CN108290921B - 25-羟基-7-脱氢胆固醇的结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纯化式(I)化合物的方法，所述方法包括从包含式(I)化合物和式(II)化合物以及特定溶剂体系的组合物中结晶式(I)化合物的步骤，

Description

25-羟基-7-脱氢胆固醇的结晶
技术领域
本发明涉及维生素D的领域，特别地涉及25-羟基维生素D3(＝HyD)，还涉及式(I)的其前体(＝25-羟基-7-脱氢胆固醇)(＝HyDHC)。
发明背景
式(I)化合物(＝HyDHC)是合成25-羟基维生素D3(＝HyD)(＝骨化二醇)的重要中间物
Figure BDA0001671750800000011
可以使用如WO 93/21204 A1中公开的狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)加合物从链甾醇或从相应的胆甾-5,7,24-三烯-3β-醇通过多步合成来合成式(I)化合物。
已观察到，式(I)化合物包含相对大量的式(II)的杂质(＝3β-胆甾-5,7,22-三烯-3,25-二醇)
Figure BDA0001671750800000012
由于该式(II)化合物与(I)化合物的差异仅在于C＝C双键(在碳22位)，所以这两种化合物具有非常相似的物理性质。
当利用光化学反应步骤将化合物(I)转化为25-羟基维生素D3(＝HyD)时，杂质(即式(II)化合物)也被类似地转化为目标最终产物(HyD)中的杂质。
因此，期望避免或大幅减少最终产物中的这些杂质。
发明概述
因此，本发明要解决的问题是提供有效的HyDHC纯化方法并大幅减少式(II)杂质的量。
出乎意料地，已发现：通过根据权利要求1所述的纯化方法能够纯化HyDHC。特别是，已发现：使用独特溶剂体系的结晶能够提供所述问题的解决方案。
本发明的另一些方面是其它独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
式(I)和(II)的化合物能够通过结晶彼此分离是非常出乎意料的，特别是因为这两种分子彼此非常相似。这两种化合物都具有两个醇基，所述两个醇基被体积大的疏水性C22-实体(enties)隔开，所述实体的差异仅在于距离两个羟基非常远的一个碳-碳双键的存在。
发明详述
在第一方面，本发明涉及纯化式(I)化合物的方法，所述方法包括从包含式(I)化合物和式(II)化合物以及溶剂体系的组合物中结晶式(I)化合物的步骤，
Figure BDA0001671750800000021
Figure BDA0001671750800000031
其特征在于，所述溶剂体系是
i)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇；
或者
ii)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇的二元混合物或三元混合物或四元混合物；
或者
iii)由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇组成的组中的至少一种溶剂与甲醇和/或与C5-C6醇的混合物，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇和2-甲基-1-丙醇和1-丁醇和2-丁醇的总量等于或大于所述溶剂体系的50重量％。
“HyDHC”在本文中被用作式(I)化合物的缩写。
“DDH-HyDHC”在本文中被用作式(II)化合物的缩写。
除非另有说明，否则本文中所有％的标示均为重量％。
式(I)和(II)的化合物能够通过结晶彼此分离是非常出乎意料的。
式(II)化合物是化合物(I)的生产中存在的杂质。
本发明的方法涉及从溶剂体系中结晶化合物。
术语“溶剂体系”涉及一种溶剂或溶剂混合物。
我们发现：这种溶剂体系的三种不同的实施方式在所述纯化过程中是有效的：
i)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇；
或者
ii)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇的二元混合物或三元混合物或四元混合物；
或者
iii)由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇组成的组中的至少一种溶剂与甲醇和/或与C5-C6醇的混合物，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇和2-甲基-1-丙醇和1-丁醇和2-丁醇的总量等于或大于所述溶剂体系的50重量％。
