CN115201379A - 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 - Google Patents

非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于物质检测技术领域，提供了一种非洛地平中基因毒性杂质的检测方法。本发明的气相色谱检测的条件包括：色谱柱为HP‑5毛细管柱，所述HP‑5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基‑二甲基聚硅氧烷；起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；检测器为氢火焰离子化检测器。本发明提供的气相色谱检测条件，实现了非洛地平中2,3‑二氯苯甲醛、β‑氨基巴豆酸乙酯和2,3‑二氯苄叉乙酰乙酸甲酯中的一种或多种的高灵敏度、高精密度度和低检测限的同时检测。

Description

非洛地平中基因毒性杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及物质检测技术领域，尤其涉及非洛地平中基因毒性杂质的检测方法。
背景技术
非洛地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，由瑞典阿斯特拉Astra公司首创，1988年在瑞典、丹麦上市，该产品是一个较强的全身动脉血管扩张剂，同时也是肾动脉扩张剂。主要适用于高血压、心绞痛和充血性心衰的防治。
2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯是该原料药的起始物料，此物质有可能残留在成品中，2,3-二氯苯甲醛具有芳香醛类化合物，而β-氨基巴豆酸乙酯具有不饱和酮警示结构，此类警示结构的化合物被国际人用药品注册技术协调会(ICH)定义为潜在基因毒性杂质。按照计算应不大于0.015％，为了保证非洛地平的产品质量，需严格控制两种物质在非洛地平中的残留。近年来，随着国内外药政部门的逐步健全，以及最近在上市缬沙坦中检测出亚硝胺类基因毒性杂质事件，基因毒性研究已经成为保证产品质量的关键之一。
同时，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯是非洛地平的中间体，为了保证非洛地平的产品质量，需严格控制该物质在非洛地平中的残留。
目前，尚未发现关于非洛地平中杂质2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯检测的文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供了非洛地平中基因毒性杂质的检测方法。本发明提供的检测方法灵敏度高，精密度好，检测限低。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
本发明还提供了一种非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
本发明还提供了一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
优选地，所述气相色谱检测的条件还包括：进样口温度为200℃，所述检测器的温度为250℃。
优选地，所述色谱柱的尺寸为30m×0.32mm×0.25μm。
优选地，所述气相色谱检测的条件还包括：流量为3.0mL/min，进样量为1μL。
优选地，所述气相色谱检测的条件还包括：分流比为2：1。
优选地，所述气相色谱检测的条件还包括：载气为氮气。
优选地，所述气相色谱检测的条件还包括：柱前压为15kPa。
优选地，所述溶解的试剂包括异丙醇。
本发明提供了一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的检测方法，包括以下步骤：将待测非洛地平溶解，得到待测液；对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的含量；所述气相色谱检测的条件包括：色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；检测器为氢火焰离子化检测器。本发明提供的气相色谱检测条件，实现了非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的高灵敏度、高精密度度和低检测限的检测。
本发明还提供了一种非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：将待测非洛地平溶解，得到待测液；对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；所述气相色谱检测的条件包括：色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；检测器为氢火焰离子化检测器。本发明提供的气相色谱检测条件，实现了非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的高灵敏度、高精密度度和低检测限的检测。
本发明还提供了一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：将待测非洛地平溶解，得到待测液；对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；所述气相色谱检测的条件包括：色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；检测器为氢火焰离子化检测器。本发明提供的气相色谱检测条件，实现了非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的高灵敏度、高精密度度和低检测限的同时检测。
具体实施方式
