PL174647B1 - Sposób wytwarzania (+) 2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego i (+)2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy - Google Patents
Sposób wytwarzania (+) 2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego i (+)2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowyInfo
- Publication number
- PL174647B1 PL174647B1 PL93321792A PL32179293A PL174647B1 PL 174647 B1 PL174647 B1 PL 174647B1 PL 93321792 A PL93321792 A PL 93321792A PL 32179293 A PL32179293 A PL 32179293A PL 174647 B1 PL174647 B1 PL 174647B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- dihydro
- chlorophenyl
- amlodipine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- COCAEBRMIPXXOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl COCAEBRMIPXXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 N-tritylamino Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCO)C1=CC=CC=C1 GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/C)N XKORCTIIRYKLLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGOLMLQWRYFRHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LGOLMLQWRYFRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl acetate Chemical compound CCOCCOC(C)=O SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania (±) 2-[2-(N-tryty- loamino)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo) -1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarbok sylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego, zna- mienny tym, ze octan 4-{2-(N-trytyloami- no)etoksy} etylowy, krotonian (E)-3-ami- nometylowy i 2-chlorobenzaldehyd poddaje sie kondensacji poprzez synteze Hantzscha. 2. (±) 2-[2-(N-trytyloamino)etoksymety- lo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-me- tylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylo- wo-5-metylowy. Wzór 2 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (±) 2-[2-(N--rylyloamino)etoksymetyloI-4-(2-cClorofeny lo)-1,4-dihydro-6-met.ylopirydynodwukarbok.sylanu-3,5 3-etylow'o-5-metylowego stanowiący nowy prekursor benzenosulfonianu amlodypiny oraz (±) --[--(N-trytyloamino)ctoksymetylo(-4((2-chlorofenylo)-1:4-dihydro-6-metylopirydynodw'ukarboksylan-3, 5 3-etylowΌ-5-metylowy.
Benzenosulfonian amlodypiny jest silnym blokerem kanału wapniowego i stanowi cenny środek przeciw niedokrwieniu i przeciwnadciśnieniowy.
Amlodypina stanowi nazwę rodzajową (±) 2-[[2-crmnoetoksy)metylo]-4((2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopilydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-met.ylowego, ujawnionego w europejskim opisie patentowym nr EP-B1-0089167 jako nowa substancja, przydatnajako środek przeciw niedokrwieniu i przeciwnadciśnieniowy. Ujawniono także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne amlodypiny z kwasami, jak również prz.edstawdono sól kwasu maleinowego jako związek najbardziej korzystny.
W europejskim opisie patentowym nr EP-B1-0244944 ujawniono nową sól benzenosulfonianową (besylanową) amlodypiny i zawierające ją galenowe postacie leku. Ze względu na jej niezwykłą rozpuszczalność, dużą trwałość, niehigroskopijność i łatwość przerobu, sól ta doskonale nadaje się do sporządzania galenowych preparatów amlodypiny. Według tego opisu, benzenosulfonian amlodypiny wytwarza się, poddając amlodypinę w postaci wolnej zasady reakcji, z kwasem benzenosulfonowym lub benzenosulfonianem amonowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przemysłowy metanol, w temperaturze 5°C.
Amlodypinę w postaci wolnej zasady można wytwarzać różnymi sposobami, jak to wyjaśniono we wspomnianym europejskim opisie patentowym nr EP-B 10089167. W sposobach tych amlodypinę można wytwarzać przez usuwanie z prekursora amlodypiny, to znaczy z pochodnej 1,4dihy^ορίι^γdyny, w której grupa aminowa w pozycji 2 jest zabezpieczona wybranymi grupami zabezpieczającymi.
