CN1249046C - L－(r)－丙叉甘油的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种L-(R)-丙叉甘油的生产方法，该方法包括以下步骤：以维生素C为原料，经过高压催化加氢、5，6-位羟基保护、在氧化体系中用高碘酸钠氧化、再用还原剂还原制得L-(R)-丙叉甘油，其特征在于：所述的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系；所述还原剂采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原；将氧化及还原步骤用“一锅法”进行，用该方法制备的L-(R)-丙叉甘油总收率高达50%、成本低、所得产品化学纯度高于99.5%，光学纯度高于99.9%，并可实现工业化生产L-(R)-丙叉甘油的方法。
Description
技术领域
本发明涉及丙叉甘油的生产方法，特别涉及L-(R)-丙叉甘油(L-(R)-Glycerol Acetonide)的生产方法。
背景技术
丙叉甘油是一种重要的有机合成中间体，在医药、农业化学品的合成中占有相当重要的地位。由于丙叉甘油有一个手性碳原子，具有一对对映体，通常所说的丙叉甘油是一种外消旋体，是对映体L-(S)-丙叉甘油、L-(R)-丙叉甘油的混合物，它可以用甘油和丙酮在氯化亚砜的催化下方便地制得。
L-(R)-丙叉甘油 L-(S)-丙叉甘油
光学纯的丙叉甘油在有机合成中可作为手性源进行不对称合成，在手性药物的开发中具有十分重要的意义。光学纯的丙叉甘油虽然可以经消旋化的丙叉甘油拆分得到，但现有的拆分技术只能在实验室实现，尚不能解决拆分成本和生产量的问题，无法进行规模化生产，还不具备应用价值。
通过合成的方法制备光学纯的丙叉甘油，人们已经做了大量的工作，通常采用的方法是以光学纯的含有手性碳原子的物质为原料，经过一系列合成并保留其手性碳原子来获得光学纯的丙叉甘油，例如：L-(S)-丙叉甘油可以以D-甘露醇为原料，经丙酮保护、高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原制备，D-甘露醇来源广泛，价格低廉，这种方法可以规模化生产，该法生产的L-(S)-丙叉甘油已用于镇咳药左羟丙哌嗪的合成中。
近年来，在新药合成中L-(R)-丙叉甘油的应用比其对映体L-(S)-丙叉甘油更受重视，有多种以其为手性源的新药已进入临床试用阶段。因此，开发L-(R)-丙叉甘油的工业化生产方法具有更重要的意义。
目前，现有技术中L-(R)-丙叉甘油的制备有以下几种方法：
①由L-甘露醇制备：L-甘露醇经丙酮保护、高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原可得到L-(R)-丙叉甘油。但L-甘露醇是一种非天然产物，来源有限，不适于规模化生产L-(R)-丙叉甘油。
②由L-丝氨酸制备：日本专利(Japanese Patent Publication BNo.6-62492)公开了以丝氨酸为原料，采用生物发酵法制备L-(R)-丙叉甘油的方法，该法已实现了产业化，这种方法需要特定的酶和庞大的反应设备，生产效率低，产量有限。采用该法的装置年产量仅为500千克，远远不能满足市场需求。
③由维生素C制备：从维生素C(L-抗坏血酸)制备L-(R)-丙叉甘油的报道很多。Synthesis 1986，962报道了以维生素C为原料，经高压加氢、5，6一位羟基保护、高碘酸钠氧化和硼氢化钠还原制备出L-(R)-丙叉甘油的方法，该法目前仅为一种小试技术，而且在高压加氢的反应中又采用了昂贵的钯/碳催化剂、高碘酸钠和硼氢化钠，收率也不高(约38％)，因而离工业化还有很大的距离。US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公开了一种制备L-(R)-丙叉甘油的前体-L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)的方法。维生素C在乙酰氯催化下用丙酮进行5，6-位羟基保护生成5，6-O-亚异丙基-L-抗坏血酸(5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)，然后用30％双
L-(S)-丙叉甘油醛氧水氧化成3，4-O-亚异丙基-L-苏糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonicacid)，再用次氯酸钠氧化，制得L-(S)-丙叉甘油醛，反应式如下：
①L-抗坏血酸(L-Ascorbic acid)
②5，6-O-亚异丙基-L-抗坏血酸((5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)
③3，4-O-亚异丙基-L-苏糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonic acid)
④L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)
该法以廉价的氧化剂双氧水和次氯酸钠替换了高碘酸钠，大大降低了成本，但此法在用次氯酸钠进行氧化时需严格控制体系PH值，生产中极度难控制，所得的前体L-(S)-丙叉甘油醛纯度较差，相应的L-(R)-丙叉甘油纯度也不高，且极难提纯，无法满足手性药物合成的需要。为解决L-(R)-丙叉甘油的纯度问题，US4,936,958公开了另一种制备L-(S)-丙叉甘油醛的方法。该法前两步同美国专利US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公开的方法相同，第三步用电解法代替次氯酸钠氧化制得L-(R)-丙叉甘油。这种方法较前述方法易于控制，所得产品纯度也较高，但需用特殊的电解槽，且需严格控制电流密度，不便于工业化生产。
