CN114230527A - 一种法匹拉韦中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种法匹拉韦中间体的精制方法，所述方法通过将3,6‑二氯吡嗪‑2‑甲氰在含醇的溶剂中进行重结晶，得到高纯度的3,6‑二氯吡嗪‑2‑甲氰。本精制方法简单、高效，产品纯度高，易于工业化应用。
Description
(一)技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种法匹拉韦中间体的精制方法。
(二)背景技术
法匹拉韦(Favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，结构式如下：
法匹拉韦是日本富山化学工业株式会社研发的口服抗流感病毒药物，2014年获准上市。它是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物。其机理是被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦-呋喃糖基-5-三磷酸，病毒RNA聚合酶错误地识别法匹拉韦-呋喃糖基-5-三磷酸，使法匹拉韦-呋喃糖基-5-三磷酸插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶结构结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录，以抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶而显示抗病毒活性。
目前，已报道了多种法匹拉韦的合成方法，其中专利文献CN100390153和WO0160834报道的方法具有工业化应用价值。在文献报道中均通过以下路线来实现法匹拉韦的合成。3,6-二氯吡嗪-2-甲氰依次通过氟化、羟基化、水解得到法匹拉韦。从路线可以看出3,6-二氯吡嗪-2-甲氰是工业化制备法匹拉韦的关键中间体。因此，中间体3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制研究对提升法匹拉韦的质量具有重要意义。
合成中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪有以下方法：
(1)专利CN102307865报道了以6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺为原料，在三氯氧磷的作用下发生氯代反应制备3,6-二氯吡嗪-2-甲氰。但后处理得到3,6-二氯吡嗪-2-甲氰甲苯溶液，需要通过HPLC定量分析计算产量。该方法制备的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰纯度较低，未知杂质较多。同时3,6-二氯吡嗪-2-甲氰甲苯溶液在工艺生产上不利于中间体的储存和使用。
(2)专利CN106588786报道了以6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺为原料，在三氯氧磷的作用下发生氯代反应制备3,6-二氯吡嗪-2-甲氰。该方法后处理后直接浓缩得到黄色的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰，但产物纯度较低(实施例5的HPLC纯度为95.8％)。
上述分析可知，法匹拉韦中间体3,6-二氯吡嗪-2-甲氰存在纯度差或不宜储存等缺点，不利于工业化应用和产品的质量控制。因此，需要开发一种简单、高效、适用于工业化应用的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制方法，提高中间体的质量，从而进一步为生产高质量法匹拉韦奠定基础。
(三)发明内容
本发明的目的在于开发一种简单、高效、适用于工业化生产的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将3,6-二氯吡嗪-2-甲氰粗品溶于含醇的溶剂体系中，加热溶解；
(2)将溶液缓慢降温，当有晶体析出时保温搅拌一段时间，再将溶液降至20℃以下析晶；
(3)过滤，滤饼在低于70℃下真空干燥，得到高纯度的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰。
所述含醇的溶剂体系选自C1-C3醇、C1-C3醇和C5-C7烷烃或C1-C3烷基取代的苯的混合溶剂；所述C1-C3醇优选为乙醇或异丙醇，C5-C7烷烃优选为正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷，C1-C3烷基取代的苯优选为甲苯或二甲苯，其中混合溶剂中所述醇与C5-C7烷烃或C1-C3烷基取代的苯的体积比例≥1。
3,6-二氯吡嗪-2-甲氰和醇类溶剂的用量比为：1:1～1:100g/mL，优选1:5～1:10g/mL。
本发明的有益效果在于通过简单、高效的精制方法制得高纯度的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰，为后续法匹拉韦的制备提供质量保障；同时精制后的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰为固体，便于工业化的储存和应用。
(四)具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
参考例1：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的制备
参照专利CN102307865合成3,6-二氯吡嗪-2-甲氰。反应瓶中加入218g 6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺、1000mL氯苯和613g三氯氧磷，60℃保温搅拌30分钟。滴加388g二异丙基乙胺，滴加完成后，90～100℃保温反应2.5小时。反应完成后，减压浓缩至干，再加入2000mL甲苯和1000mL水，40℃搅拌2.5小时，分液。有机相用水、5％碳酸氢钠溶液和10％氯化钠溶液分别洗涤，分液，得到3,6-二氯吡嗪-2-甲氰甲苯溶液，减压浓缩至干，得到黄色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰139g，HPLC纯度：96.2％。
