JP4320849B2 - 精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
下記式(5)
【0003】
で示される4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンに代表される一般式(1)
(式中、R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。)
で示される1,4−ジヒドロピリジン類は、高血圧、狭心症に有効な医薬品の重要な中間体として知られている。
【0004】
かかる1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法としては、例えば4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エステル類とベンズアルデヒド類を反応させ、次いで3−アミノクロトン酸エステル類を酢酸の存在下に反応させる方法、4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エステル類、ベンズアルデヒド類および3−アミノクロトン酸エステル類を酢酸の存在下に反応させる方法等が知られている(例えばJournal of Medicinal Chemistry,29,1696(1986)等)。
【0005】
かかる公知の方法で得られる1,4−ジヒドロピリジン類は、種々の不純物を含んでいるため、通常メタノール、酢酸エチル等の溶媒中で再結晶され、精製されている。
しかしながら、不純物のなかでも、例えば3,5−ジ(アルコキシカルボニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン類、3,5−ジ(アルコキシカルボニル)−2,6−ビス(2−フタルイミドエトキシメチル)−1,4−ジヒドロピリジン類等の目的物以外の1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物は、目的物と構造が類似しているため、かかる再結晶処理を行なっても除去されにくく、該不純物の含量をさらに低下させるためには、再結晶処理を繰り返す必要があった。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、不純物、特に目的物以外の1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物がさらに少ない精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法について、鋭意検討したところ、1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗1,4−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、芳香族炭化水素系溶媒等の特定の溶媒中で晶析処理して、該1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒等の特定の溶媒と接触させて、精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶を分離することにより、不純物、特に目的物以外の1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物の少ない精1,4−ジヒドロピリジン類が得られることを見出し、本発明に至った。
【0007】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式(1)
(式中、R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。)
で示される1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗1,4−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理して、該1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒およびエーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させて、精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶を分離することを特徴とする精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法を提供するものである。
【0008】
【発明の実施の形態】
下記一般式(1)
で示される1,4−ジヒドロキシピリジン類の式中、R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。
【0009】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の低級アルキル基が挙げられ、なかでも炭素数1〜4の低級アルキル基が好ましい。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【0010】
かかる1,4−ジヒドロピリジン類としては、例えば4−フェニル−3,5−ジ(メトキシカルボニル)−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−フェニル−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−(2−クロロフェニル)−3,5−ジ(メトキシカルボニル)−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、
【0011】
4−(2,3−ジクロロフェニル)−3,5−ジ(メトキシカルボニル)−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−(2,3−ジクロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−(2,3−ジクロロフェニル)−3−メトキシカルボニル−5−エトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、
【0012】
4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3,5−ジ(メトキシカルボニル)−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−メトキシカルボニル−5−エトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン、4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン等が挙げられる。
【0013】
本発明において用いられる粗1,4−ジヒドロピリジン類は、1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とするものであり、粗1,4−ジヒドロピリジン類中の1,4−ジヒドロピリジン類の含量は、通常70重量%以上、好ましくは75重量%以上であり、不純物として、例えば3,5−ジ(アルコキシカルボニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン類、3,5−ジ(アルコキシカルボニル)−2,6−ビス(2−フタルイミドエトキシメチル)−1,4−ジヒドロピリジン類等の目的物以外の1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物等を含んでいる。
