CN113912666A - 天然油菜素内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种天然油菜素内酯的制备方法，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。该方法路线短，反应绿色环保，而且收率高，克服了传统的全合成过程中侧链手性构造困难、步骤多、收率低的缺陷，是一条全新的可大量合成天然油菜素内酯的路线。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种天然油菜素内酯的制备方法。
背景技术
油菜素内酯(Brassinolide，BL)是20世纪70年代从自然界分离鉴定的一系列超微量内源性植物生长调节剂中的活性最强者，其广谱、高效、安全，生物活性和生理功能与其他已发现的五类植物生长调节剂完全不同。油菜素内酯是植物生长发育所必需的基本调节物质，普遍存在于植物体中，调控着各种植物的生长发育过程。同时有报道，油菜素内酯对人体前列腺增生有着较好的抑制活性，是一种潜在的新药分子。
自1970年J.W.Mitchell发现油菜素内酯及其高生理活性后，其深受世界各国关注，都希望应用于农业生产。由于其重要的作用，各科研工作者一直寻求有效的获取途径。传统的方法都是从油菜花粉中提取，但是含量非常低，科研工作者Grove、Mandava等人从227kg油菜(Brassica napus)花粉中才提取出4mg的高活性结晶物。由于它在植物体内含量太低，萃取工艺复杂，成本太高，从植物体里分离油菜素内酯，再用于农田，曾被认为是行不通的。各国纷纷研究化学合成天然油菜素内酯(天然芸苔素)及其类似物。
有报道可较容易的获得天然油菜素内酯的类似物—表油菜素内酯和高油菜素内酯：
但是天然油菜素内酯的合成相对困难，主要难点在于其侧链的手性构造，特别是24位β甲基的构建。也有少数报道经过多步骤手性合成来合成天然油菜素内酯的方法，如：CAN.J.CHEM.VOL.71.1993，合成路线如下：
然而该方法每一步都存在手性的选择性问题，收率低，分离困难，而且起始原料也较难获得。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种天然油菜素内酯的制备方法，该方法以表油菜素内酯为原料，经一系列取代基保护、侧链构建和侧链甲基转位，可获得天然油菜素内酯，而且该方法路线短、工艺简单、绿色环保。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
天然油菜素内酯的制备方法，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。
具体地，包括以下步骤：
S1、2,3-羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；
S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；
S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转位，得到化合物C；
S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。
在一些实施方式中，步骤S3中，所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤S3中，反应温度为0～10℃。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述缩酮试剂结构式为：
其中，R1、R2、R3分别各自独立为C1-8烷基、环烷基、苯环中的一种。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述催化剂为HCl、对甲苯磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、丙酸中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤S1中，反应体系中的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、氯仿中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤S2中，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂；和/或，反应温度为0～10℃。
在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化合物；具体地，包括但不限于硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的至少一种。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明从已经商业化的表油菜素内酯出发，依次经经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯，其中，通过保护试剂，温度，催化剂的控制先选择性对2位和3位羟基进行保护，接着将23位羟基成酮，从而活化了羰基α位的甲基，然后在酸或碱的作用下使24α-甲基转位成24β-甲基；本发明的制备路线步骤短，工艺绿色环保，可工业化潜力大。
附图说明
图1为实施例1制得的天然油菜素内酯的核磁氢谱图；
图2为实施例1制得的天然油菜素内酯的碳谱图。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明旨在提供一种天然油菜素内酯的制备方法，该方法以表油菜素内酯位原料，通过先选择性对2,3位羟基进行保护、将23位羟基氧化成酮，从而活化了24位的α位甲基，使得在酸或碱的作用下24α-甲基转位成24β-甲基，最后将23位的羰基还原为羟基，得到天然油菜素内酯。具体路线如下：
如上述制备路线所示，本发明的方法包括以下步骤：
S1、2,3-羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；
S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；
S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转位，得到化合物C；
S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。
具体地，步骤S1中，反应路线如下：
由于侧链存在22位和23位羟基，通过保护试剂的选择、催化剂、反应温度的控制来选择性保护2位和3位羟基，同时侧链羟基基本不受影响，因此，本发明所选用的所述缩酮试剂结构式为：
其中，R1、R2、R3分别各自独立为C1-8烷基、环烷基、苯环中的一种；所述催化剂为HCl、对甲苯磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、丙酸中的至少一种；优选对苯甲磺酸吡啶盐，用量0.5w；反应体系中的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、氯仿中的至少一种。需要说明的是，“C1-8烷基”是指碳原子数为1-8的烷基。
步骤S2中，温和地选择性氧化23位羟基，选用的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，选用该氧化剂，过度氧化产物较少，且不破坏A环保护基团；优选的，反应温度为0～10℃；步骤S2的反应路线如下：
步骤S3中，反应路线如下：
