CN105461619A - 一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯为起始原料，经环合、水解、脱色和酸化析晶制得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸；所述中间体再与正丁酸氯甲酯缩合、精制得到高纯度丁酸氯维地平。本发明工艺简捷，操作方便，收率高，成本低，产品纯，更适合工业化生产。

Description

一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别是一种药品的制备方法，具体地说是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂丁酸氯维地平的制备方法。
二、背景技术
丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其结构式如下式(I)所示：
丁酸氯维地平是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由阿斯利康公司研发，其注射用乳剂于2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。用于降低不宜口服或口服治疗无效患者的血压，也可用于治疗外科手术时血压控制及术后急性血压升高。丁酸氯维地平能选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，导致细胞内缺乏足够的钙离子，从而松弛血管、降低血压。
丁酸氯维地平的合成路线较多，专利WO9512578公开了8条路线，而文献(中国医药工业杂志，2009,40(10),P791-793)报道有10种合成方法，其中较为典型的合成方法为：先制得4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯(式(III))，式(III)经选择性酯水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(式(II))，式(II)与正丁酸氯甲酯缩合制得丁酸氯维地平(式(I))。合成路线如下：
式(II)为式(III)水解物，合成工艺简单，具体制备方法在专利US6350877、WO2000031035和文献(中国新药杂志,2012,21(20),P2368-2370)中已有详细的报道。
式(III)的合成较为复杂，文献报道主要有三种方法：
文献(Chemical&PharmaceuticalBulletin；vol.41；nb.1；(1993)；P108-116)采用2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)在乙醇中环合得式(III)。
文献(Chemical&PharmaceuticalBulletin；vol.42；nb.8；(1994)；P1579-1589)将2,3-二氯苯甲醛(VI)、乙酰乙酸甲酯(VII)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)一锅煮而得式(III)。
文献(Heterocycles；vol.39；nb.2；(1994)；P591-602)以3-(2-氰基)5-甲基(4R)-4-(2,3-二氯苯基)-6-氧代-2-((1R)-l-苯乙基)氨基-2-庚烯-3,5-二羧酸酯(VIII)为起始原料，经胺化环合得式(III)。
以上三种方法合成所得式(III)，纯度较低，杂质大，尤其是过量投料及未反应的原料残留量大，产品颜色深，需要进一步精制脱色处理(如专利CN201210027889.3)，或者在后续式(II)合成过程中分步进行水解成盐和酸化析晶(如专利CN201310017727.6)，生产周期长，操作较繁琐。
现有技术合成丁酸氯维地平过程中尤其是式(II)合成过程中均需要分步精制除杂脱色，操作较繁琐，工业化生产效率低，成本高。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，该方法操作简便、成本低，产品颜色及纯度符合注射用丁酸氯维地平原料药要求。
本发明高纯度丁酸氯维地平的制备方法，是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯为起始原料，经环合、水解、脱色和酸化析晶制得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸；所述中间体再与正丁酸氯甲酯缩合、精制得到高纯度丁酸氯维地平，包括如下步骤：
(1)向异丙醇中加入3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，加热至回流反应6-8h，随后降温至35-45℃，加碱，保温搅拌反应2-4h，加活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃滴加盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50℃减压干燥得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸，收率大于85％。
(2)向乙腈中加入中间体、碳酸钾和正丁酸氯甲酯，加热至回流反应4-6h，随后降温至室温，过滤，滤液于40-50℃减压浓缩至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃滴加正己烷析晶，过滤，40-50℃减压干燥得式(I)的目标产物丁酸氯维地平，收率大于90％。
反应方程式如下：
步骤(1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶1.1-1.2；
步骤(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯与异丙醇的质量体积比为1g∶5-6ml；
步骤(1)中所述碱选自氢氧化钾或氢氧化钠；
步骤(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯与碱的摩尔比为1∶1.5-2.0；