W przypadku, gdy grupa aminowajest zabezpieczona grupą benzylową, tę ostatnią usuwa się przez katalityczne uwodornianie nad katalizatorem palladowym w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze pokojowej. Gdy grupą zabezpieczającą jest grupa 2,2,2trójchloroetoksykarbonylowa (-COOlUCCl 3), usuwa się ją przez redukcję cynkiem w kwasie mrówkowym albo octowym. W przypadku gdy grupa zabezpieczająca jest grupą ftalimidową, część ftaloilowa tej grupy jest usuwana w reakcji z pierwszorzędową aminą, taką jak metyloamina lub wodzian hydrazyny, w rozpuszczalniku takim jak etanol, lub w rea^<cji z wodorotlen174 647 kiem metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek potasowy, i następną reakcję z kwasem solnym lub z kwasem siarkowym w mieszaninie tetranydrofuranu z wodą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jeśli to pożądane, otrzymaną amlodypinę przekształca się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
W europejskim opisie patentowym nr EP-B1 -0089167 opisano także sposób wytwarzania amlodypiny z jej prekursora, zawierającego w pozycji 2 grupę azydową, którą przekształca się w grupę aminową przez redukcję, np. trójfenylofosfiną lub cynkiem i kwasem solnym lub przez uwodornianie nad katalizatorem palladowym.
Wadą tych sposobów jest stosunkowo niska wydajność tego prekursora amlodypiny, wytwarzanego w syntezie Hantzscha, którą wytwarza się asymetryczne estry 1,4-dihydropirydyny. To samo odnosi się do redukcji związków azydowych do amlodypiny; ponadto operowanie związkami azydowymi jest mało wygodne ze względu na dobrze znaną wybuchowość tych związków.
Amlodypinę, wytwarzaną sposobami opisanymi w literaturze, na koniec wyodrębnia się, oczyszcza i przekształca, o ile to pożądane, w jej sole addycyjne z kwasami.
Istnieje stałe zapotrzebowanie na wytwarzanie benzenosulfonianu amlodypiny w sposób prosty i łatwy, pozwalający uzyskiwać pożądaną substancję z dużą wydajnością i o wysokiej czystości, bez potrzeby wcześniejszego wytwarzania i wyodrębniania amlodypiny w postaci wolnej zasady.
Celem wynalazku jest wytworzenie nowego związku prekursora amlodypiny, czyli (±) 2-/2-(Nm~ylyloamino)etoksymietylo|-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6>-metylopirydynodw-’tl· karboksylanu-3,5 3-etylowa-5-metylowega. Sposób wytwarzania (±) 2-[2--N--rytylo-amino)etoksy-metylo]-4--2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-C-metyloairydynodw-·ukarbaksylanu-3,5 3etylowo^-metylowego według wynalazku polega na tym, że octan 4-(2--(^--1-)^^1^0)etoksyjetylowy, krotonian (E)-3-aminoety.lawy i --^ł^hl^i^f^l^i^ni^i^dehyd poddaje się kondensacji poprzez syntezę Hantzscha.
Synteza ta znajduje zastosowanie dla wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny w prosty i łatwy sposób, pozwalający uzyskiwać pożądaną substancję z dużą wydajnością i o dużej czystości, bezjakiejkolwiek potrzeby wcześniejszego wytwarzania i wyodrębniania amlodypiny w postaci wolnej zasady i wyodrębniania jej prekursora z surowej mieszaniny reakcyjnej, otrzymanej w syntezie Hantzscha.
Cel ten osiągnięto, stosując syntezę Hantzscha niesymetrycznych dwuestrów 1,4-dihydropirydyny przez kondensację 4-[2--N-(rylyloamino)etoksy]acetooctanu etylu, nianu metylu i --cMorobenzaldehydu w środowisku metanolowym w warunkach wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, aby wytworzyć (±) 2-[2--N --ryty loamina)eroksymetyla]-4--2-chloaofenyla)-1,4~dihydro-6-metylopitydynodwukarbaksylan-3,5 3-etylowo-5metylowy, który jest związkiem nowym, nie opisanym w literaturze, i stanowi prekursor amlodypiny, którego grupa aminowa jest chroniona grupą trytylową. Wytworzony nowy prekursor amlodypiny stosuje się następnie bez jego wyodrębniania z surowej mieszaniny reakcyjnej, poprzez jednoczesne odszczepienie trytylowej grupy zabezpieczającej poddając reakcji z kwasem benzenasulfanawym benzenosu Komanem amlodypiny, bez jakiegokolwiek wytwarzania amlodypiny w postaci wolnej zasady. Reakcja zachodzi w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Jednak, w celu usunięcia z mieszaniny reakcyjnej odszczepionego eteru trójfenylometylowametylawego (któremu ewentualnie towarzyszy nieco rrójfenylametanalu), konieczne jest jej mieszanie w temperaturze poniżej 0°C, korzystnie w temperaturze około -10°C.