本发明提供了一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将待测非洛地平溶解，得到待测液。在本发明中，所述溶解的试剂优选包括异丙醇。
得到待测液后，本发明对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的含量。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件包括：色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
在本发明中，所述色谱柱的尺寸优选为30m×0.32mm×0.25μm。
在本发明中，所述检测器的温度优选为250℃。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件还包括：流量优选为3.0mL/min。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件还包括：进样口温度优选为200℃。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件还包括：进样量优选为1μL。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件还包括：分流比优选为2：1。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件还包括：载气优选为氮气。
在本发明中，所述气相色谱检测的条件还包括：柱前压优选为15kPa。
本发明还提供了一种非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
在本发明中，所述溶解非洛地平的试剂及其用量与上述技术方案一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述气相色谱检测条件优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
本发明还提供了一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
在本发明中，所述溶解非洛地平的试剂及其用量与上述技术方案一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述气相色谱检测条件优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
下面结合实施例对本发明提供的非洛地平中基因毒性杂质的检测方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例所用仪器和试剂分别如表1和表2所示。
表1实施例所用仪器
名称 型号 厂内编号 品牌 校验有效期至
天平 AB135-S FM-QC-001 梅特勒 2020年05月11日
气相色谱仪 7820A Y01139 安捷伦 2019年09月05日
色谱柱 HP-5 Y-30180616 \ \
表2实施例所用试剂
Figure BDA0003764316080000051
Figure BDA0003764316080000061
实施例1
1检测方法
1.1气相色谱检测条件：色谱柱：以5％苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的HP-5毛细管柱，色谱柱规格：30m×0.32mm×0.25μm；氢火焰离子化检测器；升温程序：起始柱温为40℃，维持5min，以10℃/min升温至220℃，维持10min；进样口温度为200℃；检测器的温度为250℃；柱前压为15kPa；柱流量为3.0mL/min；分流比为2：1，载气为氮气，进样量为1μL。
1.2供试品溶液的配制：精密称取非洛地平0.5g置于10mL容量瓶中，加异丙醇适量溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.32,3-二氯苯甲醛贮备液的配制：精密称取2,3-二氯苯甲醛75mg置于100mL容量瓶中，加异丙醇适量溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.4β-氨基巴豆酸乙酯贮备液的配制：精密称取β-氨基巴豆酸乙酯75mg置于100mL容量瓶中，加异丙醇适量溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.5对照溶液的配制：精密吸取1mL上述各贮备该溶液置100mL容量瓶中用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.6结果判断：取供试品溶液进样，记录色谱图。各物质含量以峰面积按外标法计算，2,3-二氯苯甲醛应≤0.015％，β-氨基巴豆酸乙酯应≤0.015％。
1.7计算公式：
Figure BDA0003764316080000062
式中：CR为对照溶液中物质的浓度，以mg/mL为单位；CX为供试品溶液浓度，以mg/mL为单位；Ax为供试品溶液中物质的峰面积；AR为对照溶液中物质的峰面积。
2方法验证
2.1专属性
2.1.1目的：确认异丙醇对测定无干扰，各被测物质之间能有效分离，其最小分离度应＞1.5。
2.1.2操作：异丙醇至少进样1次，1检测方法中的对照溶液进样1次，各贮备溶液分别进样1次，结果如表3所示。
2.1.3可接收标准：异丙醇对测定无干扰，各被测物质峰之间的最小分离度应＞1.5。
表3专属性实验数据
Figure BDA0003764316080000071
2.2系统适用性试验(系统精密度)
2.2.1目的：确认用该色谱系统运行非洛地平基因毒性分析方法是否符合要求。
2.2.2操作：取1检测方法中的对照溶液连续进样6次，记录被测物质峰的峰面积，结果如表4所示。
2.2.3可接收标准：6针对照溶液中2,3-二氯苯甲醛峰面积的RSD应≤30％，β-氨基巴豆酸乙酯峰面积的RSD应≤30％。
