RU2105759C1 - Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него - Google Patents

Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него Download PDF

Info

Publication number
RU2105759C1
RU2105759C1 RU93052391A RU93052391A RU2105759C1 RU 2105759 C1 RU2105759 C1 RU 2105759C1 RU 93052391 A RU93052391 A RU 93052391A RU 93052391 A RU93052391 A RU 93052391A RU 2105759 C1 RU2105759 C1 RU 2105759C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
ethyl
amlodipine
chlorophenyl
dihydro
Prior art date
Application number
RU93052391A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93052391A (ru
Inventor
Фурлан Борут
Чопар Антон
Йериха Аленка
Original Assignee
Лек, Товарна Фармацевтских ин кемичних изделков, Д.Д., Любляна
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек, Товарна Фармацевтских ин кемичних изделков, Д.Д., Любляна filed Critical Лек, Товарна Фармацевтских ин кемичних изделков, Д.Д., Любляна
Publication of RU93052391A publication Critical patent/RU93052391A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2105759C1 publication Critical patent/RU2105759C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве антиишемического и антигипертонического средства. Продукт: 3-этил-5-метил-(±) 2 / (2-аминоэтокси)-метил/ -4-(2-хлорфенил)-1,4 дигидро-6-метил-3,5 пиридиндикарбоксилатмонобензол сульфоната, т. пл. 201oС. Реагент 1: 3-этил-5-метил (±)2- / 2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил / - 4-(2-хлорфенил) 1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинкарбоксилат. Реагент 2: бензолсульфокислота. Условия реакции: в метанольной или водно-метанольной среде при температуре от 20oС до температуры кипения. 2 с.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а также к области фармацевтической промышленности, а именно к новому способу получения амлодипинбензолсульфоната общей формулы
Figure 00000001

Амлодипинбензолсульфонат является потенциальным блокировщиком кальциевого канала и представляет собой ценный антиишемический и антигипертонический агент.
Существует постоянная необходимость получения амлодипинбензолсульфоната простым и легко осуществимым путем, который дает желаемое вещество с высоким выходом и высокой чистоты, без необходимости предварительного получения и выделения амлодипина в виде его основания.
Амлодипин (родовое название для 3-этил-5-метил-(±)-2- [(2-аминоэтокси)-метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридинкарбоксилата), описан в EP-BI-0089167 в качестве нового вещества и пригодного антиишемического и антигипертонического агента. Известны также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли амлодипина.
EP-BIN-0244944 рассматривает новую бензолсульфонатную (безилатную) соль амлодипина и содержащие ее галеновые формы. Благодаря своей необычайной растворимости, высокой стабильности и хорошей перерабатываемости, эта соль является особенно пригодной для получения галеновых форм амлодипина. В соответствии с указанным патентом амлодипинбензолсульфонат получают взаимодействием амлодипина в виде его свободного основания с бензолсульфокислотой или бензолсульфонатом аммония в инертном растворителе, таком как технический метанол при 5oC.
Амлодипин в виде его свободного основания может быть получен различными путями (как описано в вышеуказанном EP-BI N 0089167).
В соответствии с этими способами амлодипин получают удалением аминозащитной группы из предшественника амлодипина, т.е. 1,4-дигидропиридинпроизводного, где аминогруппа в положении 2 защищена выбранными защитными группами.
В случае, когда аминогруппа защищена бензилгруппой, последняя удаляется каталитическим гидрированием на палладиевом катализаторе в растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре. Когда защитной группой является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная (-COOCH2CCl3) группа, она удаляется восстановлением цинком либо в муравьиной, либо в уксусной кислоте. В случае, когда защитной группой является фталимидогруппа, фталоил-остаток этой группы удаляется реакцией с первичным амином, таким как метиламин, или гидразингидратом в растворителе, таком как этанол, или с гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись калия, с последующим взаимодействием с хлористоводородной или серной кислотой в смеси тетрагидрофурана с водой в температурном ряду от комнатной температуры до температуры дефлегмации. При желании, получаемый амлодипин преводится в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
В EP-BI-0089167 также описывается способ получения амлодипина из его предшественника, имеющего азидогруппу во втором положении, которая превращается в аминогруппу восстановлением, например, трифенилфосфином или цинком и хлористоводородной кислотой, или гидрированием на палладиевом катализаторе.
