CN112094290B - 一种艾地骨化醇a环中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，属于有机化学技术领域，该制备方法包括以下步骤：(1)化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，在酸性条件下脱除丙叉保护基得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入咪唑做缚酸剂，加入叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅱ反应得到化合物Ⅲ；(3)化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在碱作用下，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ进行醚化反应得到化合物Ⅴ；本发明的制备方法简单便捷，极大地简化了制备路线、原料价廉易得、反应条件温和、产物易于纯化。
Description
技术领域
一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，属于有机化学技术领域，尤其涉及医药中间体的制备。
背景技术
艾地骨化醇是由日本中外制药与正大制药联合开发的用于治疗骨质疏松症的药物，疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似。是目前最新的治疗骨质疏松药物，于2011年在日本上市。艾地骨化醇是维生素D类似物，能更有效的增加骨密度，降低骨折风险。市场容量大，中国老龄化现象，导致骨质疏松人群广。
根据目前已报道的合成路线来看，其合成方法主要有以下几种，一是如维生素D类似物那样以类胆固醇为原料，通过多步骤的线性合成，最后利用光反应制备艾地骨化醇。该方法起始原料昂贵，总收率很低，而且都需要光反应开环以及热异构化反应，产品杂质较多，需要制备色谱进行纯化。二是利用Trost偶联反应构筑分子骨架。三是分别合成A环和CD环，经Horner-Wadsworth-Emmons反应汇聚合成艾地骨化醇，总收率较高，产品质量易于控制。目前规模化制备艾地骨化醇大都采用第三种方法。因此，如何高收率高选择性合成A环至关重要。
原研日本中外制药在期刊Heterocycles,2006,70,295报道了如下A环合成方法，其合成路线如下：
该方法以D-酒石酸二乙酯为原料，先制得C2对称的环氧化合物，再经过多步转化得到关键中间体A环，但是选择性较差，总收率较低，给最后分离纯化造成很大困难。
文献Tetrahedron,2015,71,8033报道了另一条A环合成方法，其合成路线如下：
该路线以D-甘露醇为手性源，大大提高了产物的选择性，收率也有所提高。但是整个路线需要经过18步线性步骤合成，路线比较繁琐。
专利WO2018093223公开了一种艾地骨化醇A环的制备方法，其合成路线如下：
该路线以D-甘露醇为手性源，虽然大大提高了产物的立体选择性，但是在反应过程中仍然会产生1-位和3-位异构体，而且无法分离纯化，只有在最后通过制备色谱纯化。
文献Tetrahedron,2020,76,131081报道了另一条A环合成方法，其合成路线如下：
该路线同样以D-甘露醇为手性源，经14步线性步骤合成关键中间体。但是通过叔丁酯引入2-位侧链，需使用锂铝氢还原，存在很大安全隐患。
综上所述，现有技术中艾地骨化醇中间体A环的合成路线长，难度大，纯度低，因此生产成本高。基于此，本发明人提供一种原料廉价易得，制备简单的艾地骨化醇A环中间体制备方法，该中间体用于制备得到A环。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，该制备方法简单便捷，极大地简化了制备路线、原料价廉易得、反应条件温和、产物易于纯化。
本发明采用的技术方案如下：
为实现上述目的，本发明提供一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，在酸性条件下脱除丙叉保护基得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ的结构式为：
(2)化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入咪唑做缚酸剂，加入叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅱ反应得到化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在碱作用下，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ进行醚化反应得到化合物Ⅴ，所述化合物Ⅳ的结构式为：
作为优选，所述步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈中任意一种与水混合形成。
作为优选，所述步骤(1)中的酸性条件是指在溶液中加入盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸或者对甲苯磺酸。
作为优选，所述步骤(2)中有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者二氯甲烷。
作为优选，所述步骤(3)中有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或者乙腈。
作为优选，所述化合物Ⅳ的结构中，R1为Br或者TfO，R2为叔丁基二甲基硅基或者甲氧甲基。
作为优选，所述步骤(3)中的碱作用下是指在溶液中加入氢化锂或者氢化钠。
作为优选，所述步骤(3)中反应温度为-20℃～20℃。
作为优选，所述化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的结构式分别为：
作为优选，所述化合物Ⅴ的结构式为：