また、該粗1,4−ジヒドロピリジン類中には、例えばメタノール、イソプロパノール、トルエン、クロロホルム、酢酸等の溶媒等が含まれていてもよい。
【0014】
かかる粗1,4−ジヒドロピリジン類は、1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とするものであれば特に限定されず、例えば下記一般式(2)
(式中、R1は上記と同一の意味を表わす。)
で示される4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エステル類、一般式(3)
(式中、R2は上記と同一の意味を表わす。)
で示される3−アミノクロトン酸エステル類および一般式(4)
(式中、R3およびR4はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。)
で示されるベンズアルデヒド類を、酢酸の存在下に反応させ、濃縮あるいは冷却する方法、あるいは一般式(2)で示される4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エステル類と一般式(4)で示されるベンズアルデヒド類を反応させ、次いで一般式(3)で示される3−アミノクロトン酸エステル類を、酢酸の存在下に反応させ、濃縮あるいは冷却する方法等により得られる。
【0015】
一般式(2)で示される4−(フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エステル類としては、例えば4−(フタルイミドエトキシ)アセト酢酸メチル、4−(フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチル、4−(フタルイミドエトキシ)アセト酢酸n−プロピル、4−(フタルイミドエトキシ)アセト酢酸イソプロピル、4−(フタルイミドエトキシ)アセト酢酸t−ブチル等が挙げられる。
【0016】
一般式(3)で示される3−アミノクロトン酸エステル類としては、例えば3−アミノクロトン酸メチル、3−アミノクロトン酸エチル、3−アミノクロトン酸n−プロピル、3−アミノクロトン酸イソプロピル、3−アミノクロトン酸t−ブチル等が挙げられる。
【0017】
一般式(4)で示されるベンズアルデヒド類としては、例えばベンズアルデヒド、2−クロロベンズアルデヒド、3−クロロベンズアルデヒド、4−クロロベンズアルデヒド、2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、2,3−ジクロロベンズアルデヒド、2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、2−トリフルオロメチル−3−クロロベンズアルデヒド等が挙げられる。
【0018】
本発明は、一般式(1)で示される1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗1,4−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理して、該1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒およびエーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させて、精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶を分離するものである。
【0019】
まず、粗1,4−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理し、該1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得る工程について説明する。
【0020】
脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の炭素数5〜10の直鎖状、分枝状もしくは環状の脂肪族炭化水素類が挙げられ、実用的にはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンが好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、ベンゼン、エチルベンゼン等の炭素数6〜10の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、実用的には、トルエン、キシレン、メシチレンが好ましい。ハロゲン化炭化水素としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン等が挙げられ、実用的にはジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンが好ましい。
【0021】
かかる溶媒のなかでも、1,4−ジヒドロピリジン類およびその酢酸塩の溶解度等の点で、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエン、クロロベンゼンが特に好ましい。なお、溶媒は、それぞれ単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
【0022】
溶媒の使用量は、その種類にもよるが、あまり多すぎると、1,4−ジヒドロピリジン類の取得率が悪くなるため、粗1,4−ジヒドロピリジン類に対して、通常0.5〜10重量倍、好ましくは1〜3重量倍である。
【0023】
粗1,4−ジヒドロピリジン類は、酢酸の存在下に晶析処理することが重要であり、酢酸の使用量は、粗1,4−ジヒドロピリジン類中に含まれる1,4−ジヒドロピリジン類に対して、通常1モル倍以上、該1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の取得率を上げる観点から、好ましくは1.5モル倍以上、より好ましくは2モル倍以上である。酢酸の使用量の上限は特にないが、経済的な観点から、通常5モル倍以下である。
なお、用いた粗1,4−ジヒドロピリジン類中に酢酸が含まれている場合には、粗1,4−ジヒドロピリジン類中に含まれる酢酸を含めて、酢酸の使用量を決めてもよい。
【0024】
晶析処理は、通常の晶析処理でよく、例えば粗1,4−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、溶媒に溶解させ、次いで冷却する方法等が挙げられ、得られた1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶は、通常の濾過操作により容易に取り出すことができる。取り出した該酢酸塩の結晶は、必要に応じて、上記した溶媒で洗浄処理したり、乾燥処理してもよい。
【0025】
かくして得られた1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒およびエーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させることにより、精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶が得られる。
【0026】
1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を前記溶媒と接触させる操作は、特に限定されず、通常該酢酸塩と前記溶媒を混合することにより行われる。かかる操作においては、例えば攪拌等により該酢酸塩の結晶と前記溶媒との接触をよくすることが好ましい。
