PL173645B1 - Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego - Google Patents

Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego

Info

Publication number
PL173645B1
PL173645B1 PL93301080A PL30108093A PL173645B1 PL 173645 B1 PL173645 B1 PL 173645B1 PL 93301080 A PL93301080 A PL 93301080A PL 30108093 A PL30108093 A PL 30108093A PL 173645 B1 PL173645 B1 PL 173645B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
ethyl
amlodipine
dihydro
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PL93301080A
Other languages
English (en)
Other versions
PL301080A1 (en
Inventor
Borut Furlan
Anton Copar
Alenka Jeriha
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of PL301080A1 publication Critical patent/PL301080A1/xx
Publication of PL173645B1 publication Critical patent/PL173645B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania monobenze- nosulfonianu (±) 2-[(2-aminoetoksy)mety- lo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylo- pirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5- metylowego o wzorze 1, znamienny tym, ze (± ) 2-[2-(N-trytyloamino)etoksymety- lo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6-me- tylopirydynodwukarboksylan-3,5-ety- lowo-5-metylowy poddaje sie reakcji z kwasem benzenosulfonowym w srodowisku metanolowym lub metanolowo-wodnym, w temperaturze od 20°C do temperatury wrze- nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, po czym otrzymany zwiazek wy- odrebnia sie i oczyszcza, usuwajac eter trójfenylometylowy poprzez mieszanie w temperaturze ponizej 0° C do okolo -10°C po zakonczeniu reakcji. H3 COOC H 3 C CO O CH 2C H 3 CH2OCH2CH2NH2 wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (±) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego, zwanego benzenosulfonianem amlodypiny, o wzorze 1, stanowiącego związek heterocykliczny, stosowany w farmacji, z nowego związku (±) 2-[2-Ntrytyloamino)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy stanowiącego prekursor benzenosulfonianu amlodypiny.
Benzenosulfonian amlodypiny jest silnym blokerem kanału wapniowego i stanowi cenny środek przeciw niedokrwieniu i przeciwnadciśnieniowy.
Amlodypina stanowi nazwę rodzajową (±) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-l ,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego, ujawnionego w europejskim opisie patentowym nr EP-B1-0089167 jako nowa substancja, przydatna jako środek przeciw niedokrwieniu i przeciwnadciśnieniowy. Ujawniono także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne amlodypiny z kwasami, jak również przedstawiono sól kwasu maleinowego jako związek najbardziej korzystny.
W europejskim opisie patentowym nr EP-B1-0244944 ujawniono nową sól benzenosulfonianową (besylanową) amlodypiny i zawierające ją galenowe postacie leku. Ze względu na jej niezwykłą rozpuszczalność, dużą trwałość, niehigroskopijność i łatwość przerobu, sól ta doskonale nadaje się do sporządzania galenowych preparatów amlodypiny. Według tego opisu, benzenosulfonian amlodypiny wytwarza się, poddając amlodypinę w postaci wolnej zasady reakcji z kwasem benzenosuhonowym lub benzenosulfonianem amonowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przemysłowy metanol, w temperaturze 5°C.
Amlodypinę w postaci wolnej zasady można wytwarzać różnymi sposobami, jak to wyjaśniono we wspomnianym europejskim opisie patentowym nr EP-B1-0089167. W sposobach tych amlodypinę można wytwarzać przez usuwanie z prekursora amlodypiny, to znaczy z pochodnej 1,4-dihydropirydyny, w której grupa aminowa w pozycji 2 jest zabezpieczona wybranymi grupami zabezpieczającymi.
