CN105111273B - 布地奈德的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：(1)先将式(1)所示的16alpha‑羟基泼尼松龙醋酸酯，进行正丁醛缩合，获得布地奈德粗品，(2)然后再水解21位醋酸酯，(3)然后从反应产物中收集产品布地奈德；本发明避免了不稳定性中间体16alpha‑羟基泼尼松龙。生产上易于操作可控，布地奈德的总收率也大为提高。反应式如下：

Description

布地奈德的制备方法
技术领域
本发明涉及布地奈德的制备方法。
背景技术
布地奈德为一种用于治疗哮喘疾病的药物，其化学结构式如式(3)所示：
目前，常规的制备路线如下：
现有专利合成工艺线路是先将16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯水解得到16alpha-羟基泼尼松龙，但是由于16alpha-羟基泼尼松龙非常不稳定，非常易于氧化，且容易发生频哪醇重排，因此在16alpha-羟基泼尼松龙的精制在生产操作上条件控制非常严格，而且精制收率比较低，因此最终布地奈德的产品总收率也非常低下，产品生产成本非常高。
发明内容
本发明的目的是提供一种布地奈德的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(1)将式(1)所示的16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯，进行正丁醛缩合，(2)然后再水解21位醋酸酯，获得布地奈德粗品，(3)从反应产物中收集产品布地奈德；
反应式如下：
优选的，步骤(1)的正丁醛缩合的方法，包括如下步骤：
在惰性气氛下，溶剂中，将16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯与正丁醛和高氯酸反应，然后用碱性物质，调节体系的PH到中性，将反应体系负压浓缩至原体积的10～15％；
反应温度为40～50℃，反应时间为0.5-5小时；
40～50℃的温度下，将反应体系负压浓缩至原体积的10～15％；
所述的溶剂选自乙睛、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃；
溶剂中，各个组分的含量为：
16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯0.1～0.5克/毫升溶剂；
正丁醛0.05～1.5毫升/毫升溶剂；
高氯酸0.01～0.05毫升/毫升溶剂；
所述的碱性物质选自三乙胺、乙二胺或无机碱；
优选的，步骤(2)所述的水解21位醋酸酯获得布地奈德粗品的方法，包括如下步骤，
将步骤(1)获得的产物，冷至室温，将C1～C3的一元醇和卤代烷加入反应体系，溶清，然后降温至-3～-7℃，25～35分钟滴完，滴加溶有氢氧化钾的C1～C3的一元醇溶液，控制内温不超过0℃反应，然后在-3～-7℃反应20～60分钟，调节PH到中性，45℃以下浓缩至干，向体系中加入水，然后从反应体系中收集布地奈德粗品；
所述的C1～C3的一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
溶有氢氧化钾的C1～C3的一元醇溶液中，氢氧化钾的含量为0.05～0.15克/毫升；
溶有氢氧化钾的C1～C3的一元醇溶液的体积用量为C1～C3的一元醇的15～25％；
水的加入量为C1～C3的一元醇体积的3～5倍。
优选的，所述的步骤(3)从反应产物中收集产品布地奈德的方法，包括如下步骤：
将步骤(2)获得的布地奈德粗品，在C1～C3的一元醇和卤代烷溶液中，加热搅拌回流溶清，在40～50℃下浓缩至原体积的10～15％，降温至0℃静置4～6小时，收集布地奈德精品；
C1～C3的一元醇中，布地奈德粗品的含量为0.1～0.3克/毫升，卤代烷的体积用量为C1～C3的一元醇的15～30％；
所述的C1～C3的一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
得率为80％-95％；HPLC含量99.5％(异构体A 56.5％,异构体B:43％)。
所述得率的定义如下：
所得布地奈德精品质量/投入16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯质量。
本发明的有益效果是：
本发明的线路，通过一锅煮的方式先将16,17双羟进行正丁醛缩合，然后再水解21位醋酸酯得到布地奈德产品，从而避免了不稳定性中间体16alpha-羟基泼尼松龙。生产上易于操作可控，布地奈德的总收率也大为提高。
具体实施方式
实施例1
向反应釜中加入乙睛50毫升，正丁醛5毫升，通氮气置换一次之后投入16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯10克，,继续同氮气搅拌下加入70％高氯酸1毫升，控制内温45度下反应2小时，TLC检测原料反应完全。降至室温，用适量三乙胺调PH到中性。然后将其在50度左右负压浓缩原体积的10％；冷至室温。
将甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升加入到反应器中，使物料搅拌溶清，然后降温至零下5℃度，保温，慢速滴加溶有1克氢氧化钾的10毫升甲醇溶液，控制内温不得超过零度，约30分钟滴完。滴毕，继续在-5度下反应约40分钟,TLC检测原料反应完全。慢慢加入适量冰醋酸调节PH到中性，45度以下浓缩至干,向体系中加入200毫升水，搅拌分散后冷至5度左右静置4小时。抽滤水洗，烘干得到布地奈德粗品10克。
精制：将布地奈德粗品10克用甲醇50毫升,二氯甲烷10毫升搅拌回流溶清，然后将其浓缩至原体积的10％，然后将其降温至零度左右静置约5小时，过滤，得布地奈德精品8.5克。HPLC含量99.5％(异构体A 56.5％,异构体B:43％)。
实施例2
向反应釜中加入四氢呋喃50毫升，正丁醛5毫升，通氮气置换一次之后投入16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯10克，继续同氮气搅拌下加入70％高氯酸1.5毫升，控制内温40度下反应2小时，TLC检测原料反应完全。降至室温，用适量三乙胺调PH到中性。然后将其在40度左右负压浓缩至原体积的10％；冷至室温。
将甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升加入到反应器中，使物料搅拌溶清，然后降温至零下五度，保温，慢速滴加溶有1克氢氧化钾的10毫升甲醇溶液，控制内温不得超过零度，约30分钟滴完。滴毕，继续在-5度下反应约40分钟,TLC检测原料反应完全。慢慢加入适量冰醋酸调节PH到中性，40度以下浓缩至干,向体系中加入200毫升水，搅拌分散后冷至0度左右静置4小时。抽滤水洗，烘干得到布地奈德粗品9.5克。
精制：将布地奈德粗品9.5克用甲醇50毫升,二氯甲烷10毫升搅拌回流溶清，然后将其浓缩至原体积的10％，然后将其降温至零度左右静置约4小时，过滤，得布地奈德精品8.2克。HPLC含量99.6％(异构体A 56.5％,异构体B:43.1％)。

