CN101397325A - 氟米龙及其衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氟米龙及其衍生物的制备。本发明以6－甲基－17－羟基－1，4，9－三烯－孕甾－3，20－二酮为起始物，设计了一条全新的合成氟米龙及其衍生物(III)的工艺路线，并提供了化合物(I)在制备氟米龙及其衍生物(III)中的应用。我们采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的氟米龙及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们六甲强龙系列产品和氟米龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。同时在制备氟米龙酯化物的路线上，我们避免了11位易被酯化、副产物太多的缺点。R1＝5个碳以下的烷基；R2＝H，OH，5个碳以下的烷基；R3＝H，COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氟米龙及其衍生物的制备。
背景技术
氟米龙及其衍生物是非常有用的一类糖皮质激素药物，文献Antibiotic Med Clin Ther.19598月；6：575-7.和Proc Soc Exp Biol Med.1959 Oct-Sep指出，氟米龙及其衍生物其抗炎作用很好，可以用于皮肤，眼睛等部位，广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾。文献AnnOphthalmol.1975 Jan；7(1)：139-42指出病人眼部使用氟米龙和地塞米松的临床研究显示，氟米龙对眼压的影响比地塞米松小。文献Arch Ophthalmol.1982 Apr；100(4)：640-1指出，氟米龙的衍生物氟米龙-17-醋酸酯用于滴眼液上，比泼尼松龙醋酸酯，抗炎效果要好，而且，17-酯化起到了长效作用，药效持续作用达到3小时以上。总之，氟米龙及其衍生物有很好的抗炎作用，在医学上，特别是眼科上，有重要的应用。
氟米龙及其衍生物最早由普强公司(Upjohn)开发得到。最早的文献见于美国专利US2867638，其合成方法是以6-甲基氟氢可的松为起始原料，第一步将21-羟基磺酰化；第二步用碘化钠置换磺酰基，得到21-碘代物；第三步用还原剂硫代硫酸钠或亚硫酸钠还原21位，得到21位甲基；第四步将1、2位用化学法或生物法脱氢，得到目标产物氟米龙。主要合成路线如下：
随后，普强公司(Upjohn)又申请了氟米龙衍生物的化合物专利，见美国专利US3038914A1，该专利给出了氟米龙17-酯化物及其类似物的制备方法，是在氟米龙或氟米龙1，2位未脱氢物上，直接17位-酯化，酯化的条件是：酸酐在相应的有机酸中，以对甲基苯磺酸为催化剂。该反应的缺点是副产物较大，因为17位酯化的同时，11位羟基也有少量酯化。后来普强公司(Upjohn)对17-位酯化工艺进行了改进，见美国专利US4346037A1，使用烯醇酯，在强碱的催化下进行17位酯化，但是同样的问题是11位羟基也会被酯化。
综上，氟米龙及其衍生物的合成方法较早，存在很多不足之处。首先，原料6-甲基氟氢可的松来源复杂，见于JACS，79：1515(1957)中报道，可以追溯到初始原料11α，17，21-三羟基物，即表氢化可的松，表氢化可的松由发酵得到，该发酵工艺较为复杂，收率较低，制约了工业化和成本控制。其次，文献JACS，79：1515(1957)给出了原料6-甲基氟氢可的松是由发酵得到11α，17，21-三羟基物，经过11α羟基脱水，11位β羟化，9、11位环氧，再9、11位开环上氟，6位上甲基等等反应得到，工艺路线复杂，成本较高。最后，氟米龙的酯化工艺副产物太大，造成酯化物成品重结晶分离强度加大，收率偏低，成本也较高。
发明内容
针对历史上氟米龙及其衍生物的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成氟米龙及其衍生物工艺路线，可以优选6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过9，11-环氧，9，11-开环，两步就可以得到氟米龙，然后在氟米龙的母体上17-酯化，可以得到一系列的酯化衍生物。还可以先将起始物酯化，经过9，11-环氧，9，11-开环，两步就可以得到氟米龙，然后在氟米龙的母体上17-酯化，可以得到一系列的酯化衍生物。此外我们还研究了起始物料6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮的相关类似物，比如起始物的17-酯化物，应用于氟米龙及其衍生物的制备研究，该路线解决了制备氟米龙酯化物时，避免了11位被酯化的缺点。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮是我们合成六甲强龙的中间体(CN1830992)，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的氟米龙及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们六甲强龙系列产品和氟米龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)在制备化合物(III)中的应用。
R1＝5个碳以下的烷基；R2＝H，OH，5个碳以下的烷基；R3＝H，COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
化合物(III)是氟米龙及其衍生物，使非常有用的一类甾体化合物。
化合物(I)在制备化合物(III)，其中优选当R1＝甲基；R2＝H，R3＝H，COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
化合物(I)在制备化合物(III)，其中特优选当R1＝甲基；R2＝H，R3＝H，COR4；其中R4＝4个碳以下的烷基。
本发明提供了一种化合物(III)的制备方法，由化合物(I)经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到，所述方法包括：
R1＝5个碳以下的烷基；R2＝H，OH，5个碳以下的烷基；R3＝H，COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
(一)、9，11-环氧反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，这个阶段叫卤化阶段，可以得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到9，11环氧物(II)。
(二)、9，11-开环反应：将步骤(一)得到的9，11环氧物(II)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙及其衍生物(III)。
