CN114685509A - 一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法，包括如下反应路线和反应步骤：
将中间体D溶于二氯甲烷中，加入一定当量的质子性溶剂或者酸类试剂，降温至10～‑90℃，加入BCl3的二氯甲烷溶液，保持10～‑90℃反应温度下反应数小时，反应完成后，加入淬灭的有机溶剂，析出固体，抽滤烘干固体，得到中间体E的盐酸盐或进一步游离得到中间体化合物E。本发明还提供一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：中间体化合物E盐酸盐在质子性溶剂中打浆，分离得到中间体E的盐酸盐纯品。本发明通过控制反应条件和后处理纯化来有效的降低瑞德西韦关键中间体中的相关杂质，制备纯度大于99.0％的瑞德西韦关键中间体，该制备方法，操作简便，能很好的控制产品中杂质含量，得到产品质量好，收率高，适合于工业上放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及制备高纯度瑞德西韦关键中间体的方法。
背景技术
瑞德西韦(GS-5734)是一款腺嘌呤核苷酸类似物(NUC抑制剂)的小分子单磷酰胺酸盐前药，由吉利德科学公司开发，最初用于治疗埃博拉病毒感染，目前正在进行对于新冠病毒2019-nCov的临床试验。根据专利WO 2012012776和WO 2016069826报道，均使用到重要的中间体化合物E，化合物E的合成路线如下：
WO 2016069826还报道化合物E经羟基保护得到化合物F，化合物F与化合物G反应得到化合物H，化合物H脱保护基得到瑞德西韦(GS-5734)，合成路线如下：
根据文献报道的工艺路线，我们对各步骤产生的杂质及后续走向都进行了系统性的研究，发现，中间体E的最大杂质会衍生至瑞德西韦(GS-5734)API中得到相应的杂质，去除很困难，如果残留于API中，对最终产量的质量影响很大。因此，需要对中间体E中的相应杂质进行严格控制，以得到高纯度的中间体E，从而得到符合ICH标准的瑞德西韦原料药。
发明内容
本发明提供一种瑞德西韦关键中间体的制备方法，具体通过控制脱苄基反应的反应条件或后处理的纯化条件两个方面来制备高纯度的关键中间体E，为得到高质量的瑞德西韦药品提供了保障。
第一方面，本发明提供了控制反应条件来控制反应生成的该未知杂质，得到纯度＞99.0％的中间体E。
本发明提供一种瑞德西韦关键中间体E或其盐酸盐的制备方法，包括如下反应路线和反应步骤：
将中间体D溶于有机溶剂I(eg二氯甲烷)中，加入一定当量的质子性溶剂，降温至10～-90℃，加入BCl3的溶液(eg BCl3的二氯甲烷)，保持10～-90℃反应温度下反应数小时，反应完成后，加入有机溶剂II淬灭，分离得到中间体E的盐酸盐，或者进一步游离得到中间体化合物E。
本发明通过在反应体系中加入一定当量数的质子性溶剂或者酸类试剂及上述步骤能很好的控制未知杂质的生成，本发明提供的质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇和水中的一种或者两者的混合物；所述的酸类试剂为甲酸，乙酸等有机酸，硝酸，磷酸，硫酸，氯化氢，溴化氢，碘化氢等无机酸中的一种或者两者的混合物。
本发明所述的一定当量的质子性溶剂为0.1～10倍中间体D摩尔当量的质子性溶剂，优选0.5～4倍，进一步优选0.5～2倍。
本发明所述的氮气保护下降温温度和反应温度选自10～-90℃，优选-40～-65℃，进一步优选-58～-62℃；
本发明所述的淬灭的有机溶剂II为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇；
本发明所述的反应数小时为反应2-8小时，优选3-4小时；
本发明所述的加入淬灭的有机溶剂后，紧接着升温至0-40℃，优选10-30℃，保温搅拌1-8小时(优选4-6小时)。
本发明所述的分离可以通过沉淀分离(或再过滤，抽滤)，萃取分离(或再选择性地蒸馏)等方式得到，将得到分离物可选择性的进一步干燥处理。
第二方面，本发明提供了后处理纯化的方法来降低中间体E中的该未知杂质含量，得到纯度＞99.0％的中间体E。
本发明提供一种瑞德西韦关键中间体或其盐酸盐的制备方法(或者更具体为一种后处理纯化的方法)，包括如下步骤：
中间体E盐酸盐在质子性溶剂打浆，分离得到中间体E的盐酸盐纯品或进一步游离得到中间体E的纯品。
本发明提供一种瑞德西韦关键中间体或其盐酸盐的制备方法优选的技术方案，包括如下步骤：
向中间体E盐酸盐中加入质子性溶剂，保持温度0～30℃下搅拌1～6小时，抽滤，滤饼烘干固体，得到中间体E的盐酸盐纯品或进一步游离得到中间体E的纯品。
本发明所述的质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔戊醇和水中的一种或者两者的混合物；
本发明所述的加入质子性溶剂的体积数为粗品E盐酸盐量的1～10倍(mL/g)，优选1-8倍(mL/g)；
本发明所述的保持温度0～30℃，优选1-10℃；
本发明所述的搅拌1～6小时，进一步优选2-3小时。
第三方面，本发明提供了同时进行第一方面一种瑞德西韦关键中间体E或其盐酸盐的制备方法和第二方面一种后处理纯化的方法，同时在反应条件控制住中间体E中单个未知杂质的生成，在后续的纯化中通过打浆纯化再进一步控制该杂质，得到纯度＞99.5％，尤其得到99.8％更高质量的中间体E。
本发明的有益的技术效果：
本发明提供的制备方法不仅从反应条件上就能很好的控制住中间体E中单个未知杂质的生成，在后续的纯化中通过打浆纯化也能进一步控制该杂质，显著提高了中间体E的质量，最终中间体E纯度高于99.0％，单个未知杂质能控制小于0.12％。经过后续反应成品瑞德西韦中不含有此杂质带来的一系列未知杂质，制备得到瑞德西韦符合ICH质量标准。
本发明提供的制备方法，操作简便，降低了中间体化合物E中相关杂质衍生至API的风险，能很好的控制该重要中间体化合物E反应到最后瑞德西韦API的关键杂质，且产品收率高，纯度好，便于保存。中间体化合物E中该未知杂质含量高,不仅要浪费大量的溶剂纯化或过柱子洗脱，研究发现，该未知杂质含量在0.3-0.5％或更高的量，会有衍生杂质带入成品，通过目前结晶或纯化方法等常规方法根本难以除去。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