Недостатком указанных способов является относительно низкий выход указанного производного амлодипина, который получается синтезом Ганча из асимметричных 1,4-дигидропиридиновых эфиров. То же самое справедливо для восстановления азидосоединения до амлодипина, кроме того, обращение с азидосоединениями является менее пригодным благодаря хорошо известной взрывчатости азидных структур.
Амлодипин, получаемый в соответствии со способами, описанными в опубликованной литературе, окончательно выделяется, очищается и переводится при желании в кислотно-аддитивные соли.
Целью настоящего изобретения является получение амлодипинбензолсульфоната простым и легко осуществимым способом, который дает желаемое вещество с высоким общим выходом и высокой чистотой без какой-либо необходимости в предварительном получении и выделении амлодипина в виде его свободного основания и выделения его предшественника из сырой реакционной массы, получаемой синтезом Ганча.
Цель достигается синтезом Ганча несимметричных 1,4-дигидропиридиновых эфиров конденсацией этил-4-[2-(N- трифенилметиламино)этокси]ацетоацетата, метил-(E)-3- аминокротоната и 2-хлорбензальдегида и метанольной среде при температуре кипения реакционной смеси с получением 3-этил-5-метил (±)-2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4- (2-хлорофенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата, который является новым соединением, не описанным в литературе, и предшественником амлодипина, аминогруппа которого защищена трифенилметилгруппой. Способ согласно настоящему изобретению основан на одновременном отделении защитной трифенилметилгруппы от получаемого предшественника амлодипина, который в процессе не выделяется из реакционной массы, а сразу взаимодействует с бензолсульфокислотой, и амлодипинбензолсульфонат непосредственно выделяют без какого-либо образования в виде его основания. Реакцию проводят при температуре от 20oC до температуры кипения. Однако, для того, чтобы удалить отделенный трифенилметилметиловый эфир (возможно с примесью некоторого количества трифенилметанола) из реакционной смеси, необходимо перемешивание при температуре ниже 0oC, предпочтительно около -10oC.
Из сырой смолообразной реакционной массы амлодипинбензолсульфонат выделяют с помощью экстрактора непрерывного действия из растворителя, имеющего низкую удельную плотность. По этому способу полярные и неполярные примеси удаляют из трехфазной системы смола-вода-органический растворитель с последующим вывариванием желаемого соединения в подходящем органическом растворителе, таком как этилацетат, при пониженной температуре (около 0oC), чтобы удалить примеси и сделать возможным выделение кристаллов амлодипинбензолсульфоната, который, для того, чтобы получить его высокую чистоту, окончательно затем очищают перекристаллизацией из соответствующего органического растворителя, такого как метанол, с последующим вывариванием в том же растворителе при низкой температуре (около 0oC).
Преимуществом настоящего изобретения является упрощение процесса за счет его одновременного отделения защитной трифенилметилгруппы от предшественника амлодипина и прямого отделения амлодипинбензолсульфоната без необходимости промежуточного получения и выделения амлодипина в виде его свободного основания и взаимодействия этого основания с солью бензолсульфоната, как описано в известном способе. Бензолсульфокислота является одновременно и средством отделения защитной трифенилметилгруппы от предшественника амлодипина, а также средством прямого получения желаемой соли.
