KR100449317B1

KR100449317B1 - 알부틴 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100449317B1
Application number: KR10-2002-0018517A
Authority: KR
Inventors: 이태석; 육진수; 이종수; 유창현; 이주철; 이철민; 이완희
Original assignee: 주식회사 엔지켐
Priority date: 2001-06-14
Filing date: 2002-04-04
Publication date: 2004-09-18
Also published as: KR20020095422A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4'-하이드록시페닐-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드의 제조방법에 관한 것으로서, 루이스산 촉매의 존재 하 및 비양성자성 비극성 용매 중에서 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 하이드로퀴논을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 알부틴 유도체의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

Description

알부틴 유도체의 제조방법{Process for the preparation of arbutin derivatives}

본 발명은 알부틴 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화장품의 원료로 주로 사용되는 알부틴을 제조하기 위한 중간체로서 유용하며, 하기 화학식 1로 표시되는 4'-하이드록시페닐-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법은 미국특허 제3,201,385호, 유럽특허공고 제236,027호, 일본 특개소 제62-263,195호 등에 개시되어 있으며, Carbohydrate Research, 1998, 307, 351-354와 Carbohydrate Research, 2001, 330,459-468 등에도 유사한 반응들이 발표되어 있다. 상기 문헌들에 발표되어 있는 알부틴 유도체의 제조방법은 하이드로퀴논을 사용하는 경우와 단일 보호된 하이드로퀴논을 사용하는 경우로 구분된다.

하이드로퀴논을 사용하는 방법의 대표적인 예는 J. Conchie, G. A. Levvy 및 C. A. Marsh의 Advances in Carbohydrate Chemistry, vol. 12, 157 페이지에 기술되어 있으나, 이들 방법은 갈변과 낮은 수율, 이차 히드록시기의 존재에 기인한 이차 반응에 의하여 다량의 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논이 생성되는 단점이 있다. 일본 특개소 제62-263,195호는 모노 및/또는 폴리 에틸렌글리콜디알킬에테르와 같은 끓는점이 높은 유기용매의 존재 하에서, β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 하이드로퀴논을 고온, 감압 하에 짝지움 반응시켜 테트라아세틸알부틴을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 하이드로퀴논의 하이드록시 그룹을 보호하지 않은 장점이 있지만 고온, 감압을 해야하는 등 공정 조건이 가혹하고, 고온에서 반응이 진행되면서 반응액이 혼탁해지는 단점이 있다. 유럽특허공보 제263,027호는 금속촉매의 존재 하에서 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 하이드로퀴논을 반응시키는 것을 개시하고 있으며, 상기 방법은 반응 공정은 비교적 간편하지만 사용하는 금속 촉매가 고가이며, 수율이 낮은 단점이 있다.

단일 보호된 하이드로퀴논을 사용하는 경우에는 하이드로퀴논의 이차 하이드록시기를 보호기로 보호함에 의하여, 단순히 하이드로퀴논을 사용한 반응에서 발생할 수 있는 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논 부산물의 생성을 억제할 수 있는 장점이 있다. 이와 같은 방법의 예는 미국특허 제3,201,385호에 개시되어 있으며, 상기 문헌에서는 하나의 하이드록시기를 벤질 보호기로 보호한 하이드로퀴논을 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 짝지움 반응시켜, 보호된 테트라아세틸알부틴을 합성한 다음, 벤질 보호기를 제거하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 이 반응은 고온에서 수행되어야 하며, 수율이 낮고, 반응 후 벤질 보호를 제거하기 위하여 Pd와 같은 고가의 귀금속 촉매를 사용하여, 수소화 반응을 진행하여야 하는 등 공정이 복잡하고, 보호기 제거 공정이 추가적으로 도입되어야 하는 단점이 있다. 단일 보호된 하이드로퀴논을 사용하는 또 다른 방법은 대한민국 특허출원 제2000-27129호에 개시되어 있다. 상기 방법은 일반적인 유기용매 중에서 촉매로서 BF₃·Et₂O와 같은 루이스산을 이용하여 반응을 진행한 것으로서, 이 반응은 반응이 느리거나 갈변의 우려가 있을 뿐만 아니라, 반응에 사용되는 단일 보호된 하이드로퀴논의 제조가 쉽지 않고, 반응 부산물을 반응액으로부터 제거하기 어려운 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 종래 방법에 수반되는 혼탁한 색깔, 낮은 수율, 고온 반응, 감압 반응, 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논 부산물의 생성 등의 문제점을 해결하기 위하여, 연구를 진행한 결과, 상온에서 색깔이 거의 변하지 않으며, 높은 수율로 알부틴 유도체를 제조할 수 있는 방법을 개발하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 반응 조건이 온화하고, 반응 수율이 높을 뿐만 아니라, 반응물의 색상이 혼탁해지지 않는 알부틴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 반응 부산물의 생성을 감소시킬 뿐만 아니라, 이들을 효과적으로 제거할 수 있는 알부틴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 루이스산 촉매의 존재 하 및 비양성자성 비극성 용매 중에서 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 하이드로퀴논을 반응시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 알부틴 유도체의 제조방법을 제공한다.

