CN113968889B - 开环组合物以及油菜素内酯同系物中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种开环组合物以及油菜素内酯同系物中间体的制备方法。该开环组合物，包括：吡啶‑酸以及对甲苯磺酸；由中间化合物与所述开环组合物反应制得所述中间体，所述中间化合物的结构式为
Figure DDA0003353667650000011
所述中间体的结构式为

Description

开环组合物以及油菜素内酯同系物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及油菜素内酯同系物领域，尤其涉及一种开环组合物以及油菜素内酯同系物中间体的制备方法。
背景技术
油菜素内酯(Brassinolide，BL)是20世纪70年代从自然界分离鉴定的一系列超微量内源性植物生长调节剂中的活性最强者，其广谱、高效、安全，生物活性和生理功能与其它已发现的五类植物生长调节剂完全不同。油菜素内酯是植物生长发育所必需的基本调节物质，普遍存在于植物体中，调控着各种植物的生长发育过程。
菜素甾醇类物质目前已发现近70种，其中生理活性较高、有实用价值的约有5种，并已实现了人工合成，使低成本、大规模、工业化生产油菜素内酯类物质成为现实。
例如，1992年，Trevor C.Mc Morris等人[1]通过以麦角甾醇为原料通过七步反应得到24-表芸苔素内酯。在第5步反应A环开环反应中，使用了LiBr\DMF。该法虽然成功开环，但收率低，选择性低，产生了异构体6A、6B，无法通过重结晶提纯，只能通过柱层析提纯。
反应式如下：
Figure BDA0003353667640000021
因此，如何解决油菜素内酯同系物中间体的产率低且异构体杂质含量高的技术问题是现有技术的难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：油菜素内酯同系物中间体的产率低且异构体杂质含量高。
为解决上述技术问题，本发明提出了一种开环组合物及油菜素内酯同系物中间体的制备方法。
一种用于制备油菜素内酯同系物中间体的开环组合物，包括：吡啶-酸以及对甲苯磺酸；由中间化合物与所述开环组合物反应制得所述中间体，所述中间化合物的结构式为
Figure BDA0003353667640000031
所述中间体的结构式为
Figure BDA0003353667640000032
其中R为β甲基，α甲基，β乙基或者羟基。
进一步地，所述吡啶-酸由吡啶和酸混合制得。
进一步地，所述酸为HI、HBr、HCl或者H2SO4。
此外，本发明还提出一种油菜素内酯同系物中间体的制备方法，包括以下步骤：将中间化合物、上述开环组合物和第一溶剂混合，之后在140～180℃下回流反应得到中间体。
进一步地，所述中间化合物与所述开环组合物中的对甲苯磺酸的质量比为1:0.05～0.2，所述中间化合物与所述吡啶-酸的摩尔比为1:0.1～1。
进一步地，所述回流反应的时间为1-2h。
进一步地，所述中间化合物与所述第一溶剂的物料比为1g:3-4mL。
进一步地，所述溶剂为DMF、DMA和DMSO中的一种或者多种。
进一步地，还包括分离纯化中间体：向反应生成物中加冰水并搅拌，之后过滤得到滤饼，将滤饼用石油醚洗涤得到黄色固体，继续将所述黄色固体用第二溶剂重结晶得到纯化后的中间体。
进一步地，所述第二溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚和正己烷中的一种或多种。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：通过本发明提出的开环组合物，吡啶-酸以及对甲苯磺酸，制得的中间体的产率高且异构体杂质少，异构体杂质含量可低至0.43％。
通过本发明提出的方法，得到的中间体的收率高且反应时间短。
具体实施方式
本具体实施方式提出一种用于制备油菜素内酯同系物的开环组合物，包括：吡啶-酸以及对甲苯磺酸(即PTS)；由中间化合物与所述开环组合物反应制得所述中间体，所述中间化合物的结构式为
Figure BDA0003353667640000041
所述中间体的结构式为
Figure BDA0003353667640000042
当R为β甲基时，中间体为天然油菜素内酯中间体；当R为α甲基时，中间体为24-表油菜素内酯中间体；当R为β乙基时，中间体为28-高油菜素内酯中间体或者28-表高油菜素内酯中间体，具体如表1所示；进一步地，所述吡啶-酸由吡啶和酸混合制得。
表1 7种油菜素内酯同系物的信息
Figure BDA0003353667640000051
Figure BDA0003353667640000061
本具体实施方式还包括一种油菜素内酯同系物中间体的制备方法，包括以下步骤：将中间化合物、上述开环组合物和第一溶剂混合，之后在140～180℃下回流反应1-2h得到中间体；所述中间化合物与所述开环组合物中的对甲苯磺酸的质量比为1:0.05～0.2，所述中间化合物与所述吡啶-酸的摩尔比为1:0.1～1；所述中间化合物与所述第一溶剂的物料比为1g:3-4mL。
进一步地，在某些实施例中所述第一溶剂为DMF(即二甲基甲酰胺)、DMA(即二甲基乙酰胺)和DMSO(即二甲基亚砜)中的一种或者多种。
进一步地，在某些实施例中还包括分离纯化中间体：向反应生成物中加冰水并搅拌，之后过滤得到滤饼，将滤饼用石油醚洗涤得到黄色固体，继续将所述黄色固体用第二溶剂重结晶得到纯化后的中间体；所述第二溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚和正己烷中的一种或多种。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1
本实施例提出一种用于制备油菜素内酯同系物的开环组合物，包括：2g(12.5mmol)吡啶-HBr以及1g(6mmol)对甲苯磺酸；进一步地，所述吡啶-HBr由吡啶和HBr按照摩尔比1:1混合制得。
本实施例还提出一种油菜素内酯同系物中间体的制备方法，包括以下步骤：将10g(25mmol)中间化合物、3g本实施例的开环组合物(中间化合物与吡啶-HBr摩尔比为1:0.5，中间化合物与对甲苯磺酸质量比为1:0.1)和30ml DMF在三口烧瓶中混合，之后在150℃下回流反应2h，监测反应完全后，冷却至室温，加入90ml冰水，搅拌30min，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤，得淡黄色固体；用丙酮重结晶淡黄色固体得中间体纯品9g，收率为90％，异构体杂质含量为0.43％。
所述中间化合物的结构式为
Figure BDA0003353667640000081
所述中间体的结构式为
Figure BDA0003353667640000082
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于：开环组合物中采用的吡啶-酸为1.44g(12.5mmol)吡啶-HCl(中间化合物与吡啶-HCl摩尔比为1:0.5)，其他反应条件均相同，得到中间体纯品8.2g，收率为82％，异构体杂质含量为1.32％。所述吡啶-HCl由吡啶和HCl按照摩尔比1:1混合得到。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于：开环组合物中采用的吡啶-酸为1.6g(12.5mmol)吡啶-1/2H2SO4(中间化合物与吡啶-1/2H2SO4摩尔比为1:0.5)，其他反应条件均相同；得到中间体纯品7.8g，收率为78％，异构体杂质含量为2.33％。需要说明的是，吡啶-1/2H2SO4表示吡啶与H2SO4的摩尔比为1:0.5。
实施例4
本实施例与实施例1区别仅在于：采用的第一溶剂为DMA；得到中间体纯品8.9g，收率为89％，异构体杂质含量为0.89％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于：采用的第一溶剂为DMSO；得到中间体纯品8.5g，收率为85％，异构体杂质含量为0.87％。
从实施例1-3可以看出，当吡啶-酸为吡啶-HBr时，产品的产率最高，异构体杂质最低，另外从实施例4-5可以看出第一溶剂的改变对产品的影响较小。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于：开环组合物中采用0.4g(2.5mmol)吡啶-HBr(中间化合物与吡啶-HBr摩尔比为1:0.1)，其他反应条件均相同；得到中间体纯品8.2g，收率为82％，异构体杂质含量为0.56％。所述吡啶-HBr由吡啶和HBr按照摩尔比1:1混合得到。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于：开环组合物中采用4g(25mmol)吡啶-HBr(中间化合物与吡啶-HBr摩尔比为1:1)，其他反应条件均相同；得到中间体纯品9g，收率为90％，异构体杂质含量为0.46％。所述吡啶-HBr由吡啶和HBr按照摩尔比1:1混合得到。
从实施例1、6、7可以看出，当中间化合物与吡啶-HBr摩尔比为1:0.5时，产品的产率最高，产率与吡啶-HBr用量成正比，摩尔比为1:0.5时，产率达到峰值，继续增加吡啶-HBr的用量且摩尔比至1:1时，将不再提高产率。
实施例8
本实施例与实施例1的区别仅在于：开环组合物中采用0.5g对甲苯磺酸(中间化合物与对甲苯磺酸质量比为1:0.05)，其他反应条件均相同；得到中间体纯品8.1g，收率为81％，异构体杂质含量为0.53％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别仅在于：开环组合物中采用2g对甲苯磺酸(中间化合物与对甲苯磺酸质量比为1:0.2)，其他反应条件均相同；得到中间体纯品9g，收率为90％，异构体杂质含量为0.55％。
从实施例1、8、9可以看出，当中间化合物与对甲苯磺酸质量比为1:0.1时，产品的产率最高，产率与对甲苯磺酸用量成正比，质量比为1:0.1时，产率达到峰值，继续增加对甲苯磺酸的用量且质量比至1:0.2时，将不再提高产率。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