W przypadku, gdy grupa aminowa jest zabezpieczona grupą benzylową, tę ostatnią usuwa się przez katalityczne uwodornianie nad katalizatorem palladowym w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze pokojowej. Gdy grupą zabezpieczającą jest grupa 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa (-COOCH2CCI3), usuwa się ją przez
173 645 redukcję cynkiem w kwasie mrówkowym albo octowym. W przypadku gdy grupa zabezpieczająca jest grupą ftalimidową, część ftaloilowa tej grupy jest usuwana w reakcji z pierwszorzędową aminą, taką jak metyloamina lub wodzian hydrazyny, w rozpuszczalniku takim jak etanol, lub w reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek potasowy, i następną reakcję z kwasem solnym lub z kwasem siarkowym w mieszaninie tetrahydrofuranu z wodą, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jeśli to pożądane, otrzymaną amlodypinę przekształca się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
W europejskim opisie patentowym nr EP-B1-0089167 opisano także sposób wytwarzania amlodypiny z jej prekursora, zawierającego w pozycji 2 grupę azydową, którą przekształca się w grupę aminową przez redukcję, np. trójfenylofosfiną lub cynkiem i kwasem solnym lub przez uwodornianie nad katalizatorem palladowym.
Wadą tych sposobów jest stosunkowo niska wydajność tego prekursora amlodypiny, wytwarzanego w syntezie Hantzscha, którą wytwarza się asymetryczne estry 1,4-dihydropirydyny. To samo odnosi się do redukcji związków azydowych do amlodypiny; ponadto, operowanie związkami azydowymi jest mało wygiodne ze względu na dobrze znaną wybuchowość tych związków.
Amlodypinę, wytwarzaną sposobami opisanymi w literaturze, na koniec wyodrębnia się, oczyszcza i przekształca, o ile to pożądane, w jej sole addycyjne z kwasami.
Istnieje stałe zapotrzebowanie na wytwarzanie benzenosulfonianu amlodypiny w sposób prosty i łatwy, pozwalający uzyskiwać pożądaną substancję z dużą wydajnością i o wysokiej czystości bez potrzeby wcześniejszego wytwarzania i wyodrębniania amlodypiny w postaci wolnej zasady.
Celem wynalazku jest wytwarzanie benzenosulfonianu amlodypiny w prosty i łatwy sposób, pozwalający uzyskiwać pożądaną substancję z dużą wydajnością i o dużej czystości, bez jakiejkolwiek potrzeby wcześniejszego wytwarzania i wyodrębniania amlodypiny w postaci wolnej zasady i wyodrębniania jej prekursora z surowej mieszaniny reakcyjnej, otrzymanej w syntezie Hantzscha.
Cel ten osiągnięto, stosując najpierw syntezę Hantzscha niesymetrycznych dwuestrów 1,4-dihydropirydyny przez kondensację 4-[2-(N-trytyloamino)etoksy]acetooctanu etylu, (E)-3-aminokrotonianu metylu i 2-chlorobenzaldehydu w środowisku metanolowym w warunkach wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, aby wytworzyć (±) 2-[2-(N-trytyloarmno)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-3-metylowy, który jest związkiem nowym, nie opisanym w literaturze, i stanowi prekursor amlodypiny, którego grupa aminowa jest chroniona grupą trytylową. Sposób według wynalazku polega na jednoczesnym odszczepieniu trytylowej grupy zabezpieczającej z otrzymanego prekursora amlodypiny, którego nie wyodrębnia się z surowej mieszaniny reakcyjnej, poddawanej od razu z benzenosulfonianem amlodypiny, bez jakiegokolwiek wytwarzania amlodypiny w postaci wolnej. Reakcja zachodzi w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, przy czym w celu usunięcia z mieszaniny reakcyjnej odszczepionego eteru trójfenylometylowometylowego (któremu ewentualnie towarzyszy nieco trójfenylometanolu), konieczne jest jej mieszanie w temperaturze poniżej 0°C, korzystnie w temperaturze około -10°C.
Z surowej mieszaniny reakcyjnej, która ma postać żywicy, można wyodrębniać benzenosulfonian amlodypiny za pomocą ciągłego ekstraktora do ekstrakcji rozpuszczalnikiem o niższej gęstości właściwej. W ten sposób z trójfazowego układu żywicawoda-rozpuszczalnik organiczny usuwa się polarne i niepolarne domieszki, po czym pożądany związek poddaje się w obniżonej temperaturze (około 0°C) trawieniu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, w celu usunięcia domieszek i umożliwienia oddzielenia kryształów benzenosulfonianu amlodypiny, który, aby otrzymać go z dużą czystością, jest wreszcie oczyszczany dalej przez rekrystalizację
173 645 z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak metanol, z następnym trawieniem w tym samym rozpuszczalniku w obniżonej temperaturze (około 0°C).