여기서, 상기 비양성자성 비극성 용매로는 디이소프로필에테르를 상기 β-D-글루코오스 펜타아세테이트에 대하여 2배에서 20배의 중량비로 사용하고, 상기 루이스산 촉매로는 삼불화붕소 디에틸에테르 착물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응액을 20 내지 50℃의 온도에서 알코올과 물을 이용하여 재결정하여 부산물인 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논 및 미반응 하이드로퀴논을 제거하는 공정을 더욱 포함하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 알부틴 유도체의 제조방법은 반응 물질로서 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 하이드로퀴논을 사용하며, 반응 용매로서 비양성자성 비극성 용매를 사용한다. 상기 반응에서 반응물질인 하이드로퀴논은 β-D-글루코오스 펜타아세테이트에 대하여 1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 2당량을 사용하면 가장 바람직하다. 상기 하이드로퀴논의 사용량이 1당량 이하인 경우에는 부산물의 생성이 증가하며 반응 수율이 낮아지며, 상기 하이드로퀴논의 사용 상한은 본 발명의 반응에 있어서 특별한 임계적 의미는 없으나, 사용량이 너무 많으면 다량의 하이드로퀴논의 제거가 필요하고, 갈변 현상을 유발하여 바람직하지 못하다.

상기 반응의 용매로는 테트라히드로퓨란(THF), 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산벤젠, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등을 고려할 수 있으나, 하이드로퀴논, β-D-글루코오스 펜타아세테이트 및 화학식(1)의 목적 화합물의 용해도, 반응조건, 부산물의 생성 등을 고려하면, 비양성자성 비극성 용매를 사용하여야 하며, 특히 β-D-글루코오스 펜타아세테이트에 대하여 디이소프로필에테르를 2배에서 20배의 중량비로 사용하는 것이 바람직하다. 여기서, 디이소프로필에테르등의 비양성자성 비극성 용매를 사용하지 않으면 반응이 매우 느리거나 거의 진행하지 않으며 상온에서 갈변하는 경우도 있다. 또한 상기 디이소프로필에테르 등의 비양성자성 비극성 용매의 사용량이 2배 미만일 경우에는 반응액이 갈변할 우려가 있으며, 20배를 초과하면 반응속도가 느려져 실용적이지 못하다.

본 발명에 따른 반응에서는, 반응 중 생성되는 아세트산을 포집하기 위하여, β-D-글루코오스 펜타아세테이트에 대하여 1.5 당량에서 2.0 당량의 루이스산을 첨가할 수 있으며, 상기 루이스산으로는 BF₃-OEt₂, ZnCl₂, AlCl₃, TiCl₄등을 사용할 수 있으나, 반응 후 처리를 고려할 때 삼불화붕소 디에틸에테르 착물(BF₃-OEt₂)을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같이 아세트산을 포집하는 루이스산 촉매를 사용함에 따라 반응 중 생성되는 아세트산을 제거하기 위한 감압 반응을 수행할 필요가 없다. 이때 루이스산의 사용량이 1.5당량 미만일 경우에는 반응 중 생성되는 아세트산을 충분히 포집할 수 없으며, 2당량을 초과하여도 추가적인 효과를 얻을 수 없다.

본 발명에 따른 알부틴 유도체의 제조방법은 15 내지 50℃의 온도에서 3 내지 6시간 동안 진행하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상온 및 상압의 조건에서 4시간 동안 진행한다. 반응이 완료되면, 용매는 감압하여 제거하고 크로마토그래피, 재결정 등의 방법으로 목적화합물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 알부틴 유도체의 제조방법에서는 부산물로서 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논이 약 2 내지 3% 생성되나, 알코올과 물, 바람직하게는 톨루엔과 물을 이용하여 20 내지 50℃의 온도에서 재결정하여 상기 부산물 뿐 만 아니라, 미반응의 하이드로퀴논을 효과적으로 제거할 수 있다. 이와 같은 재결정 과정에서 사용되는 알코올 및 물은 목적화합물인 4'-하이드록시페닐-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드에 대하여 중량비로 각각 1 내지 10배를 사용하는 것이 바람직하다. 이때 톨루엔 및 물의 사용량이 1배 미만인 경우에는 높은 순도로 목적화합물을 얻을 수 없으며, 10배를 초과하면 재결정 효율이 저하될 우려가 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