表4系统适用性试验结果
Figure BDA0003764316080000072
2.3精密度
2.3.1方法精密度(重复性)
2.3.1.1目的：确定对于同一批次非洛地平多次称样测定结果的重现程度。
2.3.1.2操作：取一批供试品配制6份样品溶液，每份样品溶液分别进样1次，分析6次检测数据的重现程度，结果如表5和表6所示。
2.3.1.3可接收标准：6次2,3-二氯苯甲醛检测结果的RSD应≤30％，β-氨基巴豆酸乙酯检测结果的RSD应≤30％。
表5方法精密度中2,3-二氯苯甲醛测试结果
Figure BDA0003764316080000073
Figure BDA0003764316080000081
表6方法精密度中β-氨基巴豆酸乙酯测试结果
Figure BDA0003764316080000082
2.3.2中间精密度
2.3.2.1目的：研究在同一实验室中在不同的时间内，被不同的人员测试相同样品结果的重现程度。
2.3.2.2操作：取一个批次的供试品配制成供试品溶液(当天配制)，分别称取2份样品，每份样品进样1次。由三个不同的化验员用同一台仪器在不同三天内检测，每人检测1天，结果如表7～表13。
备注：中间精密度数据可以采用方法精密度的检测数据。
2.3.2.3可接收标准：同一批次非洛地平不同化验员检测出2,3-二氯苯甲醛检测结果的RSD应≤40％，β-氨基巴豆酸乙酯检测结果的RSD应≤40％。
表7第二天·检验员二·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000083
表8第二天·检验员二·2,3-二氯苯甲醛测试结果
Figure BDA0003764316080000091
表9第二天·检验员二·β-氨基巴豆酸乙酯测试结果
Figure BDA0003764316080000092
表10第三天·检验员三·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000093
表11第三天·检验员三·2,3-二氯苯甲醛测试结果
Figure BDA0003764316080000094
表12第三天·检验员三·β-氨基巴豆酸乙酯测试结果
Figure BDA0003764316080000095
表13中间精密度数据统计表
Figure BDA0003764316080000096
Figure BDA0003764316080000101
2.4定量限
2.4.1目的：确定在该色谱条件下，被测物可以被准确定量的最低浓度。
2.4.2操作：根据专属性度项下各被测物质贮备溶液的S/N值，推算出各被测物质的定量限浓度用异丙醇逐级稀释至该浓度检测。各定量限溶液连续进样5次，结果表14和表15所示。
2.4.3可接收标准：定量限的S/N值应≥10，各被测物质峰面积的RSD应≤10％。
表14 2,3-二氯苯甲醛定量限数据表
Figure BDA0003764316080000102
表15β-氨基巴豆酸乙酯定量限数据表
Figure BDA0003764316080000103
Figure BDA0003764316080000111
2.5检测限
2.5.1目的：确定在该色谱条件下，被测物可以被检测的最低量。
2.5.2操作：定量限项下的溶液用异丙醇稀释3.3倍检测。各检测限溶液连续进样5次，结果如表16和表17所示。
2.5.3可接收标准：检测限的S/N值应≥3，各溶剂峰面积的RSD应≤20％。
表16 2,3-二氯苯甲醛检测限数据表
Figure BDA0003764316080000112
表17β-氨基巴豆酸乙酯检测限数据表
Figure BDA0003764316080000113
2.6线性
2.6.1目的：确定各被测物质从定量限到标准的120％的范围内，被测物的峰面积与浓度之间的线性关系。
2.6.2操作：
1、200％2,3-二氯苯甲醛溶液的配制：精密称取2,3-二氯苯甲醛150mg置于100mL容量瓶中，加异丙醇适量溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀；再精密吸取1mL该溶液置于100mL容量瓶中用异丙醇定容至刻度，摇匀。
2、200％β-氨基巴豆酸乙酯溶液的配制：精密称取β-氨基巴豆酸乙酯150mg置100mL容量瓶中，加异丙醇适量溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀；再精密吸取1mL该溶液置100mL容量瓶中用异丙醇定容至刻度，摇匀。
120％溶液的配制：吸取上述各200％溶液6mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
100％溶液的配制：吸取上述各200％溶液5mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
80％溶液的配制：吸取上述各200％溶液4mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
20％溶液的配制：吸取上述各200％溶液1mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
对上述各溶液进行检测，结果如表18和表19所示。
2.6.3可接收标准：相关系数R应≥0.998。
表18 2,3-二氯苯甲醛线性测试数据表
Figure BDA0003764316080000121
表19β-氨基巴豆酸乙酯线性测试数据表
Figure BDA0003764316080000122
2.7准确度
2.7.1目的：确认该色谱条件在预期范围内的测定结果与真实值的差异，从而确认该方法是否可以获得准确的测试结果，用回收率来表示。
2.7.2操作：按线性标准的80％、100％、120％3个浓度点配制样品，每个浓度点配制3份，每份样品进样1次。取线性项下100％溶液作为对照溶液计算。
2.7.3可接收标准：各物质回收率在80％～120％之间，且回收率的RSD应≤10％。