Z surowej mieszaniny reakcyjnej, która ma postać żywicy, można wyodrębniać benzenosulfonian amlodypiny za pomocą ciągłego ekstraktora do ekstrakcji rozpuszczalnikiem o niższej gęstości właściwej. W ten sposób z trójfazowego układu żywica-woda-rozpuszczalnik organiczny usuwa się polarne i niepolarne domieszki, po czym pożądany związek poddaje się w obniżonej temperaturze (około 0°C) trawieniu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, w celu usunięcia domieszek i umożliwienia oddzielenia kryształów benzenosulfonianu amlodypiny, który, aby otrzymać go z dużą czystością, jest wreszcie oczy4
174 647 szczany dalej przez rekrystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak metanol, z następnym trawieniem w tym samym rozpuszczalniku w obniżonej temperaturze (około 0°C).
Nowość i nieoczywistość wynalazku polega na wytworzeniu prekursora amlodypiny posiadającego właściwość z jednoczesnego odszczepienia zabezpieczającej grupy trytylowej z jednoczesnym wytworzeniem benzenosulfonianu amlodypiny bez konieczności pośredniego wytwarzania i wyodrębniania amlodypiny w postaci wolnej zasady i poddawania tej zasady reakcji w celu wytwarzania soli benzenosulfonianowej, jak to opisano w sposobach z literatury. Kwas benzenosulfonowy działajednocześnie zarówno jako środek odszczepiający zabezpieczającą grupę trytylową z prekursora amlodypiny jak również jako środek do bezpośredniego wytwarzania pożądanej soli.
W sposobie wytwarzania amlodypiny nie ma też potrzeby wyodrębniania prekursora amlodypiny z surowej mieszaniny reakcyjnej. Zamiast tego, do otrzymanej surowej, metanolowej mieszaniny reakcyjnej można dodawać kwas benzenosulfonowy, i po zakończeniu reakcji można wyodrębniać tytułowy związek. W procesie wytwarzania amlodypiny prowadzonym sposobem z wytwarzaniem prekursora amlodypiny według wynalazku zaoszczędza się jeden etap reakcji, otrzymuje się pożądany związek z dobrą wydajnością i unika się redukcji, która niekiedy przebiega dość daleko. 2-Chlorobenzaldehyd i (E) -3-aminokrotonian metylu, które są konieczne do syntezy Hantzscha asymetrycznych dwuestrów 1,4-dihy<Jropirydyny, są dostępne w handlu, podczas gdy 4-[l^--(^^-^^ytyltotr^ii^i^))cti^)ksy]^i^i^l^(^(^^^^.an etylu wytwarza się jak opisano w przykładach III i IV. N-trytylo-Ż-aamnoetanol, potrzebny do wytwarzania acetooctanu, można wytwarzać jak opisano w publikacji P. F. Buckus, P. J. Saboniene i D. B. Lametiene, Zh. Obsch. Khim. 6, 1984 (1970), ale korzystnie wytwarza się go w sposób podany w przykładach I lub II, w którym reakcji nie prowadzi się w cuchnącej pirydynie i w warunkach wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, lecz w środowisku izopropanolowym w temperaturze pokojowej, osiągając dzięki temu wyższą wydajność reakcji i wyższą zawartość pożądanego N-trytylo^^^^aa^iimoct^ianolu, co stanowi dalsze wzbogacenie tech^aiki wytwarzania tego związku.