В способе согласно изобретению не выделяют предшественник амлодипина из сырой реакционной массы, а добавляют бензолсульфокислоту для получения сырой метанольной реакционной массы, и после окончания реакции выделяют целевой продукт. Таким образом одна стадия процесса исключается, желаемое соединение получается с хорошим выходом, и восстановления, которое являлось прежде совершенно необходимым, удается избежать. 2-Хлорбензальдегид и метил(E)-3-аминокротонат, которые являются необходимыми для синтеза Ганча асимметричных 1,4-дигидропиридиновых диэфиров, являются коммерчески доступными, тогда как этил-4-[2-(N-трифенилметиламино)- этокси] -ацетоацетат получают путем, который описан в примере 3 или 4. N-Трифенилметил-2-аминоэтанол, необходимый для получения ацетоацетата, получают согласно P.F. Buckus, P.J. Saboniene and D.B. Lemetiene, Zh. Obsch. Khim 6, 1984 (1970), но предпочтительно, улучшенным способом, приведенным в примере 1 или 2, где реакция выполняется не в зловонном пиридине и при температуре кипения, а в среде изопропилового спирта и при комнатной температуре, получая при этом с высоким выходом и высоким содержанием желаемый N-трифенилметил-2-аминоэтанола, что представляет вклад в развитие технологии.
Получение исходных материалов.
Пример 1. N-трифенилметил-2-аминоэтанол. Смесь изопропилового спирта (750 мл), диэтиламина (75 мл), этаноламина (98% 62,3 г, 1 моль) и трифенилхлорметана (97% 143,7 г, 0,5 моля) перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Полученный раствор выливают в охлажденную льдом воду (4 л) при перемешивании, а полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Неочищенный продукт выдерживают в толуоле (340 мл), затем фильтруют и высушивают под вакуумом при 60oC. Получают 130 г (85%) чистого желаемого соединения.
Пример 2. N-трифенилметил-2-аминоэтанол. Смесь этаноламина (2-аминоэтанола) (98% 1,750 кг, 28,0 молей) в изопропиловом спирте (7,0 л) перемешивают до получения гомогенного раствора. Затем трифенилхлорметан (97% 2,020 кг, 7,03 моля) добавляют медленно в течение 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием, температура не превышает 30oC. После полного растворения трифенилхлорметана (при этом этаноламингидрохлорид выделяют в виде белого осадка) реакционную смесь перемешивают еще 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок фильтруют и высушивают под вакуумом при температуре, не превышающей 50oC. Получают 2,120 кг (98%) желаемого соединения.
Пример 3. Этил-4[2-(N-трифенилметиламино)этокси]ацетоацетат. Гидрид натрия (60% 45,7 г, 1,14 моля) в жидком парафине и безводный тетрагидрофуран (300 мл) загружают в реактор, который продувают азотом. Чистый N-трифенилметил-2-аминоэтанол (100% чистоты, 130 г, 0,42 моля), растворенный в тетрагидрофуране (380 мл), добавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием, после чего реактор продувают азотом, и температура после этого не превышает 40oC. После завершения добавления по каплям реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждают до 0oC. Затем в течение 1 ч с перемешиванием к реакционной смеси добавляют раствор этил-4-хлорацетацетата (98% 70,9 г, 0,42 моля) в безводном тетрагидрофуране (80 мл), с продувкой реактора азотом и охлаждением таким образом, чтобы температура не превышала 20oC. После окончания добавления реагентов реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 20 ч. Затем к реакционной смеси добавляют этиловый спирт (55 мл) и полученную смесь разбавляют водой (550 мл) и нейтрализуют хлористоводородной кислотой (около 60 мл) до значения pH 7. Органическую фазу отделяют, испаряют под вакуумом, а полученный сырой продукт растворяют в метаноле (500 мл), а жидкий парафин выделяют и удаляют. Оставшийся раствор загружают во вращающийся вакуумный испаритель, после чего добавляют воду (170 мл) при высокой скорости вращения для получения гомогенной эмульсии, из которой воду и метанол испаряют с получением 160,5 г (85%) продукта, содержащего 96% указанного в заголовке соединения (определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения), который может быть использован на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. При желании, чистый целевой продукт получают очисткой хроматографией на силикагеле (разбавитель: диэтиловый эфир: н-пентан 1:1 (объем/объем)).