步骤(一)9，11-环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(二)9，11-开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水等等，选用这些溶剂中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
本发明提供的化合物(I)到化合物(III)的应用，当R1＝甲基；R2＝H，R3＝OH时，即用6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始物料经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应来制备氟米龙，即上文提到的一种化合物(I)经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到化合物(III)的制备方法，具体路线如下：
其中，11-环氧反应：将反应物加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物；9，11-开环反应：将得到的9，11环氧物加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙。
其中，9，11-环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
其中，9，11-开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水等等，选用这些溶剂中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
该路线是全新的合成氟米龙路线，工艺简洁，反应中副产物较少，尤其适用于工业化制造氟米龙产物。同时得到的氟米龙可以利用现有的技术，直接进行17-位酯化得到氟米龙-17-酯化物。
本发明提供的化合物(I)到化合物(III)的应用，当R1＝甲基；R2＝H，R3＝COR4，其中R4＝4个碳以下的烷基时，使用化合物(IV)为起始原料，经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到氟米龙-17-酯化物，具体路线如下：
其中，11-环氧反应：将反应物加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物；9，11-开环反应：将得到的9，11环氧物加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙-17-酯化物。
其中，9，11-环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
其中，9，11-开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水等等，选用这些溶剂中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
以上路线尤其适合于氟米龙-17-酯化物的制备，该方法避免了11位被酯化的缺点，步骤简洁，工艺效果较好，尤其适合于工业化生产氟米龙-17-酯化物。同时，将得到氟米龙-17-酯化物水解，就可以得到氟米龙，所以该路线还可以适用于氟米龙和氟米龙17-酯化物的并线生产。
本发明提供的氟米龙-17-酯化物的制备方法，其中优选使用化合物6-甲基-17-醋酸酯-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始原料，经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到氟米龙-17-醋酸酯，具体路线如下：
其中，11-环氧反应：将反应物加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物；9，11-开环反应：将得到的9，11环氧物加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙-17-醋酸酯。
其中，9，11-环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
其中，9，11-开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水等等，选用这些溶剂中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
本发明提到的化合物(IV)可以由6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮经过17位酯化反应得到，反应的条件：酸酐R4COOCOR4和酸溶剂R4COOH中，使用酸催化剂，其中R4＝4个碳以下的烷基，最常用的是AlCl3，还可用FeCl3，SnCl4等路易斯酸和对甲基苯磺酸，优选对甲基苯磺酸。
其中R3＝COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
以上氟米龙酯化物路线较为合理，将17-位提前酯化后，避免了以往文献上最后在氟米龙母体上酯化，容易产生11-位酯化物的缺点。此外，将17-位酯化工艺引入起始物6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮上面，也是前所未有的工作，通过反应条件的调整，得到酯化物质量非常好。
本发明提供的全新的合成氟米龙及其衍生物工艺路线，具有如下优点：
(1)工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，收率较高。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
(3)将六甲强龙系列产品和氟米龙系列产品进行了并线生产，节约了资源，优化了产品结构。
(4)同时在制备氟米龙酯化物的路线上，我们避免了11位易被酯化、副产物太多的缺点。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 氟米龙的制备
9，11-环氧反应
在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，120ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NBS 9g，保持在5-10℃下反应2小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.2g。
9，11-开环反应
反用瓶中加入11.2g由9，11-环氧反应得到的9，11-环氧物，60mlDMF，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到9.5g的氟米龙，在丙酮中重结晶得到8.5g氟米龙，MP：290-300℃。
实施例二 氟米龙的制备
9，11-环氧反应
在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NCS 9g，保持在5-10℃下反应2小时，稀释于水中，过滤得到卤化物湿品固体直接溶于100ml丙酮中，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钾水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物10.9g。