在所有这三种实施方式中，关键点是必需存在至少乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇。
已发现，如果使用不同的溶剂体系，则分离将不再可行或者至少有效性差得多。
特别地，已显示：甲醇和更高级(高于C5)的醇都不适合用作溶剂体系中的唯一溶剂。
在溶剂体系i)的一种优选实施方式中，用于结晶的溶剂体系是乙醇或1-丙醇或2-丙醇。
在溶剂体系i)的一种更优选实施方式中，用于结晶的溶剂体系是2-丙醇。
在溶剂体系ii)的一种优选实施方式中，用于结晶的溶剂体系是乙醇或1-丙醇或2-丙醇的二元混合物或三元混合物。优选地，2-丙醇是所述二元或三元混合物的一部分，特别地，2-丙醇的量按重量计是这种溶剂体系按重量计的主要部分。
在溶剂体系ii)的一种非常优选的实施方式中，用于结晶的溶剂体系是乙醇和2-丙醇的二元混合物。优选地，2-丙醇：乙醇的重量比低于1。
在溶剂体系iii)的一种优选实施方式中，用于结晶的溶剂体系是以下的任一种：
甲醇和2-丙醇的混合物(＝甲醇/2-丙醇)
甲醇和1-丙醇的混合物(＝甲醇/1-丙醇)
或者
甲醇和1-丙醇和2-丙醇的混合物(＝甲醇/1-丙醇/2-丙醇)
或者
甲醇和乙醇以及2-丙醇的混合物(＝甲醇/乙醇/2-丙醇)，
特别是甲醇和2-丙醇的混合物。
如以上对于任何溶剂体系iii)已经提及的，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇的总量等于或大于溶剂体系的50重量％。
在一种优选的实施方式中，用于结晶的溶剂体系是由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇组成的组中的至少一种溶剂与甲醇和/或与C5-C6醇的混合物，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇和2-甲基-1-丙醇和1-丁醇和2-丁醇的总量大于60重量％，特别地大于65重量％，优选地大于70重量％，更优选地大于75重量％。
结晶本身是一种已知的纯化方法。特别容易分离的是不同结构的分子。然而，已知具有相同官能团和相似结构的分子、特别是较高分子量的分子很难通过结晶分离。
更特别地，上述纯化方法包括以下步骤：
a)在高于40℃的温度(T溶)下，将包含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物溶解在用于结晶的溶剂体系中，以产生包含式(I)化合物和式(II)化合物的溶液A；
b)将通过步骤a)获得的包含式(I)化合物和式(II)化合物的溶液A冷却至30℃或更低的温度(T冷却)，以产生式(I)化合物的晶体；
c)分离式(I)化合物的晶体。
特别地，步骤a)中所述的温度(T溶)高于60℃，特别地为溶剂体系的沸点温度或为比溶剂的沸点温度低至多10℃、优选地至多5℃的温度，而溶剂的沸点温度是在1013mbar下测量的。
在使用溶剂混合物作为溶剂体系的情况下，优选使用溶剂或具有最低沸点的溶剂的回流。
为了实现最有效的结晶，优选将步骤a)中包含式(I)化合物和式(II)化合物的特定组合物的量选择为在所述温度下仍产生清澈溶液的尽可能高的量。
在步骤b)中冷却溶液A时，溶液变得过饱和并最终形成式(I)化合物的晶体，所述晶体在步骤c)中被分离。
可以使用多种方法作为步骤c)的分离方法。特别地，通过过滤或离心分离式(I)化合物的晶体。最优选通过过滤分离式(I)的晶体。
此外，优选在步骤b)期间，特别是在冷却的第一阶段期间，向溶液A中添加(接种)晶种以引发晶体生长。
优选地，步骤b)中的温度(T冷却)在-10℃至15℃的范围内，特别地在0℃至10℃的范围内。
优选地，步骤a)中的溶解温度(即温度T溶)与通过冷却步骤b)获得的温度(即冷却后的温度T冷却)之间的温差为至少20K，更优选至少40K，甚至更优选至少50K，最优选至少60K。
步骤a)中保持组合物和溶剂体系处于溶解温度T溶的持续时间优选被选择为使得确保最大量的组合物在所述温度下溶解。
步骤b)中的冷却速率优选被选择为使得在缓慢冷却以允许良好的纯化质量和快速冷却以获得便宜的方法(经济上的考虑)之间获得合理的平衡。典型地，冷却速率如果为1-20K/小时，特别是5-10K/小时，则显示出产生良好的纯化以及可接受的结晶过程处理(工作/设备)成本。
如同任何纯化方法都从不同物质的组合物开始一样，在本申请中是从包含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物开始的。纯化之后，与纯化之前的状况相比，期望的化合物(在本申请中是式(I)化合物)以更高纯度存在，即期望的化合物中不期望化合物(＝杂质)的量减少。在本申请中，杂质是式(II)化合物。