【0027】
アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、ヘキサノール等の炭素数1〜6の低級アルコール系溶媒が挙げられ、実用的な面で、メタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましく、なかでもメタノールが特に好ましい。ケトン系溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等の炭素数3〜8の脂肪族ケトン系溶媒が挙げられ、実用的には、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが好ましい。
【0028】
エステル系溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、プロピオン酸メチル等の脂肪族カルボン酸低級アルキルエステルが挙げられ、実用的には酢酸エチルが好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン等の炭素数4〜8のエーテル系溶媒が挙げられ、実用的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましい。
【0029】
上記した溶媒は、単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
かかる溶媒の使用量は、1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩と用いた溶媒が十分に接触するに足る量であればよく、1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩に対して、通常0.5重量倍以上、好ましくは1重量倍以上である。使用量の上限は、特に制限されないが、容積効率を考慮すると、実用的には10重量倍以下、好ましくは5重量倍以下である。
【0030】
1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を上記した溶媒と接触させる温度は、通常0〜100℃、好ましくは0〜50℃である。
【0031】
かくして、1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を上記した溶媒と接触させることにより、精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶が得られる。精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶は、通常の濾過等により容易に分離でき、分離した精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶は、必要に応じて洗浄処理、乾燥処理等行なってもよい。
【0032】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗1,4−ジヒドロピリジン類から、不純物、特に目的物以外の1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物が少ない精1,4−ジヒドロピリジン類を得ることができる。
【0033】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【0034】
1,4−ジヒドロピリジン類および不純物の含量は、高速液体クロマトグラフィ(LC)分析法により、酢酸の含量はガスクロマトグラフィ分析法により求めた。なお、不純物の含量は、LC面積百分率値で表わした。
結晶の融点は、全自動融点測定装置(METTLER社製 FP62)を用いて測定した。
【0035】
また、実施例において、目的物以外の1,4−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物をA成分、B成分と略記した。A成分は、4−(2−クロロフェニル)−3,5−ジ(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジンを表わし、B成分は、4−(2−クロロフェニル)−3,5−ジ(エトキシカルボニル)−2,6−ビス(2−フタルイミドエトキシメチル)−1,4−ジヒドロピリジンを表わす。
【0036】
参考例1
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エチル141.7g(純度:70.7重量%)および2−プロパノール564.7gを加え、内温25℃でo−クロロベンズアルデヒド61.7gを滴下した。さらにピペリジン3.75gを加えた後、同温度で6時間攪拌、保持した。その後、酢酸35.1gを加え、減圧下、内温50℃で濃縮し、濃縮残渣に酢酸602.4gおよび3−アミノクロトン酸メチル151.6gを加え、内温45℃に昇温した。同温度で9時間攪拌、保持した後、5時間かけて内温20℃に冷却し、同温度で2時間攪拌、保持した。析出結晶を濾別し、結晶を、酢酸/水、次いで水で洗浄した後、減圧条件下、55℃で乾燥し、粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン160.4gを得た(含量:79.9重量%、A成分:0.60%、B成分:0.75%、酢酸:9.0重量%)。
【0037】
実施例1
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン120.0g(含量:79.9重量%、A成分:0.60%、B成分:0.75%、酢酸:9.0重量%)およびトルエン156gを加え、内温75℃まで昇温し、完溶させた。内温70℃で酢酸12.0gを加え、内温65℃で30分保温した後、6時間かけて内温5℃まで冷却した。内温5℃で一晩保冷熟成した後、析出した4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩を濾別した。該酢酸塩を容器にとり、メタノール120gと混合し、30分間室温で攪拌した。結晶を濾別後、もう一度同じ操作を繰り返した。再度結晶を濾別し、減圧下、55℃で5時間乾燥し、精4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン92.9g(含量:97.4重量%、A成分:0.02%、B成分:0.12%、酢酸:検出限界以下)を得た。精製収率:94.4%。
【0038】
実施例2
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン150.0g(含量:85.4重量%、A成分:0.57%、B成分:0.47%、酢酸:10.0重量%)およびトルエン195gを加え、内温75℃まで昇温し、完溶させた。内温70℃で酢酸15.0gを加え、同温度で30分保温した後、6時間かけて内温5℃まで冷却した。内温5℃で2時間保冷熟成した後、析出した4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩を濾別した。該酢酸塩を容器にとり、メタノール150gと混合し、30分間室温で攪拌した。結晶を濾別後、もう一度同じ操作を繰り返した。再度結晶を濾別し、減圧下、55℃で5時間乾燥し、精4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン124.8g(含量:97.7重量%、A成分:0.03%、B成分:0.07%、酢酸:検出限界以下)を得た。精製収率:95.2%。融点:148℃。
【0039】
実施例3