综上所述，现有技术制备L-(R)-丙叉甘油的方法都存在成本高、工艺复杂及低收率的问题，难以工业化生产，因此，开发一种成本低并能够实现工业化生产L-(R)-丙叉甘油的工艺具有重要意义。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种L-(R)-丙叉甘油的生产方法，该方法克服了现有技术的缺陷，且适于工业化生产L-(R)-丙叉甘油，成本低，收率高，所生产的L-(R)-丙叉甘油纯度高，化学纯度高于99.5％，光学纯度高于99.9％，完全可以满足手性药物合成的要求。
本发明提供的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，包括以下步骤：
其特征在于：步骤(c)的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系；步骤(d)采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原；步骤(c)和步骤(d)用“一锅法”进行。
步骤(a)的反应条件为：催化加氢的压力为1.01×105-5.05×106Pa，加氢温度为10-200℃，催化剂选自钯/碳、氯化钯、氧化铂、兰尼镍中的一种或多种，催化剂的用量为维生素C的1-10％，并可套用2至9次，L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类；步骤(b)的羟基保护剂选自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一种或多种；步骤(c)的5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类和烃类的混合溶剂，氧化体系中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或多种；步骤(d)所用的还原剂中硼氢化钾与硼氢化钠的用量比例为0.01-100，L-(R)-内叉甘油的纯化方法为减压精馏。
本发明的有益技术效果在于：通过对Synthesis 1986，962所提供的合成路线第三步中的氧化体系进行改进，采用有机相与水相的混合体系替代原有水相体系，为第四步采用廉价还原剂硼氢化钾提供了条件；对第四步还原剂进行了改进，采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原，替代原有硼氢化钠一步还原的方法，极大地降低了成本，使该工艺工业化成为可能；将第三、第四步用“一锅法”进行，使收率从原来的55％提高到82％；成功地进行放大，生产规模达1000千克/月。
具体实施方式
下面的实施例仅对本发明作进一步说明，而不是限制本发明。
实施例1
L-古龙酸-1，4-内酯的合成
将23.1克维生素C溶解于170毫升水中，加入2.2克5％的钯/碳催化剂，在50℃和5.05×105Pa下催化加氢24小时，过滤除去催化剂，减压蒸去水，得L-古龙酸-1，4-内酯，以甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，得产品22克，收率95％，熔点182-183.5℃；[α]D 20为+55.2°(c＝1，H2O)；
IR(KBr)1770cm-1；
1H-NMR(Me2SO-d6)：
δ＝5.80(d，1，OH)，5.30(d，1，OH)，4.95(d，1，OH)4.45-4.07(m，3)，4.00-3.35(m，3)，4.00-3.35(m，3)。
5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯的合成
将221.6克L-古龙酸-1，4-内酯溶解于2000毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却到10℃，搅拌下加入对甲苯磺酸1.8克，保持在10℃以下滴加丙酮92.5克，室温下继续搅拌24小时，然后加入十水碳酸钠220克，2小时后过滤，滤液在减压下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黄色剩余物中加入300毫升甲苯，此时开始结晶，抽滤，固体用正已烷/乙醇(9∶1)1000毫升洗涤，得白色固体，用无水乙醇和正已烷重结晶后得无色结晶5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯191克，收率70％，熔点167-168℃；
[α]D 20为+38.3°(c＝1，MeOH)；
IR(KBr)γ＝3518，3459，1760cm-1；
1H-NMR(CDCl3)：
δ＝1.30，1.35(2s，)3.66，4.50(6H)；5.42，5.87(2H，2OH)。
L-(S)-丙叉甘油醛及L-(R)-丙叉甘油的合成
将43克5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯溶解于200毫升水中，再加入二氯甲烷150毫升，冰浴冷却至0℃，慢慢加入85.5克高碘酸钠，同时用2N的盐酸调节溶液的PH值，保持PH值5.5左右，加完后在室温下继续搅拌2小时，然后用氯化钠饱和，过滤，分出滤液中的有机相，在20℃下，加入硼氢化钾固体30克，反应8小时，水相滴加12克硼氢化钠溶解于3500毫升水中所形成的溶液，室温下继续搅拌6小时，然后，加入200毫升丙酮以分解过量的硼氢化钠，20分钟后，减压除去丙酮，每次用200毫升二氯甲烷萃取三次，萃取液与上述有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后，经刺形柱减压精馏得L-(R)-丙叉甘油21.8克，收率79％，沸点77-78℃/1.0×103Pa；[α]D 20为-10.7°(c＝1，甲醇)。