Claims (6)

1.一种油菜素内酯同系物中间体的制备方法，其特征在于，由中间化合物与所述开环组合物反应制得所述中间体，所述中间化合物的结构式为
Figure FDA0003886737290000011
所述中间体的结构式为
Figure FDA0003886737290000012
其中R为β甲基，α甲基，β乙基或者羟基；所述开环组合物包括吡啶-HBr以及对甲苯磺酸；
所述中间体的制备过程是将中间化合物、所述的开环组合物和第一溶剂混合，之后在140～180℃下回流反应得到中间体；
所述中间化合物与所述开环组合物中的对甲苯磺酸的质量比为1:0.05～0.2，所述中间化合物与所述吡啶-HBr的摩尔比为1:0.1～1；所述回流反应的时间为1-2h。
2.根据权利要求1所述的油菜素内酯同系物中间体的制备方法，其特征在于，所述吡啶-HBr由吡啶和HBr混合制得。
3.根据权利要求1所述的油菜素内酯同系物中间体的制备方法，其特征在于，所述中间化合物与所述第一溶剂的物料比为1g:3-4mL。
4.根据权利要求1所述的油菜素内酯同系物中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为DMF、DMA和DMSO中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的油菜素内酯同系物中间体的制备方法，其特征在于，还包括分离纯化中间体：向反应生成物中加冰水并搅拌，之后过滤得到滤饼，将滤饼用石油醚洗涤得到黄色固体，继续将所述黄色固体用第二溶剂重结晶得到纯化后的中间体。
6.根据权利要求5所述的油菜素内酯同系物中间体的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚和正己烷中的一种或多种。
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