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン20.0g(含量:87.5重量%、A成分:0.49%、B成分:0.45%、酢酸:10.3重量%)およびトルエン36gを加え、内温70℃まで昇温し、完溶させた。酢酸2.0gを添加した後、内温65℃で1時間保温した後、8時間かけて内温20℃まで冷却した。内温20℃で2時間保温熟成した後、結晶を濾過した。得られた結晶を10gのトルエンで洗浄した後、減圧下、55℃で5時間乾燥し、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン酢酸塩17.9g(含量:89.2重量%、A成分:0.03%、B成分:0.01%、酢酸:9.7重量%)を得た。酢酸塩の取得率:90.9%、酢酸塩の融点:118℃。
得られた酢酸塩は、実施例1と同様にメタノールで処理することにより、精4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンを得ることができる。
【0040】
実施例4
実施例3において、粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン20.0g(含量:84.6重量%、A成分:0.44%、B成分:0.26%、酢酸:7.7重量%)を用い、酢酸2.0gを添加しない以外は実施例3と同様に実施し、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩14.4g(含量:89.2重量%、A成分:0.03%、B成分:0.003%、酢酸:9.1重量%)を得た。酢酸塩の取得率:76.0%。
得られた酢酸塩は、実施例1と同様にメタノールで処理することにより、精4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンを得ることができる。
【0041】
実施例5
実施例3において、実施例4で用いたと同じ粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン20.0gを用い、トルエン36gに代えてクロロベンゼン36gを用い、酢酸2.0gを添加しない以外は実施例3と同様に実施して、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩13.2g(含量:89.1重量%、A成分:0.05%、B成分:0.003%、酢酸:9.1重量%)を得た。酢酸塩の取得率:69.5%。
得られた酢酸塩は、実施例1と同様にメタノールで処理することにより、精4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンを得ることができる。
【0042】
比較例1
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、実施例1で用いたと同じ粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン35.1gおよび酢酸エチル63gを加え、内温80℃まで昇温し、完溶させた。内温77℃で1時間、攪拌保持した後、3時間かけて内温65℃まで冷却し、同温度で2時間攪拌保持した。その後、さらに6時間かけて内温5℃まで冷却し、内温5℃で、一晩保冷熟成した後、析出結晶を濾取した。結晶を冷酢酸エチル17.6gで洗浄し、減圧下、55℃で乾燥し、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジン26.4g(含量:97.8重量%、A成分:0.07%、B成分:0.31%、酢酸:検出限界以下)を得た。精製収率92.0%。
【0043】
実施例6
粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンを、実施例3と同様に、酢酸の存在下、トルエン中で晶析処理して、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩を得た。該酢酸塩を、4重量倍のエタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよびアセトンとそれぞれ混合し、室温で2時間攪拌した後、濾過処理し、得られた結晶が、それぞれ4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンであることを確認した。
【0044】
比較例2
実施例6で用いたと同じ4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩を、4重量倍のヘキサンおよび2重量倍のジクロロエタンと混合し、室温で2時間攪拌した後、濾過処理したが、得られた結晶は、それぞれ4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンの酢酸塩であった。
Claims (8)
- 一般式(1)
(式中、R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。)
で示される1,4−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗1,4−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、芳香族炭化水素系溶媒およびクロロベンゼンからなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理して、該1,4−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させて、精1,4−ジヒドロピリジン類の結晶を分離することを特徴とする精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。 - 芳香族炭化水素系溶媒が、炭素数6〜10の芳香族炭化水素系溶媒である請求項1に記載の精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。
- 炭素数6〜10の芳香族炭化水素系溶媒が、トルエン、キシレンまたはメシチレンである請求項2に記載の精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。
- アルコール系溶媒が、炭素数1〜6の低級アルコール系溶媒である請求項1に記載の精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。
- 炭素数1〜6の低級アルコール系溶媒が、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである請求項4に記載の精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。
- 粗1,4−ジヒドロピリジン類が、請求項6に記載の一般式(2)で示される4−(2−フタルイミドエトキシ)アセト酢酸エステル類、請求項6に記載の一般式(3)で示される3−アミノクロトン酸エステル類および請求項6に記載の一般式(4)で示されるベンズアルデヒド類を、酢酸の存在下に反応させて得られる粗1,4−ジヒドロピリジン類である請求項1に記載の精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。
- 粗1,4−ジヒドロピリジン類が、粗4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンである請求項1に記載の精1,4−ジヒドロピリジン類の製造方法。
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