在酸或碱的作用下实现24位甲基的转位。所选用的酸包括但不限于盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸，优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸中的至少一种；选用的碱包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、甲醇钠、DBU中的至少一种；优选为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、甲醇钠、DBU中的至少一种。由于酸转位发生更多副反应，优选碱性条件转位，更优选的，使用叔丁醇钾，用量0.6w，反应温度为0～10℃。本反应过程中，反应溶剂选用四氢呋喃。未反应完的原料可经过柱层析进行分离。
步骤S4中，反应路线如下：
所选用的还原剂为硼氢化物，包括但不限于硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙等，优选的，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的至少一种；溶剂为四氢呋喃和甲醇按体积比1：1的比例混合；反应温度为-5～5℃，所产生的异构体可经乙酸乙酯重结晶去除。
通过本发明的技术方案，从已有的商业化起始原料出发，可有效获得天然油菜素内酯，路线短，反应绿色环保，而且收率高，克服了传统的全合成过程中侧链手性构造困难、步骤多、收率低的缺陷，是一条全新的可大量合成天然油菜素内酯的路线。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，本下面结合具体实施例对本发明的方案做进一步说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同再次描述的其他方式来实施。本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制，即以下实施例仅便于更好地理解本发明，但不限定本发明。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
天然油菜素内酯的制备方法，其路线如下所示：
具体地，包括以下步骤：
S1、缩酮反应：在带有磁子的反应瓶中加入10g表油菜素内酯、30mL二氯甲烷和10mL二丁醇缩丙酮，搅拌均匀，氮气保护下，加入0.5g催化剂对甲苯磺酸吡啶盐，室温反应3h，TLC检测基本反应完全，加入1mL三乙胺，浓缩二氯甲烷，接着加入20mL乙酸乙酯，继续浓缩，至大量固体析出；然后降温至0～5℃继续搅拌1h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，在40℃下干燥，得8.2g缩酮物(化合物A)，重量收率82％；
S2、氧化反应：在反应瓶中加入5g缩酮物、25mL二氯甲烷和1g碳酸氢钠，开启搅拌，冰浴下降温至0～10℃，然后将5g戴斯-马丁试剂分5次等量加入，每次加入间隔10min；反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，所得滤液加入5％亚硫酸钠溶液洗涤，分液，再加入水洗涤，分液，有机层浓缩至干得4.5g化合物B，重量收率45％，所得化合物B直接用于下一步反应；
S3、转位反应：氮气保护下，带磁子的反应瓶中加入4g化合物B、40mL四氢呋喃，搅拌溶解，冰浴下降温至0～5℃，称取2.4g叔丁醇钾快速加入至反应瓶中，保温继续搅拌反应2h；反应完毕，降温至-10～5℃，缓慢滴入10mL纯净水淬灭反应；然后加入4mL浓盐酸和10mL水，继续搅拌反应1h，水解完毕，调节pH至6-7，浓缩有机溶剂至干，加入二氯甲烷20mL萃取，分液，无水硫酸镁干燥，接着硅胶柱层析，乙酸乙酯石油醚梯度洗脱，得1.6g化合物C，收率40％，回收1g化合物B；
S4、还原反应：带磁子的反应瓶中加入1g化合物C、5mL四氢呋喃和5mL甲醇溶解，冰浴下降温至0～5℃，加入六水氯化铈0.1g，搅拌均匀，然后加入0.1g硼氢化钠，保温反应5h，反应完毕，滴加10％盐酸淬灭，反应放出气体，继续搅拌10min；在不超过50℃下减压浓缩有机溶剂至干，加入氯仿20mL溶解，水10mL*2洗涤两次，分液，浓缩氯仿，加入乙酸乙酯20mL继续浓缩至2mL，静置结晶，得0.3g天然油菜素内酯，母液继续浓缩结晶得0.16g天然油菜素内酯，重量收率24％。
步骤S4浓缩结晶后所得化合物核磁谱图如图1和2所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(t,J＝8.3Hz,2H),4.03(d,J＝11.9Hz,1H),3.70(d,J＝13.8Hz,2H),3.40(d,J＝4.9Hz,1H),3.12(dd,J＝12.1,4.2Hz,1H),2.43–2.12(m,5H),2.01–1.73(m,7H),1.59–1.45(m,5H),1.30–1.18(m,6H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.92–0.83(m,12H),0.71(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.40,76.52,72.71,70.61,68.30,68.24,58.33,52.75,51.42,42.65,41.64,41.61,41.06,40.42,39.75,39.37,38.48,31.21,27.86,27.19,24.93,22.40,22.29,17.46,15.63,12.56,11.80,11.01。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。
2.根据权利要求1所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、2,3-羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；
S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；
S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转位，得到化合物C；
S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。
3.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应温度为0～10℃。
5.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述缩酮试剂结构式为：
其中，R1、R2、R3分别各自独立为C1-8烷基、环烷基、苯环中的一种。
6.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述催化剂为HCl、对甲苯磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、丙酸中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应体系中的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、氯仿中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂；和/或，反应温度为0～10℃。
9.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化合物。
10.根据权利要求9所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，所述硼氢化合物包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的至少一种。
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