9，11-开环反应
反用瓶中加入10.9g由9，11-环氧反应得到的9，11-环氧物，50ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入50ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用10％氢氧化钠水溶液调节至PH＝7，过滤，干燥，得到9.2g的氟米龙，在丙酮中重结晶得到8.3g氟米龙，MP：291-301℃。
实施例三 氟米龙-17-醋酸酯的制备
17-位酯化反应
在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，加入25ml无水醋酐和25ml醋酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到11.1g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-醋酸酯。
9，11-环氧反应
在反应瓶中加入11.1g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-醋酸酯，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10℃下反应2小时，稀释于水中，过滤得到卤化物湿品固体直接溶于40ml甲醇和30ml二氯甲烷中，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钾水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时，盐酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有甲醇味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.3g。
9，11-开环反应
反用瓶中加入11.3g由9，11-环氧反应得到的9，11-环氧物，50mlDMF，搅拌，降温到-5℃，加入50ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用10％氢氧化钠水溶液调节至PH＝7，过滤，干燥，得到12.5g的氟米龙-17-醋酸酯，在乙酯和二氧六环中重结晶得到11.1g氟米龙-17-醋酸酯，MP：225-231℃。
实施例四 氟米龙-17-醋酸酯的制备
17-位酯化反应
在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，加入25ml无水醋酐和25ml醋酸，加入1.2g的AlCl3，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到10.8g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-醋酸酯。
9，11-环氧反应
在反应瓶中加入10.8g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-醋酸酯，50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺7.5g，保持在5-10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温5±2℃下反应2小时，取样进行醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.0g。
9，11-开环反应
反用瓶中加入11.0g由9，11-环氧反应得到的9，11-环氧物，30ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入50ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到11.9g的氟米龙-17-醋酸酯，在乙酯和二氧六环中重结晶得到10.8g氟米龙-17-醋酸酯，MP：224-230℃。
实施例五 氟米龙-17-丙酸酯的制备
17-位酯化反应
在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，加入30ml无水丙酸酐和30ml丙酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到11.4g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-丙酸酯。
9，11-环氧反应
在反应瓶中加入11.4g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-丙酸酯，50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺7g，保持在5-10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温5±2℃下反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.9g。
9，11-开环反应
反用瓶中加入11.9g由9，11-环氧反应得到的9，11-环氧物，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到13.0g的氟米龙-17-丙酸酯，在乙酯和二氧六环中重结晶得到11.5g氟米龙-17-丙酸酯，MP：232-238℃。
实施例六 氟米龙-17-戊酸酯的制备
17-位酯化反应
在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，加入40ml无水戊酸酐和30ml戊酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到12.1g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-戊酸酯。
9，11-环氧反应
在反应瓶中加入12.1g的6α-甲基-17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-17-戊酸酯，50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺7.2g，保持在5-10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温5±2℃下反应2小时，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物12.7g。
9，11-开环反应
反用瓶中加入12.7g由9，11-环氧反应得到的9，11-环氧物，60mlDMF，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到13.0g的氟米龙-17-戊酸酯，在乙酯和二氧六环中重结晶得到11.5g氟米龙-17-戊酸酯，MP：240-245℃。