回收率计算公式：
回收率＝C物质测量值/C物质理论值×100％。
结果如表20和表21所示。
表20 2,3-二氯苯甲醛准确度测定数据表
Figure BDA0003764316080000131
表21β-氨基巴豆酸乙酯准确度测定数据表
Figure BDA0003764316080000132
Figure BDA0003764316080000141
2.8耐用性
2.8.1目的：确认在该色谱条件下测定条件有小的变动时，检测结果不受影响。
2.8.2操作要求：
(1)考察三个变动因素：柱温、流速及进样口温度。
(2)正常条件下检测的数据(可采用系统精密度数据)。
(3)每次色谱条件改变时需进一针异丙醇，再进一针对照溶液。
(4)分别在柱温为38℃、40℃及42℃时，测定各被测物质的峰面积。
(5)将流速设为：2.8mL/min、3.0mL/min与3.2mL/min，测定各被测物质的峰面积。
(6)将进样口温度设为218℃、200℃、202℃，测定各被测物质的峰面积。
结果如表22所示。
2.8.3可接受标准：各条件下对照溶液中2,3-二氯苯甲醛峰面积的RSD应≤10％，β-氨基巴豆酸乙酯峰面积的RSD应≤10％。各成分峰之间的最小分离度应＞1.5。
表22耐用性统计表
Figure BDA0003764316080000142
Figure BDA0003764316080000151
2.9溶液稳定性
2.9.1目的：确认在考察时间段内对照溶液是稳定的。
2.9.2操作要求：0小时、24小时、48小时用对照溶液分别进样一次，结果如表23所示。
2.9.3可接受标准：在考察期各时间点对照溶液中被测物质峰面积的RSD应≤20％。
表23溶液稳定性实验数据
Figure BDA0003764316080000161
2.10实际样品的检测
用该方法检测三批样品，结果如表24～表30。
表24第二批·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000162
表25第二批·2,3-二氯苯甲醛测试结果
Figure BDA0003764316080000163
表26第二批·β-氨基巴豆酸乙酯测试结果
Figure BDA0003764316080000164
表27第三批·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000165
Figure BDA0003764316080000171
表28第三批·2,3-二氯苯甲醛测试结果
Figure BDA0003764316080000172
表29第三批·β-氨基巴豆酸乙酯测试结果
Figure BDA0003764316080000173
表30三批非洛地平检测数据统计表
Figure BDA0003764316080000174
结论为：对非洛地平C-021904001、C-021904002、C-021904003三批样品进行检测，2,3-二氯苯甲醛的结果均未检出，β-氨基巴豆酸乙酯的结果均未检出，结果均符合规定。
实施例2
1检测方法
1.1气相色谱检测条件同实施例1。
1.2供试品溶液的配制：精密称取非洛地平0.5g置于10mL容量瓶中，加异丙醇溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.32,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯贮备溶液的配制：精密称取2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯250mg置于20mL容量瓶中，加异丙醇溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.4对照溶液的配制：精密吸取1mL上述2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯贮备溶液置于50mL容量瓶中用异丙醇定容至刻度，摇匀。
1.5结果判断：取供试品溶液进样，记录色谱图。2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯含量以峰面积按外标法计算，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯应≤0.5％。
1.6计算公式：同实施例1的1.7
2方法验证
2.1专属性
2.1.1目的：异丙醇对测定无干扰，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯与异丙醇之间能有效分离，其分离度应＞1.5。
2.1.2操作：异丙醇至少进样1次，对照溶液进样1次，贮备溶液分别进样1次，结果如表31所示。
2.1.3可接收标准：异丙醇对测定无干扰，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯与异丙醇的分离度应＞1.5。
表31专属性实验数据
Figure BDA0003764316080000181
2.2系统适用性试验(系统精密度)
2.2.1目的：确认用该色谱系统运行非洛地平有关物质2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯分析方法是否符合要求。
2.2.2操作：取对照溶液连续进样6次，记录被测物质峰的峰面积，结果屠表32所示。
2.2.3可接收标准：6针对照溶液中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯峰面积的RSD应≤10％。
表32系统适用性试验结果
Figure BDA0003764316080000182
Figure BDA0003764316080000191
2.3精密度
2.3.1方法精密度(重复性)
2.3.1.1目的：确定对于同一批次非洛地平多次称样测定结果的重现程度。