Cały przebieg reakcji wytwarzania benzenosulfonianu (±) 2-[[2-^ninoetoksy)metylo--4(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metyjopiIydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego o wzorze 1 przedstawiono na schemacie, na którym etapy 1 do 3 przedstawiaj sposób wytwarzania związków wyjściowych, a etap 3 przedstawia reakcję prowadzoną sposobem według wynalazku, a następnie wytwarzanie benzenosulfonianu amlodypiny. Na schemacie tym BSK oznacza kwas benzenosulfonowy a Ph oznacza fenyl.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczające jego zakresu, przy czym przykłady I do IV ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych. Przykłady te ilustrują również dalszy etap sposobu wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, do wytwarzania którego znajduje zastosowanie nowy związek, według wynalazku, czyli (±) 242--(''Ntryjyloamino)etoksymeyylo]-4-(2-ahlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo5-metylowy (wzór 2).
Przykład I. Wytwarzanie N-trytylo-2-aminoetanolu
Mieszaninę izopropanolu (750 ml), dwuetyloaminy (75 ml), etanoloaminy (98%, 62,3 g, 1 mol) i trójfenylochlorometanu (97%, 143,7 g, 0,50 mola) mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały roztwór wylano, w warunkach ciągłego mieszania, do wody z lodem (4 litry), odsączono powstały osad i wysuszono. Surowy produkt trawiono w toluenie (340 ml), następnie odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 130 g (85%) czystego pożądanego związku.
Przykład II. Wytwarzanie N-t.rytylo-2-armnoetanolu
Mieszaninę etanoloaminy (2-aminoetanol) (98%, 1,750 kg, 28,0 moli) w izopropanolu (7,0 litrów) mieszano do otrzymania jednorodnego roztworu. Dodano do niego powoli, w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej przy ciągłym mieszaniu, trójfenylochlorometan (97%, 2,020 kg, 7,03 moli), uważając aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Po zakończeniu rozpuszczania trójfenylochlorometanu (wydzielił się chlorowodorek etanoloaminy w postaci białego osadu) mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej godziny i ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Odsączono wydzielony osad, aprzesącz wylano do wody z lodem (8,0 litrów). Osad,
174 647 który wydzielił się, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 50°C. W ten sposób otrzymano 2,120 kg (98%) pożądanego związku.
Przykład III. Wytwarzanie 4-[2-(N-trytyloarmno)etoksy]-acetooctanu etylu
Do reaktora wprowadzono wodorek sodu (60%, 45,7 g, 1,14 moli) w ciekłej parafinie i bezwodny tetrahydrofuran (300 ml), po czym reaktor przedmuchano azotem. Następnie w ciągu 1 godziny, mieszając, w temperaturze pokojowej, przedmuchując reaktor azotem, wkroplono czysty N-trytylo-2-aminoetanol (czystość 100%, 130 g, 0,42 mole) rozpuszczony w tetrahydrofuranie (380 ml), zwracając uwagę, aby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono ją do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej, mieszając, przedmuchując przez reaktor azot i chłodząc go w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 20°C, dodano w ciągu 1 godziny roztwór 4-chloroacetooctanu etylu (98%, 70,9 g, 0,42 mole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 ml). Po zakończeniu dodawania reagenta, mieszaninę reak<^;yjną mieszano w ciągu dodatkowych 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol (55 ml) i powstałą mieszaninę rozcieńczono wodą (550 ml) i zobojętniono kwasem solnym (około 60 ml) do wartości pH około 7. Fazę organiczną oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany surowy produkt rozpuszczono w metanolu (500 ml) i ciekłej parafinie, którą oddzielono i usunięto. Pozostały roztwór przeniesiono do obrotowej wyparki próżniowej i dodano do niego wodę (170 ml) przy dużej prędkości obrotów, aby otrzymać jednorodną emulsję, z której odparowano wodę i metanol, otrzymując 160,5 g (85%) produktu zawierającego 96% tytułowego związku [co stwierdzono metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej)]. Produkt ten można stosować w następnym etapie rea^^^i bez żadnego dalszego oczyszczania. O ile to pożądane, można otrzymać czysty związek tytułowy przez oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina eter: n-pentan w stosunku objętościowym 1 : 1).
