CN117964544A - 一类异吲哚啉衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类异吲哚啉衍生物的合成方法，主要解决该类化合物通过常规的方式很难实现大规模合成的技术问题。本发明合成方法通过将取代的邻二甲苯与NBS反应得到二溴化合物I，将二溴化合物I与苄基胺反应得到苄基保护的异吲哚啉化合物II，最后脱除苄基得到异吲哚啉化合物III。反应路线如下：
Description
技术领域
本发明关于一类异吲哚啉衍生物的合成方法。该方法具有合成路线短，原料来源易得，操作简便，易于工业化生产的特点。
背景技术
异吲哚啉衍生物，结构如下式所示，是一种重要的化学药物中间体，作为许多天然产物和药物的活性结构单元,在医药和化工领域具有重要的研究价值和应用前景。
专利WO2006/025991, CN01031546A报道了异吲哚啉及其药物组合物可用于治疗、预防和控制由PDE4抑制介导的疾病和与异常TNF-α水平相关的疾病。专利WO2007015824,WO200712124,WO2008005511,WO2008051477,WO200812124, WO2008128921,WO2008121227报道了异吲哚啉衍生物在作为抗丙肝炎药物方面的应用。
生物有机与药物化学快报（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters），2008， 18（14）： 4159 – 4162；生物有机与药物化学快报（Bioorganic & MedicinalChemistry Letters），2006，16（12）： 3268 – 3272；US5726197报道了4-三氟甲基异吲哚啉的合成方法，合成路线如下：
其中，所需要的原料4-三氟甲基邻苯二甲酸酐价格昂贵，而且反应第一步需要200℃的高温，第二步需要使用硼烷作为还原剂，该路线危险性比较大，在生产上对反应设备的要求比较高，不宜大规模生产。
专利EP343560(1989)，CN101560180A，WO200844029, WO200844041,WO200844045, WO200844054, US2010152184报道了含氟异吲哚啉的合成，这些方法需要价格昂贵的二溴化物，无法实现规模化生产。除此之外，未发现其他的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类异吲哚啉衍生物的合成方法，主要解决该类化合物通过常规的方式很难实现大规模合成的技术问题。
本发明的技术方案为：一类异吲哚啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：
（1）将取代的邻二甲苯与NBS和AIBN在四氯化碳溶剂中反应得到二溴化合物I；
（2）将二溴化合物I与苄基胺在溶剂中在碱的作用下反应得到苄基保护的异吲哚啉化合物II；
（3）将得到的异吲哚啉化合物II在溶剂中用钯碳和还原剂脱除苄基得到异吲哚啉化合物III；反应路线如下：
；
其中：R1、R2、R3、R4是氢原子、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氧三氟甲基或硫三氟甲基的一种，其中R1、R2、R3、R4可以相同或者不同。
优选所述的异吲哚啉化合物为下述结构式之一：
。
步骤（1）反应温度为50-150 ℃，优选80-120 ℃。
步骤（1）所用的AIBN用量为0.5-10%摩尔当量。
步骤（2）反应温度为-30-120 ℃，优选20-80 ℃。
步骤（2）溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种，优选四氢呋喃、甲苯或乙醚中的一种，最优选四氢呋喃。
步骤（2）所用的碱选自下列一种或者几种，分别是三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，碳酸铯，乙二胺，二乙胺，三甲胺，吡啶，DBU，DMAP，叔丁醇钾，叔丁醇钠，优选三乙胺、碳酸钠、三甲胺、乙二胺或二乙胺中的一种，最优选三乙胺。
步骤（2）所用的碱的用量为二溴化合物的2.0倍-10.0倍摩尔当量。
步骤（3）反应温度为0-120 ℃，优选0-80 ℃，最优选10-50 ℃。
步骤（3）所用醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种，优选甲醇或乙醇。
步骤（3）中钯碳用量为异吲哚啉化合物II的0.005倍-10.0倍摩尔当量。
步骤（3）中所用的还原剂为氢气、甲酸或甲酸铵中的一种。
步骤（3）中还原剂为氢气时，所用的氢气压力为0.01-10MPa。
步骤（3）中所用的钯碳含水量为50-55%。
本发明的有益技术效果：本发明方法具有原料来源易得，操作简便，易于工业化生产的特点。
具体实施方式
依据具体的实施方式对本发明进行进一步的说明，本发明不仅限于这些实施例。
实施例1 (异吲哚啉III-1的合成)
