CN108840819A - 一种非洛地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种非洛地平的制备方法，包括如下步骤：将2，3‑二氯苯甲醛、β‑氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器，并加入催化剂，开始加热，缓慢升温后保持反应温度稳定，待反应时间达到之后，趁热加入无水乙醇，冷却后得到非洛地平精品。本发明所使用的原料、溶剂和催化剂均为市售品，价格便宜，成本低。不使用有毒或危险的试剂，生产安全性高。合成路线较短，总体收率高。各步骤操作简单，便于工业化。不产生废水，溶剂回收后可以套用。

Description

一种非洛地平的制备方法
技术领域
本发明涉及一种非洛地平的制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
非洛地平化学名4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯，为选择性钙离子拮抗剂，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉。对静脉无此作用，不引起体位性低血压，对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。
根据文献报道，非洛地平的合成路线主要有以下几种。
方法1：CN102285911
第一步在甲基叔丁基醚中反应，回流分水。第二步在乙醇中40℃左右反应，加入盐酸析晶，再用95％乙醇精制。总收率约70％，纯度不到99％。
美国专利US4264611以大量浓硫酸为催化剂，2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，采用“一锅煮”方法，得到非洛地平，收率75％。溶剂是乙醇或叔丁醇，再用异丙醚搅拌析晶，接着用异丙醚精制。总收率40％。该方法使用大量的浓硫酸，废水很多。
方法3：Organic Preparations and Procedures International，1996，28(1)，91-95
该方法使用2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯反应得到苄叉，再和3-氨基巴豆酸(2-氰基乙基)酯成环，之后将2-氰基乙基酯水解得到酸，再成甲酯得到非洛地平。该工艺原料较贵，路线比较复杂，总收率只有约20％。
发明内容
为了克服以上方法的缺点，本发明提供一种安全高效的制备非洛地平的方法，此方法原料价廉易得，生产操作简单，适合于工业化生产。
一种非洛地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将2，3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器，并加入催化剂，开始加热，缓慢升温后保持反应温度稳定，待反应时间达到之后，趁热加入无水乙醇，冷却后得到非洛地平精品；
2，3-二氯苯甲醛：1.0
β-氨基巴豆酸乙酯：0.4-1.2，
乙酰乙酸甲酯：0.6-1.2，
催化剂：0.04-0.08，
无水乙醇：1.5-3.5，
上述组分配比为重量份数。
所述反应温度为50-100℃。优选为60-90℃。进一步优选为70-80℃。
所述反应时间为5-20h。优选为7-15h。进一步优选为7-10h。
上述催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
上述催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的无机或有机盐中的一种或多种。
催化剂优选为哌啶+吡啶。
上述催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、或醋酸中的一种或多种。
上述催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、或醋酸的无机或有机盐中的一种或多种。
本发明所达到的有益效果：
1.所使用的原料、溶剂和催化剂均为市售品，价格便宜，成本低。
2.不使用有毒或危险的试剂，生产安全性高。
3.合成路线较短，总体收率高。各步骤操作简单，便于工业化。
4.不产生废水，溶剂回收后可以套用。
附图说明
图1是比较例1的HPLC图谱；
图2是比较例2的HPLC图谱；
图3是实施例1的HPLC图谱；
图4是实施例2的HPLC图谱；
图5是实施例3的HPLC图谱；
图6是实施例4的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
比较例1(不加催化剂)：
在500mL的圆底烧瓶中加入2，3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol)，开始加热缓慢升温，保持75-80℃反应9h，趁热加入200g无水乙醇，升温至回流保持1h，热滤。降温至15℃搅拌1h，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体92g。
收率：59.8％，纯度97.5％(面积归一)，如图1和表1所示。
表1
比较例2(乙醇作为反应溶剂)：
在500mL的圆底烧瓶中加入无水乙醇200mL、2，3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol)，再加入4.5g(0.053mol)哌啶，开始加热缓慢升温至固体全部溶解。
保持75-80℃反应9h，HPLC检测表明还有18.1％的原料未反应(面积归一)。降温至15℃搅拌1h，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体112g。
收率：72.9％，纯度99.2％(面积归一)，如图2和表2所示。
表2
实施例1：
在500mL的圆底烧瓶中加入2，3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol)，再加入4.5g(0.053mol)哌啶，开始加热缓慢升温，保持75-80℃反应9h，趁热加入200g无水乙醇，升温至回流保持1h。降温至15℃搅拌1h，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体136g。
收率：88.5％，纯度99.2％(面积归一)，如图3和表3所示。
表3
实施例2：
在500mL的圆底烧瓶中加入2，3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol)，再加入4.3g(0.053mol)醋酸钠，开始加热缓慢升温，保持75-80℃反应9h，趁热加入200g无水乙醇，升温至回流保持1h，热滤。降温至15℃搅拌1h，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体122g。
收率：79.4％，纯度99.3％(面积归一)，如图4和表4所示。
表4
实施例3：
在500mL的圆底烧瓶中加入2，3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol)，再加入7.7g(0.053mol)哌啶醋酸盐，开始加热缓慢升温，保持75-80℃反应9h，趁热加入200g无水乙醇，升温至回流保持1h，热滤。降温至15℃搅拌1h，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体128g。
收率：83.3％，纯度98.6％(面积归一)，如图5和表5所示。
表5
实施例4：
在500mL的圆底烧瓶中加入2，3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol)，再加入4.5g(0.053mol)哌啶和4.2g(0.053mol)吡啶，开始加热缓慢升温，保持75-80℃反应9h，趁热加入200g无水乙醇，升温至回流保持1h，热滤。降温至15℃搅拌1h，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体145g。
收率：94.3％，纯度99.1％(面积归一)，如图6和表6所示。
表6
综合上面6个实施例，可以看出，不加催化剂时，收率只有59.8％。所以催化剂的加入对于整个反应来讲是至关重要的，而通过比较哌啶、醋酸钠、哌啶醋酸盐以及哌啶+吡啶的二元催化剂，可以看出哌啶+吡啶的二元催化剂的效果最好，收率达到94.3％，纯度99.1％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种非洛地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将2，3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器，并加入催化剂，开始加热，缓慢升温后保持反应温度稳定，待反应时间达到之后，趁热加入无水乙醇，冷却后得到非洛地平精品；
所述各反应原料的组分为：
2，3-二氯苯甲醛：1.0
β-氨基巴豆酸乙酯：0.4-1.2，
乙酰乙酸甲酯：0.6-1.2，
催化剂：0.04-0.08，
无水乙醇：1.5-3.5，
上述组分配比为重量份数。
2.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应温度为50-100℃。
3.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应温度为70-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应时间为5-20h。
5.根据权利要求4所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应时间为7-10h。
6.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；或者为为吡啶、哌啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的无机或有机盐中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述催化剂优选为哌啶+吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、或醋酸中的一种或多种；或者为硫酸、盐酸、磷酸、或醋酸的无机或有机盐中的一种或多种。
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