Widmo NMR (TMS, CDCls, 60 Hz): δ: 1.20 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,37 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,47 (s, 2H); 3,57 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 4,00 (s, 2H); 4,1 (q, 2H, J = 7 Hz); 7,1 - 7,6 (m, 15H).
Przykład IV. Wytwarzanie 4-[2-(N-(rytyloarmno)etoksy]acetooctanu etylu
Do reaktora wprowadzono wodorek sodu (60%, 0,680 kg, 17,0 moli) w ciekłej parafinie i bezwodny tetrahydrofuran (3,20 litra), po czym reaktor przedmuchano azotem. Następnie, mieszając, w temperaturze pokojowej, przedmuchując reaktor azotem, dodano N-trytylo-2-aminoetanol (2,120 kg, 6,94 mole) (otrzymany w przykładzie II) rozpuszczony w bezwodnym tetrahydrofuranie (5,45 litra), zwracając uwagę, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu pół godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono ją do temperatury -50C do -10°C. Do mieszaniny reakcyjnej, mieszając, przedmuchując przez reaktor azot i chłodząc go, dodano roztwór 4-chloroacetooctanu etylu (98%, 1,160 kg, 6,90 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,35 litra). Po zakończeniu dodawania reagenta, mieszaninę rea^t^^jną mieszano w ciągu 5 godzin, zwracając uwagę, aby temperatura nie przekroczyła +5°C, po czym mieszano ja w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 15 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano, przedmuchując reaktor azotem, i przy intensywnym mieszaniu, absolutny etanol (0,5 litra). Przedmuchiwanie azotem i mieszanie przerwano i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (30 litrów) i ciekłą parafiną, którą zobojętniono i usunięto. Otrzymany roztwór zobojętniono następnie kwasem solnym (0,8 kg stężonego kwasu) do wartości pH 7. Fazę organiczną oddzielono i zatężono w obrotowej wyparce próżniowej, najpierw w temperaturze 40°C. Temperaturę podwyższano stopniowo do 70°C, otrzymując 2,520 kg (75%) produktu zawierającego 87,5% tytułowego związku [co stwierdzono metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej)]. Produkt ten można stosować w następnym etapie reakcji bez żadnego dalszego oczyszczania.
Przykład V. Wytwarzanie monobenzenosulfonianu (±) 2-[[2-aminoetoksy)metylo]4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopilydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego
2-Chk)robenzaldehyd (95%, 50,2 g, 0,35 mola), (E)-3-aminokrotonian metylu (97%, 41,5 g, 0,35 mola) i 4-[2-(N-(rylyloarmno)etoksy]acetooctan etylu (160,5 g, 0,35 mola, zawartość 96%, otrzymany w przykładzie III) rozpuszczono w metanolu (350 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrze6
174 647 wano w ciągu 10 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do surowej mieszaniny otrzymanego (±) 2-[(2-(N-trytyloamino)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-mety lowego dodano wodny roztwór kwasu benzenρsulfpnpwegp (105 g, 0,53 moli, 80%). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano ponownie w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym ochłodzono ją do temperatury -10°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 10 godzin. Odsączono wydzielony osad. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując lepką żywicę. Ciągle ciepłą, żywicę tę przeniesiono do pracującego w sposób ciągły ekstraktora o pojemności 2 litrów, w celu ekstrahowania rozpuszczalnikiem o niższej gęstości właściwej. Do żywicy i do odbieralnika destylatu dodano, odpowiednio, gorącą wodę (1500 ml) i toluen (1500 ml), i z trójfazowego układu żywica-woda-toluen ekstrahowano w sposób ciągły w ciągu 24 godzin niepolarne zanieczyszczenia (żywica nie jest rozpuszczalna w wodzie ani w toluenie). Olej, powstały z żywicy, oddzielono od wody i toluenu i rozpuszczono go w chloroformie (1500 ml). Roztwór chloroformowy ponownie przeniesiono do pracującego w sposób ciągły ekstraktora o pojemności 2 litrów, w celu ekstrahowania rozpuszczalnikami o niższej gęstości właściwej, i do odbieralnika destylatu