Nowość i nieoczywistość wynalazku polega na jednoczesnym odszczepianiu zabezpieczającej grupy trytylowej z nowego prekursora amlodypiny i bezpośrednim wyodrębnianiu benzenosulfonianu amlodypiny bez konieczności pośredniego wytwarzania i wyodrębniania amlodypiny w postaci wolnej zasady i poddawania tej zasady reakcji w celu wytwarzania soli benzenosulfonianowej, jak to opisano w sposobach znanych z literatury. Kwas benzenosulfonowy działa jednocześnie zarówno jako środek odszczepiający zabezpieczającą grupę trytylową z prekursora amlodypiny jak również jako środek bezpośredniego wytwarzania pożądanej soli.
W sposobie według wynalazku nie ma też potrzeby wyodrębniania prekursora amlodypiny z surowej mieszaniny reakcyjnej. Zamiast tego, do otrzymanej surowej, metanolowej mieszaniny reakcyjnej można dodawać kwas benzenosulfonowy, i po zakończeniu reakcji można wyodrębniać tytułowy związek. W procesie prowadzonym sposobem według wynalazku zaoszczędza się jeden etap reakcji, otrzymuje się pożądany związek z dobrą wydajnością i unika się redukcji, która niekiedy przebiega dość daleko. 2-Chlorobenzaldehyd i (E)-3-amionokrotonian metylu, które są konieczne do syntezy Hantzscha asymetrycznych dwuestrów 1,4-dihydropirydyny, są dostępne w handlu, podczas gdy 4-[2-(N-trytyloamino)etoksy]acetooctan etylu wytwarza się jak opisano w przykładach ΠΙ i IV. N-trytylo-2-aminoetanol, potrzebny do wytwarzania acetooctanu, można wytwarzać jak opisano w publikacji P.F. Buckus, P.J. Saboniene i D.B. Lametiene, Zh. Obsch. Khim 6, 1984 (1970), ale korzystnie wytwarza się go w sposób podany w przykładach I lub II, w którym reakcji nie prowadzi się w cuchnącej pirydynie i w warunkach wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, lecz w środowisku izopropanolowym w temperaturze pokojowej, osiągając dzięki temu wyższą wydajność reakcji i wyższą zawartość pożądanego N-trytylo-2-aminoetanolu, co stanowi dalsze wzbogacenie techniki wytwarzania tego związku.
Cały przebieg reakcji wytwarzania benzenosulfonianu (±) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowego5-metylowego przedstawiono na schemacie, na którym etapy 1 do 3 przedstawiają wytwarzanie związków wyjściowych a etap 3 przedstawia reakcję prowadzoną sposobem według wynalazku. Na schemacie tym BSK oznacza kwas benzenosulfonowy a Ph oznacza fenyl.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczające jego zakresu, przy czym przykłady I do IV ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie N-trytylo-2-aminoetanolu.
Mieszaninę izopropanolu (750 ml), dwuetyloaminy (75 ml), etanoloaminy (98%,
62,3 g 1 mol) i trójfenylochlorometanu (97%, 143,7 g, 0,50 mola) mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały roztwór wylano, w warunkach ciągłego mieszania, do wody z lodem (4 litry), odsączono powstały osad i wysuszono. Surowy produkt trawiono w toluenie (340 ml), następnie odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. W ten sposób otrzymano 130 g (85%) czystego pożądanego związku.
Przykład II. Wytwarzanie N-trytylo-2-aminoetanolu.
Mieszaninę etanoloaminy (2-aminoetanol) (98%, 1,750 kg, 28,0 moli) w izopropanolu (7,0 litrów) mieszano do otrzymania jednorodnego roztworu. Dodano do niego powoli, w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej przy ciągłym mieszaniu, trójfenylochlorometan (97%, 2,020 kg, 7,03 moli), uważając aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Po zakończeniu rozpuszczania trójfenylochlorometanu (wydzielił się chlorowodorek etanoloaminy w postaci białego osadu) mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej godziny i ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Odsączono wydzielony osad a przesącz wylano do wody z lodem (8,0 litrów). Osad, który wydzielił się, odsączono
173 645 i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczajączej 50°C. W ten sposób otrzymano 2,120 kg (98%) pożądanego związku.