反应釜中加入2，3-二甲基三氟甲苯（1.0 kg， 5.74 mol），NBS(2.04 kg，11.48mol), AIBN(47.1 g, 0.29 mol)以及四氯化碳（20L），开启搅拌，室温下搅拌30 mins，升温至100℃，继续反应2小时，TLC显示原料反应完全。冷却至室温，用20L水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，减压除去溶剂。残余物用正庚烷/乙醇（ 30/1 v/v）重结晶，得到白色固体I-1, 1.62 kg，收率：85%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.47 (m, 2H),7.31 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H)。
反应釜中加入I-1（1.6 kg， 4.82 mol），苄基胺(0.52 kg，4.82 mol)以及四氢呋喃（16 L），开启搅拌，冷却至0℃，开始滴加三乙胺（1.03 kg，10.12 mol），加完后缓慢升温至室温，继续搅拌12小时， TLC显示原料反应完全。用16 L水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，减压除去溶剂。残余物用正庚烷/乙酸乙酯（ 10/1 v/v）打浆2小时，过滤，得到白色固体II-1, 1.20 kg，收率：90%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.47 (m,2H), 7.26 (m, 6H), 3.62 (s, 4H), 3.66 (s, 2H)。反应釜中加入I-2（1.2 kg， 4.34mol），5%钯碳（水含量50-55%）（120 g），乙醇（12 kg），甲酸（0.8 kg, 17.36 mol）, 开启搅拌，室温下搅拌1小时，升温至60℃，继续反应2小时，TLC显示原料反应完全。降温至室温，硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩，除去乙醇，加入2.4 kg水稀释，用氢氧化钠调溶液pH=12-13. 用1.2 L乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用1：1水/甲醇重结晶，真空干燥24小时，得到类白色固体731 g，收率：90%。1H NMR（CDCl3,400 MHz, ppm）: 8.74(s, 1H)，7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 3.81 (s, 4H)。
实施例2-6 (异吲哚啉III-1的合成)
使用氢气和甲酸铵还原剂代替甲酸，其他操作同实施例1.
。
实施例7(异吲哚啉III-2的合成)
具体操作同实施例1：
3，4-二甲基三氟甲苯（1.0 kg， 5.74 mol），NBS(2.04 kg，11.48 mol), AIBN(47.1 g, 0.29 mol), 四氯化碳（20L）, 90℃, 反应2小时，1.56 kg，收率：82%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.54(s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.56 (s, 4H)。
I-2（1.5 kg， 4.52 mol），苄基胺(0.49 kg，4.52 mol), 四氢呋喃（15 L），三乙胺（0.96 kg，9.49 mol），25℃反应5小时，1.12 kg，收率：89%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）:7.53(m, 2H), 7.24 (m, 6H), 3.66 (s, 4H), 3.62 (s, 2H)。
II-2（1.0 kg， 3.61 mol），0.5%钯碳（水含量50-55%）（10 g），甲醇（10 kg），甲酸（0.66 kg, 14.44 mol）, 60℃, 反应4小时，0.61 kg，收率：90%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz,ppm）: 8.77(s, 1H)，7.53 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.81 (s, 4H)。
实施例8(异吲哚啉III-3的合成)
具体操作同实施例1：
1，2-二(三氟甲基)-4，5-二甲苯（1.5 kg， 6.20 mol），NBS(2.04 kg，12.40 mol),AIBN(50.9 g, 0.31mol), 四氯化碳（30 L）, 90℃, 反应4小时，1.79 kg，收率：72%。1HNMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.46(s, 2H), 4.56 (s, 4H)。
I-2（1.7 kg， 4.25 mol），苄基胺(0.46 kg，4.25 mol), 四氢呋喃（17 L），三乙胺（0.90 kg，8.93 mol），25℃反应8小时，1.17 kg，收率：80%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）:7.46(s, 2H), 7.24 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 4H).