dodano wodę (1500 ml). W ciągu 24 godzin ekstrahowano w sposób ciągły wodą niepolarne zanieczyszczenia, oddzielono warstwę chloroformową i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano brązową piankę (37,2 g) zestalającą się w bezpostaciowe ciało stałe, do którego dodano octan etylu (90 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Z bezpostaciowego materiału powstały kryształy surowego benzenosulfonianu amlodypc ny, które odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Wysuszony surowy produkt (24,1 g) rekrystali/Owano z metanolu (50 ml). Ciągle wilgotny produkt trawiono w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C w metanolu (25 ml), po czym odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 13,8 g białych kryształów benzenosulfonianu amlodypiny o dużej czystości (czystość powyżej 99% jak stwierdzono metodą chromatografii HPLC), o temperaturze topnienia 201,0°C.
Przykład VI. Wytwarzanie mpnobenzenosulίonianu (±) 2-[(2-crmnoetoksy)metylo]4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydI'p-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowO-5-mety'lowego
W metanolu (6,49 litra) rozpuszczono 4-[2--N-t-ytyloaπeno)etoksy|acetoohtan etylu (2,520 kg, 5,12 mola, zawartość 87,5%) (otrzymany w przykładzie IV), (E)-3-armnokrotonian metylu (97%, 0,608 kg, 5,12 mola) i 2-chlorobenzaldehyd (98%, 0,734 kg, 5,12 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 15 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do ochłodzonego surowego roztworu otrzymanego (±) 2-[(2--N--rytyloaImno)etoksymetylo]-4-t2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metyloptrydynodwukrybρksylanu-3,5 3-etylpwp-5-metylowego w metanolu dodano roztwór technicznego kwasu benzenosulfonowego (0,980 kg, 92%) w metanolu (1,95 litra). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano ponownie w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem, po czym ochłodzono ją powoli do temperatury około 0°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu dalszych 5 godzin. Odsączono wydzielony osad eteru trójfenylometylowometylpwegp. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, najpierw w temperaturze 40°C, którą ^^tp^!HPwp podwyższano do 70°C, otrzymując brązową lepką żywicę. Żywicę tę przeniesiono wraz z wodą (4,2 litra) do pracującego w sposób ciągły ekstraktora, w celu ekstrahowania rozpuszczalnikiem o niższej gęstości właściwej i ekstrahowano w sposób ciągły niepolarne zanieczyszczenia w ciągu 48 godzin mieszaniną toluenu (1,38 litra) i n-heptanu (w stosunku objętościowym 1:1). Zawartość reaktora przeniesiono do rozdzielacza, podobnie jak pozostałość w reaktorze, którą rozpuszczono w chloroformie (0,47 litra) i dodano do rozdzielacza. Olej, powstały z żywicy, oddzielono zarówno od fazy wodnej jak i od fazy organicznej, i następnie odparowano w obrotowej wyparce próżniowej, otrzymując bezpostaciowe ciało stałe, do którego, podczas mieszania w temperaturze 0°C dodano octan etylu (0,75 litra). W ten sposób bezpostaciowe ciało stałe przekształcono w krystaliczny surowy benzenosulfonian amlodypiny. Kryształy odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Wysuszony produkt (0,640 kg) krystalizowano z metanolu (1,15 litra) i ciągle wilgotny produkt
174 647 trawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C w metanolu (0,290 litra), po czym odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 70°C. W ten sposób otrzymano 0,300 kg kryształów benzenosulfonianu amlodypiny o dużej czystości (czystość powyżej 98%). Produkt rekrystalizowano z metanolu (0,540 litra) i ciągle wilgotny produkt trawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C w metanolu (0,200 litra), po czym odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 70°C. W ten sposób otrzymano 0,200 kg białych kryształów benz.enosulfonianu amlodypiny o dużej czystości (czystość powyżej 99% jak stwierdzono metodą chromatografii HPLC), o temperaturze topnienia 201,0°C.
