CN110669090B - 一种甾体环氧物开环的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种甾体环氧物开环的方法，将甾体环氧物、抗氧化剂和二氯甲烷混合，加入氢氟酸水溶液，反应温度为‑20～0℃，进行反应，得到产物，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,6‑二叔丁基对甲酚中的一种或多种；反应路线如下：

Description

一种甾体环氧物开环的方法
技术领域
本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种甾体环氧物开环的方法。
背景技术
9α-氟-11β-羟基甾体通常为活性更高皮质激素类甾体药物，如倍他米松、地塞米松、氟轻松等，合成这类化合物都需要用氟化氢与9，11位环氧官能团甾体进行反应，目前报道的方法为，使用氟化氢气体，氟化氢的水溶液、氟化氢的吡啶溶液(Olah试剂)、氟化氢的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
中国专利公开号为CN106749464A的专利公开了一种甾体环氧化合物进行开环、氟化反应的方法及其装置，步骤为：在芳烃和水组成的溶剂中，氟化氢为氟化试剂，甾体环氧化合物I进行环氧化合物的开环、氟化反应，制备9α-氟-11β-羟基甾体化合物II，
反应路线如下：
Figure BDA0002287592090000011
上式中：R为CH3、CH2OH或CH2OAc；R1为OH；R2为α-CH3或β-CH3；R3为F或H。
所述芳烃选自C-C芳烃中的一种或多种，优选甲苯或二甲苯或其混合物，更优选为甲苯；所述芳烃与甾体环氧化合物I的重量配比为2～30∶1，水和甾体环氧物的重量比为0.01-0.4∶1，氟化氢和甾体环氧物的重量比为0.5-5∶1。其选用芳烃做溶剂的理由为甾体环氧物和产物在芳烃和水中都不溶解，以不溶物做媒介，进行氟化反应时，可形成特殊的液化混溶状态，实施多相反应。该方法需要连续通入危险性氟化氢气体，存在很大安全隐患，氟化氢腐蚀性较大，是设备的抗腐蚀性能要求较高。上述步骤中，底物和产物都不溶于溶剂中，需要采用特殊的设备和反应步骤，杂质较多，后处理较为麻烦。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甾体环氧物开环的方法，其收率和纯度高，杂质少，氟化氢用量少。
本发明的内容为一种甾体环氧物开环的方法，步骤为，将甾体环氧物、抗氧化剂和二氯甲烷混合，加入氢氟酸水溶液(重量浓度优选为70％)，反应温度为-20～0℃，优选为-15～-10℃，进行反应，得到产物，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2，6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种；反应路线如下：
Figure BDA0002287592090000021
R为甲基，立体构型为α或β。
优选的，甾体环氧物和抗氧化剂的重量比为1：(0.001～0.05)，甾体环氧物和二氯甲烷的重量比为1：(2.66～13.3)，甾体环氧物和70％的氢氟酸水溶液的重量比为1：(1～2)。将甾体环氧物、抗氧化剂和二氯甲烷混合后，用保护气体(优选为氮气)置换。
反应完成后，加水终止反应，然后用碱性溶液优选为氢氧化钾水溶液调节pH值至6-7，控制温度低于5℃，保温搅拌，离心，水洗，干燥，得到产物。
本发明的有益效果是，本发明使用二氯甲烷做溶剂，显著减少了70％的氢氟酸水溶液的用量，实际反应时，折算后氟化氢重量为环氧物重量的0.7倍就可以反应完全。
本发明在反应体系中添加二氯甲烷和抗氧化剂特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚或2,6-二叔丁基对甲酚，消除了产品的氧化降解路径(如下路线所示)。
Figure BDA0002287592090000022
本发明可以有效抑制杂质产生，产品收率显著提升，纯度可以达到99％以上。
具体实施方式
实施例1
上氟反应釜投入26.6kg二氯甲烷、4kg甾体环氧物、0.2kg特丁基对苯二酚，室温搅拌20min，降温至-25～-20℃。控温≤-10℃，缓慢抽入4.96kg 70％的氢氟酸水溶液，投料完毕，控温-15～-10℃，保温搅拌反应1.5h～2h。TLC跟踪至无原料。加入20kg水终止反应，用氢氧化钾水溶液调pH值为6～7，控温≤5℃，保温搅拌1～2小时后，放料离心，水洗，干燥得上氟物。重量收率91％，纯度99.4％。
实施例2
上氟反应釜投入50.0kg二氯甲烷、4kg甾体环氧物、0.05kg丁基羟基茴香醚，室温搅拌15min，降温至-25～-20℃。控温≤-10℃，缓慢抽入6kg 70％的氢氟酸水溶液，投料完毕，控温-15～-10℃，保温搅拌反应1.5h～2h。TLC跟踪至无原料。加入20kg水终止反应，用氢氧化钾水溶液调pH值为6～7，控温≤5℃，保温搅拌1～2小时后，放料离心，水洗，干燥得上氟物。重量收率92％，纯度99.1％。
对比例1
上氟反应釜投入266g二氯甲烷、40g环氧物，室温搅拌20min，氮气置换2次，降温至-25～-20℃。控温≤-10℃，缓慢抽入49.6kg 70％的氢氟酸水溶液，投料完毕，控温-15～-10℃，保温搅拌反应1.5h～2h。TLC跟踪至无原料。加入200g水终止反应，用氢氧化钾水溶液调pH值为6～7，控温≤5℃，保温搅拌1～2小时后，放料离心，水洗，干燥得上氟物。重量收率84％，纯度97.5％。

Claims (2)

1.一种甾体环氧物开环的方法，其特征是，将甾体环氧物、抗氧化剂和二氯甲烷混合，加入氢氟酸水溶液，反应温度为-20～0℃，进行反应，得到产物，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种；反应路线如下：
Figure FDA0003624733260000011
R为甲基，立体构型为α或β；所述甾体环氧物和抗氧化剂的重量比为1：(0.001～0.05)；所述甾体环氧物和二氯甲烷的重量比为1：(2.66～13.3)；所述甾体环氧物和氢氟酸水溶液的重量比为1：(1～2)；所述氢氟酸水溶液中，氢氟酸的质量浓度为70％。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-15～-10℃。
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