CN107619426A - 一种醋酸氟轻松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及醋酸氟轻松的制备。本发明以氯化物为起始物，依次经过9,11‑环氧，1,2‑脱氢，17‑脱水，6‑上氟，9,11‑开环，16,17位双键氧化上双羟，21位酯化，16,17位缩合，得醋酸氟轻松。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸氟轻松制备的新工艺，属于制药技术领域。
背景技术
醋酸氟轻松又名氟轻松醋酸酯，化学名6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-16α,17α-[(1-甲基亚乙基)双氧]孕甾-1,4-二稀-3,20-二酮-21-醋酸酯，是临床上常用的强效外用抗炎糖皮质激素药物，被广泛应用于各种皮炎、湿疹、牛皮癣、红斑狼疮、扁平苔藓及骨性关节炎等疾病的治疗。
早期醋酸氟轻松的生产工艺路线主要有两种，分别是以表皮质醇和霉菌氧化物为起始原料制得醋酸氟轻松，两种合成路线70年代投入生产，工艺较老，而且表皮质醇和霉菌氧化物均是以皂素为起始原料，目前皂素供给趋紧，因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
世界上有不少国家在五六十年代就一直积极寻求其替代产品或采用人工合成的办法来解决供需矛盾。欧美少数国家在激素制药新原料的开发上取得了重大突破，他们利用植物油精炼过程中产生的副产物中提取的植物甾醇，经过生物降解生产的雄烯二酮生产皮质激素，解决了皮质激素药物生产依赖皂素的难题。
以雄烯二酮(AD)为起始物生产皮质激素类药物相比于皂素路线实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路线也存在一个缺陷。很多临床有效的皮质激素类药物11位具有β羟基结构，或者在9位上再引入卤素以增强药效，然而目前工业上，利用生物法只能得到11位α羟基物。为了得到11β羟基，目前通常采用的方法是利用琼斯试剂氧化11位α羟基为11位羰基，再选择性还原为11β羟基，在转换过程中不可避免的用到重金属铬，一方面在环保处理上增加企业成本，另一方面重金属铬为可能引起基因毒性的一类金属，在终产品残留中要求的限度很低，为终产品的质量研究带来很大的隐患。另外，在制备9位卤素的皮质激素类药物产品时，生产上通常利用五氯化磷脱水得到9,11双键物，再对双键加成得到对应的产品。脱水工艺中会产生大量的酸水，对企业造成较高的环保处理费用。
针对上述路线存在的问题，开发新的天然资源和合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
发明内容
针对历史上醋酸氟轻松合成方法的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成醋酸氟轻松的工艺路线：以氯化物为起始物，依次经过9,11-环氧，1,2-脱氢，17-脱水，6-上氟，9,11-开环，16,17位双键氧化上双羟，21位酯化，16,17位缩合，得醋酸氟轻松，该路线目前尚无文献报道，具有新颖性，路线 如下：
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
(一)环氧：氯化物先与卤化试剂和酸催化剂反应，再加入碱反应，得到环氧物；
(二)脱氢：以环氧物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到脱氢物；
(三)脱水：将脱氢物与脱水剂在碱性溶剂中反应，得到脱水物；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物，所述氟化试剂选自1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(NFTh，商品名Accnfluor)或1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)，NFTh氟化剂结构式如下：
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：开环物与氧化剂反应，得双氟氧化物；
(七)酯化：双氟氧化物与醋酸盐反应得到双氟酯化物；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的卤化试剂选自溴试剂或氯试剂，所述的碱选自无机碱；
(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；
(七)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：所述的酸催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸；所述的卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；
(七)酯化：双氟氧化物与醋酸钾反应得到双氟酯化物；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：酸催化剂为高氯酸；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；碱为氢氧化钠；
(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三
氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯
醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：所述氧化剂为高锰酸钾；
(七)酯化：双氟氧化物与醋酸钾反应得到双氟酯化物；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自-10-30℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10-40℃；
(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；
(三)脱水：反应温度为25-120℃；
(四)上氟：烯醇化反应温度选自80-100℃，氟化反应温度选自-20-60℃；
(五)开环：反应温度选自-5-10℃；
(七)酯化：反应温度选自60-100℃；
(八)缩合：反应温度选自0℃到溶剂沸点范围内。