Przykład VII. W celu scharakteryzowania prekursora benzenosulfonianu amlodypiny z przykładu V, surowy (±) 2-[(2-(N-trytyłoaamno)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etyl.owo-5-metyk)wy oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina 1 : 3 objętościowo eteru etylowego z eterem naftowym). Oczyszczony produkt otrzymano w postaci żółtej pianki o następującym widmie NMR (CDCI3, TMS, 60 Hz): δ: 1.19 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,45 (s, 3H); 2,46 (t2,2H, J = 5 Hz); 3,64 (s, 2H); 3,7 (t, niewyraźne 2H); 4,10 (s, 2H, J = 7 Hz); 4,75 (s, 2H); 5,50 (s, 1H); 7,0-7,8 (m, 19H).
PHCl
H3C00C WW C00CH2CH3 H3C —kfyj J-CH2OCH2CHJNH2
H
Wzór 1
COOCH^Hg
H3C CHgOCHgCHgNHCPhg
H
Wzór 2
174 647
Etap 1
H2NCH2CH2OH+ CLC (CgH^-> HOC^^NHC ^Hg ) 3
Etap 2
HOCH-CHtNHC^H, ) 3 + C1CH-COCH.,COOC-H_ >
2 o j J 2 2 2 D (C6H5 ) ,CNHCH-,CH.,OCH2COCH.,COOC.,H5 653 22 2 2 2 5
Sta? 3
OCH,
I 3 0 =\ T c
C , / \
H3C nh9 o h c
// \
O CH2OCH2CH2NHCPh3
Wzór 2
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania (±) 2-[2-(N-(rytyloaamno)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)(1,4dihydro-6-metylopirydynodwukarboksy]anu-3,5 3-etylowo-5-metylowego, znamienny tym, że octan 4({2--N--rytytoamino)etoksy} etylowy, krotonian (E)-3-dminometylowy i 2-chlorobenzaldehyd poddaje się kondensacji poprzez syntezę Hantzscha.
2. (±) 2-[2-(N-(rytyΊoamino)etoksymetylo]-4--2-chlorol'enylo)-1,4-dihydIΌ-6-metylopc rydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9200344A SI9200344B (sl) | 1992-11-26 | 1992-11-26 | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174647B1 true PL174647B1 (pl) | 1998-08-31 |
Family
ID=20431051
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93321792A PL174647B1 (pl) | 1992-11-26 | 1993-11-17 | Sposób wytwarzania (+) 2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego i (+)2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy |
| PL93301080A PL173645B1 (pl) | 1992-11-26 | 1993-11-17 | Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93301080A PL173645B1 (pl) | 1992-11-26 | 1993-11-17 | Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0599220B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ283041B6 (pl) |
| DE (1) | DE69304020T2 (pl) |
| FI (1) | FI103042B (pl) |
| HR (1) | HRP931429B1 (pl) |
| PL (2) | PL174647B1 (pl) |
| RU (1) | RU2105759C1 (pl) |
| SI (1) | SI9200344B (pl) |
| SK (1) | SK279353B6 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| PL189666B1 (pl) * | 1998-04-09 | 2005-09-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny |
| UA33033A (uk) * | 1998-10-16 | 2001-02-15 | Др.Редіс Леборетрис Лтд | Спосіб одержання безилату амлодипіну |
| RU2142942C1 (ru) * | 1999-04-28 | 1999-12-20 | Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. | Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты |
| UA72768C2 (en) | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| RU2146672C1 (ru) * | 1999-10-13 | 2000-03-20 | Др.Редди'С Лабораторис Лтд. | Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната |
| EP1435954B1 (en) | 2001-07-06 | 2010-01-13 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHlLY PUREAMLODIPINE BENZENESULFONATE |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| AR037565A1 (es) * | 2001-11-21 | 2004-11-17 | Synthon Bv | Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas. |
| SI21233A (sl) * | 2002-05-31 | 2003-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| EP1407773A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-14 | Council of Scientific and Industrial Research | A process for the preparation of s (-) amlodipine salts |
| AU2002368531A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