因此，任何本领域技术人员都很清楚，式(I)的晶体仍然包含式(II)化合物形式的杂质。然而，与纯化之前包含式(I)化合物和式(II)化合物的原始组合物中的状况相比，式(I)化合物的晶体中式(II)的这种杂质的量显著更低。
通过结晶，式(II)化合物积累在母液中，所述母液是在步骤c)中分离式(I)化合物的晶体之后获得的。
作为评估纯化效率的方法，可以考虑以下参数CII,cryst、CII,cryst和rML/cryst：
CII,cryst＝HyDHC晶体中DDH-HyDHC的浓度
CII,ML＝母液中DDH-HyDHC的浓度
Figure BDA0001671750800000071
化合物(II)的量可以通过HyDHC晶体或母液的HPLC/MS来确定。
CII,cryst越低，式(I)化合物的晶体越纯。CII,ML越高，通过溶剂体系分离式(II)化合物越有效。
对于工业方法来说，优选结晶收率，即结晶之后式(I)化合物(＝HyDHC)的量与结晶之前式(I)化合物的量的重量比尽可能高。
因此，在一个优选的实施方式中，所述纯化方法不仅导致高纯度的式(I)化合物的晶体，而且导致高结晶收率，在2个或更多个结晶循环的情况下导致高的总结晶收率。
通过重结晶可以改进纯化。因此，使用具有2个或更多个结晶循环的纯化方法能够进一步提高纯化程度。在本文中，对于任何额外的重结晶，在步骤a)的温度(T溶)下，将在步骤c)中分离的式(I)的晶体溶解在溶剂体系中，接着进行步骤b)和c)。
然而，由于任何额外的重结晶显著增加纯化的成本，所以优选的是具有利用一次结晶就给出尽可能高的纯化的纯化方法。
如上所述的纯化方法优选产生经纯化的式(I)化合物，其包含作为杂质的式(II)化合物的量相对于式(I)化合物的重量少于0.40重量％，优选少于0.20重量％，更优选少于0.15重量％，甚至更优选少于0.10重量％，最优选少于0.07重量％。
因此，在第二方面，本发明涉及包含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物，其特征在于，相对于式(I)化合物的重量，式(II)化合物的量为至多0.40重量％，优选至多0.20重量％，更优选至多0.15重量％，甚至更优选至多0.10重量％，最优选更少，至多0.07重量％
Figure BDA0001671750800000081
在另一方面，本发明涉及溶剂体系用于结晶式(I)化合物的用途，
Figure BDA0001671750800000082
所述溶剂体系是
i)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇；
或者
ii)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇的二元混合物或三元混合物或四元混合物；
或者
iii)由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇组成的组中的至少一种溶剂与甲醇和/或与C5-C6醇的混合物，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇和2-甲基-1-丙醇和1-丁醇和2-丁醇的总量等于或大于所述溶剂体系的50重量％。
我们已在上文详细地展示了：所述溶剂体系能够非常有效地用于涉及结晶的化合物(I)的纯化。
此外，已非常详细地示出了这种溶剂体系的优选实施方式。
实施例
通过以下实验进一步阐释本发明。
实验方法
通过HPLC/MS测定式(II)化合物(＝DDH-HyDHC)的量：
柱：极性改性二氧化硅，注射体积为50μl，洗脱液：叔丁基甲基醚/甲醇＝10/90，检测284nm+MS检测器。
保留时间：HyDHC：19.5分钟，DDH-HyDHC：16.5分钟。
实验系列1：从不同溶剂中结晶
在玻璃烧瓶中，在溶剂体系的回流温度下，将1g含有0.5％DDH-HyDHC杂质的HyDHC晶体在搅拌条件下溶解在表1中所示的各种量的溶剂体系中，以得到均匀溶液。选择溶剂体系的量以得到旨在获得最高浓度HyDHC的清澈溶液。
停止搅拌，并以10K/h的冷却速率将溶液冷却至20℃(＝T冷却)。在冷却期间，每30分钟通过添加单独的HyDHC晶种来接种溶液。
最后，通过在D3烧结玻璃料上减压过滤来分离形成的晶体并干燥直至晶体的重量保持恒定。
分别在经分离的HyDHC晶体中和母液中测定DDH-HyDHC的量，并分别表示为CIIcryst和CIIML，如表1所示。
Figure BDA0001671750800000091
Figure BDA0001671750800000101
表1使用不同种类溶剂体系的结晶。
IPA＝2-丙醇
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
