CN105367487A

CN105367487A - 一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法

Info

Publication number: CN105367487A
Application number: CN201410439915.2A
Authority: CN
Inventors: 郁蕾蕾; 康晓曦; 邹巧根
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-08-23
Filing date: 2014-08-23
Publication date: 2016-03-02

Abstract

本发明公布了一种丁酸氯维地平重要中间体的制备方法，包括3-羟基丙腈、双乙烯酮缩合得到乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)；将乙酰乙酸-2-氰基乙酯、2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯混合进行Hantzsch反应，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)；4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯经水解得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯即丁酸氯维地平重要中间体。合成过程中涉及的中间体均无需色谱分离纯化，合成物料廉价易得，反应速度快，条件温和，操作简便，工艺可靠性好，收率高，所得的丁酸氯维地平重要中间体的纯度在99％以上，适合于大规模生产。

Description

一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法

技术领域

本发明涉及一种化合物式(I)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯(下文中有时也称为丁酸氯维地平重要中间体)新的合成方法。

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，为二氢吡啶类化合物，是由英国AstraZeneca公司开发的一种超短效的静脉注射用钙离子通道阻断剂，作为围手术期出现高血压的短期控制药物。同时，丁酸氯维地平还具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。2002年，Medicines公司从AstraZeneca公司获得了该产品的授权，并于2008年8月经FDA批准上市，商品名为Cleviprex，主要用于住院患者的血压控制，包括急进性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制以及口服降压药无效的高血压患者。

专利CN1049428C中所述的制备方法中，所有中间体均需经过层析柱纯化。本发明所述的制备方法中，所有中间体均不需经过任何纯化，直接用于下一步反应，在工业化生产时简化了操作步骤，降低了成本。同时，由本专利方法得到的丁酸氯维地平重要中间体精制品HPLC纯度在99％以上。

本文使用的术语“化合物式(I)”为当使用色谱柱由十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6μm*25cm，5μm)的C18HPLC柱，洗脱剂组成为：流动相A：(66∶34)甲醇-10mmol/L磷酸二氢钠缓冲盐(用磷酸调节pH至3.0)；流动相B：(70∶30)乙腈-10mmol/L磷酸二氢钠缓冲盐(用磷酸调节pH至3.0)，检测波长：239nm，流速1.0ml/min，进样量20μl。按下表进行梯度洗脱时，约16.2分钟洗脱出纯的化合物：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯。

时间(min)	A相(％)	B相(％)
			0	50	50
5	50	50
			6	46	54
25	46	54
			30	0	100
45	0	100
			46	50	50
55	50	50

化合物(I)的¹HNMR波谱数据基本如下(见附图5)：

δ(DMSO-d₆)：11.62(s，1H)，8.79(s，1H)，7.37～7.35(d，1H)，7.32～7.30(d，1H)，7.24～7.20(t，1H)，5.34(s，1H)，3.50(s，3H)，2.26～2.24(s，6H)。

化合物(I)的¹³CNMR波谱数据基本如下(见附图6)：

δ(DMSO-d₆)：168.43，167.25，149.06，145.76，144.84，131.37，129.59，129.56，127.95，127.80，102.33，101.05，50.31，38.42，18.05，18.01.

发明内容

本发明提供一种丁酸氯维地平重要中间体精制品的制备方法，通过以下方案进行合成，步骤为：

1)3-羟基丙腈，三乙胺和双乙烯酮在乙酸乙酯中反应。经碳酸氢钠水溶液、纯化水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，浓缩至干得黄色液体即乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)。

2)乙酰乙酸-2-氰基乙酯、2，3-二氯苯甲醛及3-氨基巴豆酸甲酯在异丙醇中回流。反应结束，反应液浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，纯化水洗涤，减压浓缩至干得黄色粘稠物4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)。3)中间体II与氢氧化钾、三乙基苄基溴化铵在异丙醇中回流，减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，水洗，低温下用盐酸溶液调节pH至酸性，滤出固体得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯(丁酸氯维地平重要中间体)粗品。该粗品经有机溶剂加热搅拌打浆后，过滤得丁酸氯维地平重要中间体精制品。

本发明中得到的中间体I未经任何减压蒸馏及其他纯化处理，HPLC纯度即达到99％以上；中间体II也不需要重结晶或柱层析纯化，即可用于下一步反应；丁酸氯维地平重要中间体HPLC纯度在99％以上，可应用于丁酸氯维地平的合成，使得后一步反应的工艺更可控，产品的杂质更少。本发明中所述的制备方法，在工业化生产时操作简便、成本低廉、三废处理容易。

附图说明

附图1丁酸氯维地平中间体I高效液相检测报告

附图2丁酸氯维地平中间体II高效液相检测报告

附图3丁酸氯维地平重要中间体化合物(I)粗品的高效液相检测报告

附图4丁酸氯维地平重要中间体化合物(I)精制品高效液相检测报告

附图5丁酸氯维地平重要中间体化合物(I)¹HNMR图谱

附图6丁酸氯维地平重要中间体化合物(I)¹³CNMR图谱

具体实施

本发明的主旨是选择合适的反应工艺和反应参数，得出工艺简单、成本低、高纯度的丁酸氯维地平重要中间体。下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定。