Przykład III. Wytwarzanie 4-[2-(N-tr^^T^^^^ino)etoksy]-acetooctanu etylu.
Do reaktora wprowadzono wodorek sodu (60%, 45,7 g, 1,14 moli) w ciekłej parafinie i bezwodny tetrahydrofuran (300 ml), po czym reaktor przedmuchano azotem. Następnie w ciągu 1 godziny, mieszając, w temperaturze pokojowej, przedmuchując reaktor azotem, wkroplono czysty N-trytylo-2-aminoetanol (czystość 100%, 130 g, 0,42 mole) rozpuszczony w tetrahydrofuranie (380 ml), zwracając uwagę, aby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono ją do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej mieszając, przedmuchując przez reaktor azot i chłodząc go w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 20°C, dodano w ciągu 1 godziny roztwór 4-chloroacetooctanu etylu (98%, 70,9 g, 0,42 mole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 ml). Po zakończeniu dodawania reagenta, mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dodatkowych 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol (55 ml) i powstałą mieszaninę rozcieńczono wodą (550 ml) i zobojętniono kwasem solnym (około 60 ml) do wartości pH około 7. Fazę organiczną oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany surowy produkt rozpuszczono w metanolu (500 ml) i ciekłej parafinie, którą oddzielono i usunięto. Pozostały roztwór przeniesiono do obrotowej wyparki próżniowej i dodano do niego wodę (170 ml) przy dużej prędkości obrotów, aby otrzymać jednorodną emulsję, z której odparowano wodę i metanol, otrzymując 160,5 g (85%) produktu zawierającego 96% tytułowego związku [co stwierdzono metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej)]. Produkt ten można stosować w następnym etapie reakcji bez żadnego dalszego oczyszczania. O ile to pożądane, można otrzymać czysty związek tytułowy przez oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina eter: n-pentan w stosunku objętościowym 1:1).
Widmo NMR (TMS, CDC13, 60 Hz) : δ: 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz); 2,37 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,47 (s, 2H); 3,57 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 4,00 (s, 2H);
4,1 (q, 2H, J = 7 Hz); 7,1 - 7,6 (m, 15 H).
Przykład IV. Wytwarzanie 4-[2-(N-trytyloamino)etoksy]acetooctanu etylu.
Do reaktora wprowadzono wodorek sodu (60%, 0,680 kg, 17,0 moli) w ciekłej parafinie i bezwodny tetrahydrofuran (3,20 litra), po czym reaktor przedmuchano azotem. Następnie, mieszając, w temperaturze pokojowej, przedmuchując reaktor azotem, dodano N-trytylo-2-aminoetanol (2,120 kg, 6,94 mole) (otrzymany w przykładzie II) rozpuszczony w bezwodnym tetrahydrofuranie (5,45 litra), zwracając uwagę, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu pół godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono ją do temperatury -5°C do -10°C. Do mieszaniny reakcyjnej, mieszając, przedmuchując przez reaktor azot i chłodząc go, dodano roztwór 4-chloroacetooctanu etylu (98%, 1,160 kg, 6,90 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,35 litra). Po zakończeniu dodawania reagenta, mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin, zwracając uwagę, aby temperatura nie przekroczyła +5°C, po czym mieszano ją w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 15 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano, przedmuchując reaktor azotem, i przy intensywnym mieszaniu, absolutny etanol (0,5 litra). Przedmuchiwanie azotem i mieszanie przerwano i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (30 litrów) i ciekłą parafiną, którą zobojętniono i usunięto. Otrzymany roztwór zobojętniono następnie kwasem solnym (0,8 kg stężonego kwasu) do wartości pH 7. Fazę organiczną oddzielono i zatężono w obrotowej wyparce próżniowej, najpierw w temperaturze 40°C. Temperaturę podwyższano stopniowo do 70°C, otrzymując 2,520 kg (75%) produktu zawierającego 87,5% tytułowego związku [co stwierdzono metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej)]. Produkt ten można stosować w następnym etapie reakcji bez żadnego dalszego oczyszczania.