II-2（1.0 kg， 3.61 mol），0.5%钯碳（水含量50-55%）（10 g），甲醇（10 kg），甲酸（0.66 kg, 14.44 mol）, 60℃, 反应5小时，0.84 kg，收率：91%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz,ppm）: 8.74(s, 1H)，7.46 (s, 2H), 3.82 (s, 4H)。
实施例9(异吲哚啉III-10的合成)
具体操作同实施例1：
1，2-二氟-4，5-二甲苯（1.0 kg， 7.03 mol），NBS(2.63 kg，14.76 mol), AIBN(50.9 g, 0.31mol), 四氯化碳（20 L）, 90℃, 反应4小时，1.58 kg，收率：75%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.48(s, 2H), 4.53 (s, 4H)。
I-2（1.5 kg， 5.00 mol），苄基胺(0.46 kg，5.00 mol), 四氢呋喃（15 L），三乙胺（1.06 kg，10.5 mol），25℃反应8小时，1.07 kg，收率：87%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）:7.48(s, 2H), 7.23 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 4H)。
II-2（1.0 kg， 3.61 mol），0.5%钯碳（水含量50-55%）（10 g），甲醇（10 kg），甲酸（0.66 kg, 14.44 mol）, 60℃, 反应5小时，0.50 kg，收率：89%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz,ppm）: 8.75(s, 1H)，7.48(s, 2H), 3.86 (s, 4H)。
实施例10 (异吲哚啉III -11的合成)
用其它碱代替三乙胺，用甲苯代替四氢呋喃，用乙醇代替甲醇，其他具体操作同实施例1：
1，5-二氟-3，4-二甲苯（1.0 kg， 7.03 mol），NBS(2.63 kg，14.76 mol), AIBN(50.9 g, 0.31mol), 四氯化碳（20 L）, 90℃, 反应4小时，1.48 kg，收率：70%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 6.68(m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.56 (s, 4H)。
I-2（1.5 kg， 5.00 mol），苄基胺(0.46 kg，5.00 mol), 甲苯（15 L），碳酸钠（1.11 kg，10.5 mol），25℃反应10小时，0.83 kg，收率：68%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz,ppm）: 7.23(m, 5H), 6.68 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (s, 4H)。
II-2（1.0 kg， 3.61 mol），0.5%钯碳（水含量50-55%）（10 g），乙醇（10 kg），甲酸（0.66 kg, 14.44 mol）, 60℃, 反应5小时，0.50 kg，收率：90%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz,ppm）: 8.74(s, 1H)，6.68(s, 2H), 3.81 (s, 4H)。
实施例11 (异吲哚啉III -21的合成)
具体操作同实施例1：
1，2-二甲基-4-三氟甲氧基苯（1.0 kg， 5.26 mol），NBS(1.97 kg，11.05 mol),AIBN(50.9 g, 0.31mol), 四氯化碳（20 L）, 90℃, 反应4小时，1.32 kg，收率：72%。1HNMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.31(m, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.56 (s, 4H)
I-2（1.3 kg， 3.74 mol），苄基胺(0.46 kg，3.74 mol), 甲苯（13 L），三乙胺（0.8kg，7.85 mol），25℃反应12小时，0.88 kg，收率：80%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 7.38(m, 3H), 7.23 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 4H)。
II-2（0.8 kg， 2.73 mol），钯碳（水含量50-55%）（8 g），甲醇（8 kg），甲酸（0.50kg, 10.92 mol）, 60℃, 反应5小时，0.43 kg，收率：78%。 1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）:8.78(s, 1H)，7.31(d, 1H), 7.25(s, 1H), 6.89(d, 1H), 3.79 (s, 4H)。
Claims (10)
1.一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）将取代的邻二甲苯与NBS和AIBN在四氯化碳溶剂中反应得到二溴化合物I；
（2）将二溴化合物I与苄基胺在溶剂中在碱的作用下反应得到苄基保护的异吲哚啉化合物II；
（3）将得到的异吲哚啉化合物II在溶剂中用钯碳和还原剂脱除苄基得到异吲哚啉化合物III；反应路线如下：
；其中：R1、R2、R3、R4是氢原子、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氧三氟甲基或硫三氟甲基的一种，其中R1、R2、R3、R4相同或者不同。
2.如权利要求1所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：所述的异吲哚啉化合物为下述结构式之一：
。
3.如权利要求1所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（1）反应温度为50-150 ℃，步骤（2）反应温度为-30-120 ℃，步骤（3）反应温度为0-120 ℃。
4.如权利要求3所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（1）反应温度为80-120 ℃；步骤（2）反应温度为20-80 ℃；步骤（3）反应温度为0-80 ℃。
5.如权利要求1所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（1）所用的AIBN用量为0.5-10%摩尔当量；步骤（2）所用的碱的用量为二溴化合物的2.0倍-10.0倍摩尔当量；步骤（3）中钯碳用量为异吲哚啉化合物II的0.005倍-10.0倍摩尔当量。
6.如权利要求1所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（2）溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种，步骤（2）所用的碱选自下列一种或者几种，分别是三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，碳酸铯，乙二胺，二乙胺，三甲胺，吡啶，DBU，DMAP，叔丁醇钾，叔丁醇钠；步骤（3）所用醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种，步骤（3）中所用的还原剂为氢气、甲酸或甲酸铵中的一种。
7.如权利要求6所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（2）溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚中的一种，步骤（2）所用的碱选自三乙胺、碳酸钠、三甲胺、乙二胺或二乙胺中的一种，步骤（3）所用醇为甲醇或乙醇。
8.如权利要求7所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（2）溶剂为四氢呋喃，步骤（2）所用的碱为三乙胺。
9.如权利要求6所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（3）中所用的氢气压力为0.01-10MPa。
10.如权利要求1所述的一类异吲哚啉衍生物的合成方法，其特征是：步骤（3）中所用的钯碳含水量为50-55%。
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