2.3.1.2操作：取一批供试品配制6份样品溶液，每份样品溶液分别进样1次，分析6次检测数据的重现程度，结果如表33。
2.3.1.3可接收标准：6次2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯检测结果的RSD应≤10％。
表33方法精密度中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯测试结果
Figure BDA0003764316080000192
2.3.2中间精密度
2.3.2.1目的：研究在同一实验室中在不同的时间内，被不同的人员测试相同样品结果的重现程度。
2.3.2.2操作：取一个批次的供试品配制成供试品溶液(当天配制)，分别称取2份样品，每份样品进样1次。由三个不同的化验员用同一台仪器在不同三天内检测，每人检测1天，结果如表34～表38。
备注：中间精密度数据可以采用方法精密度的检测数据。
2.3.2.3可接收标准：同一批次非洛地平不同化验员检测出2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯检测结果的RSD应≤20％。
表34第二天·检验员二·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000193
Figure BDA0003764316080000201
表35第二天·检验员二·2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯测试结果
Figure BDA0003764316080000202
表36第三天·检验员三·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000203
表37第三天·检验员三·2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯测试结果
Figure BDA0003764316080000204
表38中间精密度数据统计表
产品批号 C-021904001
产品名称 2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯
第一QC 0.0011％
第二QC 0.0016％
第三QC 0.0014％
RSD 18.42％
结论 同一批次非洛地平不同化验员检测出2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯检测结果的RSD≤20％。
2.4定量限
2.4.1目的：确定在该色谱条件下，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯可以被准确定量的最低浓度。
2.4.2操作：根据专属性度项下2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯贮备溶液的S/N值，推算出2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的定量限浓度用异丙醇逐级稀释至该浓度检测。定量限溶液连续进样5次。结果如表39所示。
2.4.3可接收标准：定量限的S/N值应≥10，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯峰面积的RSD应≤10％。
表392,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯定量限数据表
Figure BDA0003764316080000211
2.5检测限
2.5.1目的：确定在该色谱条件下，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯可以被检测的最低量。
2.5.2操作：定量限项下的溶液用异丙醇稀释3.3倍检测。检测限溶液连续进样5次，结果如表40。
2.5.3可接收标准：检测限的S/N值应≥3。2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯峰面积的RSD应≤20％。
表40 2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯检测限数据表
Figure BDA0003764316080000212
2.6线性
2.6.1目的：确定2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯从定量限到标准的120％的范围内，2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯峰面积与浓度之间的线性关系。
2.6.2操作：
1、200％2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯溶液的配制：精密称取2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯250mg置10mL容量瓶中，加异丙醇适量溶解，用异丙醇定容至刻度，摇匀；再精密吸取1mL该溶液置于50mL容量瓶中用异丙醇定容至刻度，摇匀。
120％溶液的配制：吸取上述200％溶液6mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
100％溶液的配制：吸取上述200％溶液5mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
80％溶液的配制：吸取上述200％溶液4mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
20％溶液的配制：吸取上述200％溶液1mL置于10mL量瓶中，加异丙醇溶解，并稀释至刻度，摇匀。
对上述各溶液进行检测，结果如表41所示。
2.6.3可接收标准：相关系数R应≥0.998.