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的艾地骨化醇A环中间体的制备方法简单，极大地简化了制备路线、原料价廉易得、反应条件温和、产物易于纯化。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围，并且以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
本实施例提供一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，合成路线如图1所示，包括以下步骤：
(1)化合物Ⅱ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅰ(100.0g，288.9mmoL)溶于500.0mL甲醇和50.0mL的水中，室温下加入盐酸(216.7g，433.3mmoL),室温下搅拌15小时，将反应液浓缩干燥得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅱ(60.2g)，收率67.9％。
(2)化合物Ⅲ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅱ(60.0g，196.0mmoL)溶于500.0mL的N,N-二甲基甲酰胺中，降温到-5℃-0℃，加入咪唑(53.3g，783.9mmoL)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(88.2g，588.0mmoL)，自热升到室温并搅拌15小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅲ(85.0g)，收率81.2％。
(3)化合物Ⅴ的制备
氩气保护下，于500mL三口瓶中将化合物Ⅲ(20.0g，37.4mmoL)溶于70.0mL四氢呋喃和140.0mL的二甲基亚砜中，降温到5℃-10℃，分批加入氢化钠(4.5g，112.3mmoL),保持温度搅拌10分钟，加入化合物Ⅳ(28.3g，112.3mmoL)，保持温度搅拌1h，升温到20-25℃，继续反应14小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩干得粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅴ(10.0g)，收率38.1％。
本实施例中，化合物Ⅰ作为原料，可参考文献方法(Tetrahedron,2015,71,8033)制得；本实施例制得的化合物Ⅴ作为制备A环的中间体，可参考文献方法(Heterocycles,2006,70,295)制得A环；此外，本实施例中R1为Br，R2为叔丁基二甲基硅基。
实施例2
(1)化合物Ⅱ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅰ(100.0g，288.9mmoL)溶于500.0mL乙醇中，室温下加入50mL10％的硫酸溶液,室温下搅拌11小时，将反应液浓缩干燥得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅱ(59.0g)，收率65％。
(2)化合物Ⅲ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅱ(60.0g，196.0mmoL)溶于500.0mL的N,N-二甲基甲酰胺中，降温到-5℃-0℃，加入咪唑(53.3g，783.9mmoL)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(88.2g，588.0mmoL)，自热升到室温并搅拌15小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅲ(85.0g)，收率81.2％。
(3)化合物Ⅴ的制备
氩气保护下，于500mL三口瓶中将化合物Ⅲ(20.0g，37.4mmoL)溶于70.0mL四氢呋喃和140.0mL的二甲基亚砜中，降温到5℃-10℃，分批加入氢化钠(4.5g，112.3mmoL),保持温度搅拌10分钟，加入化合物Ⅳ(20.4g，112.3mmoL)，保持温度搅拌1h，升温到20-25℃，继续反应16小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩干得粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅴ(9.85g)，收率41.5％。
本实施例中，化合物Ⅰ作为原料，可参考文献方法(Tetrahedron,2015,71,8033)制得；本实施例制得的化合物Ⅴ作为制备A环的中间体，可参考文献方法(Heterocycles,2006,70,295)制得A环；此外，本实施例中R1为Br，R2为甲氧甲基。
实施例3
(1)化合物Ⅱ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅰ(100.0g，288.9mmoL)溶于500.0mL甲醇和50.0mL的水中，室温下加入盐酸(216.7g，433.3mmoL),室温下搅拌15小时，将反应液浓缩干得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅱ(60.2g)，收率67.9％。
(2)化合物Ⅲ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅱ(60.0g，196.0mmoL)溶于500.0mL的N,N-二甲基甲酰胺中，降温到-5℃-0℃，加入咪唑(53.3g，783.9mmoL)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(88.2g，588.0mmoL)，自热升到室温并搅拌15小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅲ(85.0g)，收率81.2％。
(3)化合物Ⅴ的制备