对比实施例1：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.3g黄色固体，收率80.2％，HPLC检测中间体E纯度96.54％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.57％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例1：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入569mg甲醇(2.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.2g黄色固体，收率75.9％，HPLC检测中间体E纯度99.05％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.10％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例2：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入818mg乙醇(2.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mLBCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.3g黄色固体，收率79.7％，HPLC检测中间体E纯度99.22％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.11％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例3：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入534mg异丙醇(1.0eq)与160mg水(1.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.4g黄色固体，收率82.8％，HPLC检测中间体E纯度99.10％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.08％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例4：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入284.5mg甲醇(1.0eq)与80-640mg水(0.5-4eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.4g黄色固体，收率82.8％，HPLC检测中间体E纯度99.35％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.07％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例5：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入1228mg甲酸(3.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.5g黄色固体，收率85.9％，HPLC检测中间体E纯度99.45％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.03％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例6：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入1602mg乙酸(3.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.2g黄色固体，收率75.9％，HPLC检测中间体E纯度99.02％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.04％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例7：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入1682mg硝酸(3.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.3g黄色固体，收率79.3％，HPLC检测中间体E纯度99.13％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.03％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例8：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入2616mg磷酸(3.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.0g黄色固体，收率69.0％，HPLC检测中间体E纯度98.26％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.05％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例9：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，加入2616mg硫酸(3.0eq)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得1.9g黄色固体，收率65.5％，HPLC检测中间体E纯度98.01％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.06％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例10：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，通入干燥的氯化氢气体，体系增重1.0g(3.1eq氯化氢)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.1g黄色固体，收率72.2％，HPLC检测中间体E纯度99.01％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.09％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例11：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，通入干燥的溴化氢气体，体系增重2.2g(3.1eq溴化氢)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.2g黄色固体，收率75.92％，HPLC检测中间体E纯度99.16％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.08％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例12：
