CN101397319A - 倍他米松及其系列产品的制备方法 - Google Patents
倍他米松及其系列产品的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101397319A CN101397319A CNA2007100612544A CN200710061254A CN101397319A CN 101397319 A CN101397319 A CN 101397319A CN A2007100612544 A CNA2007100612544 A CN A2007100612544A CN 200710061254 A CN200710061254 A CN 200710061254A CN 101397319 A CN101397319 A CN 101397319A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- organic solvent
- adds
- alkali
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一条全新的合成倍他米松及其系列产品的工艺路线，选择1，4，9，16－四烯－孕甾－3，20－二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到倍他米松及其系列产品，如醋酸倍他米松，倍他米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的倍他米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及倍他米松及其系列产品的制备方法。
背景技术
倍他米松是糖皮质激素类药物。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，临床应用非常广泛，作用与地塞米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强。目前临床上倍他米松及其衍生物的制剂产品种类较多：有倍他米松片剂，倍他米松软膏，倍他米松磷酸钠注射液，倍他米松复方注射液，倍他米松醋酸酯和倍他米松戊酸酯等产品。
文献US3053865A1中，以3α-乙醚-16-孕烯-11，20-三酮为起始原料，经过30步的改造，得到倍他米松。该工艺路线较长，其中多步涉及3，20酮基的保护，16(17)位烯格氏反应需要先制备成吡唑啉衍生物，格氏反应后得到的为16α和16β甲基混合物。
文献US3104246A1中，提供了一种格氏反应改进方法，以3α-乙醚-16，17-环氧-孕甾-11，20-三酮为起始原料，将16，17位环氧直接进行格氏反应得到16β甲基，经过14步得到倍他米松，该工艺路线如下：
发明内容
针对历史上倍他米松及其系列产品的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成倍他米松及其系列产品的工艺路线，选择1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到倍他米松及其系列产品，如醋酸倍他米松，倍他米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的倍他米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。化合物(I)经过9，11位、16，17位和21位改造之后，得到化合物(II)
R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11个碳以下的烷基。
化合物(I)在制备化合物(II)中，优选当R1＝OH，或R1＝OCOR2，或R1＝PO4Na2。
化合物(I)在制备化合物(II)中，特优选当R1＝OH，或R1＝OCOCH3，或R1＝PO4Na2。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝OH时，即化合物(I)在制备倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)中的应用，反应路线一如下：
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸倍他米松)。
具体过程如下：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；
(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到倍他米松酯化物(5)；尤当加入醋酸盐时，得到醋酸倍他米松；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(6)。
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲烷和镁，或碘甲烷和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是30℃到70℃，优选40℃到60℃。
步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择碱可以选择无机碱，比如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR4)n，选择对应的羧酸HOCOR4，A和R4定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线较为简洁，能够用于并线生产倍他米松及其21-酯化物类产品。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝OH时，即化合物(I)在制备倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)中的应用，反应路线二如下：
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸倍他米松)。
具体过程如下：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(6)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(11)；
(四)环氧反应：将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(12)；
(五)上氟反应：将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到倍他米松酯化物(9)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(10)。
尤当(三)置换反应加入醋酸盐，其他反应条件及步骤如上所述时，(五)上氟反应后可制得醋酸倍他米松。
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲烷和镁，或碘甲烷和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是30℃到70℃，优选40℃到60℃。
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR4)n，选择对应的羧酸HOCOR4，A和R4定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择碱可以选择无机碱，比如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线和路线一在效果上一致，都可以有效用于倍他米松以及倍他米松酯化物的制备。效果都非常好。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝PO4Na2时，即化合物(I)在制备倍他米松磷酸钠中的应用，可先按以上所述两条路线中的一种制备得到倍他米松(6)后，再由倍他米松(6)制备得到倍他米松磷酸钠(11)，反应路线如下：
具体过程如下：
(一)磷酸酯反应：将倍他米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到中间体磷酸酯(10)；
(二)置换反应：将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到倍他米松磷酸钠(11)；
步骤(一)磷酸酯反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选盐酸。反应温度选自-80℃到-20℃，优选-60℃到-40℃；
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到50℃，优选10℃到30℃。
本发明提供的全新的合成倍他米松及其系列产品工艺路线，具有如下优点：
(1)工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，工业化成本大大降低。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 醋酸倍他米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
格氏试剂制备：在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调至50±5℃，滴加20g溴甲烷和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40±5℃，加完后保温1小时，得格氏试剂。
在反应瓶中加入12g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮，50ml四氢呋喃。升温至50±5℃，滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，加入30ml双氧水于20±5℃反应2小时至取样HPLC检测合格。降温至0±5℃，过滤，干燥得10g格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g格氏物(1)和50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，加入二溴氰基乙酰胺7g，保持在5-10℃下反应1.5小时，薄层分析至无原料后，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液10ml，控温5±2℃下反应2小时，取样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到10.5g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入10.8g环氧物(2)，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到10.7g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10.2g的上氟物(3)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基—1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(4)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得11.2g的醋酸倍他米松。MP：212～216℃