Анализ: ЯМР (ТМС, CDCl3), 60 Гц):
δ 1,20 (т, 3H, J 7 Гц), 2,37 (т, 2H, J 5,5 Гц), 3,47 (е, 2H); 3,57 (т, 2H, J 5,5 Гц), 4,00 (е, 2H), 4,10 (ч, 2H, I 7, Гц); 7,1 7,6 (м, 15H).
Пример 4. Этил-4-[2-(N-трифенилметиламино)этокси]ацетацетат. Гидрид натрия (60% 0,680 кг, 17,0 молей) в жидком парафине и безводный тетрагидрофуран (3,20 л) загружают в реактор, продуваемый азотом. N-трифенилметил-2-аминоэтанол (2,120 кг, 6,94 моля), полученный в примере 2, растворенный в безводном тетрагидрофуране (5,45 л), добавляют в реактор при комнатной температуре с перемешиванием и продувкой реактора азотом, при этом температура не превышала 30oC. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение получаса при комнатной температуре и затем охлаждают до температуры между -5 и -10oC. К реакционной смеси добавляют раствор этил-4-хлорацетацетата (98% 1,160 кг, 6,90 моля) в безводном тетрагидрофуране (1,35 л) с перемешиванием, продувкой реактора азотом и охлаждением. После окончания добавления реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, при этом температура не превышала 5oC, а затем перемешивают дополнительно при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем в реактор добавляют абсолютный этиловый спирт (0,5 л) с продувкой азотом и интенсивным перемешиванием. Продувку азотом и перемешивание затем прекращают, реакционную смесь разбавляют водой (30 л) и жидкий парафин, который выделяется, удаляют. Полученный раствор затем нейтрализуют хлористоводородной кислотой (0,8 кг концентрированной кислоты) до pH 7. Органическую фазу отделяют и концентрируют во вращающемся вакуумном испарителе сначала при температуре 40oC. Температура постепенно достигает 70oC с получением 2,520 кг (75%) продукта, содержащего 87,5% указанного в заголовке соединения (определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения), который используют на следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки.
Способ согласно изобретению
Пример 5. 3-этил-5-метил(±)2- [(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфонат.
Смесь 2-хлорбензальдегида (95% 50,2 г, 0,35 моля), метил(E)-3-аминокротоната (97% 41,5 г, 0,35 моля) и метил-4[2-(N- трифенилметиламино)этокси]ацетацетата (160,5 г, 0,35 моля содержание 96% полученного в примере 3) растворяют в метаноле (350 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. К сырой смеси полученного 3-этил-5-метил(±)2- [2(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6- метил-3,5-пиридиндикарбоксилата добавляют водный раствор бензолсульфокислоты (105,0 г, 0,53 моля, 80%). Реакционную смесь повторно нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до -10oC и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. Выпавший осадок фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме до получения вязкой смолы. Теплую смолу перегружают в двухлитровый экстрактор непрерывного действия для экстракции растворителем, имеющим низкую удельную плотность. Горячую воду (1500 мл) и толуол (1500 мл) добавляют, соответственно к смоле и в сборник дистиллата, и неполярные примеси непрерывно экстрагируют в течение 24 ч из трехфазной системы смолы-вода-толуол (смола не растворялась ни в воде, ни в толуоле). Масло, полученное из смолы, отделяют от воды и толуола и растворяют в хлороформе (1500 мл). Хлороформный раствор загружают в двухлитровый экстрактор непрерывного действия для экстракции растворителями с низкой удельной плотностью и воду (1500 мл) и снова подают в приемник дистиллата. Полярные примеси в течение 24 ч непрерывно экстрагируют водой, хлороформный слой отделяют, растворитель испаряют под вакуум. Получена бурая пена (37,2 г), которая затвердевала в аморфное твердое вещество, к которому добавляют этилацетат (90 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0oC. В результате из аморфного материала получают кристаллы неочищенного амлодипинбензолсульфоната, которые отфильтровывают и сушат под вакуумом при 60oC. Сухой неочищенный продукт (24,1 г) перекристаллизовывают из метанола (50 мл). Еще влажный продукт вываривают 2 ч при 0oC в метаноле (25 мл), затем фильтруют и высушивают под вакуумом при 60oC. Получают 13,8 г белых кристаллов амлодипинбензолсульфоната высокой чистоты (>99% чистоты, как определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения) с т. пл. 201,0oC.