参考例2：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的制备
参照专利CN106588786合成3,6-二氯吡嗪-2-甲氰。反应瓶中加入184g 6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺和375mL三氯氧磷。滴加425mL三乙胺，滴加完成后，室温反应1h，升温至80℃，反应2h，再升温至回流反应5h。反应完成后，减压浓缩至干，再加入750mL水和1000mL甲苯，室温搅拌0.5小时，分层，甲苯层用750mL水和750mL饱和食盐水洗涤，分层，甲苯层减压浓缩至干，得到黄色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰141g，HPLC纯度：95.7％。
实施例1：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制
取参考例1制备的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰10g，加入到50mL异丙醇中，65℃加热溶解。降温，50～55℃析出固体，保温搅拌2h，再缓慢降温至-10～0℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼在50℃下真空干燥至恒重，得到精制后的白色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰9.1g，HPLC纯度：99.4％。
实施例2：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制
取参考例1制备的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰10g，加入到80mL乙醇中，加热溶解。降温，45～50℃析出固体，保温搅拌1h，再缓慢降温至-10～0℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼在50℃下真空干燥至恒重，得到精制后的白色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰8.6g，HPLC纯度：99.3％。
实施例3：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制
取参考例1制备的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰10g，加入到50mL异丙醇和50mL正庚烷的混合溶液中，加热溶解。降温，50～55℃析出固体，保温搅拌2h，再缓慢降温至-10～0℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼在55℃下真空干燥至恒重，得到精制后的白色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰9.2g，HPLC纯度：99.5％。
实施例4：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制
取参考例1制备的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰10g，加入到90mL异丙醇和10mL甲苯的混合溶液中，加热溶解。降温，50～55℃析出固体，保温搅拌2h，再缓慢降温至-10～0℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼在55℃下真空干燥至恒重，得到精制后的白色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰8.8g，HPLC纯度：99.4％。
实施例5：3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制
取参考例2制备的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰10g，加入到50mL异丙醇中，65℃加热溶解。降温，50～55℃析出固体，保温搅拌2h，再缓慢降温至-10～0℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼在50℃下真空干燥至恒重，得到精制后的白色固体化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲氰9.0g，HPLC纯度：99.1％。
Claims (5)
1.一种3,6-二氯吡嗪-2-甲氰的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将3,6-二氯吡嗪-2-甲氰粗品溶于含醇的溶剂体系中，加热溶解；
(2)将溶液缓慢降温，当有晶体析出时保温搅拌一段时间，再将溶液降至20℃以下析晶；
(3)过滤，滤饼在低于70℃下真空干燥，得到高纯度的3,6-二氯吡嗪-2-甲氰。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中所述含醇的溶剂为C1-C3醇、C1-C3醇和C5-C7烷烃的混合溶剂，或者C1-C3醇和C1-C3烷基取代的苯的混合溶剂，其中混合溶剂中所述醇与C5-C7烷烃或C1-C3烷基取代的苯的体积比例≥1。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于：所述C1-C3醇选自乙醇或异丙醇，C5-C7烷烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷，C1-C3烷基取代的苯选自甲苯或二甲苯。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中3,6-二氯吡嗪-2-甲氰和溶剂的用量比为：1:1～1:100g/mL。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中3,6-二氯吡嗪-2-甲氰和溶剂的用量比优选为：1:5～1:10g/mL。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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