实施例七 氟米龙-17-醋酸酯的制备
在反应瓶中加入5g的由实施例1得到的氟米龙，加入25ml无水醋酐和25ml醋酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到5.5g的氟米龙-17-醋酸酯。在乙酯和二氧六环中重结晶得到4.9g氟米龙-17-醋酸酯，MP：224-232℃。
实施例八 氟米龙-17-丙酸酯的制备
在反应瓶中加入5g的由实施例1得到的氟米龙，加入30ml无水丙酸酐和30ml丙酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到5.5g的氟米龙-17-丙酸酯。在乙酯和二氧六环中重结晶得到4.8g氟米龙-17-丙酸酯，MP：232-238℃。
实施例九 氟米龙-17-丁酸酯的制备
在反应瓶中加入5g的由实施例1得到的氟米龙，加入35ml无水丁酸酐和35ml丁酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到5.5g的氟米龙-17-丁酸酯。在乙酯和二氧六环中重结晶得到4.8g氟米龙-17-丁酸酯，MP：235-245℃。
实施例十 氟米龙-17-戊酸酯的制备
在反应瓶中加入5g的由实施例1得到的氟米龙，加入35ml无水戊酸酐和35ml戊酸，加入2.5g的对甲基苯磺酸，保持在75±2℃反应1小时，稀释于冰水中，过滤，干燥，得到5.5g的氟米龙-17-戊酸酯。在乙酯和二氧六环中重结晶得到4.8g氟米龙-17-戊酸酯，MP：241-247℃。
Claims (9)
1.一种化合物(I)在制备化合物(III)中的应用，
R1＝5个碳以下的烷基；R2＝H，OH，5个碳以下的烷基；R3＝H，COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
2.如权利要求1所述，其特征在于化合物(I)和化合物(III)的R1＝甲基，R2＝H，R3＝H，COR4；其中R4＝4个碳以下的烷基。
3.一种化合物(III)的制备方法，其特征在于由化合物(I)经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到化合物(III)，所述方法包括：
(一)、9，11-环氧反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物(II)；
(二)、9，11-开环反应：将步骤(一)得到的9，11环氧物(II)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到化合物(III)；
R1＝5个碳以下的烷基；R2＝H，OH，5个碳以下的烷基；R3＝H，3个碳以下的烷基，COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
4.如权利要求3所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)9，11-环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选择无机碱；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(二)9，11-开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，水，选用这些有机溶剂中的一种或多种；反应温度-30℃到30℃。
5.如权利要求3所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)9，11-环氧反应的有机溶剂优选二氯甲烷，丙酮，乙醚或四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；卤化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂优选高氯酸；碱优选氢氧化钠；反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度优选-5℃到30℃；
步骤(二)9，11-开环反应的溶剂优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃；反应温度优选-10℃到20℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成氟化氢溶液使用。
6.一种氟米龙的制备方法，其特征在于以6-甲基-17-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始物料，经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到氟米龙，具体路线如下：
其中，11-环氧反应：将反应物加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物；9，11-开环反应：将得到的9，11环氧物加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙。
7.一种氟米龙-17-酯化物(V)的制备方法，其特征在于，当R1＝甲基；R2＝H，R3＝COR4，其中R4＝4个碳以下的烷基时，使用化合物(IV)为起始原料，经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到氟米龙-17-酯化物，具体路线如下：
其中，11-环氧反应：将反应物加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物；9，11-开环反应：将得到的9，11环氧物加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙-17-酯化物。
8.如权利要求7所述的氟米龙-17-酯化物的制备方法，其特征在于，使用化合物6-甲基-17-醋酸酯-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始原料，经过9，11-环氧反应和9，11-开环反应得到氟米龙-17-醋酸酯，具体路线如下：
其中，11-环氧反应：将反应物加入有机溶剂中，先加入卤化试剂和酸催化剂，再加入碱反应，得到9，11环氧物；9，11-开环反应：将得到的9，11环氧物加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到氟米龙-17-醋酸酯。
9.如权利要求7所述的起始原料化合物(IV)，其特征在于化合物(IV)可以由6-甲基-17-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮经过17位酯化反应得到，反应的条件是在酸酐R4COOCOR4和酸溶剂R4COOH中，使用酸催化剂，其中R4＝4个碳以下的烷基；
其中R3＝COR4；其中R4＝11个碳以下的烷基。
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