步骤(1)中所述活性炭与异丙醇的质量体积比为1g∶50-100ml；
步骤(1)中所述盐酸溶液的摩尔浓度为0.5-1mol/L；
步骤(2)中所述中间体与乙腈的质量体积比为1g∶5-6ml；
步骤(2)中所述中间体与碳酸钾和正丁酸氯甲酯的摩尔比为1∶1.1-1.5∶1.1-1.5；
步骤(2)中所述中间体与乙酸乙酯的质量体积比为1g∶2-3ml；
步骤(2)中所述活性炭与乙酸乙酯的质量体积比为1g∶100-200ml；
步骤(2)中所述中间体与正己烷的质量体积比为1g∶3-6ml。
发明人试图通过一锅煮法合成式(II)，结果只有采用2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)为原料在低级醇中环合、碱水解、酸化析晶可得到式(II)的黄褐色结晶性固体，纯度仅约95％，且合成的丁酸氯维地平为淡黄色，纯度低于98.5％。为了提高式(II)的纯度，发明人对反应溶剂、脱色析晶条件进行了再筛选和优化，结果发现在异丙醇中反应所得式(II)的收率最高，而颜色及纯度与其他低级醇(如：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇)没有差异。发明人在环合反应液及碱水解反应液中加入适量活性炭脱色，结果只有碱水解反应液脱色产品颜色明显改善，而产品纯度提高不明显。进一步研究发现，活性炭在30-50℃脱色效果最好，50℃以上脱色产品杂质增加，而20℃以下没有脱色效果，经比较最终确定35-45℃脱色5-15min。在式(II)酸化析晶过程中，发明人分别采用不同浓度的盐酸、醋酸、磷酸及硫酸酸化，结果发现当酸的浓度大于1mol/L时，产品颜色逐渐加深，且杂质增加。进一步改变酸滴加温度，在0-50℃范围内，温度升高，有利于改善产品颜色降低产品杂质，其中30-40℃酸化，产品收率、纯度最高，最终选择用0.5-1mol/L盐酸溶液在30-40℃酸化，产品纯度大于98.5％。因此，本发明式(II)的制备包含在碱水解反应液中脱色、保温加稀酸酸化析晶过程。
另外，发明人通过试验发现丁酸氯维地平在乙酸乙酯/正己烷组合溶剂中结晶除杂效果明显优于乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮及其组合物，活性炭对改善丁酸氯维地平颜色有一定作用。故在丁酸氯维地平结晶过程中引入活性炭脱色工艺。
本发明制得的丁酸氯维地平为白色结晶。
本发明制得的丁酸氯维地平采用杂质对照法检测，已知杂质A、杂质B、杂质C未检出，杂质D小于0.1％，纯度大于99.9％(HPLC法)，中间体纯度大于98.5％，结果见表1，色谱图见图1-3。分析方法如下：
色谱柱：AgilentTCC18(250mm×4.6mm，5.0μm)
流动相：磷酸二氢钾溶液(取0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至4.0)-乙腈(28:72)
检测波长：365nm
样品浓度：0.5mg/ml
流速：1ml/min
进样量：20μl
表1中间体及丁酸氯维地平有关物质检测结果
名称 相对保留时间 中间体 丁酸氯维地平
杂质D 0.27 0.947％ 0.053％
中间体 0.38 98.928％ 未检出
式(V) 0.43 / 未检出
杂质A 0.70 / 未检出
杂质C 0.86 / 未检出
丁酸氯维地平 1.00 / 99.947％
杂质B 1.49 / 未检出
式(IV) 1.82 / 未检出
其他最大单杂 / 0.125％ 未检出
总杂 / 1.072％ 0.053％
本发明制得的丁酸氯维地平采用气相色谱法检测残留溶剂含量，结果溶剂残留量均符合现行药典规定。
与现有的技术相比，本发明的有益效果是：采用一锅煮法合成式(II)中间体，简化了工艺操作步骤，将脱色、除杂工艺有机融入反应后处理过程中，脱色同时提高产品纯度，节约了生产成本。本发明制得的丁酸氯维地平颜色符合注射用丁酸氯维地平原料药要求，总收率80％以上，纯度大于99.9％(HPLC法)。
四、附图说明
图1-3是丁酸氯维地平杂质定位和本发明制得的中间体、纯品HPLC图谱。图中数据为保留时间(min)。其中：
图1是丁酸氯维地平杂质定位HPLC色谱图
图2是中间体HPLC色谱图
图3是丁酸氯维地平HPLC色谱图
五、具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例1：
1、4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸中间体的制备
将3-氨基巴豆酸氰乙酯25.0g(162.16mmol)投入125ml异丙醇中，搅拌下投入2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯50.0g(183.08mmol)，加热至回流反应6-8h，反应结束后降温至35-45℃，向反应液中投入氢氧化钾13.8g(245.95mmol)，保温搅拌2-4h，随后投入1.3g活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃下滴加0.5mol/L盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50℃下减压干燥得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸51.3g，收率88.81％。
2、丁酸氯维地平的制备
将步骤1制备的中间体51.3g(144.02mmol)投入260ml乙腈中，搅拌下投入正丁酸氯甲酯29.0g(212.33mmol)和碳酸钾29.3g(212.00mmol)，加热至回流反应4-6h，降温至室温，过滤，滤液于40-50℃减压浓缩至干，投入120ml乙酸乙酯，回流溶解，加1.2g活性炭脱色5-15min，趁热过滤，滤液于30-40℃滴加180ml正己烷析晶，过滤，40-50℃减压干燥得目标产物丁酸氯维地平60.1g，收率91.45％，纯度99.95％(HPLC法)(1HNMR(DMSO-d6)：7.31～7.25(m，2H)，7.08(t，1H)，6.02(s，1H)，5.75(dd，2H)，5.47(s，1H)，3.61(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，2.26(t，2H)，1.62(q，2H)，0.92(t，3H))。