THF＝四氢呋喃
rML/cryst＝CII,ML/CII,cryst
从表1中的实施例可以看出：纯化很强地依赖于所使用的溶剂体系。
实验系列2：冷却期间的纯化程度
在83℃下将1g含有0.5％DDH-HyDHC杂质的HyDHC晶体溶解在30ml 2-丙醇中，然后以10K/h的冷却速率冷却至0℃(＝T冷却)。在冷却期间，每30分钟通过添加单独的HyDHC晶种来接种溶液。在冷却期间，在如表2所示的温度T分析下，取出溶液和晶体的分析样品，其中如实验系列1中所述测定了晶体中和母液中DDH-HyDHC的量。测得的值分别表示为CII,cryst和CII,ML，如表2所示。
Figure BDA0001671750800000111
表2结晶：冷却期间的纯化程度。
rML/cryst＝CII,ML/CII,cryst
从表2可以看出，当晶体在非常低的温度，特别是低于10℃的温度下形成时，纯化尤其得到改善。
实验系列3：不同的最终冷却温度下的纯化程度
在83℃下将1g含有0.5％DDH-HyDHC杂质的HyDHC晶体溶解在30ml 2-丙醇中，然后以10K/h的冷却速率冷却至20℃或0℃或-20℃。在70℃下，通过添加单独的HyDHC晶种来接种溶液。通过在D3烧结玻璃料上减压过滤而分离形成的晶体直至晶体的重量保持恒定之后，分别在经分离的HyDHC晶体中和母液中测定DDH-HyDHC的量，并分别表示为CII,cryst和CII,ML，如表3所示。此外，确定了收率。收率是分离后得到的晶体的重量与溶解时使用的晶体的重量(即在这种情况下为1g)之比。
Figure BDA0001671750800000112
表3结晶：不同的最终冷却温度下的纯化程度。
rML/cryst＝CII,ML/CII,cryst
表3的结果显示：考虑到对于一次结晶已优化的纯度和收率，使用非常低的最终冷却温度(T冷却)是非常有利的。
实验系列4：不同的最终冷却温度下的纯化程度
在另一个实验中，在玻璃烧瓶中，在溶剂体系的回流温度下，将1g含有0.5％DDH-HyDHC杂质的HyDHC晶体在搅拌条件下溶解在表4中所示的各种量的溶剂体系中，以得到均匀溶液。选择溶剂体系的量以得到旨在获得最高浓度HyDHC的清澈溶液。
停止搅拌，并以10K/h的冷却速率将溶液分别冷却至20℃和0℃(＝T冷却)。在冷却期间，每30分钟通过添加单独的HyDHC晶种来接种溶液。
最后，通过在D3烧结玻璃料上减压过滤来分离形成的晶体并干燥直至晶体的重量保持恒定。
分别在经分离的HyDHC晶体中和母液中测定DDH-HyDHC的量，并分别表示为CII,cryst和CII,ML，如表4所示。
Figure BDA0001671750800000121
表4结晶：不同的最终冷却温度下的纯化程度。
IPA＝2-丙醇
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
rML/cryst＝CII,ML/CII,cryst
表4的结果显示：尽管在最终冷却温度(＝T冷却)为20℃时，与纯2-丙醇相比，使用甲醇和2-丙醇的溶剂混合物的纯化更好；但在最终冷却温度更低时，情况有所变化。在最终冷却温度(＝T冷却)为0℃时，与2-丙醇和甲醇的混合物相比，使用纯2-丙醇的纯化显著更好。
实验系列5：从不同醇中的结晶
在玻璃烧瓶中，在溶剂体系的回流温度下，将1g含有1.4％DDH-HyDHC杂质的HyDHC晶体(获自其他结晶实验的母液的后处理)在搅拌条件下溶解在表5中所示的各种量的溶剂体系中，以得到均匀溶液。选择溶剂体系的量以得到旨在获得最高浓度HyDHC的清澈溶液。
停止搅拌，并以10K/h的冷却速率将溶液冷却至0℃(＝T冷却)。在冷却期间，每30分钟通过添加单独的HyDHC晶种来接种溶液。
最后，通过在D3烧结玻璃料上减压过滤来分离形成的晶体并干燥直至晶体的重量保持恒定。
分别在经分离的HyDHC晶体中和母液中测定DDH-HyDHC的量，并分别表示为CIIcryst和CIIML，如表5所示。
Figure BDA0001671750800000131
表5从不同醇中的结晶。
MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，IPA＝2-丙醇，2BuOH＝2-丁醇，
1PeOH＝1-戊醇
n.d.＝未确定
rML/cryst＝CII,ML/CII,cryst
表5的结果显示：对于获得良好的纯化而言，在烷基醇中，合适的醇的选择非常有限。在该系列中，原料中的大量杂质已被用于能够较好地在相同类别的溶剂之间(即在醇类中)进行区分。由于本实验系列的实验以与实验系列1相同的方式进行，因此表5的结果可以与表1的结果相关。
实验系列6：利用若干结晶循环的纯化程度