4'-하이드록시페닐-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드 제조

2L반응기에 디이소프로필에테르 78ml와 β-D-글루코오스 펜타아세테이트 39g, 하이드로퀴논 22g을 넣고 실온에서 10분간 교반한 다음, 삼불화붕소-디에틸에테르 19,0ml를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 중 용매로 사용된 디이소프로필에테르를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄으로 잔사를 용해시킨 후, 암모니아 수용액으로 추출한다. 다음으로, 디클로로메탄을 감압하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통하여 분리하여, 목적화합물 40.5g(수율 91%)을 흰색 고체로 얻었다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ6.85(d, 2H), 6.73(d, 2H), 5.27-5.11(m, 3H), 4.91(d, 1H), 4.78(bs, 1H), 4.26(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 3.77(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.01(s, 3H)

[실시예 2]

4'-하이드록시페닐-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드의 제조 (재결정법)

2L반응기에 디이소프로필에테르 78ml와 β-D-글루코오스 펜타아세테이트 39g, 하이드로퀴논 22g을 넣고 실온에서 10분간 교반한 다음, 삼불화붕소-디에틸에테르 19,0ml를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 중 용매로 사용된 디이소프로필에테르를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄으로 잔사를 용해시킨 후, 암모니아 수용액으로 추출한다. 다음으로, 디클로로메탄을 감압하여 제거하고, 톨루엔을 가하고 가열하여 모든 잔사를 용해시킨 후, 물을 가하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한다. 이를 건조없이 톨루엔/물에서 재결정하여 목적 화합물 32.5g(수율 80%)을 흰색 고체로 얻었다.

본 발명에 따른 알부틴 유도체의 제조방법은 첫째, 종래의 경우 100℃ 이상의 고온에서 반응을 진행하여야 하는 공정상의 문제점과, 이로 인하여 생기는 혼탁한 색깔을 제거해야 하는 문제점이 있었으나, 본 발명에서는 온화한 조건인 실온에서 반응을 진행할 수 있고, 부산물의 생성을 억제할 수 있으므로, 상기 화학식 1의 화합물을 순수한 백색 결정으로 얻을 수 있다.

둘째, 종래 방법의 경우, 반응 중에 생성되는 아세트산을 제거하기 위하여 20mmHg이하의 감압 조건에서 반응을 진행하여야 하였으나, 본 발명에서는 루이스산 촉매를 1.5 내지 2.0 당량 사용하여 반응을 진행함으로서 반응 중에 생성되는 아세트산을 제거하는 별도의 공정 없이 목적화합물을 얻을 수 있다.

셋째, 종래 방법의 경우, 반응물의 갈변 및 부산물의 제거를 위하여, 단일 보호된 하이드로퀴논을 사용하거나, 몇 가지 단계의 복잡한 정제과정을 통해 목적 화합물을 얻었으나, 본 발명에서는 치환되지 않은 하이드로퀴논을 사용하므로 제조방법이 간편하고, 물 및/또는 알코올의 혼합용매 중에서 재결정하는 단순한 정제과정을 통하여 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논과 같은 부생성물과 미반응의 하이드로퀴논을 효과적으로 제거할 수 있으므로, 높은 수율 및 순도로 목적화합물을 얻을 수 있다.

Claims

루이스산 촉매의 존재 하 및 비양성자성 비극성 용매 중에서 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 하이드로퀴논을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 비양성자성 비극성 용매로서 디이소프로필에테르를 상기 β-D-글루코오스 펜타아세테이트에 대하여 2배에서 20배의 중량비로 사용하고, 상기 루이스산 촉매로서 삼불화붕소 디에틸에테르 착물을 사용하는 것을 특징으로 하는 알부틴 유도체의 제조방법.

[화학식 1]
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제1항에 있어서, 반응액을 알코올과 물의 혼합용액으로 20 내지 50℃의 온도에서 재결정하여 부산물인 디-O-(2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-β-D-글루코오스)-1,4-하이드로퀴논 및 미반응 하이드로퀴논을 제거하는 공정을 더욱 포함하는 알부틴 유도체의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 알코올 및 물은 목적화합물인 4'-하이드록시페닐-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드에 대하여 중량비로 각각 1 내지 10배를 사용하는 것을 특징으로 하는 알부틴 유도체의 제조방법.