实施例2
1、4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸中间体的制备
将3-氨基巴豆酸氰乙酯25.0g(162.16mmol)投入150ml异丙醇中，搅拌下投入2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯53.0g(194.06mmol)，加热至回流反应6-8h，反应结束后降温至35-45℃，向反应液中投入氢氧化钠12.9g(322.50mmol)，保温搅拌2-4h，随后投入3.0g活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃下滴加1mol/L盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50℃下减压干燥得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸50.6g，收率87.60％。
2、丁酸氯维地平的制备
将步骤1制备的中间体50g(140.37mmol)投入300ml乙腈中，搅拌下投入正丁酸氯甲酯24.5g(179.38mmol)和碳酸钾24.8g(179.44mmol)，加热至回流反应4-6h，降温至室温，过滤，滤液于40-50℃减压浓缩至干，投入150ml乙酸乙酯，回流溶解，加1.0g活性炭脱色5-15min，趁热过滤，滤液于30-40℃滴加250ml正己烷析晶，过滤，40-50℃减压干燥得目标产物丁酸氯维地平59.2g，收率92.42％。
实施例3
1、4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸中间体的制备
将3-氨基巴豆酸氰乙酯1.0kg(6.49mol)投入5.5L异丙醇中，搅拌下投入2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯2.0kg(7.32mol)，加热至回流反应6-8h，反应结束后降温至35-45℃，投入氢氧化钾550.0g(9.80mol)，保温搅拌2-4h，随后投入60.0g活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃滴加1mol/L盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50℃下减压干燥得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸2.11kg，收率91.32％。
2、丁酸氯维地平的制备
将步骤1制备的中间体2.0kg(5.61mol)投入10L乙腈中，搅拌下投入正丁酸氯甲酯850g(6.22mol)和碳酸钾860g(6.22mol)，加热至回流反应4-6h，降温至室温，过滤，滤液于40-50℃减压浓缩至干，随后加入4L乙酸乙酯，回流溶解，加45g活性炭脱色5-15min，趁热过滤，滤液于30-40℃滴加7L正己烷析晶，过滤，40-50℃减压干燥得丁酸氯维地平2.38kg，收率92.89％。

Claims (10)

1.一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)向异丙醇中加入3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，加热至回流反应6-8h，随后降温至35-45℃，加碱，保温搅拌反应2-4h，加活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃滴加盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50℃减压干燥得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸；
(2)向乙腈中加入中间体、碳酸钾和正丁酸氯甲酯，加热至回流反应4-6h，随后降温至室温，过滤，滤液于40-50℃减压浓缩至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40℃滴加正己烷析晶，过滤，40-50℃减压干燥得目标产物丁酸氯维地平。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶1.1-1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯与异丙醇的质量体积比为1g∶5-6ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述碱选自氢氧化钾或氢氧化钠，3-氨基巴豆酸氰乙酯与所述碱的摩尔比为1∶1.5-2.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述活性炭与异丙醇的质量体积比为1g∶50-100ml.
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述盐酸溶液的摩尔浓度为0.5-1mol/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述中间体与碳酸钾和正丁酸氯甲酯的摩尔比为1∶1.1-1.5∶1.1-1.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述中间体与乙腈的质量体积比为1g∶5-6ml。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述中间体与乙酸乙酯的质量体积比为1g∶2-3ml。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述活性炭与乙酸乙酯的质量体积比为1g∶100-200ml；
步骤(2)中所述中间体与正己烷的质量体积比为1g∶3-6ml。
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