所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自0-20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-5-30℃；
(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；
(三)脱水：反应温度选自70-90℃；
(四)上氟：烯醇化反应温度选自80-100℃，氟化反应温度选自-20-60℃；
(五)开环：反应温度选自-5-10℃；
(七)酯化：反应温度选自60-100℃；
(八)缩合：反应温度选自10-30℃。
所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；
(二)脱氢：反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或多种；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种；
(四)上氟：反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或多种；
(五)开环：反应溶剂选自二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
(六)氧化：反应溶剂选自低级脂肪醇，酮类，醚类有机溶剂中的一种或多种；
(七)酯化：反应溶剂为二甲基甲酰胺；
(八)缩合：反应溶剂为丙酮。
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(二)脱氢：所述的生物脱氢具体工艺为：将环氧物粉碎或以溶剂全溶或半溶，投
入已培养好节杆菌或简单节杆菌的发酵罐中进行生物脱氢反应，转化后提取得到脱氢物；
所述的生物脱氢反应采用以下发酵工艺：
斜面培养→一级培养→二级培养→加入环氧物发酵进行生物脱氢反应→终止反应；
一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(二)脱氢：所述粉碎投料的环氧物选自微粉化为D90(90％通过粒径)≤100μm的微粒；环氧物的投料浓度选自1～4％(相对于发酵液容积)。
所述一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(二)脱氢：粉碎投料时向发酵液中加入促溶剂，所述的促溶剂为吐温-80。
一种新的甾体中间体：
一种新的甾体中间体：
一种新的甾体中间体：
一种新的甾体中间体：
本发明的起始物氯化物，是以9α-羟基-AD为起始物,通过17位氰化、9(11)位脱水、17位硅醚化、17位取代-水解制备得到。9α-羟基-雄烯二酮(9α-羟基-AD)是一种新开发的生产皮质激素类药物的重要原料，可通过植物甾醇生物降解得到。植物甾醇生物降解过程中同时引入了9α-羟基，相当于雄烯二酮(4AD)工艺中两步生物的效果(植物甾醇先生物降解得到4AD，后生物法引入11α-羟基)，9α-羟基-AD和4AD，二者工业成本相当，因而9α-羟基-AD相较于4AD具有成本优势。
本发明主要是以9α-羟基-AD的衍生物——氯化物为起始物通过一系列合成反应制备醋酸氟轻松。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
本发明实现了以9α-羟基-AD的衍生物——氯化物为起始物制备甾体化合物，有效避免了AD路线存在的缺陷，实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。氯化物购自天津天药股份有限公司。
发明实施例1 环氧反应
实施例1-1
在反应瓶中加入10g的氯化物，2ml的高氯酸，120ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NBS 9g，保持在5-10℃下反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，得到卤化物，加入10％碳酸钠水溶液中和到pH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，醋酸中和到pH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.2g。
实施例1-2
在反应瓶中加入10g的氯化物，2ml的高氯酸，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NCS 9g，保持在5-10℃下反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于水中，过滤得到卤化物湿品固体直接溶于100ml丙酮中，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钾水溶液15ml，控温20-25℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，醋酸中和到pH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物10.9g。
实施例1-3
在反应瓶中加入11.1g的氯化物，2ml的高氯酸，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10℃下反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于水中，过滤得到卤化物湿品固体直接溶于40ml甲醇和30ml二氯甲烷中，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钾水溶液15ml，控温20-25℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，盐酸中和到pH＝7，减压浓缩至没有甲醇味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9，11-环氧物11.3g。
发明实施例2 脱氢反应
斜面培养基(％)：葡萄糖1.3，酵母膏1.3，琼脂2.0，以及余量的蒸馏水， pH7.0-7.2，用于斜面培养。
发酵培养基(％)：葡萄糖1.0，酵母膏0.16，KH2PO40.25，玉米浆0.1，以及余量的蒸馏水，pH 7.0-7.2，用于一级、二级培养和最终的生物脱氢反应中。
斜面培养：将斜面培养基分装于15mL的试管中，灭菌30min后摆成斜面。斜面于37℃培养箱中放置2d，观察无染菌情况即可进行接种。接种后斜面于30℃下培养2d，然后置于4℃冰箱中保存。
一级培养：从生长良好的简单节杆菌斜面上取菌体，接入装有30ml培养基的250mL三角瓶中，30～34℃，180r/min振荡培养24小时。
