丙酮、卤代烃类溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯甲烷等溶剂中的一种或几种，在一些实施例中，所述有机溶剂可选自乙腈或二氯甲烷。
在一些实施例中，第三步所述羟胺化试剂可为硫酸羟胺、盐酸羟胺或三氟甲磺酸羟胺等。在一些实施例中，第一步或第二步所述的碱可以是同一种，也可以不同种，如均可以选自常用的有机碱或无机碱，常用的无机碱如铵盐和周期表的I族至XII族的金属氢氧化物或碳酸盐。在某些实施方案中，所述金属选自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；在一些实施例中，所述的碱选自铵、钾、钠、钙和镁盐，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
第一步碱的用量以最终的体系pH值为准，pH范围8.0至10.0；
在一些实施例中，所述第二步的化合物2、碱和异丁酰卤的摩尔比为约1.0∶2.0∶1.0 至约1.0∶5.0∶4.0；
在一些实施例中，所述第三步化合物3和羟胺化试剂摩尔比为约1∶3至约1∶10；反应先将体系pH调至约7.0至约10.0，待双酰化产物完全转化为单酰化产物，再将体系的pH调至0至5.0。
在一些实施例中，第四步，所述含羟胺的酸性体系，包括羟胺的强酸盐，如盐酸羟胺；或含羟胺的酸性溶液，pH为0至3.0。
在一些实施例中，所述后处理包括常规的有机合成反应的后处理方法，如根据反应完毕后体系的性质，可选择浓缩、萃取、洗涤、重结晶、过滤和/或烘干等中的一种或几种进行操作，所用纯化溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、环己烷、水等一种或多种。
在一些实施例中，所述莫那比拉韦的制备方法，包括以下步骤：
第一步，胞苷(1)在硫酸条件下，与2，2-二甲氧基丙烷反应，进行丙酮叉保护双羟基硫酸盐，在低温下用碱调节体系为碱性，确保丙酮叉保护中间体(化合物2)稳定，然后进行浓缩去除体系中多余的2，2-二甲氧基丙烷和副产物甲醇，浓缩粗产品可以直接进行第二步反应；
第二步，第一步粗产品，加入溶剂，加入碱，和异丁酰氯反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行浓缩，萃取，洗涤，浓缩得到油状物，可以直接进行下一步羟胺化反应。
第三步，在第二步浓缩物中加入溶剂，加入硫酸羟胺反应，得到羟胺化产物(化合物4)，然后进行浓缩，萃取，洗涤，浓缩，纯化结晶、过滤、烘干，得到固体化合物4；
第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，然后浓缩、萃取、洗涤、浓缩、纯化结晶，得到成品莫那比拉韦；以上合成路线示意如下：
本发明具有如下优点：
本发明从易得原料胞苷开始，经过简单反应，得到稳定的各中间体化合物，收率高，通过四步反应获得莫那比拉韦，总收率大于70％，纯度高于99％。制备过程产生的三废少，操作简单。该工艺在确保产品的纯度下下也可多步骤连续投料，更加适合工业化大生产的需求。
通过对比已报道的工艺路线，本发明通过双酰化和高区域选择性脱酰化工艺实现了高效率的6-位羟基单酰化和胞嘧啶碱基的羟胺化，突破了已有工艺在6-位羟基单酰化上高成本、低效率的局限性。全工艺选取易得、便宜的物料，各步反应操作简单，各中间体化合物质量稳定。此外，全工艺选取了低毒性、易回收、可循环使用的试剂，对环境较友好，三废排放量少，经济效益高，适合大规模生产。
本发明的合成方法具有反应条件温和，安全性高，操作简便，终产物的纯化处理简单，各中间体，产物纯度高，质量稳定，原料易得、价格低廉，总收率高等优点。并且该方法三废量少，各步溶剂经过简单蒸馏、干燥就能直接重复利用，大大降低了生产成本，适合大规模工业化生产需求。
附图说明
图1示本发明实施例2成品莫那比拉韦的核磁氢谱；
图2示本发明实施例2成品莫那比拉韦的核磁碳谱；
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
1.1化合物4的制备：
反应A：在反应瓶中加入化合物1(胞苷)(5g，20mmol)、丙酮(80mL)和2，2-二甲氧基丙烷(10mL)，降温0℃下滴加浓硫酸(1mL，20mmol)，升至室温反应约10小时，至化合物1反应完全。降温0℃下滴加20％氢氧化钠水溶液，调节体系pH＝8～10。减压蒸馏丙酮至无馏分。向残留物中加入乙腈(50mL)，加热至60℃以上，搅拌30分钟，过滤。再向滤饼加入乙腈(20mL)，加热至60℃搅拌30分钟，过滤得到滤液。合并滤液，加无水硫酸钠干燥，过滤后得到化合物2的乙腈溶液，直接用于下一步反应。
反应B：向上一步化合物2的乙腈溶液中加入三乙胺(6.1g，60mmol)，降温至0℃下滴加异丁酰氯(5.5g，50mmol)。升至室温反应约5小时，至化合物2反应完全。滴加1N 盐酸调节体系pH＝5～6，减压蒸馏乙腈。残留物中加入二氯甲烷(50mL)和水(5mL)，分层，有机相依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机相蒸馏除去二氯甲烷，得到油状物化合物3。
反应C：向上步化合物3中加入异丙醇水溶液(66mL，含水24％)，搅拌溶解，加入硫酸羟胺(3.3g，20mmol)和氢氧化钠(1.2g，30mmol)，室温下反应约5小时至化合物3 反应完全。再加入硫酸羟胺(9.8g)，加热至80℃，反应约20小时至中间态反应完全。减压蒸馏异丙醇，向残留物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)，搅拌分层。有机相依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，减压蒸馏乙酸乙酯，得到化合物4粗品。粗品通过乙醇水混合体系重结晶，得到化合物4(5g，纯度大于98.5％)。
1.2成品莫那比拉韦制备：