Claims (10)

1.布地奈德的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)先将式(1)所示的16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯，进行正丁醛缩合，获得布地奈德醋酸酯，(2)然后再水解21位醋酸酯，(3)然后从反应产物中收集产品布地奈德；反应式如下：
步骤(1)的正丁醛缩合的方法，包括如下步骤：
在惰性气氛下，溶剂中，将16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯与正丁醛和高氯酸反应，然后用碱性物质，调节体系的PH到中性，将反应体系负压浓缩至原体积的10～15％；
步骤(2)中，将步骤(1)获得的产物，冷至室温，将C1～C3的一元醇和卤代烷加入反应体系，溶清，然后降温，滴加溶有氢氧化钾的C1～C3的一元醇溶液，控制内温不超过0℃反应，调节PH到中性，45℃以下浓缩至干，向体系中加入水，然后从反应体系中收集布地奈德粗品，所述的布地奈德为异构体A 56.5％和异构体B:43％的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为40～50℃，反应时间为0.5-5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，40～50℃的温度下，将反应体系负压浓缩至原体积的10～15％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙睛、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，溶剂中，各个组分的含量为：
16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯0.1～0.5克/毫升溶剂；
正丁醛0.05～1.5毫升/毫升溶剂；
高氯酸0.01～0.05毫升/毫升溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质选自三乙胺、乙二胺或无机碱。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的C1～C3的一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
溶有氢氧化钾的C1～C3的一元醇溶液中，氢氧化钾的含量为0.05～0.15克/毫升；
溶有氢氧化钾的C1～C3的一元醇溶液的体积用量为C1～C3的一元醇的15～25％；
水的加入量为C1～C3的一元醇体积的3～5倍。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，将步骤(2)获得的布地奈德粗品，在C1～C3的一元醇和卤代烷溶液中，加热搅拌回流溶清，在40～50℃下浓缩至原体积的10～15％，降温至0℃静置4～6小时，过滤，得布地奈德精品。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，降温至0℃静置4～6小时，收集布地奈德精品。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，C1～C3的一元醇中，布地奈德粗品的含量为0.1～0.3克/毫升，卤代烷的体积用量为C1～C3的一元醇的15～30％。
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