Пример 6. 3-Этил-5-метил(±)2-[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2- хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфонат.
Смесь этил-4-[(2-(N-трифенилметиламино)-этокси)] ацетацетата (2,520 кг, 5,12 моля, содержание 87,5%), полученного в примере 4, метил(E)-3-аминокротоната (97% 0,608 кг, 5,12 моля) и 2-хлорбензальдегида (98% 0,734 кг, 5,12 моля) растворяют в метаноле (6,40 л), реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч и затем охлаждают до комнатной температуре. К охлажденному сырому раствору полученного 3-этил-5-метил(±)2- [2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4 -дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата в метаноле медленно добавляют с перемешиванием раствор технической бензолсульфокислоты (0,980 кг, 92%) в метаноле (1,95 л). Реакционную смесь снова нагревают 3 ч с обратным холодильником с перемешиванием, медленно охлаждают до температуры около 0oC и перемешивают при этой температуре дополнительно 5 ч. Осадок трифенилметилметилэфира, который осаждается при этом, фильтруют концентрируют под вакуумом сначала при 40oC, которая постепенно выросла до 70oC, при этом получают бурую вязкую смолу. Эту смолу перегружают вместе с водой (4,2 л) в экстрактор непрерывного действия для экстракции растворителем с низкой удельной плотностью, и неполярные примеси непрерывно экстрагируют в течение 48 ч смесью толуола (1,38 л) и н-пентана 1: 1 (объем/объем). Содержимое реактора перегружают в делительную воронку, остатки в реакторе растворяют в хлороформе (0,47 л) и добавляют в делительную воронку. Масло, которое получают из смолы, отдельно как от воды, так и от органической фазы и затем выпаривают в вакуумном вращающемся испарителе с получением аморфного твердого вещества, к которому добавляют или перемешивают этилацетат (0,75 л) при температуре 0oC. В результате этого аморфное твердое вещество превращается в кристаллической неочищенный амлодипинбензолсульфонат. Кристаллы фильтруют и высушивают под вакуумом при 70oC. Сухой продукт (0,640 кг) кристаллизуют из метанола (1,15 л), и еще влажный продукт вываривают в течение 1 ч при 0oC в метаноле (0,290 л), затем отфильтровывают и сушат под вакуумом при температуре, не превышающей 70oC. Так получают 0,300 кг кристаллов высокой чистоты амлодипинбензолсульфоната (содержание > 98% ). Продукт перекристаллизовывают из метанола (0,540 л), и еще влажный продукт вываривают в метаноле (0,200 л) в течение 1 ч при 0oC и затем отфильтровывают и высушивают под вакуумом при температуре, не превышающей 70oC. получают 0,200 кг белых кристаллов амлодипинбензолсульфоната высокой чистоты (> 99% чистоты, как было определено методом жидкостной хроматографии высокого разрешения) с т. пл. 201,0oC.
Пример сравнения.
Для характеристики предшественника амлодипинбензолсульфоната из примера 5 неочищенный 3-этил-5-метил(±)-2- [2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил-1,4-дигидро -6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат очищают колоночной хроматографией на силикагеле6 (разбавитель: диэтиловый эфир: петролейный эфир 1:3 (объем/объем)).Очищенный продукт получают в виде желтой пены, имеющей следующмй спектр:
ЯМР (CDCl3, ТМС, 60 Гц).
d 1,19 (т, 3H, I 7 Гц); 1,45 (с, 3H); 2,46 (т2, 2H, I 5 Гц); 3,64 (е, 2H); 3,7 (т, нечетко 2H); 4,10 (ч, 2H, I 7 Гц); 4,75 (е, 2H); 5,50 (е, 1H); 7,0 7,8 (м. 19H).