表41 2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯线性测试数据表
Figure BDA0003764316080000221
2.7准确度
2.7.1目的：确认该色谱条件在预期范围内的测定结果与真实值的差异，从而确认该方法是否可以获得准确的测试结果，用回收率来表示。
2.7.2操作：按线性标准的80％、100％、120％3个浓度点配制样品，每个浓度点配制3份，每份样品进样1次。取线性项下100％溶液作为对照溶液计算。
2.7.3可接收标准：各溶剂回收率在80％～120％之间，且回收率的RSD应≤10％。
回收率计算公式与实施例1相同。
结果如表42所示。
表42 2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯准确度测定数据表
Figure BDA0003764316080000231
2.8耐用性
2.8.1目的：确认在该色谱条件下测定条件有小的变动时，检测结果不受影响。
2.8.2操作要求：
(1)考察三个变动因素：柱温、流速及进样口温度。
(2)正常条件下检测的数据(可采用系统精密度数据)。
(3)每次色谱条件改变时需进一针异丙醇，再进一针对照溶液。
(4)分别在柱温为38℃、40℃及42℃时，测定2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的峰面积。
(5)将流速设为：2.8mL/min、3.0mL/min与3.2mL/min，测定2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的峰面积。
(6)将进样口温度设为198℃、200℃、202℃，测定2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的峰面积。
结果如表43和表44所示。
2.8.3可接受标准:各条件下对照溶液中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯峰面积的RSD应≤10％。异丙醇与2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯之间的分离度应＞1.5。
表43耐用性统计表
Figure BDA0003764316080000232
Figure BDA0003764316080000241
表44耐用性统计表
Figure BDA0003764316080000242
Figure BDA0003764316080000251
2.9溶液稳定性
2.9.1目的：确认在考察时间段内对照溶液是稳定的。
2.9.2操作要求：0小时、24小时、48小时用对照溶液分别进样一次，结果如表45所示。
2.9.3可接受标准：在考察期各时间点对照溶液中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯峰面积的RSD应≤20％。
表45溶液稳定性实验数据
Figure BDA0003764316080000252
2.10实际样品的检测
用该方法检测三批样品，结果如表46～表50。
表46第二批·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000253
表47第二批·2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯测试结果
Figure BDA0003764316080000254
表48第三批·系统适用性表
Figure BDA0003764316080000261
表49第三批·2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯测试结果
Figure BDA0003764316080000262
表50三批非洛地平检测数据统计表
Figure BDA0003764316080000263
实施例3
1检测方法
1.1气相色谱检测条件：色谱柱：以5％苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的HP-5毛细管柱，色谱柱规格：30m×0.32mm×0.25μm；氢火焰离子化检测器；升温程序：起始柱温为40℃，维持5min，以10℃/min升温至220℃，维持10min；进样口温度为200℃；检测器的温度为250℃；柱前压为15kPa；柱流量为3.0mL/min；分流比为2：1，载气为氮气，进样量为1μL。
1.2混标溶液的配制：将2,3-二氯苯甲醛标准品、β-氨基巴豆酸乙酯标准品和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯标准品用异丙醇配制成2,3-二氯苯甲醛标准品浓度为0.0075mg/mL、β-氨基巴豆酸乙酯标准品浓度为0.0075mg/mL、2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯标准品浓度为0.25mg/mL的混标溶液。
2方法验证
2.1专属性
2.1.1目的：确认异丙醇对测定无干扰，各被测物质之间能有效分离，其最小分离度应＞1.5。
2.1.2操作：异丙醇至少进样1次，1检测方法中的混标溶液进样1次，结果如表51所示。
2.1.3可接收标准：异丙醇对测定无干扰，各被测物质峰之间的最小分离度应＞1.5。
表51专属性实验数据
Figure BDA0003764316080000271
从表51可以看出，本发明的检测方法能够实现三种物质的分离。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸乙酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
2.一种非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
3.一种非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的检测方法，包括以下步骤：
将待测非洛地平溶解，得到待测液；
对所述待测液进行气相色谱检测，得到待测非洛地平中2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯和2,3-二氯苄叉乙酰乙酸甲酯的含量；
所述气相色谱检测的条件包括：
色谱柱为HP-5毛细管柱，所述HP-5毛细管柱的固定液为摩尔百分比为5％的苯基-二甲基聚硅氧烷；
升温程序：起始柱温为40℃，维持5min；以10℃/min升温至220℃，维持10min；
检测器为氢火焰离子化检测器。
4.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测的条件还包括：进样口温度为200℃，所述检测器的温度为250℃。
5.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的尺寸为30m×0.32mm×0.25μm。
6.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测的条件还包括：流量为3.0mL/min，进样量为1μL。
7.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测的条件还包括：分流比为2：1。
8.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测的条件还包括：载气为氮气。
9.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测的条件还包括：柱前压为15kPa。
10.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述溶解的试剂包括异丙醇。
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