二级培养：将完成一级培养后的发酵液以5％接种量接入装有150ml培养基的1000mL二级种子培养三角瓶中，以同样的条件进行二级培养，二级培养时间为24小时。
底物转化率的测定：转化率用反应过程中转化为产物的底物质量占初始底物总质量的百分比来表示。采用HPLC测定，分离柱为C18柱，检测波长为240nm，流动相是乙腈∶水(体积比)＝60∶40的溶于流速为1.5mL/min。采用面积归一法计算底物转化率。
实施例2-1
将简单节杆菌(AS1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将溶解于二氧六环的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为82.1％。
实施例2-2
将简单节杆菌(AS1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于甲醇的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为32℃。反应时间为48小时，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为75.3％。
实施例2-3
将简单节杆菌(AS1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将微粉化的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为4％，反应温度为33℃。反应时间为42小时，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为78.9％。
实施例2-4
将简单节杆菌(AS1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于5倍甲醇的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为2.5％，在投料时加入80ml吐温-80作为促溶剂，反应时间缩短为32小时，反应温度为 30℃，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为87.6％。
实施例2-5
将简单节杆菌(AS1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将溶于3倍乙醇的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为33℃。反应时间为40小时，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为86.7％。
实施例2-6
将简单节杆菌(AS1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将微粉化的环氧物投入5L发酵罐中，投料浓度为3％，反应温度为34℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，过滤，菌丝用乙酸乙酯提取，将有机相浓缩，测得底物转化率为80.1％。
发明实施例3 脱水反应
实施例3-1
将10g脱氢物溶于60ml吡啶与20ml三乙胺的混合溶剂中，滴加入9ml对甲苯磺酰氯，反应液加热至70℃计时反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束后稀释于800ml冰水中，放置两小时后过滤出料，得7.4g脱水物。
实施例3-2
将10g脱氢物溶于80ml三乙胺中，滴加入4ml三氯氧磷和5ml甲磺酰氯，反应液加热至90℃计时反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束后稀释于800ml冰水中，放置两小时后过滤出料，得7.3g脱水物。
发明实施例4 上氟反应
实施例4-1
在惰性气体中，将50g脱水物加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光，在85～95℃下继续搅拌2～3小时，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将其冷却至20℃。随后，用240ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，加入250mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌下通入氮气，降温到-5℃，加入NFTh氟化剂44g，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，利用三乙胺调节pH为中性，将溶液稀释于冰水中，过滤干燥，得46g 6-氟物。
实施例4-2
将2g对甲苯磺酸溶于400ml醋酸异丙烯酯中，升温至55℃，加入50g脱水物，再升温至80～90℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，减压浓缩 至小体积，加250ml乙腈溶解，降温至0℃以下，缓缓滴入预先冷却至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMII)的250ml乙腈悬浮液中，0～5℃反应12小时，过滤，滤饼用500ml水化开，加25％氨水调节pH为中性，过滤，水洗，40～45℃下干燥得到43g6-氟物。
发明实施例5 开环反应
实施例5-1
反用瓶中加入9.7g的6-氟物，60ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到9.5g的双氟物。
实施例5-2
反用瓶中加入10.5g的6-氟物，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml 47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到10.4g的双氟物。
发明实施例6 氧化反应
将4g高锰酸钾冷溶于丙酮和水(10ml：10ml)的混合溶液备用。在反应瓶中加入6.7g双氟物和300ml丙酮，搅拌溶解，冷却至-8℃，加入0.5ml甲酸，快速搅拌下，将准备好的高锰酸钾溶液加入反应瓶中，在10℃以下反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，加入50ml 10％亚硫酸钠水溶液，搅拌下升温至30℃，静止，过滤，除去二氧化锰，用丙酮多次洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩至无丙酮味道，加入15倍水，静置，过滤，烘干，得6.3g双氟氧化物。