实施例2
L-古龙酸-1，4-内酯的合成
将200千克维生素C溶解于1000升水中，加入20千克10％的钯/碳催化剂，在50℃和5.05×105Pa下催化加氢24小时，过滤除去催化剂，减压蒸去水，得L-古龙酸-1，4-内酯白色固体，以甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，得白色立方体形晶体196千克，收率98％，熔点183-183.5℃，[α]25为+55.5°(c＝1，H2O)。
5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯的合成
将190千克L-古龙酸-1，4-内酯溶解于1500升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却到10℃，搅拌下加入对甲苯磺酸1.8千克，保持在10℃以下滴加2，2-二甲氧基丙烷150千克，室温下继续搅拌24小时，然后加入十水碳酸钠220千克，2小时后过滤，滤液在减压下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黄色剩余物中加入300升甲苯，此时开始结晶，抽滤，固体用正已烷/乙醇(9∶1)1000升洗涤，得白色固体，用无水乙醇和正已烷重结晶后得无色结晶5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯162千克，收率70％，熔点167-168℃。
L-(S)-丙叉甘油醛及L-(R)-丙叉甘油的合成
将160千克5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯溶解于1000升水中，加入二氯甲烷750升，用冰盐水冷却至0℃，慢慢加入250千克高碘酸钠，同时用2N的盐酸调节溶液的PH值，保持PH值在5.5左右，在室温下继续搅拌2小时，然后用氯化钠饱和，过滤除去固体物质，分出有机相。有机相加硼氢化钾固体85千克，室温反应8小时。调节水相PH到6.5-7.0，在20℃下，滴加30.2千克硼氢化钠溶解于700升水中所形成的溶液，室温下继续搅拌6小时，然后加入400升丙酮以分解过量的硼氢化钠，20分钟后，减压除去丙酮，每次用200升二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取液及上述有机相，用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后，经精馏塔减压精馏得L-(R)-丙叉甘油79.4千克，收率82％，[α]25为-10.7°(c＝1，甲醇)。
Claims (10)
1、L-(R)-丙叉甘油的生产方法，包括以下步骤：
(c)5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯+高碘酸钠→
L-(S)-丙叉甘油醛(氧化体系)
(d)L-(S)-丙叉甘油醛+还原剂→L-(R)-丙叉甘油其特征在于：步骤(c)的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系；步骤(d)采用硼氢化钾和硼氢化钠进行分步还原；步骤(c)和步骤(d)用“一锅法”进行。
2、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)的反应条件为：催化加氢的压力为1.01×105-5.05×106Pa，加氢温度为10-200℃；
3、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)的催化剂选自钯/碳、氯化钯、氧化铂、兰尼镍中的一种或多种。
4、如权利要求1或3所述的L-(S)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：步骤(a)中催化剂的用量为维生素C的1-10％，并可套用2至9次。
5、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)的L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类。
6、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：所述步骤(b)的羟基保护剂选自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一种或多种。
7、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：所述步骤(c)的5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类和烃类的混合溶剂。
8、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：步骤(c)的氧化体系中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
9、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：步骤(d)所用的还原剂中硼氢化钾与硼氢化钠的用量比例为0.01-100。
10、如权利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生产方法，其特征在于：步骤(d)中L-(R)-丙叉甘油的纯化方法为减压精馏。
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