氩气保护下，于500mL三口瓶中将化合物Ⅲ(30g，56.2moL)溶于200.0mL乙腈中，降温到-5℃到0℃，分批加入氢化钠(7.8g，196.6mmoL)，保持温度反应15分钟，将化合物Ⅳ(54.2g，168.5moL)溶解到100.0mL乙腈中，然后保持温度滴加到上述反应液中。反应30分钟，缓慢滴加50.0mL甲醇淬灭反应，加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩干得粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅴ(21.1g)，收率53.2％。
本实施例中，化合物Ⅰ作为原料，可参考文献方法(Tetrahedron,2015,71,8033)制得；本实施例制得的化合物Ⅴ作为制备A环的中间体，可参考文献方法(Heterocycles,2006,70,295)制得A环；此外，本实施例中R1为TfO，R2为叔丁基二甲基硅基。
实施例4
(1)化合物Ⅱ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅰ(100.0g，288.9mmoL)溶于500.0mL甲醇和50.0mL的水中，室温下加入盐酸(216.7g，433.3mmoL)，室温下搅拌15小时，将反应液浓缩干得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅱ(60.2g)，收率67.9％。
(2)化合物Ⅲ的制备
于1000mL三口瓶中将化合物Ⅱ(60.0g，196.0mmoL)溶于500.0mL的N,N-二甲基甲酰胺中，降温到-5℃-0℃，加入咪唑(53.3g，783.9mmoL),分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(88.2g，588.0mmoL)，自热升到室温并搅拌15小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅲ(85.0g)，收率81.2％。
(3)化合物Ⅴ的制备
氩气保护下，于500mL三口瓶中将化合物Ⅲ(30g，56.2moL)溶于200.0mL乙腈中，降温到-5℃到0℃，分批加入氢化钠(7.8g，196.6mmoL)，保持温度反应15分钟，将化合物Ⅳ(54.2g，168.5moL)溶解到100.0mL乙腈中，然后保持温度滴加到上述反应液中。反应30分钟，缓慢滴加50.0mL甲醇淬灭反应，加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩干得粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷柱层析，得到化合物Ⅴ(19.6g)，收率55％。
本实施例中，化合物Ⅰ作为原料，可参考文献方法(Tetrahedron,2015,71,8033)制得；本实施例制得的化合物Ⅴ作为制备A环的中间体，可参考文献方法(Heterocycles,2006,70,295)制得A环；此外，本实施例中R1为TfO，R2为甲氧甲基。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (7)
1.一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，在酸性条件下脱除丙叉保护基得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ的结构式为：
所述化合物Ⅱ的结构式为：
(2)化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入咪唑做缚酸剂，加入叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅱ反应得到化合物Ⅲ；
所述化合物Ⅲ的结构式为：
(3)化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在碱作用下，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ进行醚化反应得到化合物Ⅴ，所述化合物Ⅳ的结构式为：
所述化合物Ⅴ的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈中任意一种与水混合形成。
3.根据权利要求1所述的一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酸性条件是指在溶液中加入盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸或者对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或者乙腈。
6.据权利要求1所述的一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱作用下是指在溶液中加入氢化锂或者氢化钠。
7.据权利要求1所述的一种艾地骨化醇A环中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应温度为-20℃～20℃。
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| CONVERGENT SYNTHESIS OF 1α,25-DIHYDROXY-2β-(3-HYDROXYPROPOXY)VITAMIN D3 （ED-71);Susumi Hatakeyama et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;19971231;2871-2874页 * |
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| Structural revisions of the reported A-ring phosphine oxide synthon for ED-71 (Eldecalcitol) and a new synthesis;Guo-Dong Zhao et al.;《Tetrahedron》;20150824;8033-8040页 * |
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