化合物4(5mmol)溶于异丙醇水溶液(16.6mL，含水12％)，加入盐酸羟胺(1.39g，20mmol)，加热至70℃，反应约24小时，至化合物4反应完全。加入固体碳酸氢钠，搅拌至体系中性。搅拌过滤，母液减压蒸馏异丙醇。剩余残留物中加入水(5mL)，搅拌溶解，用乙酸乙酯(20mL*5次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干。得到莫那比拉韦粗品。粗品用异丙醇和环己烷混合溶剂重结晶，得到产物莫那比拉韦。收率大约70％，纯度＞99％。
实施例2：
2.1化合物4的制备：
反应A：室温下，将胞苷(150kg，1.0eq)、2，2-二甲氧基丙烷(256kg，4.0eq)和丙酮(1950kg)加入反应釜，搅拌均匀。降温至0℃以下，滴加浓硫酸。升温至室温反应 10小时至胞苷反应完全，降温至0℃下，滴加三乙胺(约130kg)至体系pH＝8～10。减压浓缩至无馏分，加入乙腈(1500kg)，搅拌均匀，得到化合物2的乙腈溶液，直接用于下一步反应。
反应B：室温下，向上步化合物2的乙腈溶液中加入三乙胺(187kg，3.0eq)和4-二甲氨基吡啶(7.5kg，0.1eq)，搅拌均匀。降温至0℃下，滴加异丁酰氯(164kg，2.5eq)。保温5℃反应约3小时至化合物2反应完全，滴加1N盐酸调节pH＝5～6，减压浓缩乙腈。残留物加入二氯甲烷(2000kg)和水(300kg)，搅拌，静置分层。有机相依次用10％碳酸氢钠水溶液(400kg)和25％食盐水(400kg)洗涤。有机相减压浓缩至无馏分，残留物加入异丙醇(1200kg)，搅拌溶解，得到化合物3的异丙醇溶液，直接用于下一步投料。
反应C：室温下，向化合物3的异丙醇溶液中加入水(400kg)，搅拌均匀，加入硫酸羟胺(100kg，1.0eq)和氢氧化钠(37.0kg，1.5eq)。室温反应约5小时至化合物3反应完全，再次加入硫酸羟胺(300kg，3.0eq)。加热升温至80℃，反应约20小时至中间态反应完全。减压浓缩异丙醇，加入乙酸乙酯(1300kg)和水(300kg)，搅拌，静置分层。有机相分别用10％碳酸氢钠水溶液(400kg)和25％食盐水(400kg)洗涤。有机相减压浓缩至无馏分。残留物加入乙醇(240kg)和水(1200kg)，搅拌加热至75℃，搅拌溶解，降温5℃析晶，过滤，烘干，得到白色固体化合物4(纯度98.5％)。
2.2成品莫那比拉韦制备：
室温下将化合物4(165kg，1.0eq)、异丙醇(1200kg)和水(165kg)加入反应釜，搅拌均匀，加入盐酸羟胺(124kg，4.0eq)。加热升温至70℃，反应约24小时至化合物4 反应完全。降温至40～50℃，分批次加入碳酸氢钠固体至体系pH＝7。体系过滤，母液减压蒸馏异丙醇。残留物中加入水(400kg)，搅拌溶解。加入乙酸乙酯(1000kg)萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至馏分，得到粗品莫那比拉韦。
粗品莫那比拉韦加入纯化水(600kg)，搅拌升温至70～80℃，溶解完全。加入活性炭(10kg)，保温65℃搅拌30分钟，趁热压滤至析晶釜中。搅拌降温至5℃析晶，离心过滤，得到白色固体湿品，50℃下烘干，得到成品莫那比拉韦(105kg，收率71.4％，纯度 99.2％)。
Claims (10)
1.一种莫那比拉韦(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：
第一步，胞苷(1)在酸性条件下与丙酮、2,2-二甲氧基丙烷或者丙酮和2,2-二甲氧基丙烷按一定比例混合的溶剂反应，反应结束，在低温下用碱调节体系为碱性，浓缩，浓缩粗产品直接进行第二步反应；
第二步，往步骤1)的粗产品中加入有机溶剂，再加入碱，和异丁酰卤反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行后处理后，得到浓缩物
第三步，往步骤2)浓缩物中加入溶剂和羟胺化试剂反应，反应完毕后进行后处理，得到化合物4；
第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，反应完毕后进行后处理，得到莫那比拉韦(化合物5)。
2.如权利要求1所述制备方法，第一步所述丙酮和2,2-二甲氧基丙烷体积比为10：1至1：1。
3.如权利要求1所述制备方法，第三步所述羟胺化试剂为硫酸羟胺、盐酸羟胺或三氟甲磺酸羟胺。
4.如权利要求1所述制备方法，第一步碱的用量以最终的体系pH值为准，pH范围8.0至10.0。
5.如权利要求1所述制备方法，所述第二步的化合物2、碱和异丁酰卤的摩尔比为1.0:2.0:1.0至1.0:5.0:4.0。
6.如权利要求3或4所述制备方法，所述的碱可以是同一种，也可以不同种，如均可以选自碱选自铵、钾、钠、钙和镁氢氧化物，伯胺、仲胺和叔胺。
7.如权利要求5所述制备方法，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或异丙胺。
8.如权利要求1所述制备方法，所述第三步化合物3和羟胺化试剂摩尔比为1:3至1:10；反应先将体系pH调至7.0至10.0，待双酰化产物转化为单酰化产物，再将体系的pH调至0至5.0。
9.如权利要求1所述制备方法，第四步，所述含羟胺的酸性体系为羟胺的强酸盐，或pH为0至3.0含羟胺的酸性溶液。
10.如权利要求1-8任一所述莫那比拉韦的制备方法，包括以下步骤：
第一步，胞苷(1)在硫酸条件下，与2,2-二甲氧基丙烷反应，进行丙酮叉保护双羟基硫酸盐，在低温下用碱调节体系为碱性，确保丙酮叉保护中间体(化合物2)稳定，然后进行浓缩去除体系中多余的2,2-二甲氧基丙烷和副产物甲醇，浓缩粗产品可以直接进行第二步反应；
第二步，第一步粗产品，加入溶剂，加入碱，和异丁酰氯反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行浓缩，萃取，洗涤，浓缩得到油状物，可以直接进行下一步羟胺化反应。
第三步，在第二步浓缩物中加入溶剂，加入硫酸羟胺反应，得到羟胺化产物(化合物4)，然后进行浓缩，萃取，洗涤，浓缩，纯化结晶、过滤、烘干，得到固体化合物4；