173 645
Przykład V. Wytwarzanie monobenzenosulfonianu ((±)) 2-[(2-aminoetoksy)meyo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarbokśylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego
2-Chlorobenzaldehyd (95%, 50,2 g, 0,35 mola), (E)-3-aminokrotonian metylu (97%,
41,5 g, 0,35 mola) i 4-[2-(N-trytyloamino)etoksy]acetooctan etylu (160,5 g, 0,35 mola, zawartość 96%, otrzymany w przykładzie III) rozpuszczono w metanolu (350 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 10 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do surowej mieszaniny otrzymanego ((±)) 2-[(2-N-trytyloamino)etoksynetylo]-4-(2-clhorofenylo)-l,4-dihydro-6metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego dodano wodny roztwór kwasu benzenosulfonowego (105 g, 0,53 moli, 80%). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano ponownie w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym ochłodzono ją do temperatury -10°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 10 godzin. Odsączono wydzielony osad. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując lepką żywicę. Ciągle ciepłą, żywicę tę przeniesiono do pracującego w sposób ciągły ekstraktora o pojemności 2 litrów, w celu ekstrahowania rozpuszczalnikiem o niższej gęstości właściwej. Do żywicy i do odbieralnika destylatu dodano, odpowiednio, gorącą wodę (1500 ml) i toluen (1500 ml), i z trójfazowego układu żyvica-woda-toluen ekstrahowano w sposób ciągły w ciągu 24 godzin niepolame zanieczyszczenia (żywica nie jest rozpuszczalna w wodzie ani w toluenie). Olej, powstały z żywicy, oddzielono od wody i toluenu i rozpuszczono go w chloroformie (1500 ml). Roztwór chloroformowy ponownie przeniesiono do pracującego w sposób ciągły ekstraktora o pojemności 2 btrów, w celu ekstrahowania rozpuszczalnikami o niższej gęstości właściwej, i do odbieralnika destylatu dodano wodę (1500 ml). W ciągu 24 godzin ekstrahowano w sposób ciągły wodą niepolarne zanieczyszczenia, oddzielono warstwę chloroformową i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano brązową piankę (37,2 g) zestalającą się w bezpostaciowe ciało stałe, do którego dodano octan etylu (90 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Z bezpostaciowego materiału powstały kryształy surowego benzenosulfonianu amlodypiny, które odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Wysuszony surowy produkt (24,1 g) rekrystalizowano z metanolu (50 ml). Ciągle wilgotny produkt trawiono w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C w metanolu (25 ml), po czym odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°Ć. W ten sposób otrzymano 13,8 g białych kryształów benzenosulfonianu amlodypiny o dużej czystości (czystość powyżej 99% jak stwierdzono metodą chromatografii HPLC), o temperaturze topnienia 201,0°C.