发明实施例7 酯化反应
在反应瓶中加入1.0g的双氟氧化物，加入20ml二甲基甲酰胺，搅拌条件下升温至80℃，加入1.0g醋酸钾反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，过滤，干燥，得到0.94g的双氟酯化物。
发明实施例8 缩合反应
实施例8-1
将5.8g酯化物和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在20℃下加入3.7ml浓盐酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，待反应结束，加入10％的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得6.3g粗品醋酸氟轻松，甲醇中重结晶得到5.6g精品醋酸氟轻松。
实施例8-2
将6.3g酯化物和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在20℃下加入1ml高氯酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，待反应结束，加入10％ 的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得粗品，用甲醇洗涤干燥至恒重得精品醋酸氟轻松6.5g。
实施例8-3
将6.3g酯化物和200ml丙酮加入反应容器中，通入N2，搅拌溶解，在35℃下加入3ml对甲苯磺酸，搅拌，用薄层色谱监测反应的进程，待反应结束，加入10％的碳酸氢钠溶液中和至中性，减压蒸出丙酮，冷却，过滤，水洗，得粗品，用甲醇洗涤干燥至恒重得6.9g醋酸氟轻松。
Claims (10)
1.一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于以氯化物为起始物，依次经过环氧、脱氢、脱水、上氟、开环、氧化、酯化、缩合，得到醋酸氟轻松，具体路线如下：
2.如权利要求1所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：氯化物先与卤化试剂和酸催化剂反应，再加入碱反应，得到环氧物；
(二)脱氢：以环氧物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到脱氢物；
(三)脱水：将脱氢物与脱水剂在碱性溶剂中反应，得到脱水物；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物，所述氟化试剂为1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐，结构如下所示:
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：开环物与氧化剂反应，得双氟氧化物；
(七)酯化：双氟氧化物与醋酸盐反应得到双氟酯化物；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
3.如权利要求2所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的卤化试剂选自溴试剂或氯试剂，所述的碱选自无机碱；
(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；
(四)上氟：将脱水物首先与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；
(七)酯化：所述醋酸盐为醋酸钾；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
4.如权利要求3所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：所述的酸催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸；所述的卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物， C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；
(七)酯化：双氟氧化物与醋酸钾反应得到双氟酯化物；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
5.如权利要求4所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：酸催化剂为高氯酸；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；碱为氢氧化钠；
(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；
(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；
(四)上氟：将脱水物与苯甲酰氯或醋酸异丙烯酯反应，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物与氟化试剂反应，得6-氟物；
(五)开环：6-氟物与氟化氢反应，得到双氟物；
(六)氧化：所述氧化剂为高锰酸钾；
(七)酯化：双氟氧化物与醋酸钾反应得到双氟酯化物；
(八)缩合：双氟酯化物与丙酮缩合，得醋酸氟轻松。
6.如权利要求1-5任一所述的一种醋酸氟轻松的制备方法，其特征在于：
(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自-10-30℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10-40℃；
(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；
(三)脱水：反应温度为25-120℃；
(四)上氟：烯醇化反应温度选自80-100℃，氟化反应温度选自-20-60℃；
(五)开环：反应温度选自-5-10℃；
(七)酯化：反应温度选自60-100℃；
(八)缩合：反应温度选自0℃到溶剂沸点范围内。
7.一种新的甾体中间体：
8.一种新的甾体中间体：
9.一种新的甾体中间体：
10.一种新的甾体中间体：
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