第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，然后浓缩、萃取、洗涤、浓缩、纯化结晶，得到成品莫那比拉韦；以上合成路线示意如下：
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
| CN114560894A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-31 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种抗新冠药物Molnupiravir的制备方法 |
| CN114773405A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-07-22 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种莫那比拉韦的制备方法 |
| CN115057902A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-09-16 | 海化生命(厦门)科技有限公司 | 一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法 |
| CN115873055A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-31 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法 |
| CN116041332A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-05-02 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法 |
| CN116041403A (zh) * | 2022-09-29 | 2023-05-02 | 成都化润药业有限公司 | 一种莫努匹韦的制备方法 |
| WO2023071293A1 (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种莫匹拉韦的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102725303A (zh) * | 2010-01-28 | 2012-10-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为抗hcv化合物的4‘-叠氮基-核苷 |
| CN112552288A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-03-26 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法 |
-
2021
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102725303A (zh) * | 2010-01-28 | 2012-10-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为抗hcv化合物的4‘-叠氮基-核苷 |
| CN112552288A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-03-26 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法 |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023071293A1 (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种莫匹拉韦的制备方法 |
| CN115057902A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-09-16 | 海化生命(厦门)科技有限公司 | 一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法 |
| CN115057902B (zh) * | 2022-02-25 | 2023-12-08 | 海化生命(厦门)科技有限公司 | 一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法 |
| CN114560894A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-31 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种抗新冠药物Molnupiravir的制备方法 |
| CN114560894B (zh) * | 2022-03-11 | 2023-06-20 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种抗新冠药物Molnupiravir的制备方法 |
| CN114773405A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-07-22 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种莫那比拉韦的制备方法 |
| CN116041403A (zh) * | 2022-09-29 | 2023-05-02 | 成都化润药业有限公司 | 一种莫努匹韦的制备方法 |
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