CN108840819B - 一种非洛地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非洛地平的制备方法,包括如下步骤:将2,3‑二氯苯甲醛、β‑氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器,并加入催化剂,开始加热,缓慢升温后保持反应温度稳定,待反应时间达到之后,趁热加入无水乙醇,冷却后得到非洛地平精品。本发明所使用的原料、溶剂和催化剂均为市售品,价格便宜,成本低。不使用有毒或危险的试剂,生产安全性高。合成路线较短,总体收率高。各步骤操作简单,便于工业化。不产生废水,溶剂回收后可以套用。
Description
技术领域
本发明涉及一种非洛地平的制备方法,属于药物技术领域。
背景技术
非洛地平化学名4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧基乙基甲基酯,为选择性钙离子拮抗剂,主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流,选择性扩张小动脉。对静脉无此作用,不引起体位性低血压,对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时,不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率,肾血流量无变化甚至稍有增加,有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数,显著降低后负荷,而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。
根据文献报道,非洛地平的合成路线主要有以下几种。
方法1:CN102285911
第一步在甲基叔丁基醚中反应,回流分水。第二步在乙醇中40℃左右反应,加入盐酸析晶,再用95%乙醇精制。总收率约70%,纯度不到99%。
美国专利US4264611以大量浓硫酸为催化剂,2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料,采用“一锅煮”方法,得到非洛地平,收率75%。溶剂是乙醇或叔丁醇,再用异丙醚搅拌析晶,接着用异丙醚精制。总收率40%。该方法使用大量的浓硫酸,废水很多。
方法3:Organic Preparations and Procedures International,1996,28(1),91-95
该方法使用2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯反应得到苄叉,再和3-氨基巴豆酸(2-氰基乙基)酯成环,之后将2-氰基乙基酯水解得到酸,再成甲酯得到非洛地平。该工艺原料较贵,路线比较复杂,总收率只有约20%。
发明内容
为了克服以上方法的缺点,本发明提供一种安全高效的制备非洛地平的方法,此方法原料价廉易得,生产操作简单,适合于工业化生产。
一种非洛地平的制备方法,其特征在于包括如下步骤:将2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器,并加入催化剂,开始加热,缓慢升温后保持反应温度稳定,待反应时间达到之后,趁热加入无水乙醇,冷却后得到非洛地平精品;
2,3-二氯苯甲醛:1.0
β-氨基巴豆酸乙酯:0.4-1.2,
乙酰乙酸甲酯:0.6-1.2,
催化剂:0.04-0.08,
无水乙醇:1.5-3.5,
上述组分配比为重量份数。
所述反应温度为50-100℃。优选为60-90℃。进一步优选为70-80℃。
所述反应时间为5-20h。优选为7-15h。进一步优选为7-10h。
上述催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
上述催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的无机或有机盐中的一种或多种。
催化剂优选为哌啶+吡啶。
上述催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、或醋酸中的一种或多种。
上述催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、或醋酸的无机或有机盐中的一种或多种。
本发明所达到的有益效果:
1.所使用的原料、溶剂和催化剂均为市售品,价格便宜,成本低。
2.不使用有毒或危险的试剂,生产安全性高。
3.合成路线较短,总体收率高。各步骤操作简单,便于工业化。
4.不产生废水,溶剂回收后可以套用。
附图说明
图1是比较例1的HPLC图谱;
图2是比较例2的HPLC图谱;
图3是实施例1的HPLC图谱;
图4是实施例2的HPLC图谱;
图5是实施例3的HPLC图谱;
图6是实施例4的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
比较例1(不加催化剂):
在500mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol),开始加热缓慢升温,保持75-80℃反应9h,趁热加入200g无水乙醇,升温至回流保持1h,热滤。降温至15℃搅拌1h,抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥得淡黄色固体92g。
收率:59.8%,纯度97.5%(面积归一),如图1和表1所示。
表1
比较例2(乙醇作为反应溶剂):
在500mL的圆底烧瓶中加入无水乙醇200mL、2,3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol),再加入4.5g(0.053mol)哌啶,开始加热缓慢升温至固体全部溶解。
保持75-80℃反应9h,HPLC检测表明还有18.1%的原料未反应(面积归一)。降温至15℃搅拌1h,抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥得淡黄色固体112g。
收率:72.9%,纯度99.2%(面积归一),如图2和表2所示。
表2
实施例1:
在500mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol),再加入4.5g(0.053mol)哌啶,开始加热缓慢升温,保持75-80℃反应9h,趁热加入200g无水乙醇,升温至回流保持1h。降温至15℃搅拌1h,抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥得淡黄色固体136g。
收率:88.5%,纯度99.2%(面积归一),如图3和表3所示。
表3
实施例2:
在500mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol),再加入4.3g(0.053mol)醋酸钠,开始加热缓慢升温,保持75-80℃反应9h,趁热加入200g无水乙醇,升温至回流保持1h,热滤。降温至15℃搅拌1h,抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥得淡黄色固体122g。
收率:79.4%,纯度99.3%(面积归一),如图4和表4所示。
表4
实施例3:
在500mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol),再加入7.7g(0.053mol)哌啶醋酸盐,开始加热缓慢升温,保持75-80℃反应9h,趁热加入200g无水乙醇,升温至回流保持1h,热滤。降温至15℃搅拌1h,抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥得淡黄色固体128g。
收率:83.3%,纯度98.6%(面积归一),如图5和表5所示。
表5
实施例4:
在500mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氯苯甲醛70.0g(0.40mol)、β-氨基巴豆酸乙酯55.8g(0.48mol)、乙酰乙酸甲酯62.0g(0.48mol),再加入4.5g(0.053mol)哌啶和4.2g(0.053mol)吡啶,开始加热缓慢升温,保持75-80℃反应9h,趁热加入200g无水乙醇,升温至回流保持1h,热滤。降温至15℃搅拌1h,抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥得淡黄色固体145g。
收率:94.3%,纯度99.1%(面积归一),如图6和表6所示。
表6
综合上面6个实施例,可以看出,不加催化剂时,收率只有59.8%。所以催化剂的加入对于整个反应来讲是至关重要的,而通过比较哌啶、醋酸钠、哌啶醋酸盐以及哌啶+吡啶的二元催化剂,可以看出哌啶+吡啶的二元催化剂的效果最好,收率达到94.3%,纯度99.1%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变形,这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种非洛地平的制备方法,其特征在于包括如下步骤:将2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器,并加入催化剂,开始加热,缓慢升温后保持反应温度稳定,待反应时间达到之后,趁热加入无水乙醇,冷却后得到非洛地平精品;
所述各反应原料的组分为:
2,3-二氯苯甲醛:1.0
β-氨基巴豆酸乙酯:0.4-1.2,
乙酰乙酸甲酯:0.6-1.2,
催化剂:0.04-0.08,
无水乙醇:1.5-3.5,
上述组分配比为重量份数;
所述催化剂为哌啶+吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法,其特征在于:所述反应温度为50-100℃。
3.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法,其特征在于:所述反应温度为70-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法,其特征在于:所述反应时间为5-20h。
5.根据权利要求4所述的一种非洛地平的制备方法,其特征在于:所述反应时间为7-10h。
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