Claims (2)

1. Способ получения 3-этил-5-метил (±)2[(2-аминоэтокси)- метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензосульфоната (амлодипинбензолсульфоната) общей формулы
Figure 00000002

отличающийся тем, что 3-этил-5-метил (±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат взаимодействует с бензолсульфокиcлотой в метанольной или водно-метанольной среде при температуре от 20oС до температуры кипения с последующим отделением и очисткой продукта.
2. 3-Этил-5-метил (±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат.
RU93052391A 1992-11-26 1993-11-25 Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него RU2105759C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP9200344 1992-11-26
SI9200344A SI9200344B (sl) 1992-11-26 1992-11-26 Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93052391A RU93052391A (ru) 1996-06-20
RU2105759C1 true RU2105759C1 (ru) 1998-02-27

Family

ID=20431051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93052391A RU2105759C1 (ru) 1992-11-26 1993-11-25 Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0599220B1 (ru)
CZ (1) CZ283041B6 (ru)
DE (1) DE69304020T2 (ru)
FI (1) FI103042B (ru)
HR (1) HRP931429B1 (ru)
PL (2) PL174647B1 (ru)
RU (1) RU2105759C1 (ru)
SI (1) SI9200344B (ru)
SK (1) SK279353B6 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
US7153970B2 (en) 2001-07-06 2006-12-26 Lek Pharmaceuticals D.D. High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
SI21233A (sl) * 2002-05-31 2003-12-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
EP1407773A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-14 Council of Scientific and Industrial Research A process for the preparation of s (-) amlodipine salts
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
KR100870527B1 (ko) 2003-03-28 2008-11-26 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 Ｔ형 칼슘 채널 저해제
WO2007131759A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
AU2009268739B2 (en) 2008-07-08 2014-05-08 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA2747770C (en) 2008-12-22 2017-10-17 Kouji Yokoyama Melanin production inhibitor
CN102516159B (zh) * 2011-12-15 2013-10-09 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
EP0352863A3 (en) * 1988-07-29 1990-08-22 ZAMBON GROUP S.p.A. 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI934882A0 (fi) 1993-11-04
HRP931429A2 (en) 1995-12-31
CZ216593A3 (en) 1994-06-15
FI103042B1 (fi) 1999-04-15
EP0599220B1 (en) 1996-08-14
HRP931429B1 (en) 1997-10-31
PL173645B1 (pl) 1998-04-30
DE69304020D1 (de) 1996-09-19
DE69304020T2 (de) 1997-03-06
SI9200344B (sl) 1998-06-30
PL174647B1 (pl) 1998-08-31
SI9200344A (en) 1994-06-30
PL301080A1 (en) 1994-05-30
FI103042B (fi) 1999-04-15
SK112593A3 (en) 1994-11-09
CZ283041B6 (cs) 1997-12-17
SK279353B6 (sk) 1998-10-07
EP0599220A1 (en) 1994-06-01
FI934882A (fi) 1994-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5389654A (en) 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
RU2105759C1 (ru) Способ получения 3-этил-5-метил (*01+)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензолсульфоната и промежуточное для него
KR850000888B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
JPH0751562B2 (ja) ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法
SK104598A3 (en) Process for the manufacture of dihydropyridine derivatives
JP2002528436A (ja) アムロジピン合成用中間体、その調製方法および使用方法
PL197306B1 (pl) Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny
JPH01254661A (ja) Ｒ―およびｓ―アムロジピンの製造
CA1330994C (en) Flavone derivatives
HU195957B (en) Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives
EP0371492B1 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives
US4503223A (en) Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines
EP0396613A1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
EP2185517A1 (en) Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof
US2744114A (en) Pyridoxine synthesis
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
CA2164276C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
EP1286965B1 (en) Piperidine compounds and process for providing such
US4254279A (en) Ester resolution process
KR0148125B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids
JPH06179641A (ja) オキサゾリジノン形成による光学活性４−アミノ−１，３−ペンタンジオールの単離法
JP2001516741A (ja) スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法
EP0199618A1 (fr) Nouvelles 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridones, leur procédé de préparation et leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121126