实施例二 醋酸倍他米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
格氏试剂制备：在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调至50±5℃，滴加20g溴甲烷和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40±5℃，加完后保温1小时，得格氏试剂。
在反应瓶中加入12g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮，50ml四氢呋喃。升温至50±5℃，滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，加入30ml过氧化钠溶液于30±5℃反应2小时至取样HPLC检测合格。降温至0±5℃，过滤，干燥得10g格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇60ml和四氢呋喃40ml，氧化钙6.2g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.6g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入8.3g的格氏物(1)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF30ml，醋酸1ml，醋酸钠1.5g，加入碘化物(7)，室温搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得到10.4g的置换物(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
在反应瓶中加入10g的置换物(8)和120ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，加入NBS9g，保持在5-10℃下反应2小时，薄层分析至无原料后，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时，取样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到13.2g的环氧物(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反用瓶中加入9g环氧物(9)，60mlDMF，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到10.2g醋酸倍他米松。MP：213～217℃
实施例三 倍他米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的环氧反应方法，得到10.5g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上氟反应方法，得到10.8g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的置换方法，得10.6g的醋酸倍他米松(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入11.1g的醋酸倍他米松，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到9.6g倍他米松。MP：238～244℃
实施例四 倍他米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的格氏反应方法，得到9.5g的格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的环氧反应方法，得到10.3g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上氟反应方法得到10.5g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-丁酸酯
反应瓶中加入DMF30ml，丁酸2ml，丁酸钾3.5g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得11.6g的倍他米松丁酸酯(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例三中的水解反应方法，得到9.8g倍他米松。MP：237～243℃
实施例五 倍他米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.5g的格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯；
方法同实施例一中的置换反应方法，得到置换物10.8g(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的环氧反应方法，得到环氧物10.9g(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的上氟反应方法，得到醋酸倍他米松11.3g(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例三中的水解反应方法，得到倍他米松9.8g。MP：236～242℃
实施例六 倍他米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的格氏反应方法，得到9.5g的格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16β-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯；
方法同实施例二中的置换反应方法，得到置换物10.3g(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例二中的环氧反应方法，得到环氧物10.6g(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例二中的上氟反应方法，得到醋酸倍他米松11.3g(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例三中的水解反应方法，得到倍他米松9.9g。MP：238～243℃
实施例七 倍他米松磷酸钠的制备
磷酸酯反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-磷酸酯
在反应瓶中加入10g倍他米松，50ml四氢呋喃。降温至—30～—40℃滴加焦磷酰氯反应。滴完后保温1小时，稀释。于15±5℃加入12gNaHCO3，调PH＝8。过滤，分层，升温至70±5℃浓缩。滴加60ml盐酸，使PH＝1～2。静置2小时，过滤，干燥得到磷酸酯(10)11.3g。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16β-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-磷酸钠
在反应瓶中加入磷酸酯11.3g，60ml甲醇，搅拌溶解，全溶后降温至15～20℃，滴加约10ml10％氢氧化钠溶液，中和反应完毕后停止。搅拌40～60分钟，滴加约10ml5％丙酮溶液，搅拌1小时，洗涤，干燥得到倍他米松磷酸钠12.6g。MP：212～218℃。
Claims (9)
1.一种化合物(I)在制备化合物(II)中的应用，
其特征在于化合物(II)的R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11个碳以下的烷基。
2.如权利要求1所述，化合物(II)的R1＝OCOR2或OH时，一种倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；
(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到倍他米松酯化物(5)，尤当加入醋酸盐时，得到醋酸倍他米松；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(6)。
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸倍他米松)。
3.如权利要求2所述的倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；氟化剂可为氟化氢，使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
4.一种倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(7)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(8)；
(四)环氧反应：将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9)；
(五)上氟反应：将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到倍他米松酯化物(5)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(6)。
尤当(三)置换反应加入醋酸盐，其他反应条件及步骤如上所述时，(五)上氟反应后可制得醋酸倍他米松。
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸倍他米松)。
5.如权利要求4所述的倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；氟化剂可为氟化氢，使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
6.如权利要求1所述，化合物(II)的R1＝PO4Na2时，一种倍他米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松磷酸钠(11)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；