Przykład VI. Wytwarzanie monobenzenosulfonianu (±) 2-[(2-aminoetoks^)metylo]-4-(2-c^lorofenylo)-l4:--dh'^yc^i^C)-6j-m^etylopir^i^^nod'wukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego
W metanolu (6,49 litra) rozpuszczono 4-[2-(N-tryyk>aimno)etoksy]acetooctan etylu (2,520 kg, 5,12 mola, zawartość 87,5%) (otrzymany w przykładzie IV), (E)-3-aminokrotonian metylu (97%, 0,608 kg, 5,12 mola) i 2-chlorobenzaldehyd (98%, 0,734 kg, 5,12 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 15 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do ochłodzonego surowego roztworu otrzymanego ((±)) 2-[(2-(N-trytyloamino)etoksymetylo]-4-(2chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3 -etylowo-5 -metylowego w metanolu dodano roztwór technicznego kwasu benzenosulfonowego (0,980 kg, 92%) w metanolu (1,95 litra). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano ponownie w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem, po czym ochłodzono ją powoli do temperatury około 0°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu dalszych 5 godzin. Odsączono wydzielony osad eteru trójfenylometylowometylowego. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, najpierw w temperaturze 40°C, którą stopniowo podwyższano do 70°C, otrzymując brązową lepką żywicę. Żywicę tę przeniesiono wraz
173 645 z wodą (4,2 litra) do pracującego w sposób ciągły ekstraktora, w celu ekstrahowania rozpuszczalnikiem o niższej gęstości właściwej i ekstrahowano w sposób ciągły niepolame zanieczyszczenia w ciągu 48 godzin mieszaniną toluenu (1,38 litra) i n-heptanu (w stosunku objętościowym 1:1). Zawartość reaktora przeniesiono do rozdzielacza, podobnie jak pozostałość w reaktorze, którą rozpuszczono w chloroformie (0,47 litra) i dodano do rozdzielacza. Olej, powstały z żywicy oddzielono zarówno od fazy wodnej jak i od fazy organicznej, i następnie odparowano w obrotowej wyparce próżniowej, otrzymując bezpostaciowe ciało stałe, do którego, podczas mieszania w temperaturze 0°C dodano octan etylu (0,75 litra). W ten sposób bezpostaciowe ciało stałe przekształcono w krystaliczny surowy benzenosulfonian amlodypiny. Kryształy odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Wysuszony produkt (0,640 kg) krystalizowano z metanolu (1,15 litra) i ciągle wilgotny produkt trawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C w metanolu (0,290 litra), po czym odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 70°C. W ten sposób otrzymano 0,300 kg kryształów benzenosulfonianu amlodypiny o dużej czystości (czystość powyżej 98%). Produkt rekrystalizowano z metanolu (0,540 litra) i ciągle wilgotny produkt trawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C w metanolu (0,200 litra), po czym odsączono go i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 70°C. W ten sposób otrzymano 0,200 kg białych kryształów benzenosulfonianu amlodypiny o dużej czystości (czystość powyżej 99% jak stwierdzono metodą chromatografii HPLC), o temperaturze topnienia 201,0°C.
Przykład VII. W celu scharakteryzowania prekursora benzenosulfonianu amlodypiny z przykładu V, surowy (±) 2-[(2-(N-trytyloamino)etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-l,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina 1:3 objętościowo eteru etylowego z eterem naftowym).
Oczyszczony produkt otrzymano w postaci żółtej pianki o następującym widmie NMR (CDCL, TMS, 60 Hz): δ: 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,45 (s, 3H); 2,46 (t2, 2H, J = 5 Hz); 3,64 (s, 2H); 3,7 (t, niewyraźne 2H); 4,10 (s, 2H, J = 7 Hz); 4,75 (s, 2H); 5,50 (s, 1H); 7,0 - 7,8 (m, 19H).
173 645
Ύη°
HTOOC γ;<·Γ COOCH2CH3 H3C -ΛνΛ CH2OCH2CH jMH2
Η
Wzór 1 so3h
H3COOC h3c 'ν COOCH^H, NW CH20CH2CH2NHCPh3 H
Wzór 2
173 645
Etap 1
H2NCH2CH2OH+ ClC(CgH5)3-* HOCH2CH2NHC(CgHg)3
Etap 2
HOCHcCH2NCC(CgH5)h + ClHHjCOCHjHOOHHj (CgH5))Cnhch2ch2och2coch2cooc2h5
Etap 3
OCH, 3 ° /H +
Cl
CH' ,c —oc2h5 c
/ \
H3C nh2 c
// \
O CH2OCH2CH2NHCPh3 ch3oh
O Η
Wzór 2
so3h + CH3OCPh3
Departament Wydawnictw UP RP. Hakład 9C egz. Cena 2,CC zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (±) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2chlorofenylo)-l,4-dihydro)-6-meylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego o wzorze 1, znamienny tym, że (±) 2-[2-(N-trytyloamin°)etoksymetylo]-4-(2-chloroienylo)-l,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5-etylowo-5-metylowy poddaje się reakcji z kwasem benzenosulfonowym w środowisku metanolowym lub metanolowowodnym, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, po czym otrzymany związek wyodrębnia się i oczyszcza, usuwając eter trójfenylometylowy poprzez mieszanie w temperaturze poniżej 0°C do około -10°C po zakończeniu reakcji.