| US7563782B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-07-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | T-type calcium channel blocker |
| WO2007131759A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |
| RU2357781C1 (ru) * | 2008-02-06 | 2009-06-10 | Емельяна Зиповна Гильдеева | Способ разделения оптических изомеров амлодипина |
| SMT201800206T1 (it) | 2008-07-08 | 2018-05-02 | Incyte Holdings Corp | 1,2,5-ossadiazoli come inibitori di indoleamina 2,3-diossigenasi |
| CA2747770C (en) | 2008-12-22 | 2017-10-17 | Kouji Yokoyama | Melanin production inhibitor |
| CN102516159B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-10-09 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法 |
| EP2911669B1 (en) | 2012-10-26 | 2024-04-10 | The University of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| EP0352863A3 (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-22 | ZAMBON GROUP S.p.A. | 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives |
-
1992
- 1992-11-26 SI SI9200344A patent/SI9200344B/sl unknown
-
1993
- 1993-10-13 CZ CZ932165A patent/CZ283041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-15 SK SK1125-93A patent/SK279353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-04 FI FI934882A patent/FI103042B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93321792A patent/PL174647B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93301080A patent/PL173645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 EP EP93118661A patent/EP0599220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 DE DE69304020T patent/DE69304020T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HRP-9200344A patent/HRP931429B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 RU RU93052391A patent/RU2105759C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI103042B1 (fi) | 1999-04-15 |
| EP0599220A1 (en) | 1994-06-01 |
| DE69304020D1 (de) | 1996-09-19 |
| EP0599220B1 (en) | 1996-08-14 |
| PL173645B1 (pl) | 1998-04-30 |
| SI9200344A (en) | 1994-06-30 |
| RU2105759C1 (ru) | 1998-02-27 |
| DE69304020T2 (de) | 1997-03-06 |
| PL301080A1 (en) | 1994-05-30 |
| CZ283041B6 (cs) | 1997-12-17 |
| SI9200344B (sl) | 1998-06-30 |
| FI103042B (fi) | 1999-04-15 |
| HRP931429B1 (en) | 1997-10-31 |
| SK112593A3 (en) | 1994-11-09 |
| FI934882A0 (fi) | 1993-11-04 |
| CZ216593A3 (en) | 1994-06-15 |
| HRP931429A2 (en) | 1995-12-31 |
| FI934882L (fi) | 1994-05-27 |
| SK279353B6 (sk) | 1998-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL174647B1 (pl) | Sposób wytwarzania (+) 2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego i (+)2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy | |
| US5389654A (en) | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate | |
| UA57722C2 (uk) | Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) | |
| KR100576166B1 (ko) | 아믈로디핀 합성을 위한 중간체, 이의 제조 방법 및 이의용도 | |
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| CA2425561C (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| WO2004058711A1 (en) | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP5323808B2 (ja) | フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物 | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| EP0190364A1 (en) | Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| CA2164276C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| CA2463510A1 (en) | Synthesis of 4-(piperidyl) (2-pyridyl)methanone-(e)-o-methyloxime and its salts | |
| CA1261338A (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| KR960005149B1 (ko) | 벤즈옥사디아졸 또는 벤조티아디아졸 유도체의 제조방법 | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| RS49947B (sr) | Postupak za sintezu 1,4-dihidropiridinskih derivata | |
| JPH0575743B2 (pl) | ||
| MXPA01004128A (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121117 |