(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到倍他米松酯化物(5)，尤当加入醋酸盐时，得到醋酸倍他米松；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(6)；
(七)磷酸酯反应：将倍他米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到中间体磷酸酯(10)；
(八)置换反应：将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到倍他米松磷酸钠(11)。
7.如权利要求6所述的倍他米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；氟化剂可为氟化氢，使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-80℃到-20℃；
步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到50℃。
8.如权利要求1所述，化合物(II)的R1＝PO4Na2时，一种倍他米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松磷酸钠(11)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(7)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(8)；
(四)环氧反应：将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9)；
(五)上氟反应：将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到倍他米松酯化物(5)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(6)；
(七)磷酸酯反应：将倍他米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到中间体磷酸酯(10)；
(八)置换反应：将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到倍他米松磷酸钠(11)。
9.如权利要求8所述的倍他米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；氟化剂可为氟化氢，使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-80℃到-20℃；
步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100612544A CN101397319A (zh) | 2007-09-29 | 2007-09-29 | 倍他米松及其系列产品的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100612544A CN101397319A (zh) | 2007-09-29 | 2007-09-29 | 倍他米松及其系列产品的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101397319A true CN101397319A (zh) | 2009-04-01 |
Family
ID=40516182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007100612544A Pending CN101397319A (zh) | 2007-09-29 | 2007-09-29 | 倍他米松及其系列产品的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101397319A (zh) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102304163A (zh) * | 2011-07-11 | 2012-01-04 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种倍他米松上氟合成方法 |
| CN102659887A (zh) * | 2012-05-14 | 2012-09-12 | 西安高远生化有限责任公司 | 一种倍他米松戊酸酯的合成方法 |
| CN102942613A (zh) * | 2012-09-21 | 2013-02-27 | 天津狄克特科技有限公司 | 一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法 |
| US8673887B2 (en) | 2008-05-28 | 2014-03-18 | Reveragen Biopharma, Inc | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US9198921B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-12-01 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| CN105294810A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-02-03 | 河南利华制药有限公司 | 一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺 |
| CN106432390A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-22 | 河南利华制药有限公司 | 倍他米松磷酸酯的纯化方法 |
| CN106749464A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-31 | 奥锐特药业有限公司 | 甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置 |
| CN106986908A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 湖南玉新药业有限公司 | 倍他米松的制备方法 |
| CN107778345A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种醋酸曲安奈德的制备方法 |
| CN107778344A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种布地奈德的制备方法 |
| CN107793466A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种曲安奈德的制备方法 |
| CN107793461A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种曲安西龙的制备方法 |
| CN110669090A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-01-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种甾体环氧物开环的方法 |
| CN110964075A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN112094311A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-18 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一步法制备地塞米松磷酸钠的工艺 |
| CN112661804A (zh) * | 2019-10-15 | 2021-04-16 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍他米松上氟生产工艺 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| CN114907431A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-08-16 | 山东省药学科学院 | 一种倍他米松醋酸酯的制备方法 |
| CN115010198A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-06 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一种整合在倍他米松上氟中的废水处理工艺 |
-
2007
- 2007-09-29 CN CNA2007100612544A patent/CN101397319A/zh active Pending
Cited By (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10206933B2 (en) | 2008-05-28 | 2019-02-19 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US9649320B2 (en) | 2008-05-28 | 2017-05-16 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US10857161B2 (en) | 2008-05-28 | 2020-12-08 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US8673887B2 (en) | 2008-05-28 | 2014-03-18 | Reveragen Biopharma, Inc | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US11833159B2 (en) | 2008-05-28 | 2023-12-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US9434758B2 (en) | 2008-05-28 | 2016-09-06 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US9198921B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-12-01 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US10000525B2 (en) | 2010-04-05 | 2018-06-19 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| CN102304163A (zh) * | 2011-07-11 | 2012-01-04 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种倍他米松上氟合成方法 |