在83℃下将11g含有1.23％DDH-HyDHC杂质的HyDHC晶体溶解在330ml 2-丙醇中，并以5K/h的冷却速率冷却至0℃。在冷却期间，通过添加单独的HyDHC晶种在70℃下接种溶液。在0℃下30分钟后，通过过滤分离形成的晶体并干燥直至晶体重量保持恒定。
在表6中，测得的值分别表示为CII,cryst和CII,ML以及收率。
将经分离的晶体以每30ml 2-丙醇1g HyDHC的比例再次溶解在2-丙醇中，并以与第一次结晶中相同的方式/条件进行冷却和分离。
表6中类似地指出了关于第二次结晶测得的值。
最后，以与第一次结晶中相同的方式/条件溶解、冷却和分离从第二次结晶中分离的晶体。
表6中类似地指出了关于第三次结晶测得的值。
Figure BDA0001671750800000141
表6.利用若干结晶循环的纯化程度。
rML/cryst＝CII,ML/CII,cryst
表6的结果显示：第一次结晶已经能够非常有效地纯化HyDHC晶体。进一步的结晶循环提高了纯化程度并且在高收率非常有效，对总收率仅有微小的影响。3个结晶循环之后，非常不纯的样品HyDHC已被纯化为包含0.1％的杂质DDH-HyDHC。

Claims (10)

1.一种纯化式(I)化合物的方法，所述方法包括从包含式(I)化合物和式(II)化合物以及溶剂体系的组合物中结晶式(I)化合物的步骤，
Figure FDA0002732691400000011
其特征在于，所述溶剂体系是
i)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇；
或者
ii)乙醇或1-丙醇或2-丙醇或2-甲基-1-丙醇或1-丁醇或2-丁醇的二元混合物或三元混合物或四元混合物；
或者
iii)由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇组成的组中的至少一种溶剂与甲醇和/或与C5-C6醇的混合物，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇和2-甲基-1-丙醇和1-丁醇和2-丁醇的总量等于或大于所述溶剂体系的50重量％，
所述方法包括以下步骤：
a)在高于40℃的温度(T溶)下，将包含式(I)化合物和式(II)化合物的组合物溶解在用于结晶的所述溶剂体系中，以产生包含式(I)化合物和式(II)化合物的溶液A；
b)将通过步骤a)获得的包含式(I)化合物和式(II)化合物的溶液A冷却至30℃或更低的温度(T冷却)，以产生式(I)化合物的晶体；
c)分离式(I)化合物的晶体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于结晶的所述溶剂体系是乙醇或1-丙醇或2-丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于结晶的所述溶剂体系是2-丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于结晶的所述溶剂体系是选自甲醇/2-丙醇；甲醇/1-丙醇；甲醇/1-丙醇/2-丙醇和甲醇/乙醇/2-丙醇的溶剂混合物。
5.根据前述权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，用于结晶的所述溶剂体系是由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇组成的组中的至少一种溶剂与甲醇和/或与C5-C6醇的混合物，前提条件是：乙醇和1-丙醇和2-丙醇和2-甲基-1-丙醇和1-丁醇和2-丁醇的总量大于60重量％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述的温度(T溶)高于60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述的温度(T溶)为所述溶剂体系的沸点温度或为比所述溶剂的沸点温度低至多10℃，而所述溶剂的沸点温度是在1013mbar下测量的。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述的温度(T冷却)在-10℃至15℃的范围内。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法包括2个或更多个结晶循环。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述纯化方法产生经纯化的式(I)化合物，其包含作为杂质的式(II)化合物的量为相对于式(I)化合物的重量少于0.40重量％。
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