实施例：

乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)合成

在反应器中依次加入720g乙酸乙酯，370g3-羟基丙腈，10g三乙胺，搅拌下缓慢滴加400g双乙烯酮，滴加过程中内温逐渐升高至回流，并在回流状态滴加完毕。滴加结束后，加热至60℃搅拌反应2～3小时后冷却至室温，再向其中加入800ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分液。有机相依次用800ml水和800ml饱和氯化钠水溶液洗涤后，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得640g黄色液体即中间体I，经检测HPLC纯度99.84％(见附图1)，收率86％。

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)合成

在反应器中依次加入2L异丙醇，250g中间体I，280g2，3-二氯苯甲醛及190g3-氨基巴豆酸甲酯，搅拌加热至回流反应6小时后冷却至室温，减压浓缩至干，依次加入2L二氯甲烷，2L水，搅拌，静置分层，有机相用3L水洗涤，加入200g无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得黄色粘稠油状物668g，经检测：HPLC纯度为90.07％，干燥失重为3.01％。收率88.5％。(见附图2)

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯(丁酸氯维地平重要中间体)

取400g中间体II加2L异丙醇在三口烧瓶中溶解后，再依次加入30g氢氧化钾和10g三乙基苄基溴化铵，搅拌并加热至80℃回流反应5～6小时后冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物加入2L二氯甲烷及2L水，搅拌10分钟后，静置分层，水相在冰水浴下滴加稀盐酸调节pH＝4.5，冰水浴搅拌一小时，抽滤并用纯化水洗涤滤饼至pH＝7，滤饼干燥后得260g，经检测，HPLC纯度为96.11％。(见附图3)

在反应瓶中加入130g丁酸氯维地平重要中间体粗品及650ml乙酸乙酯，搅拌加热至40℃后，维持10分钟，趁热过滤，滤饼干燥后得122g淡黄色固体，即丁酸氯维地平重要中间体。经HPLC检测纯度99.09％(见附图4)，收率93％。由本发明制备得到的丁酸氯维地平重要中间体的总收率为53％。

Claims

1.一种化合物式(I)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的新的合成方法。

以双乙烯酮和3-羟基丙腈为原料，经缩合得乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)，再与2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯经Hantzsch反应得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)，中间体II在碱性条件下水解得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯，并经过打浆纯化，总收率达50～55％，产品纯度高，工艺操作简便，成本低，绿色环保，无毒害。

2.如权利要求1所述的丁酸氯维地平重要中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)的制备：在3-羟基丙腈和少量三乙胺的乙酸乙酯溶液中，滴加双乙烯酮。反应完成后，有机相依次用碳酸氢钠水溶液、纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩后得乙酰乙酸-2-氰基乙酯(中间体I)。

2)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)的制备：乙酰乙酸-2-氰基乙酯、2，3-二氯苯甲醛及3-氨基巴豆酸甲酯在有机溶剂中回流。反应完全后，反应液减压浓缩至干，残留物加入二氯甲烷溶解，纯水洗涤，减压浓缩至干4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯(中间体II)。

3)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的制备：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯溶于有机溶剂，加入氢氧化钾及三乙基苄基溴化铵，在一定温度下搅拌至反应结束，反应液减压浓缩干后加入二氯甲烷溶解后水洗，低温下用盐酸溶液调节pH至酸性，析出固体，过滤得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯粗品。该粗品在有机溶剂中加热打浆，趁热过滤，干燥滤饼得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯。

3.如权利要求2所述的乙酰乙酸-2-氰基乙酯制备时投料比为：双乙烯酮∶3-羟基丙腈∶三乙胺＝1∶1～1.5∶0.01～0.05(mol∶mol∶mol)，溶剂比为：双乙烯酮∶乙酸乙酯＝1∶2～3.5(g/mL)。

4.如权利要求2所述乙酰乙酸-2-氰基乙酯的制备方法，其投料顺序为依次加入乙酸乙酯、3-羟基丙腈、三乙胺，最后再将双乙烯酮滴加入反应体系。

5.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯的制备方法，有机溶剂为异丙醇，甲醇，乙醇等，其中优选异丙醇。

6.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基酯-(2-氰基乙基)-酯的制备方法，所得产物不经过任何纯化处理，直接用于下一步反应。

7.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的制备方法，有机溶剂为异丙醇，甲醇，二氯甲烷等，其中优选异丙醇。

8.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的制备方法，反应温度为20～85℃，其中优选75～80℃。

9.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的精制，可用于打浆的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇，其中优选乙酸乙酯。

10.如权利要求2所述4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸单甲酯的精制，加热温度为50～60℃。