| CN102659887A (zh) * | 2012-05-14 | 2012-09-12 | 西安高远生化有限责任公司 | 一种倍他米松戊酸酯的合成方法 |
| CN102659887B (zh) * | 2012-05-14 | 2013-06-19 | 西安高远生化有限责任公司 | 一种倍他米松戊酸酯的合成方法 |
| CN102942613A (zh) * | 2012-09-21 | 2013-02-27 | 天津狄克特科技有限公司 | 一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法 |
| CN105294810A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-02-03 | 河南利华制药有限公司 | 一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11690853B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-07-04 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κβ for treatment of disease |
| CN106432390A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-22 | 河南利华制药有限公司 | 倍他米松磷酸酯的纯化方法 |
| CN107793461A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种曲安西龙的制备方法 |
| CN107778344A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种布地奈德的制备方法 |
| CN107793466A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种曲安奈德的制备方法 |
| CN107778345A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种醋酸曲安奈德的制备方法 |
| CN106749464A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-31 | 奥锐特药业有限公司 | 甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置 |
| CN106749464B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-01-18 | 奥锐特药业股份有限公司 | 甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置 |
| CN106986908A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 湖南玉新药业有限公司 | 倍他米松的制备方法 |
| CN106986908B (zh) * | 2017-03-23 | 2019-05-10 | 湖南玉新药业有限公司 | 倍他米松的制备方法 |
| CN110964075A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 |
| CN110964075B (zh) * | 2018-09-30 | 2022-09-06 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 |
| US11471471B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-10-18 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| CN112661804B (zh) * | 2019-10-15 | 2023-07-21 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍他米松上氟生产工艺 |
| CN112661804A (zh) * | 2019-10-15 | 2021-04-16 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍他米松上氟生产工艺 |
| CN110669090B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-08-05 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种甾体环氧物开环的方法 |
| CN110669090A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-01-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种甾体环氧物开环的方法 |
| CN112094311B (zh) * | 2020-10-16 | 2022-04-08 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一步法制备地塞米松磷酸钠的工艺 |
| CN112094311A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-18 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一步法制备地塞米松磷酸钠的工艺 |
| CN114907431A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-08-16 | 山东省药学科学院 | 一种倍他米松醋酸酯的制备方法 |
| CN115010198A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-06 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一种整合在倍他米松上氟中的废水处理工艺 |
| CN115010198B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-05-09 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一种整合在倍他米松上氟中的废水处理工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101397319A (zh) | 倍他米松及其系列产品的制备方法 | |
| CN101397320A (zh) | 地塞米松及其系列产品的制备方法 | |
| CN101397324B (zh) | 泼尼松龙及其衍生物的制备 | |
| CN101397321A (zh) | 氢化可的松及其衍生物的制备 | |
| CN101397323A (zh) | 氢化可的松的制备 | |
| CN101397322B (zh) | 去羟米松的制备 | |
| CN101397325A (zh) | 氟米龙及其衍生物的制备 | |
| CN102603843B (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 | |
| EP1911741A1 (en) | Method for the preparation of fluticasone propionate | |
| WO2007054974A2 (en) | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters | |
| CN107033210B (zh) | 一种氟维司群及其中间体的制备方法 | |
| CN107602651A (zh) | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 | |
| US9109005B2 (en) | Method for manufacturing of ciclesonide | |
| CN107698643A (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
| ES2565194T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 17-desoxi-corticosteroides | |
| EP1207166B1 (en) | Process for the preparation of 6.alpha.-fluoro,9,11.beta.-epoxy-steroids | |
| CN105503853B (zh) | 头孢地尼活性硫酯的合成方法 | |
| EP4071160A1 (en) | Process for the preparation of cortexolone 17 a-propionate and new hydrated crystalline form thereof | |
| JP4659110B2 (ja) | セフェム化合物の製造方法 | |
| EP1526139A1 (en) | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters | |
| CN102603844B (zh) | 一种倍他米松中间体的制备方法 | |
| EP1666483B1 (en) | Process for producing 3-chloromethyl-3-cephem derivative | |
| US8049021B2 (en) | Process for the preparation of fluorotetraene | |
| CN107814824A (zh) | 一种醋酸四烯物的制备方法 | |
| CN109206467A (zh) | 一种丙酸氯倍他索的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090401 |