PL93301080A 1992-11-26 1993-11-17 Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego PL173645B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9200344A SI9200344B (sl) 1992-11-26 1992-11-26 Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL301080A1 PL301080A1 (en) 1994-05-30
PL173645B1 true PL173645B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=20431051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301080A PL173645B1 (pl) 1992-11-26 1993-11-17 Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego
PL93321792A PL174647B1 (pl) 1992-11-26 1993-11-17 Sposób wytwarzania (+) 2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego i (+)2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93321792A PL174647B1 (pl) 1992-11-26 1993-11-17 Sposób wytwarzania (+) 2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego i (+)2-[2-(N-trytyloamino) etoksymetylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylan-3,5 3-etylowo-5-metylowy

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0599220B1 (pl)
CZ (1) CZ283041B6 (pl)
DE (1) DE69304020T2 (pl)
FI (1) FI103042B (pl)
HR (1) HRP931429B1 (pl)
PL (2) PL173645B1 (pl)
RU (1) RU2105759C1 (pl)
SI (1) SI9200344B (pl)
SK (1) SK279353B6 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
ATE454890T1 (de) * 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
SI21233A (sl) * 2002-05-31 2003-12-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
EP1407773A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-14 Council of Scientific and Industrial Research A process for the preparation of s (-) amlodipine salts
WO2004058711A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-15 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
JP4539862B2 (ja) 2003-03-28 2010-09-08 日産化学工業株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2007131759A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
RS53688B9 (sr) 2008-07-08 2020-01-31 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazoli kao inhibitori indoleamin 2,3-dioksigenaze
SG171722A1 (en) 2008-12-22 2011-07-28 Pola Chem Ind Inc Melanin production inhibitor
CN102516159B (zh) * 2011-12-15 2013-10-09 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
EP0352863A3 (en) * 1988-07-29 1990-08-22 ZAMBON GROUP S.p.A. 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0599220B1 (en) 1996-08-14
FI103042B1 (fi) 1999-04-15
FI934882A0 (fi) 1993-11-04
DE69304020D1 (de) 1996-09-19
FI103042B (fi) 1999-04-15
EP0599220A1 (en) 1994-06-01
CZ283041B6 (cs) 1997-12-17
FI934882A (fi) 1994-05-27
CZ216593A3 (en) 1994-06-15
PL301080A1 (en) 1994-05-30
SI9200344A (en) 1994-06-30
SK112593A3 (en) 1994-11-09
SK279353B6 (sk) 1998-10-07
RU2105759C1 (ru) 1998-02-27
SI9200344B (sl) 1998-06-30
DE69304020T2 (de) 1997-03-06
HRP931429A2 (en) 1995-12-31
PL174647B1 (pl) 1998-08-31
HRP931429B1 (en) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5438145A (en) Process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate
PL173645B1 (pl) Sposób wytwarzania monobenzenosulfonianu (+) 2-[(2-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylopirydynodwukarboksylanu-3,5 3-etylowo-5-metylowego
UA57722C2 (uk) Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну)
JPH05221984A (ja) ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法
JP2002528436A (ja) アムロジピン合成用中間体、その調製方法および使用方法
EP0595111B1 (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same
WO2004058711A1 (en) Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
EP0371492B1 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives
NO842092L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater
KR930001404B1 (ko) 디아릴 화합물의 제조방법
SU1757465A3 (ru) Способ получени производных фталазинуксусной кислоты в виде смеси
JP2631644B2 (ja) 複素環式化合物の製造
US20080242867A1 (en) Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
CA2164276C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
CA1261338A (en) Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid
CA2536608C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
CA1080223A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
KR0148125B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPH04208281A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPH03197459A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
WO2007131759A1 (en) A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
LV10948B (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121117