室温下，称取中间体5.0g D，溶于50mL二氯甲烷中，通入干燥的碘化氢气体，体系增重3.6g(3.1eq碘化氢)，氮气保护下搅拌降温至-60℃，缓慢滴加44.5mL BCl3的二氯甲烷溶液(1N,5.0eq)，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后保温搅拌3-4h，缓慢滴加25mL甲醇淬灭，保持温度-40～-65℃，滴加完毕后升温至0℃，保温搅拌4h后过滤，滤饼减压干燥后得2.0g黄色固体，收率69.0％，HPLC检测中间体E纯度99.05％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.05％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
打浆纯化实施例
粗品中间体E盐酸盐为打浆纯化前固体E纯度96.54％，该未知杂质纯度0.57％。
实施例13：
室温下，称取5.0g粗品中间体E盐酸盐，加入15mL甲醇，搅拌降温至0℃，保温搅拌1h后过滤，滤饼烘干后得4.46g黄色固体，收率89.1％，HPLC检测E纯度99.05％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.12％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例14：
室温下，称取5.0g粗品中间体E盐酸盐，加入15mL乙醇，搅拌降温至5℃，保温搅拌2h后过滤，滤饼烘干后得4.23g黄色固体，收率84.6％，HPLC检测E纯度99.43％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.06％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例15：
室温下，称取5.0g粗品中间体E盐酸盐，加入15mL异丙醇，搅拌降温至5℃，保温搅拌2h后过滤，滤饼烘干后得4.30g黄色固体，收率86.0％，HPLC检测E纯度99.22％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.05％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例16：
室温下，称取5.0g粗品中间体E盐酸盐，加入15mL叔戊醇，搅拌降温至5℃，保温搅拌2h后过滤，滤饼烘干后得4.01g黄色固体，收率80.2％，HPLC检测E纯度99.02％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.04％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例17：
室温下，称取5.0g粗品中间体E盐酸盐，加入15mL水，搅拌降温至5℃，保温搅拌2h后过滤，滤饼烘干后得3.86g黄色固体，收率77.2％，HPLC检测E纯度99.08％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.08％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例18：
室温下，称取5.0g粗品中间体E盐酸盐，加入10mL甲醇，10mL水，搅拌降温至10℃，保温搅拌6h后过滤，滤饼烘干后得4.01g黄色固体，收率80.2％，HPLC检测E纯度99.46％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.06％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
实施例19：
室温下，称取实施例1得到2.0g中间体E盐酸盐，加入5mL甲醇，5mL水，搅拌降温至10℃，保温搅拌6h后过滤，滤饼烘干后得1.75g黄色固体，收率87.7％，HPLC检测E纯度99.89％(中间体E保留时间RT＝6.9min)，该未知杂质纯度0.02％(该未知杂质保留时间RT＝15.1min)。
Claims (11)
1.一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法，包括如下反应路线和反应步骤：
将中间体D溶于有机溶剂I中，加入一定当量的质子性溶剂或酸类试剂的一种或者两者的混合物，加入脱苄基试剂，在一定温度下反应数小时后分离得到中间体E的盐酸盐或进一步游离得到中间体化合物E。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂I选自二氯甲烷；所述的脱苄基试剂选自BCl3的二氯甲烷溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的分离方法为：反应完成后，加入有机溶剂II淬灭，分离得到中间体E的盐酸盐或进一步游离得到中间体化合物E。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇等醇类溶剂和水中的一种或者两者的混合物；所述的酸类试剂为甲酸，乙酸等有机酸，硝酸，磷酸，硫酸，氯化氢，溴化氢，碘化氢等无机酸中的一种或者两者的混合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的一定当量的质子性溶剂或酸性试剂为0.1～10倍中间体D摩尔当量的质子性溶剂，优选0.5～4倍，进一步优选0.5～2倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度选自10～-90℃，优选-40～-65℃，进一步优选-58～-62℃；所述的反应数小时为反应1-8小时，优选3-4小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂II为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，所述的加入有机溶剂II淬灭后，紧接着升温至0-40℃，优选10-30℃，保温搅拌1-8小时，进一步优选4-6小时，然后析出固体，抽滤或选择性地烘干固体。
8.一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体E盐酸盐在质子性溶剂中打浆，分离得到中间体E的盐酸盐纯品或进一步游离得到中间体E的纯品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的打浆包含如下步骤：
向中间体E盐酸盐中加入质子性溶剂，保持温度0～30℃下搅拌1～6小时，抽滤，得到中间体E的盐酸盐纯品或进一步游离得到中间体E的纯品。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述的质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔戊醇和水中的一种或者两者的混合物。
11.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述的加入质子性溶剂的体积数为粗品E盐酸盐量的1～10倍mL/g，优选1-8倍mL/g；所述的保持温度0～30℃，优选1-10℃；所述的搅拌1～6小时，进一步优选2-3小时。
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